[go: up one dir, main page]

CN112368285A - 吡咯并三嗪化合物和抑制tam激酶的方法 - Google Patents

吡咯并三嗪化合物和抑制tam激酶的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN112368285A
CN112368285A CN201880078572.8A CN201880078572A CN112368285A CN 112368285 A CN112368285 A CN 112368285A CN 201880078572 A CN201880078572 A CN 201880078572A CN 112368285 A CN112368285 A CN 112368285A
Authority
CN
China
Prior art keywords
pyrazol
pyridin
ylcarbonyl
methyl
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201880078572.8A
Other languages
English (en)
Inventor
D.莫比厄斯
J.J.马利诺
Y.张
K.奥斯特根
C.E.查奎尔
G.马洛吉奇
W.辛科
H.A.关
T.L.萨瓦
S.西布拉特
C.詹姆斯
A.克索林
S.伯纳德
M.多希
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Syros Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Syros Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Syros Pharmaceuticals Inc filed Critical Syros Pharmaceuticals Inc
Publication of CN112368285A publication Critical patent/CN112368285A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

本文描述了化合物、制备此类化合物的方法、药物组合物和包含此类化合物的药物，以及使用此类化合物治疗癌症的方法。结构式(II)的化合物、或其药学上可接受的盐：其中：R1为吡啶‑3‑基、吡啶‑4‑基、吡唑‑4‑基、环己基或8‑氮杂双环[3.2.1]辛‑2‑烯‑3‑基，其中R1任选被最多四个独立选择的取代基所取代；R2为环己基，其被羟基取代，并且任选地被一个或两个独立地选自C1‑C4烷基和氟的另外取代基所取代，或者R2为4,5,6,7‑四氢‑1H‑吲唑基，其任选被1‑3个独立地选自C1‑C4烷基和氟的取代基所取代；和R3为‑C3‑C8烷基、‑(C2‑C6亚烷基)‑O‑(C1‑C6烷基)、C3‑C6环烷基或‑(C2‑C6亚烷基)‑C3‑C6环烷基，其中R3任选被1‑5个独立地选自氘、卤素和‑OH的取代基所取代。

Description

吡咯并三嗪化合物和抑制TAM激酶的方法
相关申请的交叉引用
本申请要求享受2017年10月10日提交的美国临时申请号62/570,381的申请日的权益，其全部内容通过引用并入本文。
背景技术
TAM受体酪氨酸激酶(TYRO3、AXL和MERTK；该“TAM激酶”)构成了受体酪氨酸激酶(RTK)家族，其在正常的巨噬细胞生理学中起着重要作用，包括调节细胞因子的分泌和清除凋亡细胞。TAM激酶也被建议作为癌症治疗中的新兴靶标(参见例如Akalu等人,Immunol.Rev.276(1)：165-177,2017)。
发明内容
本公开提供由结构式I表示的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002524153260000011
其中：
L1为化学键、-O-、-S(O)2-、-N(R6)-、-N(R6)-C(O)-*、-C(O)-N(R6)-*、-N(R6)-S(O)2-*、-S(O)2-N(R6)-*、-O-C(O)-*、-C(O)-O-*、-O-C(O)-N(R6)-*、-NR6-C(O)-NR6-*或-(C1-C6烷基)-P(O)-*，其中“*”是与R1的连接点；
R1为氢、-C1-C6烷基、-(C0-C6亚烷基)-芳基、-(C0-C6亚烷基)-杂芳基、-(C0-C6亚烷基)-杂环基或-(C0-C6亚烷基)-碳环基，其中R1的任何烷基或亚烷基部分任选被最多六个(例如1、2、3、4、5或6个)独立选择的单价取代基取代，并且R1的任何芳基、杂芳基、杂环基或碳环基部分任选被最多四个(例如1、2、3或4个)独立的取代基取代；
L2为化学键、-O-、-S(O)2-、-N(R6)-、-N(R6)-C(O)-
Figure BDA0002524153260000021
C(O)-N(R6)-
Figure BDA0002524153260000022
-N(R6)-S(O)2-
Figure BDA0002524153260000023
-S(O)2-N(R6)-
Figure BDA0002524153260000024
-O-C(O)-
Figure BDA0002524153260000025
-O-C(O)-N(R6)-
Figure BDA0002524153260000026
-N(R6)-C(O)-NR6-
Figure BDA0002524153260000027
或-(C1-C6烷基)-P(O)-
Figure BDA0002524153260000028
其中
Figure BDA0002524153260000029
是与R2的连接点；
R2为氢、-C1-C6烷基、-(C0-C6亚烷基)-芳基、-(C0-C6亚烷基)-杂芳基、-(C0-C6亚烷基)-杂环基或-(C0-C6亚烷基)-碳环基，其中R2的任何烷基或亚烷基部分任选被最多六个(例如1、2、3、4、5或6个)独立选择的单价取代基取代，并且R1的任何芳基、杂芳基、杂环基或碳环基部分任选被最多四个(例如1、2、3或4个)独立选择的取代基取代；
R3为氢、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-(C2-C6亚烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C0-C8亚烷基)-芳基、-(C0-C8亚烷基)-碳环基、-(C0-C8亚烷基)-杂环基或-(C0-C8亚烷基)-杂芳基，其中R3的任何烷基、烯基、炔基或亚烷基部分任选被最多六个(例如1、2、3、4、5或6个)独立选择的单价取代基取代，并且R3的任何芳基、杂芳基、杂环基或碳环基部分任选被最多四个(例如1、2、3或4个)独立选择的取代基取代；
R4为氢、卤素、-CN、4-至8-元杂环基、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C3-C8环烷基、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤代烷基)或-O-(C3-C8环烷基)，其中该环烷基和杂环基任选被最多4个独立选择的取代基取代；
R5为氢、卤素、-CN、4-至8-元杂环基、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤代烷基)或-O-(C3-C8环烷基)，其中该环烷基和杂环基任选被最多4个独立选择的取代基取代；和
R6为氢、-C1-C6烷基、芳基、杂芳基、杂环基或碳环基，其中R6任选被最多4个独立选择的取代基取代。
在一些实施方案中，本文所述的化合物和/或组合物可用于抑制TAM激酶，至少在感兴趣的位点(例如在组织、细胞、亚细胞位置等)。在一些实施方案中，所提供的化合物和/或组合物可用于抑制细胞增殖。在一些实施方案中，所提供的化合物和/或组合物可用于抑制一种或多种激酶的活性，例如TAM激酶家族中的一种激酶。在一些实施方案中，所提供的化合物和/或组合物可用于抑制一种或多种激酶(例如MERTK、AXL和TYRO3)的活性。在一些实施方案中，相对于FLT3，所提供的化合物和/或组合物对TAM激酶的特异性增加。在一些实施方案中，所提供的化合物和/或组合物可用于抑制TAM激酶，并且不抑制FLT3(例如，基本上不抑制FLT3)。
在一些实施方案中，将所提供的化合物和/或组合物与细胞(例如癌细胞)接触和/或将其给药于细胞(例如癌细胞)。在一些实施方案中，该癌细胞可以是乳腺癌、卵巢癌、胶质母细胞瘤、胰腺导管腺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、结直肠癌(CRC)、血液癌(例如白血病或淋巴瘤)、胃癌、前列腺癌、垂体腺瘤、黑素瘤或横纹肌肉瘤。在一些实施方案中，将该化合物和/或组合物施用于对检查点抑制剂有抗性的癌症。在一些实施方案中，将所提供的化合物和/或组合物与检查点抑制剂共同给药。在一些实施方案中，将所提供的化合物和/或组合物施用于与骨髓浸润升高有关的癌症。
附图说明
图1是式I的示例性化合物的列表。
图2是显示1H NMR谱峰值、质谱值和用于制备图1中的每种化合物的一般合成方案的列表。
图3是说明单独给药化合物124(如图1所示)、单独给药抗PD-1抗体或将这两种药物组合给药后对肿瘤体积的影响的图。
发明详述
“TAM受体”(以TYRO3、AXL和MERTK命名)是受体酪氨酸激酶(RTK)家族，其在正常的巨噬细胞生理学中起重要作用，包括调节细胞因子的分泌和清除凋亡细胞。该TAM激酶的特征在于两个介导配体-结合的免疫球蛋白样结构域，和两个位于细胞外N端的纤连蛋白III型结构域；单程跨膜结构域；以及含有酪氨酸激酶结构域的胞质尾区。TAM激酶在许多系统中表达，包括神经系统、生殖系统、血管系统和免疫系统(Rothlin等人,Annu.Rev.Immunol.33：355-391,2015)。免疫系统内的表达在巨噬细胞亚群之间是异质的，主要限于抗炎M2巨噬细胞，这有助于肿瘤微环境中的免疫抑制。通过抑制肿瘤浸润巨噬细胞上的TAM激酶，可以降低免疫抑制环境，从而增加效应杀手免疫细胞功能并促进肿瘤消退。
目前的CD8+T细胞和自然杀伤(NK)细胞定向免疫疗法已显示出希望，但仅在有限百分比的患者中。局限性的原因尚不清楚，但可能是免疫抑制环境抑制了疗效。由于M2巨噬细胞在此环境中起重要作用，因此逆转M2表型可能会增加对CD8+T细胞和NK细胞定向免疫疗法的反应性。因此，我们期望本文公开的TAM激酶抑制剂可用于治疗检查点抑制剂已显示出有限疗效、特别是存在骨髓浸润程度较高的癌症。单独或与检查点抑制剂组合使用的本文公开的TAM激酶抑制剂来治疗癌症的方法包括在本发明的范围内，并且在下面进一步讨论，所述癌症包括胰腺导管腺癌、卵巢癌、三阴性乳腺癌(TNBC)、胶质母细胞瘤和结肠直肠癌。
除了上面提到的表达谱外，在多种人类癌症类型中还报道了一种或多种TAM激酶的过表达或异位表达，所述癌症包括脑癌(例如胶质母细胞瘤)、乳腺癌(例如TNBC)、结肠癌和结直肠癌、胃癌、白血病、肝癌、肺癌(例如NSCLC)、淋巴瘤、卵巢癌、垂体腺瘤、前列腺癌、肾癌、横纹肌肉瘤、皮肤癌(例如黑素瘤)和甲状腺恶性肿瘤(参见例如Graham等人,NatureReviews Cancer14(12)：769-785,2014和Linger等人,Adv.Cancer Res.100：35,2008)。MERTK在至少一些癌细胞中的过表达导致存活率增加和对细胞凋亡的抗性增加，从而导致肿瘤发生(Nguyen等人,J.Biol.Chem.289(37)：25737-25749,2014；和Linger等人,Blood122(9)：1599-1609,2013)。TAM激酶表达升高还与癌症进展、对靶向疗法的耐药性和转移有关(参见例如Debruyne等人,Oncogene 35(28)：3681-3691,2016；Giles等人,Mol.CancerTher.12(11)：2541-2558,2013；和Meyer等人,Sci.Signal.6(287),2013)。至少有一份报道表明，NK细胞中的TAM激酶信号传导促进转移(Paolino等人,Nature 407(7493)：508-512,2014)。尽管本发明的组合物和方法不限于通过任何特定的作用机制获得有益治疗结果的那些组合物和方法，但可能至少某些抗肿瘤活性是由抑制NK细胞上的TAM激酶信号传导引起的。
除非上下文另外明确指出，否则以下定义适用于本文所述的组合物和方法。对于本领域的普通技术人员将显而易见的是，该定义适用于这些术语的语法变体，其中一些在下文中特别提及(例如“施用”和“给药”)。化学元素是根据Handbook of Chemistry andPhysics,75版的CAS版本元素周期表所定义。此外，有机化学的一般原理描述在“OrganicChemistry,”Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito,1999,和“March’sAdvanced Organic Chemistry,”5th Ed.,Ed.Smith和March,John Wiley&Sons,New York,2001中。
术语“大约”当用于指代某个值时，表示在规定值的正负10％之内的任何值或值的范围(例如在规定值的正负1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％或10％之内)。例如，约10mg的剂量是指比10mg少低至10％(9mg)的任何剂量，比10mg多高达10％(11mg)的任何剂量，及其之间的任何剂量或剂量范围(例如9-11mg；9.1-10.9mg；9.2-10.8mg；等)。
