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CN112424162B - 部花青结晶方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种制备结晶部花青化合物的方法，包括将部花青化合物溶于极性有机溶剂中的步骤，其中该方法在pH小于7下在酸存在下进行，其中消除有色杂质的残留水平。

Description

部花青结晶方法
本发明提供了一种以高纯度和改进的颜色性能用于部花青化合物的改进结晶方法。该制备结晶部花青的方法包括将部花青化合物溶于极性有机溶剂中的步骤，其中该方法在pH小于7下进行。
下式(1)所示3-氨基-2-环己烷-1-亚基衍生物属于部花青化学群并且可以用作UV吸收剂来保护家用产品以防光解性和氧化性降解，用作塑料添加剂，优选用于食品和药物包装应用，用于通过将这些化合物掺入透明食品容器中防止食品光降解，用于通过将UV吸收剂掺入透明泡罩箔或透明药房容器中保护UV-A敏感性药物以防光降解，用作摄影和印刷应用的添加剂，用作电子应用的添加剂以及用于保护农业应用中的成分。
本发明的部花青衍生物经由受有色副产物形成影响的多步顺序生产。有色杂质具有的缺点是在最终商业应用中引起不希望的变色。不希望的变色通常在最终商业产品如防晒霜配制剂或包装材料中以泛黄观察到。含有所述杂质的部花青产品使最终产品变色的能力与其在掺入最终产品中之前的最初颜色有关。部花青产品的颜色可以通过比色测量确定。在这些中测定加德纳指数是有其测定物质的黄度的常见方法。有色杂质含量更高的部花青产品样品显示出更高的加德纳指数值并引起最终商业产品形式的更显著变色。因此，希望降低有色杂质的残留水平。
本发明的目的是要提供不再显示上述缺点并且有其具有改进颜色性能的下式(1)所示的3-氨基-2-环己烷-1-亚基衍生物。因此，本发明的目的还是要提供一种使最终应用体系中的变色最小化的提纯和分离该类部花青化合物的改进方法。
该目的按照本发明借助使部花青化合物在特定溶剂或溶剂混合物中结晶而实现。
惊人地发现这些目的可以由一种制备结晶部花青化合物的方法实现，该方法包括下列步骤：
(a)将部花青化合物溶于极性有机溶剂中，
(b)使部花青化合物从步骤(a)所得溶液中结晶，以及
(c)从步骤(b)的结晶混合物中分离部花青化合物，
其中该方法在pH小于7下根据下列方案进行：
(i)在步骤(a)中加入酸A1，
(ii)在步骤(b)中加入酸A2，或
(iii)在步骤(a)中加入酸A1并在步骤(b)中加入酸A2。
发明人惊人地发现通过如上所定义的制备结晶部花青化合物的方法，由此得到的部花青晶体具有的加德纳指数在分光光度计PE Lambda 650上根据DIN EN ISO 4630测量小于5。此外，由此得到的部花青晶体惊人地具有优异的纯度以及在460nm下改进的透射值，优选高于90％。
因此，根据一个实施方案，本发明涉及一种制备下式的结晶部花青化合物的改进方法：
(1)
其中
R1和R2相互独立地为氢、C1-C22烷基、C2-C22链烯基、C2-C22炔基、C3-C22环烷基或C3-C22环烯基，其中上述结构部分任选被一个或多个-O-间隔和/或被一个或多个OH取代；
R3为(C＝O)OR4或(C＝O)NHR4；
R4为C1-C22烷基、C2-C22链烯基、C2-C22炔基、C3-C22环烷基或C3-C22环烯基，其中上述结构部分任选被一个或多个OH取代和/或被一个或多个-O-间隔；以及
R5和R6相互独立地为氢或C1-C12烷基。
在另一方面，本发明涉及可以通过一种根据本文所述制备结晶部花青化合物的本发明方法的方法得到的部花青化合物晶体。
在另一方面，本发明涉及一种具有的加德纳指数在分光光度计PE Lambda 650上根据DIN EN ISO 4630测量小于5的部花青化合物。
在另一方面，本发明涉及一种通过本文所述方法降低部花青化合物中有色杂质的残留水平的方法。
在另一方面，本发明涉及可以通过一种根据本文所述制备结晶部花青化合物的本发明方法的方法得到的晶体在化妆品配制剂或包装材料中的用途。
式(1)的部花青化合物示例性地如例如在US-A-4,749,643、WO 2007/071582 A1、WO 2009027258 A2或IP-COM000225139D所述通过使1-氨基环己酮-3—具有式(2)，其中R1、R2、R5和R6如式(1)中所定义—的溶液与硫酸二甲酯或其他合适的烷基化剂反应并随后与合适的式(3)的亚甲基活性化合物—其中R3如式(1)中所定义—反应而制备。
(2)
(3)
具有式(1)的粗部花青产物可以通过标准产物分离程序，例如液-液分离、过滤、柱层析、通过冷却结晶、通过将不良溶剂加入反应混合物中、通过蒸馏或者这些分离方法的组合由反应混合物得到。
在详细说明本发明的示例性实施方案之前，给出对理解本发明而言重要的定义。
正如在该说明书和所附权利要求书中所用，单数形式“一个”和“一种”还包括相应的复数形式，除非上下文有清楚的相反规定。在本发明上下文中，术语“约”表示本领域熟练技术人员将理解仍确保所述特征的技术效果的准确度区间。该术语通常表示偏离所示数值±20％，优选±15％，更优选±10％，甚至更优选±5％。应理解的是术语“包含”不是限制性的。对本发明而言，术语“由……构成”被认为是术语“包括”的优选实施方案。若下文一组被定义为包括至少一定数目的实施方案，则这意味着也包括优选仅由这些实施方案构成的一组。此外，说明书和权利要求书中的术语“第一”、“第二”、“第三”或“(a)”、“(b)”、“(c)”、“(d)”等等用于区分类似要素并且不一定用于描述相继或时间顺序。应理解的是如此使用的术语在合适情况下可互换并且本文所述的本发明实施方案能够以本文所述或所示以外的其他顺序操作。在术语“第一”、“第二”、“第三”或“(a)”、“(b)”、“(c)”、“(d)”、“(i)”、“(ii)”等涉及一种方法或用途或分析的步骤的情况下，在各步骤之间没有时间或时间间隔相干性，即各步骤可以同时进行或者在这些步骤之间可以存在数秒、数分钟、数小时、数天、数周、数月或甚至数年的时间间隔，除非在本申请中如上下文所述另有指明。应理解的是本发明不限于本文所述特定方法、规程、试剂等等，因为它们可以改变。应理解的是本文所用术语的目的是仅仅说明特定实施方案，而不意欲限制仅由所附权利要求书限制的本发明范围。除非另有定义，本文所用所有技术和科学术语具有本领域普通技术人员所通常理解的相同含义。
术语“粗部花青产物”和“粗部花青材料”涉及在该方法的步骤(a)中加入以制备结晶部花青化合物的部花青化合物，因此涉及在进行本发明的结晶方法之前经由例如多步顺序得到的部花青化合物。在进行本发明的结晶方法之前，该粗部花青产物可以在该多步顺序合成之后通过任何其他可能的提纯方法提纯。然而，本发明的结晶方法还可以在由该多步顺序合成得到该粗部花青产物之后直接进行，无需任何在先提纯方法。
术语“结晶混合物”涉及在该方法内的该特定步骤中包含所有组分的混合物的总重量％(重量％)。
在各变量的以上定义中提到的有机结构部分是各基团成员的单独列举的集合性术语。前缀Cn-Cm在每种情况下表示该基团中的可能碳原子数。
对于各变量，该部花青化合物的特别优选实施方案对应于式(1)化合物的那些。
式(1)化合物的各变量具有下列含义，其中这些含义单独和相互组合均是下式化合物的优选实施方案：
(1)
其中
R1和R2相互独立地为氢、C1-C22烷基、C2-C22链烯基、C2-C22炔基、C3-C22环烷基或C3-C22环烯基，其中上述结构部分任选被一个或多个-O-间隔和/或被一个或多个OH取代；
R3为(C＝O)OR4或(C＝O)NHR4；
R4为C1-C22烷基、C2-C22链烯基、C2-C22炔基、C3-C22环烷基或C3-C22环烯基，其中上述结构部分任选被一个或多个OH取代和/或被一个或多个-O-间隔；以及
R5和R6相互独立地为氢或C1-C12烷基。
本文所用术语“C1-C22烷基”在每种情况下表示直链或支化烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2,2-二甲基丙基、正己基、正辛基、1,1,3,3-四甲基丁基、2-乙基己基、壬基、癸基、正十八烷基、二十烷基或十二烷基。
本文所用术语“C2-C22链烯基”在每种情况下表示直链或支化链烯基具有至少一个单不饱和烃基，即具有至少一个碳-碳双键的烃基，如直链C2-C12链烯基或优选支化C3-C12链烯基。其他实例是C1-C12烷基，如乙烯基、烯丙基、2-丙烯-2-基、2-丁烯-1-基、3-丁烯-1-基、1,3-丁二烯-2-基、2-环丁烯-1-基、2-戊烯-1-基、3-戊烯-2-基、2-甲基-1-丁烯-3-基、2-甲基-3-丁烯-2-基、3-甲基-2-丁烯-1-基、1,4-戊二烯-3-基、2-环戊烯-1-基、2-环己烯-1-基、3-环己烯-1-基、2,4-环己二烯-1-基、1-对薄荷烯-8-基、4(10)-侧柏烯-10-基、2-降冰片烯-1-基、2,5-降冰片二烯-1-基、7,7-二甲基-2,4-降蒈二烯-3-基或者己烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基或十二碳烯基的不同异构体。
本文所用术语“C2-C22炔基”在每种情况下表示具有至少一个碳-碳叁键的烃基，其中该链可以是直链或支化炔基，如乙炔基、炔丙基(2-丙炔-1-基，也称为丙-2-炔-1-基)、1-丙炔-1-基(也称为丙-1-炔-1-基)、1-甲基丙-2-炔-1-基、2-丁炔-1-基、3-丁炔-1-基、1-戊炔-1-基、3-戊炔-1-基、4-戊炔-1-基、1-甲基丁-2-炔-1-基、1-乙基丙-2-炔-1-基等。
本文所用术语“C3-C22环烷基”在每种情况下表示单环或多环脂环族基团，如环丙基、环丁基、环戊基、三甲基环己基或优选环己基。
本文所用术语“C3-C22环烯基”在每种情况下表示单环或多环单不饱和非芳族基团。环烯基可以经由形成双键的碳原子，或者经由形成单键的碳原子，优选经由形成双键的碳原子与该分子的其余部分键合。示例性环烯基包括环丙烯-1-基、环己烯-1-基、环庚烯-1-基或环辛烯-1-基。
术语“被一个或多个-O-间隔”优选是指任何醚基如甲氧基乙基、乙氧基丙基、2-乙氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-丁氧基乙基或2-(2-甲氧基乙氧基)乙基。
术语“被一个或多个OH取代”优选是指“羟基取代的烷基”如羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丁基、羟戊基、羟己基、羟庚基、羟辛基、羟壬基或羟癸基。
术语“脂族”可以涉及任何非芳族烃基，其中组成碳原子可以是直链、支链或环状的和/或其中杂原子可以与碳链键合。此外，这些脂族基团可以被一个或多个相同或不同的取代基取代。