术语“给药”及其变体，例如“施用”，通常是指本文所述的化合物或包含它的组合物(例如药物组合物)对受试者(例如人类患者)或系统(例如离体维持的基于细胞或组织的系统)的施用。本领域普通技术人员将意识到在适当情况下可用于向受试者或系统给药的多种途径。例如，给药途径可以是口服的(即通过吞咽药物组合物)或肠胃外的。更具体地，给药途径可以是经支气管(例如通过支气管滴注)，通过口(即口服)、皮肤(其可以是或包括局部施用到真皮或皮内、皮内或透皮给药)、胃内或肠内(即分别直接到达胃或肠)、髓内、肌肉内、鼻内、腹膜内、鞘内、静脉内(或动脉内)、脑室内，通过应用或注射到特定器官(例如肝内)、粘膜(例如颊、直肠、舌下或阴道)、皮下、气管(例如通过气管内滴注)或眼(例如局部、结膜下或玻璃体内)。给药可涉及间歇给药(例如在时间上分开的多个剂量)和/或周期性给药(例如在共同的时间段内(如每隔几个小时、每天、每周、每周两次等)分开服用))。给药可以包括在选定的时间段内连续给药(例如灌注)。
术语“脂族基”和“脂族基团”是指被取代或未被取代的并且完全饱和或具有一个或多个不饱和单元的支链、无支链(即直链)或环状烃基。环状脂族基团是非芳族的单环或双环烃基，并且具有与分子(即化合物)的一部分相连的单连接点。我们可以将这些环状基团称为“脂环族”、“碳环”、“碳环基”或“环烷基”)。除非另有说明，否则脂族基团包含1-10个脂族碳原子(“C1-C10”)。本发明化合物中的脂族基团可含有例如1-6个脂族碳原子(“C1-C6”)；1-5个脂族碳原子(“C1-C5”)；1-4个脂族碳原子(“C1-C4”)；1-3个脂族碳原子(“C1-C3”)；或1-2个脂族碳原子(“C1-C2”)。在一些实施方案中，脂环族烃基具有3-6个脂族碳原子(“C3-C6”)。因此，合适的脂族基团包括但不限于取代或未取代的烷基、烯基和炔基及其混合例如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基和(环烷基)烯基。
术语“烷基”是指含有1至10个碳原子的支链或无支链(即直链)的饱和一价烃基。合适的烷基包括甲基、乙基、正丙基和异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基以及新戊基。术语“亚烷基”是指支链或无支链(即直链)的二价烷基。示例性的亚烷基包括-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2-等。在一些实施方案中，“亚烷基链”是聚亚甲基，即-(CH2)n-，其中n是正整数，优选是1至6(例如1、2、3、4、5或6、或1-4、1-3、1-2、2-3等)。取代的亚烷基链是其中一个或多个氢原子被取代基替换的二价烷基。
除非另有说明，术语“烯基”是指含有至少一个碳-碳双键的2-10个碳原子(“C2-C10”)的单价支链或无支链(即直链)。烯基的实例有乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等。术语“亚烯基”是指二价烯基。取代的亚烯基链是含有至少一个双键的二价烯基，其中一个或多个氢原子被取代基替换。
术语“炔基”是指含有至少一个碳-碳三键的2-10个碳原子(“C2-C10”)的单价支链或无支链(即直链)。合适的炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。
术语“芳基”和“芳环”描述了具有总共6至14个环原子的单环、双环和三环系统，每个环原子为碳。此外，该系统中的至少一个环是芳族的，并且该系统中的每个环包含3至7个环成员。在某些实施方案中，这些术语是指芳香环系统，其包括但不限于苯基(Ph)、联苯基、萘基和蒽基，其可带有一个或多个取代基。在一些实施方案中，芳环稠合至一个或多个非芳环(例如，茚满基、萘二甲酰亚胺基和/或四氢萘基)。
如果第一事件的一个或多个特征(例如其存在、水平和/或形式)与第二事件的特征相关联，则两个事件或实体彼此“关联”。例如，如果第一实体(例如多肽(如TAM激酶或其组合)、基因表达谱、遗传特征(即细胞中具有独特基因表达特征模式的单个基因组或组合的基因组)、代谢物或事件(例如骨髓浸润))的存在、水平和/或形式与该疾病(例如本文公开的癌症)的发生率、严重性和/或易感性相关，则该第一实体与特定疾病相关联。关联通常在相关人群中进行评估。如果两个或多个实体直接或间接相互作用，以使它们在给定情况下(例如在生理条件下维持的细胞内(如在细胞培养物中)或在药物组合物中)彼此和/或保持物理上邻近，则它们在物理上彼此“关联”。彼此物理关联的实体可以通过例如氢键、范德华力、疏水相互作用、磁力或其组合而彼此共价连接或非共价缔合。
术语“结合”及其变体(例如“结合的”和“连接”)通常是指两个或更多个实体(例如在药物组合物中的化合物和试剂，或在细胞中的化合物及其靶标)的共价或非共价缔合。当两个实体彼此物理接触(例如，通过化学键)时，发生“直接”结合；而间接结合是在至少一个实体物理接触一个或多个中间实体(使它们彼此物理接近)时发生的(例如，在络合物内)。可以在多种情况下(例如，在完全或部分隔离或在更复杂的、天然存在的或模型系统中(例如在组织、器官或细胞中))评估结合。
术语“生物活性的”描述了产生可观察到的生物学作用或导致其生物学系统或模型(例如在人、其他动物或体外维持的系统中)的试剂(例如本文所述的化合物)。这种药剂的“生物活性”可以由药物与靶标(例如TAM激酶)之间的结合产生，并且可以导致生物学途径或事件(例如细胞活性(如免疫刺激)或增殖)的调节(例如诱导、增强或抑制)。可以使用已知和/或标准方法来评估生物活性的存在以及任选地其程度，以检测与该生物活性相关的直接或下游产物或事件。
术语“生物样品”是指从感兴趣的生物来源(例如，组织或生物体(如动物或人类患者)或细胞培养物)获得或衍生的样品。该生物样品可以包含生物细胞、组织或流体或其任何组合。例如，生物样品可以是或可以包含腹水；血液；血液细胞；体液，其中任何一种都可以包括或不包括细胞；骨髓；脑脊液(CSF)；粪便；弯曲液(flexural fluid)；游离的浮动核酸；妇科液；免疫浸润液；淋巴；腹膜液；血浆；唾液；痰；手术获得的标本；从皮肤或粘膜(例如在鼻、口腔或阴道中)刮擦或擦拭的组织)；组织或细针活检样品；尿液；冲洗物或灌洗，例如导管灌洗或支气管肺泡灌洗；或其他体液、组织、分泌物和/或排泄物。生物样品可以包括癌细胞或免疫细胞，例如NK细胞和/或巨噬细胞，它们存在于许多组织和器官中，包括脾脏和淋巴结。样品中的细胞(例如，NK细胞、巨噬细胞和癌细胞)可能已经从要治疗的个体中获得。以其获得形式使用的样品可以被称为“主要”样品，而经过进一步处理(例如，通过添加或去除样品中的一种或多种组分)的样品可以被称为“次级”或“加工”样品。这种处理后的样品可能包含或富集了特定的细胞类型(例如表达TAM激酶的细胞，如巨噬细胞或肿瘤细胞)，细胞成分(例如膜部分)或细胞材料(例如一种或多种细胞蛋白质，包括一种或多种TAM激酶、DNA或RNA(例如mRNA)，其可能已经进行了扩增)。
术语“癌症”是指其中细胞表现出异常生长表型的疾病，其特征在于丧失对细胞增殖的控制，其程度将对患有该疾病的患者有害。可以根据癌症起源的组织类型(组织学类型)和/或根据癌症最初在体内的主要部位对癌症进行分类。根据组织学类型，癌症通常分为六大类：癌；肉瘤；骨髓瘤；白血病；淋巴瘤；以及混合类型。如本文所述治疗的癌症可以是这些类型中的任何一种，并且可以包含癌前(例如良性)、恶性、转移前、转移和/或非转移的细胞。患有恶性肿瘤或恶性病变的患者患有癌症。本公开具体地确定了与其教导可能特别相关的某些癌症，并且这些癌症中的一种或多种可以以实体瘤或血液肿瘤为特征，其也可以称为血癌(例如本文所述的类型)。尽管并非所有癌症都表现为实体瘤，但我们可以互换使用术语“癌细胞”和“肿瘤细胞”来指代任何恶性细胞。
术语“载体”是指与化合物或组合物一起施用的稀释剂、佐剂、赋形剂或其他媒介物。载体可以是无菌或可灭菌的液体，例如水(如注射用水)或天然或合成油(例如石油基或矿物油，动物油或植物油(例如花生油、大豆油、芝麻油或菜籽油))。该载体也可以是固体；包含一种或多种固体成分的液体(例如盐，如“生理盐水”)；固体的混合物；或液体的混合物。
术语“可比较的”是指彼此不相同但足够相似以允许在它们之间进行比较的两个或更多个项目(例如药剂、实体、情况、一系列条件等)，使得本领域的普通技术人员将理解，可以基于观察到的差异或相似性合理地得出结论。在一些实施方案中，可比较的一组条件、情况、个体或人群的特征在于具有多个基本相同的特征和一个或少量的变化特征。在上下文中，本领域普通技术人员将理解，在任何给定情况下，对于两个或更多个被认为是可比较的项目，要求什么程度的同一性。例如，当两个项目具有足够数量和类型的基本相同的共同特征时，它们是互相可比较的，以保证得出合理的结论：所获得的结果或在项目下观察到的现象中的任何差异是由那些变化的特征引起或指示的。在一些实施方案中，可比较的项目用作“对照”。例如，“对照受试者/人群”可以是患有与所治疗的个体/人群相同疾病的未治疗的个体/人群。
术语“组合疗法”是指受试者暴露于两种或更多种治疗方案(例如两种或更多种治疗剂)以治疗单一疾病(例如癌症)的那些情况。可以同时或顺序施用两种或更多种方案(例如，第一个方案的所有“剂量”均在给药第二个方案的任何剂量之前通过相同或不同的给药途径进行给药)。为了清楚起见，尽管在一些实施方案中，两种或更多种药剂(例如本文所述的化合物)可以以单一组合物或甚至以组合化合物(例如以单个化学络合物或共价实体形式缔合)的形式一起给药，但组合疗法不需要将单个药剂以单一组合物(或甚至必须同时)一起给药。
术语“化合物”是指化学化合物(例如，由本文所述的结构式表示的化合物、其亚类(sub-genus)或其同类(species))。任何给定的化合物可以具有生物学和/或治疗活性(例如，当以治疗有效量包含在药物组合物中时)，并且可以以多种形式中的任一种提供和/或使用(例如，用于生物学测定、给药于患者、掺入药物中或如本文所述以其他方式使用)：除非上下文另外明确指出，否则本文中对“化合物”的提及包括化合物本身、其立体异构形式(例如，光学和/或结构异构体)、互变异构体或其同位素形式。任何参考或描绘的结构的立体异构体可以是对映异构体和非对映异构体(例如，顺式/反式异构体和构象异构体)。这些包括每个不对称中心的R和S构型，Z和E双键异构体以及Z和E构象异构体。包含单一类型的立体化学异构体以及本发明化合物的对映异构体、非对映异构体和几何(或构象)混合物的组合物在本发明的范围内。当化合物含有同位素取代时，它可以是下列同位素：例如对于H可以是2H或3H；对于12C可以是11C、13C或14C；对于14N可以是13N或15N；对于16O可以是17O或18O；对于35Cl可以是36Cl；对于19F可以是18F；对于127I可以是131I；等。此类化合物具有例如作为分析工具、作为生物学测定中的探针和/或作为根据本发明使用的治疗剂或预防剂的用途。特别地，已知氢的氘(2H)同位素取代可能会减慢新陈代谢、将新陈代谢转移到化合物上的其他位点、减缓外消旋作用和/或对化合物的药代动力学产生其他影响，这可能在治疗上是有益的。
术语“剂型”、“制剂”和“配制品”用于指包含适合向患者给药的化合物或其他生物学和/或治疗活性剂的组合物。术语“单位剂型”是指配制用于给药受试者的化合物或其他生物学和/或治疗活性剂(例如，治疗或诊断剂)的物理离散单元。通常，每个这样的单元包含预定量的活性剂，其可以是单次剂量(即，作为治疗方案的一部分给药时预期与期望结果相关的量)或其一部分所规定的量。本领域普通技术人员将理解，给药于特定受试者的治疗组合物或药剂的总量由一位或多位主治医师确定，并且可能涉及多种单位剂型的施用。
术语“给药方案”是指施用于受试者或为受试者开具处方的单位剂型，并且通常包括被一段时间间隔开的多于一个的剂量(例如，如本文其他地方所述)。在给药方案内施用的剂型可以具有相同的单位剂量或不同的量。例如，给药方案可包括第一剂量的第一剂药，然后是与第一剂量相同或不同的第二剂量的另外的一剂药或多剂药。
术语“卤素”是指F、Cl、Br或I。
术语“杂烷基”是指其中一个或多个碳原子被选自氧(O)、硫(S)或氮(N)的杂原子替换的烷基。
单独使用或作为例如“杂芳基”或“杂芳环/基”的较大基团的一部分使用的术语“杂芳-”是指如下基团：具有5至14个环原子(例如5、6或9个环原子)的任选取代的(即取代的或未取代的)单、双或三环化学基团；具有6、10或14个在环阵列中共享的π电子；并且除碳原子以外还具有1至5个杂原子。杂芳基既是杂环的又是芳族的，并且可以是但不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲嗪基、嘌呤基和蝶啶基。在杂芳-中，杂芳环也可以与一个或多个芳基、脂环族或杂环基环稠合(例如它可以是吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、5,6,7,8-四氢喹啉基、5,6,7,8-四氢异喹啉基和吡啶并[2,3-b]-1,4-噁嗪-3(4H)-酮)。当杂芳环稠合至芳环时，术语“杂芳并”用于指该杂芳环。
术语“杂原子”是指氧、硫、氮、磷和硅，包括那些原子的任何氧化形式；以及杂环的任何碱性氮或可取代氮的季铵化形式；例如N(如在3,4-二氢-2H-吡咯基-
Figure BDA0002524153260000101
中)、NH(如在吡咯烷基-
Figure BDA0002524153260000102
中)、NR^(如在N-取代的2-吡咯烷基-
Figure BDA0002524153260000103
中)或+NR^(如在N-取代的1-吡咯烷基-
Figure BDA0002524153260000104
中)。如紧接在本文上方和其他地方所使用的，在键的两端或末端出现的
Figure BDA0002524153260000105
表示两个原子之间的连接点。例如，在刚刚示出的环结构中，
Figure BDA0002524153260000106
表示环碳或环氮键合至该环为取代基的未示出的结构。
术语“杂环”、“杂环基”和“杂环基/环”可互换使用，是指稳定的4-至7-元单环、7-11-元双环或10-16元三环杂环化学结构，该化学结构是饱和的或部分不饱和的，并且除了碳原子外，还具有一个或多个(例如1-4个)如本文所定义的杂原子。杂环可在任何杂原子或碳原子处连接于其侧基，从而产生稳定结构，并且任何环原子可任选被取代(即，被取代或未被取代)。如上所示，例如，在具有0-3个选自氧、硫或氮的杂原子的饱和或部分不饱和环中，氮部分可为N(如在3,4-二氢-2H-吡咯基-中)、NH(如在吡咯烷基-中)、NR^(如在N-取代的2-吡咯烷基中)或+NR^(如在N-取代的1-吡咯烷基中)。饱和或部分不饱和杂环的实例包括但不限于：四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、吡咯啉基、十氢喹啉基、噁唑烷基、哌嗪基、二噁烷基、二氧杂环戊烷基、二氮杂卓基、氧氮杂卓基、硫氮杂卓基、吗啉基和奎宁环基，以及其中杂环基环稠合至一个或多个芳基、杂环基或脂环族环的化学结构(例如吲哚基、3H-吲哚基、苯并二氢吡喃基、1,2,3,4-四氢异喹啉基和1,2,3,4-四氢喹啉基)。当杂环稠合至芳环时，我们使用术语“杂环并”来指该杂环。“饱和杂环”是指具有一个或多个杂原子的饱和环，其中该环为单环或稠合至一个或多个饱和的脂环族环。
“改善”、“增加”或“减少/降低”是用于表征值相对于参考值变化的方式的术语。例如，相对于同一患者(对照组患者)在治疗期间或治疗之后在患者群体中平均获得的测量结果或从中获得的生物样品，可以增加或减少/降低在治疗之前从患者(或从中获得的生物样品)中获得的测量结果。在任何情况下，该值均可提高，具体取决于增加或减少与阳性治疗结果相关。
术语“抑制剂”是指一种试剂，包括本文所述的化合物，其存在(例如以一定水平或某种形式)与另一种试剂(即被抑制的试剂或靶标)的表达或活性的降低、或事件发生的降低(例如肿瘤发展或转移)相关。在一些实施方案中，抑制剂通过直接或间接结合靶标而对靶标施加影响。在其他实施方案中，抑制剂通过结合和/或另外改变靶标的调节剂来发挥其影响，从而降低靶标的表达和/或活性。可以经电脑模拟、体外(例如在细胞、组织或器官培养物或系统中)或体内(例如在患者或动物模型中)评估抑制作用。
本文所述的化合物可包含一个或多个“任选取代的”部分。“取代的”我们指的是指定部分的一个或多个氢被合适的取代基替换。除非另有说明，“任选取代的”基团可在该基团的每个可取代位置上具有合适的取代基，并且当任何给定结构中的一个以上位置被选自指定基团的一个以上取代基取代时，该取代基在每个位置上可以相同或不同。由于任选取代的化合物内的指定部分可以被取代，但不是必须被取代，当存在合适的取代基时，这些部分被描述为被取代的，而当不存在任何此类取代基时，这些部分被描述为“未被取代的”。例如，“任选取代的苯基”包括“取代的苯基”和“未被取代的苯基”；“任选取代的烷基”包括“取代的烷基”和“未被取代的烷基”；可取代的碳原子可以是“取代的碳原子”或“未被取代的碳原子”；等。取代基的组合是导致形成稳定或化学上可行的化合物的那些。术语“稳定的”是指当经受允许其制备、检测的条件并且在某些实施方案中经受其回收、纯化以及用于本文所公开的一个或多个目的的条件时，其基本不变的化合物。
在任选取代的基团的可取代碳原子上的合适单价取代基可以独立地是氘、卤素；-(CH2)0-4R°；-(CH2)0-4OR°；-O(CH2)0-4R°；-O-(CH2)0-4C(O)OR°；-(CH2)0-4CH(OR°)2；-(CH2)0- 4SR°；-(CH2)0-4Ph，其可被R°取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph，其可被R°取代；-CH＝CHPh，其可被R°取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1-吡啶基，其可被R°取代；-NO2；-CN；-N3；-(CH2)0-4N(R°)2；-(CH2)0-4N(R°)C(O)R°；-N(R°)C(S)R°；-(CH2)0-4N(R°)C(O)NR°2；-N(R°)C(S)NR°2；-(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°；-N(R°)N(R°)C(O)R°；-N(R°)N(R°)C(O)NR°2；-N(R°)N(R°)C(O)OR°；-(CH2)0-4C(O)R°；-C(S)R°；-(CH2)0-4C(O)OR°；-(CH2)0-4-C(O)-N(R°)-S(O)2-R°；-C(NCN)NR°2；-(CH2)0- 4C(O)SR°；-(CH2)0-4C(O)OSiR°3；-(CH2)0-4OC(O)R°；-OC(O)(CH2)0-4SR°；SC(S)SR°；-(CH2)0- 4SC(O)R°；-(CH2)0-4C(O)NR°2；-C(S)NR°2；-C(S)SR°；-(CH2)0-4OC(O)NR°2；-C(O)N(OR°)R°；-C(O)C(O)R°；-C(O)CH2C(O)R°；-C(NOR°)R°；-(CH2)0-4SSR°；-(CH2)0-4S(O)2R°；-(CH2)0-4S(O)2OR°；-(CH2)0-4OS(O)2R°；-S(O)2NR°2；-(CH2)0-4S(O)R°；-N(R°)S(O)2NR°2；-N(R°)S(O)2R°；-N(OR°)R°；-C(NOR°)NR°2；-C(NH)NR°2；-P(O)2R°；-P(O)R°2；-P(O)(OR°)2；-OP(O)R°2；-OP(O)(OR°)2；-OP(O)(OR°)R°；-SiR°3；-(C1-4直链或支链亚烷基)O-N(R°)2；或-(C1-4直链或支链亚烷基)C(O)O-N(R°)2，其中每个R°可以按照如下定义被取代，并且独立地为氢、C1-6脂族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、-CH2-(5-6元杂芳环)、或具有0-4个独立地选自N、O或S的杂原子的3-6元饱和环、部分不饱和环或芳环，或者尽管有上述定义，但两个独立存在的R°与它们中间的原子一起形成具有0-4个独立地选自N、O或S的杂原子的3-12元饱和环、部分不饱和环或芳基单环或双环，其可以按照如下定义被取代。
R°(或者由两个独立存在的R°与它们中间的原子一起形成的环)上的合适的单价取代基可以独立地为卤素、-(CH2)0-2R·、-(卤代R·)、-(CH2)0-2OH、-(CH2)0-2OR·、-(CH2)0-2CH(OR·)2、-O(卤代R·)、-CN、-N3、-(CH2)0-2C(O)R·、-(CH2)0-2C(O)OH、-(CH2)0-2C(O)OR·、-(CH2)0-2SR·、-(CH2)0-2SH、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0-2NHR·、-(CH2)0-2NR· 2、-NO2、-SiR· 3、-OSiR· 3、-C(O)SR·、-(C1-4直链或支链亚烷基)C(O)OR·或-SSR·，其中每个R·未被取代或当前置“卤代”时仅被一个或多个卤素取代，并且独立地选自C1-4脂族基团、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0-4个独立选择的杂原子(例如N、O或S)的5-6-元饱和、部分不饱和或芳基环。R°的饱和碳原子上的适合二价取代基包括＝O和＝S。
在任选取代的部分的饱和碳原子上的合适二价取代基包括以下基团：＝O、＝S、＝NNR* 2、＝NNHC(O)R*、＝NNHC(O)OR*、＝NNHS(O)2R*、＝NR*、＝NOR*、-O(C(R* 2))2-3O-和-S(C(R* 2))2-3S-，其中每个独立存在的R*选自氢、可如下文所定义被取代的C1-6脂族基团或具有0-4个独立选择的杂原子(例如N、O或S)的未被取代的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。结合于任选被取代的部分的邻位可取代碳的适合二价取代基包括：-O(CR* 2)2-3O-，其中每个独立存在的R*选自氢、可如下文所定义被取代的C1-6脂族基团或具有0-4个独立选择的杂原子(例如N、O或S)的未被取代的5-6-元饱和、部分不饱和或芳基环。
R*的脂族基团上的适合取代基包括卤素、-R·、-(卤代R·)、-OH、-OR·、-O(卤代R·)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR·、-NH2、-NHR·、-NR· 2或-NO2，其中每个R·未被取代或当前置“卤代”时仅被一个或多个卤素取代，并且独立地为C1-4脂族基团、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0-4个独立选择的杂原子(例如N、O或S)的5-6-元饱和、部分不饱和或芳基环。
“任选取代的”基团的可取代氮上的适合取代基包括
Figure BDA0002524153260000131
Figure BDA0002524153260000132
Figure BDA0002524153260000133
或
Figure BDA0002524153260000134
其中每个
Figure BDA0002524153260000135
独立地为氢、可如下文所定义被取代的C1-6脂族基团、未被取代的-OPh或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未被取代的3-6-元饱和、部分不饱和或芳基环，或尽管有上述定义，但两个独立存在的
Figure BDA0002524153260000136
与它们中间的原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未被取代的3-12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环。
Figure BDA0002524153260000141
的脂族基团上的适合取代基独立地为卤素、-R·、-(卤代R·)、-OH、-OR·、-O(卤代R·)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR·、-NH2、-NHR·、-NR· 2或-NO2，其中每个R·未被取代或当前置“卤代”时仅被一个或多个卤素取代，并且独立地为C1-4脂族基团、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0-4个独立地选自N、O或S的杂原子的5-6-元饱和、部分不饱和或芳基环。
Figure BDA0002524153260000142
的饱和碳原子上的适合二价取代基包括＝O和＝S。
“部分不饱和”是指除芳基或杂芳基以外的环部分，其包括至少一个双键或三键，并且可以包括多个不饱和位点。
“药物组合物”是其中活性剂(例如活性药物成分(如化合物))与一种或多种药学上可接受的载体一起配制的组合物。该活性剂可以适合于以治疗方案给药的单位剂量存在，该治疗方案在给药于相关人群时显示出达到预定治疗效果的统计学显著概率。可以将药物组合物特别配制为以固体或液体形式给药，包括制成用于口服或肠胃外给药的形式。对于口服给药，可以将该药物组合物配制成例如水性或非水性溶液或悬浮液或片剂或胶囊剂。对于通过口腔全身吸收，可以将组合物配制成经颊给药、舌下给药或制成糊剂应用于舌头。对于肠胃外给药，该组合物可以配制成例如用于皮下、肌内、静脉内、动脉内、腹膜内或硬膜外注射的无菌溶液或悬浮液。包含活性剂(例如本文所述的化合物)的药物组合物也可以配制成缓释制剂或乳膏、软膏剂、控释贴剂或喷雾剂用于局部施用。乳膏、软膏剂、泡沫、凝胶和糊剂也可以涂在鼻、口、阴道和直肠内的粘膜上。本文所述的任何化合物和包含这种化合物的任何药物组合物也可以称为“药物”。
术语“患者”和“受试者”是指根据本发明向其施用本文所述的化合物的任何生物，例如出于实验、诊断、预防和/或治疗目的。典型的受试者包括动物(例如哺乳动物，如小鼠、大鼠、兔子、非人灵长类动物和人类；昆虫；蠕虫等)。在一些实施方案中，受试者患有本文所述的疾病(例如，癌症)。
术语“药学上可接受的”当应用于用于配制本文公开的组合物(例如药物组合物)的载体时，是指与该组合物的其他成分相容并且对患者无害的载体(例如，其所需和/或施用的量(如以单位剂型)是无毒的)。
术语“药学上可接受的盐”是指那些盐，其在合理的医学判断范围内适用于与人(例如患者)和低等动物的组织接触而没有不可接受的毒性、刺激性、过敏反应等并且该盐可以以合理的利益/风险比相称的方式使用。许多药学上可接受的盐是本领域公知的(参见例如Berge等人,J.Pharm.Sci.66：1-19,1977；通过引用并入本文)，并且如上所述，本发明包括本文所述的每种化合物的药学上可接受的盐形式。
“多肽”是氨基酸残基的聚合物，其与长度、来源或翻译后修饰无关；它包括但不限于全长的天然存在的蛋白质。当多肽与本文所述的组合物结合(例如，特异性结合)或以其他方式相互作用时，我们可以将该多肽称为该组合物的“靶标”。
当与疾病(例如癌症)的发生结合使用时，术语“预防”、“防止”和“预防性/预防性的”是指降低发生疾病的风险和/或延迟一种或多种其体征或症状的发作。当发病延迟了预定时间后，可以认为预防已经完成。
术语“参考”描述了相对于其进行比较的标准或对照。例如，在一些实施方案中，将感兴趣的试剂、动物、细胞、个体、群体、样品(例如生物学样品)、序列或值与参考或对照试剂、动物、细胞、个体、群体、样品、序列或值进行比较。在一些实施方案中，与感兴趣的测试或确定基本上同时地测试和/或确定参考或对照。在一些实施方案中，参考或对照是历史参考或对照，其任选地包含在有形介质中。通常，如本领域普通技术人员所理解的，在与所评估的条件或情况可比较的条件或情况下确定或表征参考或对照，并且当存在足够的相似性以证明对特定可能的参考或对照的依赖和/或比较是合理的时候，本领域的普通技术人员将理解。
关于治疗的术语“反应”可以指由于治疗或与治疗相关而发生的受试者病症的任何有益改变。这种改变可以包括病症的稳定(例如，防止在没有治疗的情况下可能发生的恶化)、病症症状的改善和/或病症治愈前景的改善等。该反应可以是细胞反应(例如，肿瘤的反应)，并且可以使用本领域已知的多种标准(包括临床标准和客观标准)来测量。评估反应的技术包括但不限于分析评估、临床检查、正电子发射断层扫描、X射线、CT扫描、MRI、超声、内窥镜检查、腹腔镜检查、评估从受试者获得的样品中肿瘤标志物的存在或水平、细胞学和/或组织学。关于测量肿瘤反应，在Therasse等人(J.Natl.Cancer Inst.,92(3)：205-216,2000)中讨论了评估对治疗反应的方法和指南。准确的反应标准可以由本领域普通技术人员以任何合适的方式选择，只要在比较癌症和/或患者组时，基于确定反应率的相同或可比较的标准来评估要比较的组。