在本发明的含义内，术语“高纯度”是指纯度基于最终提纯产物的总重量为至少90重量％，优选至少95重量％，更优选至少97重量％的化合物，其中剩余重量％对应于杂质。
本发明的部花青化合物可以呈E,E-、E,Z-或Z,Z-几何异构体形式。
在一个实施方案中，本发明涉及一种制备如下所示且缩写为MC01-MC10、M15和M27的式(1)的结晶部花青化合物的方法。
本发明部花青的实例列于表A中：
本发明最优选的部花青衍生物选自下列化合物及其E,E-、E,Z-或Z,Z-几何异构体形式：
根据本发明的一个特定实施方案，该部花青化合物是(2Z)-氰基-{3-[(3-甲氧基丙基)氨基]环己-2-烯-1-亚基}乙酸2-乙氧基乙基酯。
根据本发明的一个实施方案，该部花青化合物在步骤(a)中以在约50-600g/L，优选约100-580g/L，更优选约200-550g/L范围内的浓度提供。
该极性有机溶剂与酸A1和/或A2的重量比为约500:1-0.5:1，优选约400:1-0.8:1，更优选约350:1-1:1。
根据本发明，该制备结晶部花青化合物的方法包括下列步骤：
(a)将部花青化合物溶于极性有机溶剂中，
(b)使部花青化合物从步骤(a)所得溶液中结晶，以及
(c)从步骤(b)的结晶混合物中分离部花青化合物，
其中该方法在pH小于7下进行。
在步骤(a)中将该部花青化合物(即该粗部花青产物)溶于极性有机溶剂中。根据本发明的一个实施方案，该有机溶剂选自酯、酮、醚、醇及其混合物。
合适的酯溶剂可以是甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丁酯、甲酸异丁酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、乙酸仲丁酯、乙酸戊酯、乙酸异戊酯、乙酸2-乙基己基酯、乙酸辛酯、乙酸壬酯、乙酸己酯、乙酸乙氧基丙基酯、丙酸酯、3-乙氧基丙酸乙酯、丁酸酯、丁酸丁酯、乳酸乙酯、乳酸丁酯、乙醇酸丁酯和己二酸二甲酯或其混合物。优选使用选自甲酸酯、乙酸酯或丙酸酯溶剂的酯溶剂。
还合适的是酮如丙酮、甲基乙基酮、甲基丙基酮、甲基丁基酮、甲基异丁基酮、甲基戊基酮、乙基戊基酮、二丙基酮、二异丙基酮、二异丁基酮、异亚丙基丙酮、环己酮、甲基环己酮、异佛尔酮或其混合物。
醚溶剂如乙醚、二异丙基醚、二丁醚、二仲丁基醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二烷、1,3-二烷和乙二醇醚如甲基乙二醇、2-乙氧基乙醇、2-丙氧基乙醇、2-丁氧基乙醇、甲基二甘醇、丁基二甘醇、乙基乙二醇、乙基三甘醇、丁基四甘醇、二甘醇二甲基醚、丁基三甘醇、甲氧基丙醇、异丁氧基丙醇、甲基二丙二醇、甲氧基丁醇和1,1-二甲氧基乙烷是合适的。
合适的醇溶剂可以是甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇、戊醇、戊基醇、异戊醇、己醇、2-乙基己醇、苄醇、环己醇、甲基环己醇、糠醇、四氢糠醇、双丙酮醇或其混合物。优选使用异丙醇、仲丁醇、叔丁醇、叔戊醇、叔辛醇或其混合物。
在优选实施方案中，该极性有机溶剂选自二异丙基醚、甲基异丁基酮、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、乙酸正丙酯、乙酸异戊酯、3-乙氧基丙酸乙酯、丙酸乙酯、1-甲氧基-2-丙醇及其混合物。
在步骤(a)中所得溶液的温度可以在约0℃至该步骤中所用溶剂或溶剂混合物的沸点，优选约20-100℃，最优选30-80℃范围内。
在一个实施方案中，可以将该粗部花青产物首先熔融，然后溶于该极性有机溶剂中。就此而言，熔体通常需要首先在加入该极性有机溶剂之前冷却。
在一些情况下，可能有利的是在该方法的步骤(a)中加入酸A1。此时可以在溶解该部花青化合物之前或之后将酸A1加入该极性有机溶剂中。
在其他情况下，可能有利的是在该结晶步骤的任何其他阶段如在步骤(b)中加入酸A2。酸A2可以示例性地在冷却在步骤(a)中得到的结晶混合物之后、在对该粗部花青溶液放入晶种之后或在结晶过程中加入该结晶混合物中。
在其他情况下，可能有利的是在该方法的步骤(a)中加入酸A1并且在该方法的步骤(b)中加入酸A2。因此，酸A1可以在在溶解该部花青化合物之前或之后加入该极性有机溶剂中并且酸A2可以在冷却在步骤(a)中得到的结晶混合物之后、在对该粗部花青溶液放入晶种之后或在结晶过程中加入该结晶混合物中。
使该部花青化合物从步骤(a)所得溶液中结晶可以通过所有可能的常见结晶方法实现，如将其中该部花青化合物在其中不太可溶的溶剂加入该结晶混合物、冷却该结晶混合物、由该结晶混合物蒸发溶剂、将该部花青化合物的晶种加入该结晶混合物中或其组合。
在本发明的一个实施方案中，该部花青化合物由该结晶混合物结晶通过如下方式进行：
-冷却该结晶混合物，
-将该部花青化合物的晶种加入该结晶混合物中，和/或
-加入酸A2。
在步骤(b)中使用的温度可以在约-10℃至低于该结晶混合物的沸点，优选约-5℃至100℃，更优选-5℃至70℃范围内。
放入晶种可以加入晶种而进行，晶种可以以任何已知方式加入。晶种可以示例性地在搅拌该结晶混合物的同时加入。加入该结晶混合物中的晶种量基于该结晶混合物的总重量通常在约0.01-2重量％，优选约0.05-1.8重量％范围内。