如本文所用，术语“特异性”是指具有活性(例如抑制靶标)的试剂(例如化合物)，其是指该试剂区分潜在的靶标实体或状态。例如，如果一种试剂在一种或多种其他靶标的存在下优先结合或抑制预期的靶标的表达或活性，则该试剂可“特异性地”与其预期的靶标结合(或以其他方式特异性抑制其靶标)。尽管本发明不限于此，但是特异性和直接的相互作用可以取决于对靶标的特定结构特征(例如表位、裂口或结合位点)的识别。特异性不必是绝对的；特异性程度仅需要足以导致有效治疗而没有不可接受的副作用。可以通过将试剂对预期靶标或状态的作用与其对不同靶标或状态的作用进行比较来评估试剂的特异性。可以分别确定对预期靶标和不同靶标的作用，或者可以确定对预期靶标的作用，并将其与较早开发的参考标准品(例如参考特异性结合剂或参考非特异性结合剂)进行比较。在一些实施方案中，该试剂在其可检测地(并且优选显著地)结合其预期靶标的条件下不可检测地结合该竞争性替代靶标和/或该试剂在其可检测地(并且优选显著地)抑制其预期靶标的表达或活性的条件下不可检测地抑制竞争性靶标的表达或活性。在一些实施方案中，与竞争性替代靶标相比，本发明化合物针对其靶标可表现出更高的开启速率、更低的关闭速率、增加的亲和力、减少的解离和/或增加的稳定性，并且这些参数中的任何一个都可以在本发明的方法中评估。
术语“基本上”是指以全部或接近全部的程度或范围展现出所关注的特征或特性的定性条件。本领域的普通技术人员将理解，生物学和化学现象很少(如果有的话)去完成和/或继续完成或达到或避免绝对结果。因此，在本文中使用的术语“基本上”是指捕获许多生物学和化学现象中固有的潜在完整性缺失。例如，即使收率远低于100％，化学反应的特征也可以是基本完成。某些特征也可以被描述为“基本上相同”，意味着它们大约相同和/或表现出大约相同的活性。例如，可以将对事件(例如细胞增殖)产生大致相同作用的两种几乎相同的化合物描述为基本相似。对于化合物或组合物的纯度，下文定义了“基本上是纯的”。
对某种疾病(例如癌症)“易感”的个体患该疾病的风险要高于平均水平。在一些实施方案中，这样的个体不会表现出任何疾病症状。在一些实施方案中，这样的个体还没有被诊断出患有这种疾病。在一些实施方案中，这样的个体已经暴露于与该疾病发展相关的病症(例如接触致癌物)。在一些实施方案中，患疾病的风险是基于人群的风险。
当特定疾病的一个或多个客观症状或主观症状的程度(例如强度、严重性等)和/或频率减少时，“体征或症状减少”。特定体征或症状的发作延迟是减少该体征或症状的频率的一种形式。减轻体征或症状可以通过例如“治疗活性的”化合物来实现。
“治疗方案”是指当在相关人群中给药时与期望的治疗结果相关的给药方案。
“治疗有效量”是指产生对其给药所需效果的量。在一些实施方案中，该术语是指当根据治疗剂量方案给药于患有或易患疾病的人群时足以治疗该疾病的量。本领域普通技术人员将理解，术语“治疗有效量”实际上并不要求在特定个体中实现成功的治疗。而是，治疗有效量可以是当给药于需要这种治疗的患者时在大量受试者中提供特定期望的药理学反应的量。在一些实施方案中，治疗有效量可以是指在一种或多种特定组织(例如受疾病影响的组织)或体液(例如血液、唾液、尿液等)中测得的量。
术语“治疗(treatment)”(也称为“治疗(treat(s))”或“治疗(treating)”)是指部分或完全缓解、改善、减轻、抑制、降低特定疾病(例如癌症)的一种或多种体征或症状的严重性和/或降低其发生率的药物组合物的任何使用或治疗的给药。在一些实施方案中，这种治疗可以是针对仅表现出疾病的早期体征或症状的受试者。替代地或另外地，这样的治疗可以是针对表现出相关疾病的一种或多种确定的体征或症状的受试者。在一些实施方案中，治疗可以是针对已被诊断患有相关疾病的受试者。术语“治疗”与“预防”区分开，“预防”涉及例如延迟特定疾病的一种或多种体征或症状的发作和/或向未表现出相关疾病体征的受试者和/或向已知具有一种或多种易感因素的受试者给药，这些易感因素在统计学上与相关疾病发展的风险增加相关。
如本文所用，术语“不饱和的”是指其中的化合物或部分具有一个或多个不饱和单元(例如，碳-碳双键(即，-C＝C-)或碳-碳三键(即-C≡C))。
如本文所述，本发明内的化合物可具有由式I表示的结构：
Figure BDA0002524153260000171
(简而言之，“式I化合物”)，其中L1、R1、L2、R2、R3、R4和R5中的每一个如本文所定义，并且进一步在类别和子类别中单独或组合描述。
在一些实施方案中，当L2为化学键且R2为芳基或杂芳基时，R3不是任选取代的苯基苯基，并且该化合物不是：
Figure BDA0002524153260000181
在一些实施方案中，L1为化学键、-O-、-S(O)2-、-N(R6)-、-N(R6)-C(O)-*、-C(O)-N(R6)-*、-N(R6)-S(O)2-*、-S(O)2-N(R6)-*、-O-C(O)-*、-C(O)-O-*、-O-C(O)-N(R6)-*、-NR6-C(O)-NR6-*或-(C1-C6烷基)-P(O)-*，其中“*”是与R1的连接点。在一些实施方案中，L1为化学键。
在一些实施方案中，R1为氢、C1-C6烷基、-(C0-C6亚烷基)-芳基、-(C0-C6亚烷基)-杂芳基、-(C0-C6亚烷基)-杂环基或-(C0-C6亚烷基)-碳环基，其中R1的任何烷基或亚烷基部分任选被最多六个独立选择的单价取代基取代，并且R1的任何芳基、杂芳基、杂环基或碳环基部分任选被最多四个独立的取代基取代。在一些实施方案中，R1是被1-4个独立的取代基取代的杂芳基(例如-(C0亚烷基)-杂芳基)。
在一些实施方案中，L2为化学键、-O-、-S(O)2-、-N(R6)-、-N(R6)-C(O)-
Figure BDA0002524153260000182
C(O)-N(R6)-
Figure BDA0002524153260000183
-N(R6)-S(O)2-
Figure BDA0002524153260000184
-S(O)2-N(R6)-
Figure BDA0002524153260000185
-O-C(O)-
Figure BDA0002524153260000186
-O-C(O)-N(R6)-
Figure BDA0002524153260000187
-N(R6)-C(O)-NR6-
Figure BDA0002524153260000188
或-(C1-C6烷基)-P(O)-
Figure BDA0002524153260000189
其中
Figure BDA00025241532600001810
是与R2的连接点。
在一些实施方案中，R2为氢、C1-C6烷基、-(C0-C6亚烷基)-芳基、-(C0-C6亚烷基)-杂芳基、-(C0-C6亚烷基)-杂环基或-(C0-C6亚烷基)-碳环基，其中R2的任何烷基或亚烷基部分任选被最多六个(例如1、2、3、4、5或6个)独立选择的单价取代基取代，并且R1的任何芳基、杂芳基、杂环基或碳环基部分任选被最多四个独立的取代基取代。在这些实施方案的一些化合物中，R2为芳基(例如-(C0亚烷基)-芳基)、杂芳基(例如-(C0亚烷基)-杂芳基)、-杂环基(例如-(C0亚烷基)-杂环基)或碳环基(例如-(C0亚烷基)-碳环基)，其中任何芳基、杂芳基、杂环基或碳环基任选被最多四个独立的取代基取代。
在一些实施方案中，R3为氢、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-(C2-C6亚烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C0-C8亚烷基)-芳基、-(C0-C8亚烷基)-碳环基、-(C0-C8亚烷基)-杂环基或-(C0-C8亚烷基)-杂芳基，其中R3的任何烷基、烯基、炔基或亚烷基部分任选被最多六个(例如1、2、3、4、5或6个)独立选择的单价取代基取代，并且R3的任何芳基、杂芳基、杂环基或碳环基部分任选被最多四个独立的取代基取代。在一些化合物中，R3为C2-C4烷基、(C2-C4亚烷基)-O-(C1-C3烷基)、-(C0-C4亚烷基)-芳基、-(C0-C4亚烷基)-碳环基、-(C0-C4亚烷基)-杂环基或-(C0-C4亚烷基)-杂芳基，其中R3的任何烷基、烯基、炔基或亚烷基部分任选被最多六个独立选择的单价取代基取代；并且R3的任何芳基、杂芳基、杂环基或碳环基部分任选被最多四个独立的取代基取代。
在一些实施方案中，R4为氢、卤素、-CN、4-至8-元杂环基、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C3-C8环烷基、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤代烷基)或-O-(C3-C8环烷基)，其中该环烷基和杂环基任选被最多四个独立选择的取代基取代。在一些实施方案中，R4为氢。
在一些实施方案中，R5为氢、卤素、-CN、4-至8-元杂环基、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、-O-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6卤代烷基)或-O-(C3-C8环烷基)，其中该环烷基和杂环基任选被最多4个独立选择的取代基取代。在一些实施方案中，R5为氢。
在一些实施方案中，R6为氢、-C1-C6烷基、芳基、杂芳基、杂环基或碳环基，其中R6任选被最多四个独立的取代基取代。在一些实施方案中，R6为氢或-C1-C4烷基。
在一些实施方案中，L1为化学键、-NH-、-O-或-C(O)-NH-*。在一些实施方案中，L1为化学键。
在一些实施方案中，R1为碳环基、杂环基、杂芳基、芳基或C1-C6烷基；并且，在任何一个或多个这些实施方案中，R1可任选被取代。
在一些实施方案中，R1为甲基、环戊基、环己基、环己-3-烯-4-基、苯基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基、哌啶-1-基、哌啶-4-基、吡啶-3-基、吡咯烷-3-基、3,6-二氢-2H-吡喃-4-基、四氢-2H-吡喃-4-基或1,2,3,6-四氢吡啶-4-基；并且在任何一个或多个这些实施方案中，R1可任选被取代。
在一些实施方案中，R1为哌啶-3-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、1,2,3-三唑-4-基、咪唑-4-基、异吲哚啉-4-基、异吲哚啉-5-基、吡啶-2-基、吡啶-4-基、嘧啶-5-基、噁唑-5-基、吲哚啉-5-基、吲哚啉-6-基、吲哚-6-基、哒嗪-5-基、吡咯烷-1-基、吗啉-4-基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基、8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-3-基、8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基、噻吩-3-基、噻吩-2-基、3,6-二氢吡啶-4-基、苯并[d]咪唑-5-基、苯并[d]噁唑-5-基、苯并[d]噁唑-6-基、异噁唑-4-基或咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基；并且在任何一个或多个这些实施方案中，R1为任选取代的。
在一些实施方案中，R1为吡唑-4-基或吡啶-4-基，其中R1被氟、-CN所取代；C1-C4烷基，其任选被一个或多个选自氰基、羟基和卤素的取代基所取代；-(C0-C3亚烷基)-COOH、-O-(C1-C3亚烷基)-O-(C1-C4烷基)、-(C1-C3亚烷基)-O-(C1-C4烷基)、-O-(C1-C4烷基)、-(C0-C4亚烷基)-S(O)2-(C1-C3烷基)、-S(O)(＝NH)-(C1-C4烷基)、-C(O)NH2、-(C0-C3亚烷基)-C(O)-NH-(C1-C4烷基)、-(C0-C3亚烷基)-C(O)-O-(C1-C4烷基)、-(C0-C3亚烷基)-C(O)-(C1-C4烷基)、-(C0-C3亚烷基)-C(O)-NH-S(O)2-(C1-C4烷基)、-NH-(C1-C4烷基)、-S(O)2-NH-(C1-C4烷基)、-(环丙基)-C(O)-NH-(C1-C4烷基)、-(环丙基)-(氰基-取代的C1-C3烷基)、-(C0-C4亚烷基)-芳基、-(C0-C4亚烷基)-杂芳基、-O-杂芳基、-(C0-C4亚烷基)-杂环基、-(C0-C3亚烷基)-C(O)-杂环基、-C(O)-(C0-C3亚烷基)-杂环基、-(C0-C3亚烷基)-NH-杂环基、-(C0-C3亚烷基)-C(O)-NH-杂环基、-(环丙基)-C(O)-(杂环基)、-O-杂环基，其中R1取代基的芳基、杂环基或杂芳基部分任选被取代。在这些实施方案的一些方面中，R1取代基的芳基、杂环基或杂芳基部分任选被一个或多个选自-OH、-CN、＝O、C1-C4烷基、卤素取代的C1-C4烷基、羟基-取代的C1-C4烷基、-S(O)2-(C1-C4烷基)、-S(O)2-环丙基、环丙基、-S(O)2-(C1-C4卤代烷基)、-C(O)-O-(C1-C4烷基)、-C(O)-N(C1-C4烷基)2、-C(O)-NH(C1-C4烷基)、-C(O)-(C1-C4烷基)、氧杂环丁基、-C(O)-氧杂环丁基、-C(O)-O-氧杂环丁基、-CH2-氧杂环丁基、四氢呋喃基或吗啉基的取代基所取代。
在一些实施方案中，R1为8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-3-基，其中R1为未取代的，或被C1-C4烷基、卤素取代的C1-C4烷基、-C(O)-O-(C1-C4烷基)、-C(O)-(C1-C4烷基)或-C(O)-杂芳基所取代，并且在任何一个或多个这些实施方案中，R1取代基的杂芳基部分任选被取代。
在一些实施方案中，R1为环己基，其中R1被-C(O)-杂环基或-COOH所取代；并且该杂环基取代基任选被氧代基或C1-C4烷基所取代。
在一些实施方案中，R1为甲基、4-(吗啉-4-基-磺酰基)苯基、4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基、4-氟苯基、1-甲基哌啶-4-基、4-(吗啉-4-基羰基)环己基、1-(吗啉-4-基羰基)环己-3-烯-4-基、4-(哌啶-4-基羰基)哌嗪-1-基、4-(哌啶-4-基羰基)哌啶-1-基、4-二甲基氨基哌啶-1-基、4-二甲基氨基甲基哌啶-1-基、3-二甲基氨基哌啶-1-基、3-羟基哌啶-1-基、吡咯烷-3-基、环戊基、4-(二甲基氨基甲基羰基)哌嗪-1-基、4-(2-二甲基氨基乙基羰基)哌嗪-1-基、4-(氧杂环丁-3-基甲基羰基)哌嗪-1-基、哌啶-4-基、4-羟基羰基哌啶-1-基、5-甲基磺酰基吡啶-3-基、4-羟基羰基环己-1-烯-1-基、4-羟基羰基环己基、4-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基环己基、3,6-二氢-2H-吡喃-4-基、四氢-2H-吡喃-4-基、1,2,3,6-四氢吡啶-4-基、4-(羟基羰基甲基)苯基或4-(2H-四唑-5-基)苯基。
在一些实施方案中，R1为-CN、-CH2CN、1-((1-氧杂环丁-3-基羰基)氮杂环丁-3-基)吡唑-4-基、1-(1-(1,1-二氧代硫代吗啉-4-基羰基)-1-甲基乙-1-基)吡唑-4-基、1-(1-(1-三氟甲基环丙基羰基)氮杂环丁-3-基)吡唑-4-基、1-(1-(2,2,2-三氟乙-1-基)氮杂环丁-3-基)吡唑-4-基、1-(1-(2,2-二甲基吗啉-4-基羰基)-1-甲基乙-1-基)吡唑-4-基、1-(1-(2,6-二甲基吗啉-4-基羰基)-1-甲基乙-1-基)吡唑-4-基、1-(1-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基羰基)-1-甲基乙-1-基)吡唑-4-基、1-(1-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基羰基)-1-甲基乙-1-基)吡唑-4-基、1-(1-(3,3,3-三氟丙-1-基)氮杂环丁-3-基)吡唑-4-基、1-(1-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基羰基)-1-甲基乙-1-基)吡唑-4-基、1-(1-(氮杂环丁-1-基羰基)-1-甲基乙-1-基)吡唑-4-基、1-(1-(乙-2-基磺酰基)-3-(氰基甲基)氮杂环丁-3-基)吡唑-4-基、1-(1-(六氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5-基羰基)-1-甲基乙-1-基)吡唑-4-基、1-(1-(异丙基氨基羰基)环丙基)吡唑-4-基、1-(1-(吗啉-4-基羰基)-1-甲基乙-1-基)吡唑-4-基、1-(1-(吗啉-4-基羰基)环丙基)吡唑-4-基、1-(1-(吡咯烷-1-基羰基)环丙基)吡唑-4-基、1-(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)吡唑-4-基、1-(1,3-二甲基吡唑-5-基)吡唑-4-基、1-(1-乙酰基氮杂环丁-3-基)吡唑-4-基、1-(1-乙酰基吡咯烷-3-基)吡唑-4-基、1-(1-氰基环丙基甲基)吡唑-4-基、1-(1H-吡唑-4-基甲基)吡唑-4-基、1-(1-羟基-3-氯丙-2-基)吡唑-4-基、1-(1-羟基羰基-1-甲基乙-1-基)吡唑-4-基、1-(1-甲氧基羰基氮杂环丁-3-基)吡唑-4-基、1-(1-甲基-2(1H)-吡啶酮-5-基甲基)吡唑-4-基、1-(1-甲基-2-氧代吡咯烷-4-基甲基)吡唑-4-基、1-(1-甲基氨基羰基-1-甲基乙-1-基)吡唑-4-基、1-(1-甲基磺酰基氮杂环丁-3-基)吡唑-4-基、1-(1-叔丁氧基羰基吡咯烷-3-基)吡唑-4-基、1-(2-(1,3,4-噁二唑-2-基)丙-2-基)吡唑-4-基、1-(2-(2-(2-羟基丙-2-基)吗啉-4-基羰基)丙-2-基)吡唑-4-基、1-(2-(2,5-二氧杂-8-氮杂螺[3.5]壬-8-基羰基)丙-2-基)吡唑-4-基、1-(2-(2-甲基-1,3,4-噁二唑-5-基)丙-2-基)吡唑-4-基、1-(2-(2-甲基-4,6-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]噻唑-5-基羰基)丙-2-基)吡唑-4-基、1-(2-(2-甲基-6,7-二氢噻唑并[4,5-c]吡啶-5-基羰基)丙-2-基)吡唑-4-基、1-(2-(3,5-二甲基哌嗪-1-基羰基)丙-2-基)吡唑-4-基、1-(2-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁-1-基羰基)丙-2-基)吡唑-4-基、1-(2-(3-羟基-3-甲基哌啶-1-基羰基)丙-2-基)吡唑-4-基、1-(2-(3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基羰基)丙-2-基)吡唑-4-基、1-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基羰基)丙-2-基)吡唑-4-基、1-(2-(4-氰基-4-甲基哌啶-1-基羰基)丙-2-基)吡唑-4-基、1-(2-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基羰基)丙-2-基)吡唑-4-基、1-(2-(4-甲基噁唑-2-基)丙-2-基)吡唑-4-基、1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)丙-2-基)吡唑-4-基、1-(2-(5-(吗啉-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)丙-2-基)吡唑-4-基、1-(2-(5-(四氢呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)丙-2-基)吡唑-4-基、1-(2-(5-环丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙-2-基)吡唑-4-基、1-(2-(5-二氟甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙-2-基)吡唑-4-基、1-(2-(5-异丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙-2-基)吡唑-4-基、1-(2-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)丙-2-基)吡唑-4-基、1-(2-(5-甲基噁唑-2-基)丙-2-基)吡唑-4-基、1-(2-(5-三氟甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙-2-基)吡唑-4-基、1-(2-(甲基)-2-(吗啉-4-基)丙-3-基)吡唑-4-基、1-(2-(甲基)-3-(吗啉-4-基)丙-2-基)吡唑-4-基、1-(2-(吡咯烷-1-基羰基)丙-2-基)吡唑-4-基、1-(2-氰基乙基)吡唑-4-基、1-(2-羟基-2-甲基丙-1-基)吡唑-4-基、1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基、1-(2-甲基-3-羟基丙-2-基)吡唑-4-基、1-(2-甲基丙基)吡唑-4-基、1-(2-甲基吡啶-4-基)哌啶-3-基、1-(2-甲基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基、1-(2-甲基磺酰基乙-1-基)吡唑-4-基、1-(2-吗啉-4-基乙基)吡唑-4-基、1-(2-氧代吡咯烷-3-基)吡唑-4-基、1-(2-氧代吡咯烷-4-基甲基)吡唑-4-基、1-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基甲基)吡唑-4-基、1-(3-甲基磺酰基苯基甲基)吡唑-4-基、1-(4-甲基哌嗪-1-基羰基甲基)吡唑-4-基、1-(4-甲基嘧啶-2-基)哌啶-4-基、1-(4-甲基磺酰基苯基甲基)吡唑-4-基、1-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基甲基)吡唑-4-基、1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基甲基)吡唑-4-基、1-(5-甲基吡嗪-2-基甲基)吡唑-4-基、1-(5-氧代吡咯烷-2-基甲基)吡唑-4-基、1-(6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)吡唑-4-基、1-(6-甲基吡嗪-2-基甲基)吡唑-4-基、1-(乙氧基羰基甲基)吡唑-4-基、1-(六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基)吡唑-4-基、1-(羟基羰基甲基)吡唑-4-基、1-(异丙基氨基羰基甲基)吡唑-4-基、1-(异丙基羰基甲基)吡唑-4-基、1-(甲基氨基羰基甲基)吡唑-4-基、1-(甲基磺酰基氨基羰基甲基)吡唑-4-基、1-(甲基磺酰基甲基)吡唑-4-基、1-(吗啉-4-基羰基甲基)吡唑-4-基、1-(氧杂环丁-2-基甲基)吡唑-4-基、1-(氧杂环丁-3-基甲基)吡唑-4-基、1-(吡嗪-2-基甲基)吡唑-4-基、1-(哒嗪-4-基甲基)吡唑-4-基、1-(吡啶-3-基甲基)吡唑-4-基、1-(吡咯烷-1-基羰基甲基)吡唑-4-基、1-(叔丁氧基羰基)3,6-二氢吡啶-4-基、1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基、1-(四氢呋喃-2-基甲基)吡唑-4-基、1-(四氢呋喃-3-基)吡唑-4-基、1-(四氢呋喃-3-基氨基羰基甲基)吡唑-4-基、1-(四氢吡喃-4-基)吡唑-4-基、1-(四氢吡喃-4-基甲基)吡唑-4-基、1,3-二甲基吡唑-4-基、1-乙酰基哌啶-3-基、1-乙酰基吡咯烷-3-基、1-二氟甲基吡唑-4-基、1H-苯并[d]咪唑-6-基、1H-吲哚-5-基、1H-吲哚-6-基、1H-吡唑-4-基、1-甲基-1,2,3-三唑-4-基、1-甲基咪唑-4-基、1-甲基吡唑-3-基、1-甲基吡唑-4-基、1-甲基磺酰基哌啶-3-基、1-甲基磺酰基吡咯烷-3-基、1-氧杂环丁-3-基吡唑-4-基、1-氧代异吲哚啉-4-基、1-氧代异吲哚啉-5-基、1-叔丁基吡唑-4-基、2-(1,1-二氧代硫代吗啉-4-基吡啶-4-基、2-(1-甲基哌啶-3-基氧基)吡啶-4-基、2-(1-甲基哌啶-4-基氧基)吡啶-4-基、2-(1-甲基吡咯烷-3-基氧基)吡啶-4-基、2-(2-甲氧基乙-1-基氧基)吡啶-4-基、2-(3-甲氧基丙-2-基氨基)-7-(4-羟基环己基)吡咯并[2,1-f]-1,2,4-三嗪-5-基、2-(3-氧代哌嗪-1-基)吡啶-4-基、2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-4-基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基、2-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)吡啶-4-基、2-(吗啉-4-基)吡啶-4-基、2-(氧杂环丁-3-基氧基)吡啶-4-基、2-(哌啶-3-基氧基)吡啶-4-基、2-(哌啶-4-基氧基)吡啶-4-基、2-(吡咯烷-3-基氧基)吡啶-4-基、2,6-二甲基吡啶-4-基、2-羟基羰基嘧啶-5-基、2-异丙氧基吡啶-4-基、2-异丙基氨基吡啶-4-基、2-甲基-2-(吗啉-4-基羰基)丁-3-炔-4-基、2-甲基氨基羰基-6-甲基吡啶-4-基、2-甲基氨基羰基吡啶-4-基、2-甲基氨基羰基嘧啶-5-基、2-甲基氨基吡啶-4-基、2-甲基噁唑-5-基、2-甲基吡啶-4-基、2-吗啉-4-基吡啶-4-基、2-氧代吲哚啉-5-基、2-氧代吲哚啉-6-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-吡咯烷-1-基吡啶-4-基、3-(1-吡咯烷-1-基乙基)苯基、3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基甲基)苯基、3-(3-氟吡咯烷-1-基甲基)苯基、3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基、3-(吗啉-4-基)苯基、3-(吗啉-4-基甲基)苯基、3-(吡咯烷-1-基甲基)苯基、3-氟-4-氰基苯基、3-甲基异噁唑-4-基、3-甲基哒嗪-5-基、3-氧代吗啉-4-基、4-(1-(1,1-二氧代硫代吗啉-4-基羰基)环丙基)苯基、4-(1-(1-甲基哌嗪-4-基)环戊基)苯基、4-(1-(羟基羰基)环丙基)苯基、4-(1-(吗啉-4-基羰基)环丙基)苯基、4-(1,1-二氧代硫代吗啉-4-基羰基)环己基、4-(1,1-二氧代硫代吗啉-4-基羰基)苯基、4-(1-吗啉-4-基环戊基)苯基、4-(1-吗啉-4-基乙基)苯基、4-(1-吡咯烷-1-基乙基)苯基、4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基羰基)环己基、4-(4-(4-甲基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基甲基)苯基、4-(4,4-