根据本发明，酸A1和/或酸A2可以通过下列方案加入：
(i)在步骤(a)中加入酸A1，
(ii)在步骤(b)中加入酸A2，或
(iii)在步骤(a)中加入酸A1并在步骤(b)中加入酸A2，
从而导致该结晶混合物的pH低于7。
根据本发明，任何合适的酸可以用作酸A1和酸A2。根据本发明，酸A1和酸A2独立地选自有机酸、无机酸及其混合物，其中可以使用任何合适的量。优选酸A1和酸A2独立地选自乙酸、天冬氨酸、苯甲酸、硼酸、溴酸、盐酸、柠檬酸、甲酸、葡糖酸、谷氨酸、盐酸、乳酸、苹果酸、硝酸、氨基磺酸、硫酸、甲磺酸、甲苯磺酸、酒石酸、磷酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸及其混合物。优选使用盐酸、甲酸或乙酸。甚至更优选使用磺酸如甲磺酸。
在一个特定实施方案中，酸A1为甲酸且酸A2为甲磺酸。
在本发明的一个实施方案中，该方法根据方案(i)进行。因此，在步骤(a)中加入酸A1。在某些实施方案中，该方法根据方案(i)进行并且该极性有机溶剂优选为酯。
在本发明的另一实施方案中，该方法根据方案(ii)或(iii)进行。因此，在步骤(b)中加入酸A2或者在步骤(a)中加入酸A1且在步骤(b)中加入酸A2。
酸A1和/或A2的总量基于该结晶混合物的总重量在0.001-50重量％，优选0.01-20重量％，甚至更优选0.10-10重量％范围内。
步骤(b)可以在搅拌的同时进行。在结晶过程中进行搅拌，只要搅拌以不干扰该结晶方法的方式进行即可。
当进行结晶时，搅拌时间可以变化。搅拌时间可以在2-30小时，优选4-20小时，甚至更优选5-15小时范围内。
在特定实施方案中，本发明涉及如下一种方法，其中将该部花青化合物溶于极性有机溶剂中的步骤(a)通过将该混合物加热至沸点而进行，并且其中使该部花青化合物从步骤(a)所得溶液中结晶的步骤(b)通过将该结晶混合物冷却至在-10℃至低于该结晶混合物的沸点范围内的温度而进行。
在另一特定实施方案中，本发明涉及如下一种方法，其中将该部花青化合物溶于极性有机溶剂中的步骤(a)通过将该混合物加热至沸点而进行，并且其中使该部花青化合物从步骤(a)所得溶液中结晶的步骤(b)通过对包含该粗部花青溶液的该结晶混合物放入晶种而进行。
在另一特定实施方案中，本发明涉及如下一种方法，其中将该部花青化合物溶于极性有机溶剂中的步骤(a)通过将该混合物加热至沸点而进行，并且其中使该部花青化合物从步骤(a)所得溶液中结晶的步骤(b)通过将该结晶混合物冷却至在-10℃至低于该结晶混合物的沸点范围内的温度并且额外地对包含该粗部花青溶液的该结晶混合物放入晶种而进行。
在步骤(c)中可以通过任何常规方法如过滤、离心或蒸发溶剂将该结晶部花青化合物与该混合物分离。优选通过过滤或离心的分离。
本发明通过本文所述的方法提供了有色杂质在部花青化合物中的残留水平的降低。
通常在步骤(c)中的分离之后在任选步骤(d)中干燥该部花青化合物的所得晶体。干燥可以通过任何已知方法如用溶剂洗涤、在室温或任何更高温度下干燥、冻干、在真空下等进行。优选在50℃以上的温度和真空下干燥在(c)下所得材料。
在特定实施方案中，本发明涉及一种如上所述的方法，其中该结晶部花青化合物具有的加德纳指数在分光光度计PE(PerkinElmer)Lambda 650上根据DIN EN ISO 4630测量小于5，优选小于3.2。
本发明进一步涉及可以通过本发明方法得到的部花青化合物的晶体。
在一个实施方案中，可以通过本发明方法得到的该部花青化合物的晶体具有的加德纳指数在分光光度计PE(PerkinElmer)Lambda 650上根据DIN EN ISO 4630测量小于5，优选小于3.2。在另一实施方案中，可以通过本发明方法得到的该部花青化合物的晶体在460nm下具有的透射值高于90％。在本发明的特定实施方案中，可以通过本发明方法得到的该部花青化合物的晶体具有的加德纳指数在分光光度计PE(PerkinElmer)Lambda 650上根据DIN EN ISO 4630测量小于5，优选小于3.2并且在460nm下的透射值高于90％。
所得部花青化合物的晶体进一步优选具有更高纯度。
由本发明方法得到的部花青化合物的晶体显示出低变色性能。为了比较部花青化合物的晶体和粗部花青产物，可以测定加德纳指数和460nm波长下的％透射。由本发明方法得到的部花青化合物的晶体显示出通常低于3.2并且对于许多应用理想地低于3.0的显著更低加德纳指数。与此相反，粗部花青材料具有超过5和更高的加德纳指数。
在波长460nm下测量的通过本发明方法得到的部花青化合物的晶体的实测％透射值与粗部花青材料相比显著更高，这表明在可见光区更低的吸收性能。本发明部花青化合物的晶体在460nm下显示出90％和更高的％透射值，而粗部花青材料通常具有10％及以下的值。
在一个实施方案中，本发明涉及下式的结晶部花青化合物：
(1)
其中
R1和R2相互独立地为氢、C1-C22烷基、C2-C22链烯基、C2-C22炔基、C3-C22环烷基或C3-C22环烯基，其中上述结构部分任选被一个或多个-O-间隔和/或被一个或多个OH取代；
R3为(C＝O)OR4或(C＝O)NHR4；
R4为C1-C22烷基、C2-C22链烯基、C2-C22炔基、C3-C22环烷基或C3-C22环烯基，其中上述结构部分任选被一个或多个OH取代和/或被一个或多个-O-间隔；以及
R5和R6相互独立地为氢或C1-C12烷基，