二氟哌啶-1-基羰基)环己基、4-(4-乙酰基哌嗪-1-基甲基)苯基、4-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)苯基、4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基、4-(吗啉-4-基羰基)苯基、4-(吗啉-4-基甲基)苯基、4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基、4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基、4-羟基羰基苯基、4-甲基吡啶-2-基、4-甲基吡啶-3-基、5-(2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙-2-基)噻吩-2-基、5-(2-(吗啉-4-基羰基)丙-2-基)噻吩-2-基、5-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)吡啶-3-基、5-(吗啉-4-基羰基)噻吩-3-基、5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-3-基、5-(吡咯烷-1-基羰基)吡啶-3-基、5-(S-亚氨基(甲基)亚磺酰基)吡啶-2-基、5-(S-亚氨基(甲基)亚磺酰基)吡啶-3-基、5-氨基羰基吡啶-3-基、5-氰基吡啶-3-基、5-二甲基氨基羰基吡啶-3-基、5-氟吡啶-3-基、5-羟基羰基吡啶-3-基、5-甲基氨基羰基吡啶-3-基、5-甲基氨基磺酰基吡啶-3-基、5-甲基吡啶-2-基、5-甲基吡啶-3-基、6-(1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)吡啶-4-基、6-(1-甲基哌嗪-4-基)吡啶-3-基、6-(2-(2-羟基丙-2-基)吗啉-4-基)吡啶-4-基、6-(2,5-二氧杂-8-氮杂螺[3.5]壬-8-基)吡啶-4-基、6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-4-基、6-(2-甲基-4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)吡啶-4-基、6-(2-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基)吡啶-4-基、6-(2-甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-5-基)吡啶-4-基、6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)吡啶-4-基、6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)吡啶-4-基、6-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)吡啶-4-基、6-(2-氧代-噁唑-3-基)吡啶-4-基、6-(3-甲基-3-羟基氮杂环丁-1-基)吡啶-4-基、6-(3-甲基-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-4-基、6-(3-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)吡啶-4-基、6-(3-氧代吗啉-4-基)吡啶-4-基、6-(4-(环丙基磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基、6-(4-(N-异丙基-N-乙基氨基羰基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基、6-(4-(氧杂环丁-3-基羰基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基、6-(4-(氧杂环丁-3-基甲基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基、6-(4-(氧杂环丁-3-基氧基羰基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基、6-(4-(氧杂环丁-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基、6-(4-甲氧基羰基哌嗪-1-基)吡啶-4-基、6-(4-甲基-4-羟基哌啶-1-基)吡啶-4-基、6-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)吡啶-4-基、6-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)吡啶-3-基、6-(4-三氟甲基磺酰基哌嗪-1-基)吡啶-4-基、6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)吡啶-4-基、6-(六氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5-基)吡啶-4-基、6-(异丙基氨基羰基)吡啶-3-基、6-(甲基氨基羰基)吡啶-3-基、6-(吗啉-4-基)吡啶-4-基、6-(吗啉-4-基羰基)吡啶-3-基、6-(吗啉-4-基甲基)吡啶-3-基、6-(氧杂环丁-3-基)吡啶-4-基、6-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基、6-(吡啶-3-基氧基)吡啶-4-基、6-(S-亚氨基(甲基)亚磺酰基)吡啶-4-基、6-(S-甲基-S-亚氨基亚磺酰基)吡啶-3-基、6-(四氢吡喃-3-基氨基)吡啶-4-基、6-(四氢吡喃-4-基氨基)吡啶-4-基、6-氟吡啶-4-基、6-甲基氨基磺酰基吡啶-3-基、6-甲基吡啶-2-基、6-甲基吡啶-3-基、6-甲基吡啶-4-基、6-甲基磺酰基吡啶-3-基、6-甲基磺酰基吡啶-4-基、7-氧代-2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基、8-(1,1,1-三氟乙-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-3-基、8-(乙酰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-3-基、8-(吗啉-4-基-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-6-烯-7-基、8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-3-基、8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-3-基、8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基、8-叔丁氧基羰基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-3-基、8-叔丁氧基羰基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基、苯并[d]噁唑-5-基、苯并[d]噁唑-6-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基或哌啶-3-基。
在一些实施方案中，R1为1-(1-(1,1-二氧代硫代吗啉-4-基羰基)-1-甲基乙-1-基)吡唑-4-基、1-(1-(1-三氟甲基环丙基羰基)氮杂环丁-3-基)吡唑-4-基、1-(1-(2,2,2-三氟乙-1-基)氮杂环丁-3-基)吡唑-4-基、1-(1-(2,2-二甲基吗啉-4-基羰基)-1-甲基乙-1-基)吡唑-4-基、1-(1-(2,6-二甲基吗啉-4-基羰基)-1-甲基乙-1-基)吡唑-4-基、1-(1-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基羰基)-1-甲基乙-1-基)吡唑-4-基、1-(1-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基羰基)-1-甲基乙-1-基)吡唑-4-基、1-(1-(3,3,3-三氟丙-1-基)氮杂环丁-3-基)吡唑-4-基、1-(1-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基羰基)-1-甲基乙-1-基)吡唑-4-基、1-(1-(氮杂环丁-1-基羰基)-1-甲基乙-1-基)吡唑-4-基、1-(1-(六氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5-基羰基)-1-甲基乙-1-基)吡唑-4-基、1-(1-(异丙基氨基羰基)环丙基)吡唑-4-基、1-(1-(吗啉-4-基羰基)-1-甲基乙-1-基)吡唑-4-基、1-(1-(吗啉-4-基羰基)环丙基)吡唑-4-基、1-(1-(吡咯烷-1-基羰基)环丙基)吡唑-4-基、1-(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)吡唑-4-基、1-(1,3-二甲基吡唑-5-基)吡唑-4-基、1-(1-乙酰基氮杂环丁-3-基)吡唑-4-基、1-(1-氰基环丙基甲基)吡唑-4-基、1-(1-乙基磺酰基-3-氰基甲基氮杂环丁-3-基)吡唑-4-基、1-(1H-吡唑-4-基甲基)吡唑-4-基、1-(1-羟基羰基-1-甲基乙-1-基)吡唑-4-基、1-(1-甲氧基羰基氮杂环丁-3-基)吡唑-4-基、1-(1-甲基-2(1H)-吡啶酮-5-基甲基)吡唑-4-基、1-(1-甲基-2-氧代吡咯烷-4-基甲基)吡唑-4-基、1-(1-甲基氨基羰基-1-甲基乙-1-基)吡唑-4-基、1-(1-甲基磺酰基氮杂环丁-3-基)吡唑-4-基、1-(1-吗啉-4-基羰基-1-甲基乙-1-基)吡唑-4-基、1-(1-叔丁氧基羰基吡咯烷-3-基)吡唑-4-基、1-(2-(1,3,4-噁二唑-2-基)丙-2-基)吡唑-4-基、1-(2-(2-(2-羟基丙-2-基)吗啉-4-基羰基)丙-2-基)吡唑-4-基、1-(2-(2,5-二氧杂-8-氮杂螺[3.5]壬-8-基羰基)丙-2-基)吡唑-4-基、1-(2-(2-甲基-1,3,4-噁二唑-5-基)丙-2-基)吡唑-4-基、1-(2-(2-甲基-4,6-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]噻唑-5-基羰基)丙-2-基)吡唑-4-基、1-(2-(2-甲基-6,7-二氢噻唑并[4,5-c]吡啶-5-基羰基)丙-2-基)吡唑-4-基、1-(2-(3,5-二甲基哌嗪-1-基羰基)丙-2-基)吡唑-4-基、1-(2-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁-1-基羰基)丙-2-基)吡唑-4-基、1-(2-(3-羟基-3-甲基哌啶-1-基羰基)丙-2-基)吡唑-4-基、1-(2-(3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基羰基)丙-2-基)吡唑-4-基、1-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基羰基)丙-2-基)吡唑-4-基、1-(2-(4-氰基-4-甲基哌啶-1-基羰基)丙-2-基)吡唑-4-基、1-(2-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基羰基)丙-2-基)吡唑-4-基、1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)丙-2-基)吡唑-4-基、1-(2-(5-(四氢呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)丙-2-基)吡唑-4-基、1-(2-(5-二氟甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙-2-基)吡唑-4-基、1-(2-(5-异丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙-2-基)吡唑-4-基、1-(2-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)丙-2-基)吡唑-4-基、1-(2-(5-三氟甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙-2-基)吡唑-4-基、1-(2-(甲基)-2-(吗啉-4-基)丙-3-基)吡唑-4-基、1-(2-(甲基)-3-(吗啉-4-基)丙-2-基)吡唑-4-基、1-(2-(吗啉-4-基羰基)丙-2-基)吡唑-4-基、1-(2-氰基乙基)吡唑-4-基、1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基、1-(2-甲基磺酰基乙-1-基)吡唑-4-基、1-(2-吗啉-4-基乙基)吡唑-4-基、1-(2-氧代吡咯烷-3-基)吡唑-4-基、1-(2-氧代吡咯烷-4-基甲基)吡唑-4-基、1-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基甲基)吡唑-4-基、1-(3-甲基磺酰基苯基甲基)吡唑-4-基、1-(4-甲基磺酰基苯基甲基)吡唑-4-基、1-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基甲基)吡唑-4-基、1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