其中该结晶部花青化合物具有的加德纳指数在分光光度计PE Lambda 650上根据DIN EN ISO 4630测量小于5，优选小于3.2。
在另一实施方案中，本发明涉及下式的结晶部花青化合物：
(1)
其中
R1和R2相互独立地为氢、C1-C22烷基、C2-C22链烯基、C2-C22炔基、C3-C22环烷基或C3-C22环烯基，其中上述结构部分任选被一个或多个-O-间隔和/或被一个或多个OH取代；
R3为(C＝O)OR4或(C＝O)NHR4；
R4为C1-C22烷基、C2-C22链烯基、C2-C22炔基、C3-C22环烷基或C3-C22环烯基，其中上述结构部分任选被一个或多个OH取代和/或被一个或多个-O-间隔；以及
R5和R6相互独立地为氢或C1-C12烷基，
其中该结晶部花青化合物在460nm下具有的透射值高于90％。
在再一实施方案中，本发明涉及一种下式的结晶部花青化合物：
(1)
其中
R1和R2相互独立地为氢、C1-C22烷基、C2-C22链烯基、C2-C22炔基、C3-C22环烷基或C3-C22环烯基，其中上述结构部分任选被一个或多个-O-间隔和/或被一个或多个OH取代；
R3为(C＝O)OR4或(C＝O)NHR4；
R4为C1-C22烷基、C2-C22链烯基、C2-C22炔基、C3-C22环烷基或C3-C22环烯基，其中上述结构部分任选被一个或多个OH取代和/或被一个或多个-O-间隔；以及
R5和R6相互独立地为氢或C1-C12烷基，
其中该结晶部花青化合物具有的加德纳指数在分光光度计PE Lambda 650上根据DIN EN ISO 4630测量小于5，优选小于3.2并且其中该结晶部花青化合物在460nm下具有的透射值高于90％。
式(1)的结晶部花青化合物进一步优选具有更高纯度。
本发明进一步涉及可以由本发明方法得到的部花青化合物的晶体的用途和本发明式(1)的结晶部花青化合物的用途。本发明尤其涉及可以由本发明方法得到的部花青化合物在化妆品配制剂或包装材料中的用途。本发明进一步涉及本发明式(1)的结晶部花青化合物在化妆品配制剂或包装材料中的用途。优选将该类化合物用作UV吸收剂。
可以由本发明方法得到的部花青化合物的晶体和本发明式(1)的结晶部花青化合物可以与任何其他UV吸收剂混合。
在一个实施方案中，将本发明晶体作为单独组分或者以与其他UV吸收剂的混合物用于化妆品配制剂如护肤品、沐浴添加剂、含香料和香味物质的制剂、护发产品、洁齿剂、祛臭和止汗制剂、美饰制剂和光保护配制剂中。
本发明的光保护配制剂示例性地为防晒乳、防晒液、防晒霜或防晒油，防晒制剂或热带预晒黑制剂或晒后制剂。晶体有其用于光保护配制剂中。
在一个实施方案中，将本发明晶体作为单独组分或者以与其他UV吸收剂的混合物用于包装材料中，优选用于透明包装材料中，如用于保护食品或药物包装应用。
在另一实施方案中，将本发明晶体作为单独组分或者以与其他UV吸收剂的混合物用于照相记录材料中。
由于本发明晶体的改善UV-A和UV-B吸收性能，用本发明包装材料包装的产品优异地被保护以防UV-A和UV-B辐射。
分析方法：
加德纳指数
加德纳指数通常可以在因此典型的装置上测量。在本发明中，加德纳指数在分光光度计PE(PerkinElmer)Lambda 650上根据DIN EN ISO 4630测量。
HPLC标准方法
进行使用DAD检测的液相色谱法。
作为柱使用Zorbax Eclipse XDB-C18 1.8μ，4.6×100mm(Agilent)。
移动相A：水和0.05％甲酸。
移动相B：乙腈和0.05％甲酸。
所用标准HPLC梯度给于表B中。
流速为0.7mL/min，注入体积为3μL并且温度为47℃。检测在230nm的波长下进行。
％透射460nm
作为分光光度计使用Lamda 35并且作为恒温器使用Polystat CC3-Huber G3。
选择下列参数：
波长： 460nm
液槽类型： 石英，10mm
测量模式： 透射
循环数： 1
响应： 2
灯： 2
狭缝： 2.00nm
温度： 25℃
测试溶液： 1.00％w/v，在乙醇中
参比： (基线/参考光束)：使用相应空白溶液
溶剂： 无水变性乙醇，分光光度级；90％。5％甲醇，5％异丙醇-Alfa AesarArt.Nr.22931
将约50.0mg相应样品称入5.00mL容量瓶中并用乙醇填充至标记处，得到1％w/v在乙醇中的溶液。需要的话，将样品在超声波浴中处理1-2分钟。
纯度
纯度经由上述HPLC标准方法测定。
本发明由下列实施例进一步说明。
实施例
部花青UV吸收剂的结晶
对比例：在无酸下结晶式MC03化合物
在64℃下将30.0g化合物MC03(加德纳指数为10.7且纯度为95.4％的粗产物)溶于70.0g乙酸正丁酯中。在搅拌下冷却至53℃，然后加入0.16g结晶化合物MC03作为晶种。然后在15.3小时内降温至10℃。将10℃的温度维持0.5小时。然后将该悬浮液转移至布氏漏斗中并吸滤出母液。滤饼用30.0g乙酸丁酯漂洗。然后加入30.0g乙酸丁酯，滤饼通过使用刮铲在该洗涤液中再淤浆化并吸滤出洗涤液。最后用30.0g乙酸丁酯漂洗晶体。然后将晶体在真空烘箱中在85℃和20毫巴下干燥16小时，得到25.1g(87.1％产率)式MC03的纯产物。加德纳指数：7.7，％T 460nm：2.4，纯度：98.8％。
实施例1：在醚溶剂中用甲酸和甲磺酸结晶式MC03化合物