基甲基)吡唑-4-基、1-(5-甲基吡嗪-2-基甲基)吡唑-4-基、1-(5-氧代吡咯烷-2-基甲基)吡唑-4-基、1-(6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)吡唑-4-基、1-(6-甲基吡嗪-2-基甲基)吡唑-4-基、1-(乙氧基羰基甲基)吡唑-4-基、1-(六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基)吡唑-4-基、1-(羟基羰基甲基)吡唑-4-基、1-(异丙基氨基羰基甲基)吡唑-4-基、1-(甲基磺酰基氨基羰基甲基)-吡唑-4-基、1-(甲基磺酰基甲基)吡唑-4-基、1-(吗啉-4-基羰基)环己-3-烯-4-基、1-(吗啉-4-基羰基甲基)吡唑-4-基、1-(氧杂环丁-2-基甲基)吡唑-4-基、1-(氧杂环丁-3-基甲基)吡唑-4-基、1-(吡嗪-2-基甲基)吡唑-4-基、1-(哒嗪-4-基甲基)吡唑-4-基、1-(吡啶-3-基甲基)吡唑-4-基、1-(吡咯烷-1-基羰基甲基)吡唑-4-基、1-(叔丁氧基羰基)3,6-二氢吡啶-4-基、1-(四氢呋喃-3-基)吡唑-4-基、1-(四氢呋喃-3-基氨基羰基甲基)吡唑-4-基、1,2,3,6-四氢吡啶-4-基、1-二氟甲基吡唑-4-基、1H-苯并[d]咪唑-6-基、1H-吲哚-6-基、1H-吡唑-4-基、1-甲基吡唑-4-基、1-氧杂环丁-3-基吡唑-4-基、1-叔丁基吡唑-4-基、2-(1,1-二氧代硫代吗啉-4-基吡啶-4-基、2-(1-甲基哌啶-3-基氧基)吡啶-4-基、2-(1-甲基哌啶-4-基氧基)吡啶-4-基、2-(2-甲氧基乙-1-基氧基)吡啶-4-基、2-(3-氧代哌嗪-1-基)吡啶-4-基、2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-4-基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基、2-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)吡啶-4-基、2-(吗啉-4-基)吡啶-4-基、2-(氧杂环丁-3-基氧基)吡啶-4-基、2-羟基羰基嘧啶-5-基、2-异丙氧基吡啶-4-基、2-异丙基氨基吡啶-4-基、2-甲基氨基羰基-6-甲基吡啶-4-基、2-甲基氨基羰基吡啶-4-基、2-甲基氨基羰基嘧啶-5-基、2-甲基氨基吡啶-4-基、2-甲基吡啶-4-基、2-吗啉-4-基吡啶-4-基、2-吡咯烷-1-基吡啶-4-基、3-(1-吡咯烷-1-基乙基)苯基、3-(3-氟吡咯烷-1-基甲基)苯基、3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基、3-(吗啉-4-基)苯基、3,6-二氢-2H-吡喃-4-基、3-甲基异噁唑-4-基、4-(1-(1,1-二氧代硫代吗啉-4-基羰基)环丙基)苯基、4-(1-吗啉-4-基乙基)苯基、4-(1-吡咯烷-1-基乙基)苯基、4-(2H-四唑-5-基)苯基、4-(4,4-二氟哌啶-1-基羰基)环己基、4-(4-乙酰基哌嗪-1-基甲基)苯基、4-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)苯基、4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基、4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基、4-(吗啉-4-基羰基)环己基、4-(吗啉-4-基甲基)苯基、4-(吗啉-4-基磺酰基)苯基、4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基、4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基、4-羟基羰基环己-1-烯-1-基、5-(2-(吗啉-4-基羰基)丙-2-基)噻吩-2-基、5-(吗啉-4-基羰基)吡啶-3-基、5-(吗啉-4-基羰基)噻吩-3-基、5-二甲基氨基羰基吡啶-3-基、5-羟基羰基吡啶-3-基、5-甲基氨基羰基吡啶-3-基、5-甲基氨基磺酰基吡啶-3-基、5-甲基磺酰基吡啶-3-基、6-(1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)吡啶-4-基、6-(2-(2-羟基丙-2-基)吗啉-4-基)吡啶-4-基、6-(2,5-二氧杂-8-氮杂螺[3.5]壬-8-基)吡啶-4-基、6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-4-基、6-(2-甲基-4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)吡啶-4-基、6-(2-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基)吡啶-4-基、6-(2-甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-5-基)吡啶-4-基、6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)吡啶-4-基、6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)吡啶-4-基、6-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)吡啶-4-基、6-(2-氧代-噁唑-3-基)吡啶-4-基、6-(3-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)吡啶-4-基、6-(3-氧代吗啉-4-基)吡啶-4-基、6-(4-(环丙基磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基、6-(4-(N-异丙基-N-乙基氨基羰基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基、6-(4-(氧杂环丁-3-基甲基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基、6-(4-(氧杂环丁-3-基氧基羰基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基、6-(4-(氧杂环丁-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基、6-(4-甲氧基羰基哌嗪-1-基)吡啶-4-基、6-(4-甲基-4-羟基哌啶-1-基)吡啶-4-基、6-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)吡啶-3-基、6-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)吡啶-4-基、6-(4-三氟甲基磺酰基哌嗪-1-基)吡啶-4-基、6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)吡啶-4-基、6-(六氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5-基)吡啶-4-基、6-(甲基氨基羰基)吡啶-3-基、6-(吗啉-4-基)吡啶-4-基、6-(吗啉-4-基羰基)吡啶-3-基、6-(氧杂环丁-3-基)吡啶-4-基、6-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基、6-(吡啶-3-基氧基)吡啶-4-基、6-(S-亚氨基(甲基)亚磺酰基)吡啶-4-基、6-(S-甲基-S-亚氨基亚磺酰基)吡啶-3-基、6-(四氢吡喃-3-基氨基)吡啶-4-基、6-(四氢吡喃-4-基氨基)吡啶-4-基、6-氟吡啶-4-基、6-甲基氨基磺酰基吡啶-3-基、6-甲基吡啶-3-基、6-甲基磺酰基吡啶-3-基、6-三氟甲基吡啶-4-基、8-(1,1,1-三氟乙-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-3-基、8-(乙酰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-3-基、8-(吗啉-4-基-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-6-烯-7-基、8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-3-基、8-叔丁氧基羰基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基、苯并[d]噁唑-5-基、苯并[d]噁唑-6-基或咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基。
在一些实施方案中，L2为化学键。
在一些实施方案中，R2为任选取代的杂环基。在这些实施方案的一些中，R2为任选取代的四氢吡喃基、哌啶基、六氢噻喃基或四氢吲唑基。在这些实施方案的一些方面中，R2为任选被一个或多个选自氧代基、羟基、氟、甲氧基、甲基、氨基、亚氨基、甲基氨基和二甲基氨基的取代基取代的杂环基。在这些实施方案的一些方面中，R2为四氢吡喃-4-基、1-氧代六氢噻喃-4-基、1-亚氨基-1-氧代六氢噻喃-4-基、2-氧代哌啶-4-基、2-氧代哌啶-5-基、六氢噻喃-4-基、4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基或4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-5-基。
在一些实施方案中，R2为任选取代的芳基或杂芳基。在这些实施方案的一些方面中，R2为任选取代的吡啶基或苯基。在这些实施方案的一些方面中，R2为2-羟基吡啶-4-基或4-甲氧基苯基。
在一些实施方案中，R2为任选取代的C3-C8环烷基。在这些实施方案的一些方面中，R2为任选取代的环己基。在这些实施方案的一些方面中，R2为取代的环己基。在这些实施方案的一些方面中，R2为取代的环己基，其中在同一环碳原子上的两个取代基一起形成任选取代的杂环，该杂环螺合稠合到环己基上。在这些实施方案的一些方面中，R2为任选取代的环戊基。
在一些实施方案中，R2为4-羟基环己基或4-甲基-4-羟基环己基。
在一些实施方案中，R2为4-甲氧基环己基、4-氨基环己基、4-甲基羰基氨基环己基、4-甲基磺酰基氨基环己基、4-(1,2-二氧代-4-甲基氨基环丁-3-烯基氨基)环己基、4-(2-氰基-3-甲基胍基)环己基、2,4-二氧代-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-8-基、4-氧代环己基、3-羟基环戊基、4-氟环己基、4,4-二氟环己基、3,3-二甲基-4-羟基环己基、3,3-二氟-4-羟基环己基、3-甲基-4-羟基环己基、4-异丙基-4-羟基环己基、4-乙基-4-羟基环己基或4-二甲基氨基环己基。
在一些实施方案中，R2为4-羟基环己基、4-甲基羰基氨基环己基、4-甲基磺酰基氨基环己基、4-(1,2-二氧代-4-甲基氨基环丁-3-烯基氨基)环己基、4-(2-氰基-3-甲基胍基)环己基、2,4-二氧代-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-8-基、3-甲基-4-羟基环己基、4-氟环己基、4-异丙基-4-羟基环己基、4-乙基-4-羟基环己基或4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-5-基。
在一些实施方案中，R3为-C3-C8烷基、-(C2-C6亚烷基)-O-(C1-C6烷基)、苯基、C3-C6环烷基或饱和的杂环基，其中每个R3任选被1-2独立地选自卤素、-OH、-C1-C4烷基和-O-C1-C4烷基的取代基所取代。
在一些实施方案中，R3为-C3-C8烷基、-(C2-C6亚烷基)-O-(C1-C6烷基)、C3-C6环烷基、-(C2-C6亚烷基)-C3-C6环烷基、-(C2-C6亚烷基)-饱和的杂环基或饱和的杂环基，其中每个R3任选被1-5个独立地选自氘、卤素、-OH、-CN、-C1-C4烷基、-(C1-C4亚烷基)-O-(C1-C4烷基)、-O-C1-C4烷基、-N(C1-C4烷基)2的取代基所取代。
在一些实施方案中，R3为正丁基、异丙基、丁-2-基、庚-2-基、1,3-二甲氧基丙-2-基、3-甲氧基丙-2-基、戊-2-基、4-甲基戊-2-基、戊-3-基、环戊基、4-氯苯基、四氢呋喃-3-基、3-羟基丙-2-基、3,3-二甲基环丁基、2,2-二甲基环丁基或1-乙基环丁基。
在一些实施方案中，R3为1-(甲氧基甲基)环丙基、3,3-(二氟甲氧基)丙-2-基、3-(四氢呋喃-2-基)丙-2-基、3,3,3-三氟丙-2-基、3,3-二氟丙-2-基、3-氰基丙-2-基、3-环丙基丙-2-基、3-乙氧基丙-2-基、4,4,4-三氟丁-2-基、4-氟丁-2-基、4-甲氧基丁-2-基、4-二氟甲氧基丁-2-基、4,4-二氟丁-2-基、2-甲氧基乙-1-基、2-环丙基乙-1-基、3,3,3-三氟丙-1-基、3-二甲基氨基丙-2-基、1-甲基四氢呋喃-3-基、2-(氧杂环丁-3-基)乙-2-基、3-(氧杂环丁-3-基)丙-2-基、2-(吡啶-2-基)乙-2-基、2-(吡啶-3-基)乙-2-基、2-(吡啶-4-基)乙-2-基、2-(苯基)乙-2-基、3-(4-氟苯基)丙-2-基、3-三氘代甲氧基丙-2-基或3-(苯氧基)丙-2-基。
在一些实施方案中，R3为异丙基、正丁基、庚-2-基、丙-2-基、3-甲氧基丙-2-基、3,3-(二氟甲氧基)丙-2-基、3,3-二氟丙-2-基、3-环丙基丙-2-基、4,4,4-三氟丁-2-基、4-氟丁-2-基、4,4-二氟丁-2-基、2-甲氧基乙-1-基、2-环丙基乙-1-基或3,3,3-三氟丙-1-基。