将50.0g化合物MC03(加德纳指数为10.7且纯度为95.8％的粗产物)转移至具有加热夹套的滴液漏斗中。将夹套加热至120℃，直到粗产物完全熔化。将具有粗产物熔体的漏斗放置在装有锚式叶轮、温度计、冷却夹套和容器底部上的出口锭子的反应容器上。
在搅拌下将111.8g二异丙基醚和35.5g甲酸加入反应器中并加热至32℃。在15分钟内在保持反应器中混合物温度为32℃并维持搅拌速度为350转/分钟下加入粗产物熔体。然后将0.64g甲磺酸和1.11g结晶化合物MC03加入该混合物中。在1小时内将搅拌器速度降至200rpm并将加热温度由32℃降至29℃。然后在240分钟内将冷却温度线性降至19℃，然后在648分钟内将冷却温度降至-8℃，导致内部温度为-5℃。将-5℃的内部温度维持0.5小时。然后将该悬浮液转移至布氏漏斗并吸滤出母液。用44.4g二异丙基醚/甲酸(95:5)漂洗滤饼。然后将滤饼用133.2g二异丙基醚分4批洗涤，从中将第二批用于在吸滤出洗涤液之前将滤饼在洗涤液中再淤浆化。将洗涤过的产物晶体在真空烘箱中在65℃和20毫巴下干燥16小时，得到39.6g(80.4％产率)结晶产物。加德纳指数＝3.0，％T 460nm：93.3。
实施例2：在醚溶剂中用甲酸和甲磺酸结晶式MC03化合物
在50℃下将26.1g化合物MC03(加德纳指数为8.6且纯度为95.9％的粗产物)溶于17.7g甲酸和55.8g二异丙基醚中，然后加入0.32g甲磺酸。在搅拌下冷却至32℃，然后加入1.25g化合物MC03作为晶种。然后在912分钟内将冷却温度降至-8℃。将-8℃的冷却温度维持0.5小时。然后将该悬浮液转移到布氏漏斗并吸滤出母液。用50.0g二异丙基醚/甲酸(95:5)漂洗滤饼。然后将滤饼用150.0g二异丙基醚分4批洗涤。将洗涤过的产物晶体在真空烘箱中在65℃和20毫巴下干燥16小时，得到21.5g(80.9％产率)结晶产物。加德纳指数：2.7，％T460nm：96.1。
实施例3：在酯溶剂中用甲磺酸结晶式MC03化合物
在54℃下将25.0g化合物MC03(加德纳指数为10.6且纯度为95.3％的粗产物)溶于75.0g乙酸丁酯中。冷却至46℃的温度，然后加入0.30g甲磺酸和0.13g结晶MC03以放入晶种。然后将冷却温度降至-8℃，导致该混合物中的温度为-5℃。将-8℃的冷却温度维持0.5小时。然后通过过滤分离晶体并用110.0g乙酸丁酯分3批洗涤。然后将产物晶体在65℃和20毫巴下干燥16小时，得到20.0g(83.3％产率)式MC03的结晶产物。加德纳指数：2.7，％T460nm：98.2。
实施例4：在酯溶剂中用甲酸结晶式MC03化合物
在49℃下将20.0g化合物MC03(加德纳指数为10.6且纯度为95.3％的粗产物)溶于70.0g乙酸丁酯和10.0g甲酸中。冷却至26℃的温度，然后加入0.10g结晶MC03以放入晶种。然后将冷却温度降至7℃，导致该混合物中的温度为10℃。将7℃的冷却温度维持0.5小时。然后通过过滤分离晶体并用40.0g二异丙基醚漂洗。然后加入50.0g二异丙基醚，滤饼通过使用刮铲在该洗涤液中再淤浆化并吸滤出洗涤液。最后用50.0g二异丙基醚漂洗晶体。然后将晶体在真空烘箱中在65℃和20毫巴下干燥64小时，得到9.14g(47.4％产率)纯产物。加德纳指数：2.8，％T 460nm：97.9。
实施例5：在酯溶剂中用甲磺酸结晶式MC03化合物
在55℃下将20.0g化合物MC03(加德纳指数为10.6且纯度为95.3％的粗产物)溶于80.0g乙酸正丙酯中。冷却至41℃的温度，然后加入0.24g甲磺酸和0.10g式MC03的晶体以放入晶种。然后将冷却温度降至-8℃，导致该混合物中的温度为-5℃。将-8℃的冷却温度维持0.5小时。然后通过过滤分离晶体并用30.0g冷却的乙酸正丙酯(洗涤液的温度为5℃)漂洗。然后加入40.0g冷却的乙酸正丙酯，滤饼通过使用刮铲在该洗涤液中再淤浆化并吸滤出洗涤液。最后用40.0g冷却的乙酸丙酯漂洗晶体。然后将晶体在真空烘箱中在65℃和20毫巴下干燥64小时，得到14.81g(77.2％产率)纯产物。加德纳指数：2.8，％T 460nm：97.4。
实施例6：在酮溶剂中用甲磺酸结晶式MC03化合物
在49℃下将30.0g化合物MC03(加德纳指数为10.7且纯度为95.4％的粗产物)溶于70.0g甲基异丁基酮中。冷却至43℃的温度，然后加入0.36g甲磺酸和0.16g MC03晶体以放入晶种。然后将冷却温度降至7℃，导致该混合物中的温度为11℃。将7℃的冷却温度维持0.5小时。然后通过使用装有滤纸的布氏漏斗过滤分离晶体并用30.0g冷却的甲基异丁基酮(洗涤液的温度为14℃)漂洗。然后加入30.0g冷却的甲基异丁基酮，滤饼通过使用刮铲在该洗涤液中再淤浆化并吸滤出洗涤液。最后用30.0g冷却的甲基异丁基酮漂洗晶体。然后将晶体在真空烘箱中在70℃和20毫巴下干燥2小时，然后在80℃和20毫巴下干燥16小时，得到17.8g(61.6％产率)纯产物。加德纳指数：2.9，％T 460nm：96.9。
实施例7：在酯溶剂中用甲磺酸结晶式MC03化合物
在68℃下将30.0g化合物MC03(加德纳指数为10.7和纯度为95.4％的粗产物)溶于70.0g乙酸异戊酯中。冷却至58℃的温度，然后加入0.36g甲磺酸和0.16g MC03晶体以放入晶种。然后在17小时内将冷却温度降至7℃，导致该混合物中的温度为10℃。将7℃的冷却温度维持0.5小时。然后通过使用装有滤纸的布氏漏斗过滤分离晶体并用30.0g冷却的乙酸异戊酯(洗涤液的温度为14℃)漂洗。然后加入30.0g冷却的乙酸异戊酯，滤饼通过使用刮铲在该洗涤液中再淤浆化并吸滤出洗涤液。最后用30.0g冷却的乙酸异戊酯漂洗晶体。然后将晶体在真空烘箱中在70℃和20毫巴下干燥2小时，然后在85℃和20毫巴下干燥16小时，得到26.0g(90.2％产率)纯产物。加德纳指数：2.9，％T 460nm：96.3。
实施例8：在酯溶剂中用甲磺酸结晶式MC03化合物
在64℃下将36.0g化合物MC03(加德纳指数为10.7且纯度为95.4％的粗产物)溶于60.0g 3-乙氧基丙酸乙酯中。冷却至52℃的温度，然后通过漏斗加入0.41g甲磺酸在3.00g3-乙氧基丙酸乙酯中构成的溶液，随后用1.00g 3-乙氧基丙酸乙酯漂洗漏斗。降温至50℃并加入0.18g MC03晶体以放入晶种。然后在17小时内将冷却温度降至-1℃，导致该混合物中的温度为5℃。将-1℃的冷却温度维持1小时。然后通过使用装有滤纸的布氏漏斗过滤分离晶体并吸滤出母液。然后用40.0g母液(洗涤液的温度为9℃)漂洗滤饼。然后加入30.0g冷却的3-乙氧基丙酸乙酯(洗涤液的温度为9℃)，滤饼通过使用刮铲在该洗涤液中再淤浆化并吸滤出洗涤液。最后用30.0g冷却的3-乙氧基丙酸乙酯漂洗晶体。然后将晶体在真空烘箱中在85℃和20毫巴下干燥64小时，得到29.9g(86.6％产率)粗产物。加德纳指数：2.9，％T460nm：95.3。纯度：98.1％。
实施例9：在酯溶剂中用甲磺酸结晶式MC03化合物
在75℃下将38.0g化合物MC03(加德纳指数为10.7且纯度为95.4％的粗产物)溶于62.0g乙酸异丁酯中。冷却至54℃的温度，然后加入0.385g甲磺酸和0.18g MC03晶体以放入晶种。然后在16.3小时内将冷却温度降至5℃，导致该混合物中的温度为10℃。将5℃的冷却温度维持3小时。然后通过使用装有滤纸的布氏漏斗过滤分离晶体并吸滤出母液。然后用40.0g母液(洗涤液的温度为11℃)漂洗滤饼。然后加入30.0g冷却的乙酸异丁酯(洗涤液的温度为10℃)，滤饼通过使用刮铲在该洗涤液中再淤浆化并吸滤出洗涤液。最后用30.0g冷却的乙酸异丁酯漂洗晶体。然后将晶体在真空烘箱中在85℃和20毫巴下干燥16小时，得到33.4g(91.6％产率)纯产物。加德纳指数：2.9，％T 460nm：96.0。
实施例10：在酯溶剂中用甲磺酸结晶式MC03化合物
在65℃下将34.0g化合物MC03(加德纳指数为10.7且纯度为95.4％的粗产物)溶于63.0g丙酸乙酯和0.7g甲苯中。冷却至46℃的温度，然后通过漏斗加入0.385g溶于2.0g丙酸乙酯中的甲磺酸并随后用1.0g丙酸乙酯漂洗该漏斗。用0.18g MC03晶体对该混合物放入晶种之后，在3小时内将冷却温度降至40℃，然后在5小时内降至20℃，最后在4小时内降至0℃，导致最终混合物中的温度为5℃。将5℃的冷却温度维持0.5小时。然后通过使用装有滤纸的布氏漏斗过滤分离晶体并吸滤出母液。然后用40.0g母液(洗涤液的温度为9℃)漂洗滤饼。然后加入30.0g冷却的丙酸乙酯(洗涤液的温度为9℃)，滤饼通过使用刮铲在该洗涤液中再淤浆化并吸滤出洗涤液。最后用30.0g冷却的丙酸乙酯漂洗晶体。然后将晶体在真空烘箱中在85℃和20毫巴下干燥16小时，得到27.7g(84.9％产率)纯产物。加德纳指数：2.7，％T460nm：97.5，纯度：98.0％。
实施例11：在醇溶剂中用甲磺酸结晶式MC03化合物
在60℃下将30.0g化合物MC03(加德纳指数为10.7且纯度为95.4％的粗产物)溶于70.0g 1-甲氧基-2-丙醇中。冷却至36℃的温度，然后加入0.36g甲磺酸和0.16g MC03晶体以放入晶种。在9.7小时内将冷却温度降至7℃，导致最终混合物中的温度为10℃。将7℃的冷却温度维持0.5小时。然后通过使用装有滤纸的布氏漏斗过滤分离晶体并吸滤出母液。然后用30.0g冷却的1-甲氧基-2-丙醇(洗涤液的温度为14℃)漂洗滤饼。然后加入30.0g冷却的1-甲氧基-2-丙醇(洗涤液的温度为14℃)，滤饼通过使用刮铲在该洗涤液中再淤浆化并吸滤出洗涤液。最后用30.0g冷却的1-甲氧基-2-丙醇漂洗晶体。然后将晶体在真空烘箱中在85℃和20毫巴下干燥16小时，得到12.0g(41.5％产率)纯产物。加德纳指数：2.8，％T460nm：97.4。
本发明结晶部花青化合物(实施例1-11)与在没有酸存下结晶的参比部花青(对比例)的颜色性能、在460nm下的透射和纯度对比列于表C中：
对比例中的结晶部花青化合物—在极性有机溶剂中在不存在酸下结晶—显示出以5以上的高加德纳指数和10以下的在460nm下的低％透射值描述的显著更高的泛黄性能。与此相反，实施例1-11中的部花青化合物—根据本发明在酸存在下结晶—显示出以3.2以下的低加德纳指数和高于90％的在460nm下的高％透射值表达的显著更好颜色性能。

Claims (28)

1.一种制备结晶部花青化合物的方法，包括下列步骤：
(a)将部花青化合物溶于极性有机溶剂中，
(b)使部花青化合物从步骤(a)所得溶液中结晶，以及
(c)从步骤(b)的结晶混合物中分离部花青化合物，
其中所述方法在pH小于7下根据下列方案进行：
(i)在步骤(a)中加入酸A1，
(ii)在步骤(b)中加入酸A2，或
(iii)在步骤(a)中加入酸A1并在步骤(b)中加入酸A2，
其中部花青化合物如式(1)所示：
(1)
其中
R1和R2相互独立地为氢、C1-C22烷基、C2-C22链烯基、C2-C22炔基、C3-C22环烷基或C3-C22环烯基，其中上述结构部分任选被一个或多个-O-间隔和/或被一个或多个OH取代；
R3为(C＝O)OR4或(C＝O)NHR4；
R4为C1-C22烷基、C2-C22链烯基、C2-C22炔基、C3-C22环烷基或C3-C22环烯基，其中上述结构部分任选被一个或多个OH取代和/或被一个或多个-O-间隔；以及
R5和R6相互独立地为氢或C1-C12烷基。
2.根据权利要求1的方法，其中部花青化合物以在50-600g/L范围内的浓度在步骤(a)中提供。
3.根据权利要求1或2的方法，其中极性有机溶剂选自酯、酮、醚、醇及其混合物。
4.根据权利要求3的方法，其中极性有机溶剂选自二异丙基醚、甲基异丁基酮、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、乙酸正丙酯、乙酸异戊酯、3-乙氧基丙酸乙酯、丙酸乙酯、1-甲氧基-2-丙醇及其混合物。
5.根据权利要求1或2的方法，其中部花青化合物从结晶混合物结晶通过如下方式进行：
-冷却结晶混合物，
-将部花青化合物的晶种加入结晶混合物中，和/或
-加入酸A2。
6.根据权利要求3的方法，其中部花青化合物从结晶混合物结晶通过如下方式进行：
-冷却结晶混合物，
-将部花青化合物的晶种加入结晶混合物中，和/或
-加入酸A2。
7.根据权利要求1或2的方法，其中酸A1和酸A2独立地选自有机酸、无机酸及其混合物。
8.根据权利要求3的方法，其中酸A1和酸A2独立地选自有机酸、无机酸及其混合物。
9.根据权利要求7的方法，其中酸A1和酸A2独立地选自乙酸、天冬氨酸、苯甲酸、硼酸、溴酸、盐酸、柠檬酸、甲酸、葡糖酸、谷氨酸、乳酸、苹果酸、硝酸、氨基磺酸、硫酸、甲磺酸、甲苯磺酸、酒石酸、磷酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸及其混合物。
10.根据权利要求1或2的方法，其中酸A1为甲酸；并且其中酸A2为甲磺酸。
11.根据权利要求3的方法，其中酸A1为甲酸；并且其中酸A2为甲磺酸。
12.根据权利要求5的方法，其中酸A1为甲酸；并且其中酸A2为甲磺酸。
13.根据权利要求1或2的方法，其中所述方法根据方案(ii)或(iii)进行。
14.根据权利要求3的方法，其中所述方法根据方案(ii)或(iii)进行。
15.根据权利要求1或2的方法，其中所述方法根据方案(i)进行。
16.根据权利要求15的方法，其中极性有机溶剂为酯。
17.根据权利要求1或2的方法，其中酸A1和/或A2的总量基于结晶混合物的总重量在0.001-50重量％范围内。
18.根据权利要求1或2的方法，其中将部花青化合物溶于极性有机溶剂中的步骤(a)通过将混合物加热至沸点而进行，并且其中使部花青化合物从步骤(a)所得溶液中结晶的步骤(b)通过将结晶混合物冷却至在-10℃至低于结晶混合物的沸点范围内的温度而进行。
19.根据权利要求3的方法，其中将部花青化合物溶于极性有机溶剂中的步骤(a)通过将混合物加热至沸点而进行，并且其中使部花青化合物从步骤(a)所得溶液中结晶的步骤(b)通过将结晶混合物冷却至在-10℃至低于结晶混合物的沸点范围内的温度而进行。
20.根据权利要求5的方法，其中将部花青化合物溶于极性有机溶剂中的步骤(a)通过将混合物加热至沸点而进行，并且其中使部花青化合物从步骤(a)所得溶液中结晶的步骤(b)通过将结晶混合物冷却至在-10℃至低于结晶混合物的沸点范围内的温度而进行。
21.根据权利要求7的方法，其中将部花青化合物溶于极性有机溶剂中的步骤(a)通过将混合物加热至沸点而进行，并且其中使部花青化合物从步骤(a)所得溶液中结晶的步骤(b)通过将结晶混合物冷却至在-10℃至低于结晶混合物的沸点范围内的温度而进行。
22.根据权利要求1或2的方法，其中结晶部花青化合物在分光光度计PE Lambda 650上根据DIN EN ISO 4630测量具有小于5的加德纳指数。
23.根据权利要求3的方法，其中结晶部花青化合物在分光光度计PE Lambda 650上根据DIN EN ISO 4630测量具有小于5的加德纳指数。
24.根据权利要求5的方法，其中结晶部花青化合物在分光光度计PE Lambda 650上根据DIN EN ISO 4630测量具有小于5的加德纳指数。
25.根据权利要求7的方法，其中结晶部花青化合物在分光光度计PE Lambda 650上根据DIN EN ISO 4630测量具有小于5的加德纳指数。
26.根据权利要求17的方法，其中结晶部花青化合物在分光光度计PE Lambda 650上根据DIN EN ISO 4630测量具有小于5的加德纳指数。
27.根据权利要求18的方法，其中结晶部花青化合物在分光光度计PE Lambda 650上根据DIN EN ISO 4630测量具有小于5的加德纳指数。
28.根据权利要求22的方法，其中结晶部花青化合物在分光光度计PE Lambda 650上根据DIN EN ISO 4630测量具有小于3.2的加德纳指数。
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