在一些实施方案中，R4为氢。
在一些实施方案中，L1和L2都是化学键；R4和R5是氢，并且该化合物具有结构式II：
Figure BDA0002524153260000301
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2和R3如式I中所定义，包括上面列出的那些变量中的每一个的基团的具体列表。
在式II的一些实施方案中，R1为吡啶-3-基、吡啶-4-基、吡唑-4-基、环己基或8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-3-基，其中R1任选被最多四个独立选择的取代基所取代。在该实施方案的一些化合物中，R1任选被最多四个独立地选自下列的取代基所取代：卤素、羟基、-CN、-(C1-C4烷基，其任选被一个或多个选自氰基、羟基和卤素的取代基所取代)、-C(O)NH2、-COOH、-(C0-C3亚烷基)-C(O)-(C1-C4烷基)、-(C0-C3亚烷基)-C(O)-NH-(C1-C4烷基)、-(C0-C3亚烷基)-C(O)-NH-S(O)2-(C1-C4烷基)、-(C0-C3亚烷基)-C(O)-O-(C1-C4烷基)、-(C0-C3亚烷基)-COOH、-(C0-C4亚烷基)-S(O)2-(C1-C3烷基)、-(C1-C3亚烷基)-O-(C1-C4烷基)、-S(O)(＝NH)-(C1-C4烷基)、-S(O)2-NH-(C1-C4烷基)、-(环丙基)-(氰基-取代的C1-C3烷基)、-(环丙基)-C(O)-NH-(C1-C4烷基)、-(C0-C3亚烷基)-C(O)-杂环基、-C(O)-(C0-C3亚烷基)-杂环基、-(环丙基)-C(O)-杂环基、-(C0-C4亚烷基)-杂环基、-(C0-C3亚烷基)-C(O)-NH-杂环基、-(C0-C4亚烷基)-芳基和-(C0-C4亚烷基)-杂芳基，其中R1取代基的该杂环基或杂芳基部分任选进一步被取代。
在式II的一些实施方案中，R1为1-((1-氧杂环丁-3-基羰基)氮杂环丁-3-基)吡唑-4-基、1-(1-(1,1-二氧代硫代吗啉-4-基羰基)-1-甲基乙-1-基)吡唑-4-基、1-(1-(1-三氟甲基环丙基羰基)氮杂环丁-3-基)吡唑-4-基、1-(1-(2,2,2-三氟乙-1-基)氮杂环丁-3-基)吡唑-4-基、1-(1-(2,2-二甲基吗啉-4-基羰基)-1-甲基乙-1-基)吡唑-4-基、1-(1-(2,6-二甲基吗啉-4-基羰基)-1-甲基乙-1-基)吡唑-4-基、1-(1-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基羰基)-1-甲基乙-1-基)吡唑-4-基、1-(1-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基羰基)-1-甲基乙-1-基)吡唑-4-基、1-(1-(3,3,3-三氟丙-1-基)氮杂环丁-3-基)吡唑-4-基、1-(1-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基羰基)-1-甲基乙-1-基)吡唑-4-基、1-(1-(氮杂环丁-1-基羰基)-1-甲基乙-1-基)吡唑-4-基、1-(1-(乙-2-基磺酰基)-3-(氰基甲基)氮杂环丁-3-基)吡唑-4-基、1-(1-(六氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5-基羰基)-1-甲基乙-1-基)吡唑-4-基、1-(1-(异丙基氨基羰基)环丙基)吡唑-4-基、1-(1-(吗啉-4-基羰基)-1-甲基乙-1-基)吡唑-4-基、1-(1-(吗啉-4-基羰基)环丙基)吡唑-4-基、1-(1-(吡咯烷-1-基羰基)环丙基)吡唑-4-基、1-(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)吡唑-4-基、1-(1,3-二甲基吡唑-5-基)吡唑-4-基、1-(1-乙酰基氮杂环丁-3-基)吡唑-4-基、1-(1-乙酰基吡咯烷-3-基)吡唑-4-基、1-(1-氰基环丙基甲基)吡唑-4-基、1-(1H-吡唑-4-基甲基)吡唑-4-基、1-(1-羟基-3-氯丙-2-基)吡唑-4-基、1-(1-羟基羰基-1-甲基乙-1-基)吡唑-4-基、1-(1-甲氧基羰基氮杂环丁-3-基)吡唑-4-基、1-(1-甲基-2(1H)-吡啶酮-5-基甲基)吡唑-4-基、1-(1-甲基-2-氧代吡咯烷-4-基甲基)吡唑-4-基、1-(1-甲基氨基羰基-1-甲基乙-1-基)吡唑-4-基、1-(1-甲基磺酰基氮杂环丁-3-基)吡唑-4-基、1-(1-叔丁氧基羰基吡咯烷-3-基)吡唑-4-基、1-(2-(1,3,4-噁二唑-2-基)丙-2-基)吡唑-4-基、1-(2-(2-(2-羟基丙-2-基)吗啉-4-基羰基)丙-2-基)吡唑-4-基、1-(2-(2,5-二氧杂-8-氮杂螺[3.5]壬-8-基羰基)丙-2-基)吡唑-4-基、1-(2-(2-甲基-1,3,4-噁二唑-5-基)丙-2-基)吡唑-4-基、1-(2-(2-甲基-4,6-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]噻唑-5-基羰基)丙-2-基)吡唑-4-基、1-(2-(2-甲基-6,7-二氢噻唑并[4,5-c]吡啶-5-基羰基)丙-2-基)吡唑-4-基、1-(2-(3,5-二甲基哌嗪-1-基羰基)丙-2-基)吡唑-4-基、1-(2-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁-1-基羰基)丙-2-基)吡唑-4-基、1-(2-(3-羟基-3-甲基哌啶-1-基羰基)丙-2-基)吡唑-4-基、1-(2-(3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基羰基)丙-2-基)吡唑-4-基、1-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基羰基)丙-2-基)吡唑-4-基、1-(2-(4-氰基-4-甲基哌啶-1-基羰基)丙-2-基)吡唑-4-基、1-(2-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基羰基)丙-2-基)吡唑-4-基、1-(2-(4-甲基噁唑-2-基)丙-2-基)吡唑-4-基、1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)丙-2-基)吡唑-4-基、1-(2-(5-(吗啉-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)丙-2-基)吡唑-4-基、1-(2-(5-(四氢呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)丙-2-基)吡唑-4-基、1-(2-(5-环丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙-2-基)吡唑-4-基、1-(2-(5-二氟甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙-2-基)吡唑-4-基、1-(2-(5-异丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙-2-基)吡唑-4-基、1-(2-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)丙-2-基)吡唑-4-基、1-(2-(5-甲基噁唑-2-基)丙-2-基)吡唑-4-基、1-(2-(5-三氟甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙-2-基)吡唑-4-基、1-(2-(甲基)-2-(吗啉-4-基)丙-3-基)吡唑-4-基、1-(2-(甲基)-3-(吗啉-4-基)丙-2-基)吡唑-4-基、1-(2-(吡咯烷-1-基羰基)丙-2-基)吡唑-4-基、1-(2-氰基乙基)吡唑-4-基、1-(2-羟基-2-甲基丙-1-基)吡唑-4-基、1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基、1-(2-甲基-3-羟基丙-2-基)吡唑-4-基、1-(2-甲基丙基)吡唑-4-基、1-(2-甲基磺酰基乙-1-基)吡唑-4-基、1-(2-吗啉-4-基乙基)吡唑-4-基、1-(2-氧代吡咯烷-3-基)吡唑-4-基、1-(2-氧代吡咯烷-4-基甲基)吡唑-4-基、1-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基甲基)吡唑-4-基、1-(3-甲基磺酰基苯基甲基)吡唑-4-基、1-(4-甲基哌嗪-1-基羰基甲基)吡唑-4-基、1-(4-甲基磺酰基苯基甲基)吡唑-4-基、1-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基甲基)吡唑-4-基、1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基甲基)吡唑-4-基、1-(5-甲基吡嗪-2-基甲基)吡唑-4-基、1-(5-氧代吡咯烷-2-基甲基)吡唑-4-基、1-(6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)吡唑-4-基、1-(6-甲基吡嗪-2-基甲基)吡唑-4-基、1-(乙氧基羰基甲基)吡唑-4-基、1-(六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基)吡唑-4-基、1-(羟基羰基甲基)吡唑-4-基、1-(异丙基氨基羰基甲基)吡唑-4-基、1-(异丙基羰基甲基)吡唑-4-基、1-(甲基氨基羰基甲基)吡唑-4-基、1-(甲基磺酰基氨基羰基甲基)吡唑-4-基、1-(甲基磺酰基甲基)吡唑-4-基、1-(吗啉-4-基羰基甲基)吡唑-4-基、1-(氧杂环丁-2-基甲基)吡唑-4-基、1-(氧杂环丁-3-基甲基)吡唑-4-基、1-(吡嗪-2-基甲基)吡唑-4-基、1-(哒嗪-4-基甲基)吡唑-4-基、1-(吡啶-3-基甲基)吡唑-4-基、1-(吡咯烷-1-基羰基甲基)吡唑-4-基、1-(四氢呋喃-2-基甲基)吡唑-4-基、1-(四氢呋喃-3-基)吡唑-4-基、1-(四氢呋喃-3-基氨基羰基甲基)吡唑-4-基、1-(四氢吡喃-4-基)吡唑-4-基、1-(四氢吡喃-4-基甲基)吡唑-4-基、1,3-二甲基吡唑-4-基、1-二氟甲基吡唑-4-基、1H-吡唑-4-基、1-甲基吡唑-3-基、1-甲基吡唑-4-基、1-氧杂环丁-3-基吡唑-4-基、1-叔丁基吡唑-4-基、2-(1,1-二氧代硫代吗啉-4-基)吡啶-4-基、2-(1-甲基哌啶-3-基氧基)吡啶-4-基、2-(1-甲基哌啶-4-基氧基)吡啶-4-基、2-(1-甲基吡咯烷-3-基氧基)吡啶-4-基、2-(2-甲氧基乙-1-基氧基)吡啶-4-基、2-(3-氧代哌嗪-1-基)吡啶-4-基、2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-4-基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基、2-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)吡啶-4-基、2-(吗啉-4-基)吡啶-4-基、2-(氧杂环丁-3-基氧基)吡啶-4-基、2-(哌啶-3-基氧基)吡啶-4-基、2-(哌啶-4-基氧基)吡啶-4-基、2-(吡咯烷-3-基氧基)吡啶-4-基、2,6-二甲基吡啶-4-基、2-异丙氧基吡啶-4-基、2-异丙基氨基吡啶-4-基、2-甲基氨基羰基-6-甲基吡啶-4-基、2-甲基氨基羰基吡啶-4-基、2-甲基氨基吡啶-4-基、2-甲基吡啶-4-基、2-吗啉-4-基吡啶-4-基、2-吡咯烷-1-基吡啶-4-基、4-(1,1-二氧代硫代吗啉-4-基羰基)环己基、4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基羰基)环己基、4-(4,4-二氟哌啶-1-基羰基)环己基、4-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基环己基、4-(吗啉-4-基羰基)环己基、4-羟基羰基环己基、4-甲基吡啶-3-基、5-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)吡啶-3-基、5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-3-基、5-(吡咯烷-1-基羰基)吡啶-3-基、5-(S-亚氨基(甲基)亚磺酰基)吡啶-3-基、5-氨基羰基吡啶-3-基、5-氰基吡啶-3-基、5-二甲基氨基羰基吡啶-3-基、5-氟吡啶-3-基、5-羟基羰基吡啶-3-基、5-甲基氨基羰基吡啶-3-基、5-甲基氨基磺酰基吡啶-3-基、5-甲基吡啶-3-基、5-甲基磺酰基吡啶-3-基、6-(1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)吡啶-4-基、6-(1-甲基哌嗪-4-基)吡啶-3-基、6-(2-(2-羟基丙-2-基)吗啉-4-基)吡啶-4-基、6-(2,5-二氧杂-8-氮杂螺[3.5]壬-8-基)吡啶-4-基、6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-4-基、6-(2-甲基-4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)吡啶-4-基、6-(2-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基)吡啶-4-基、6-(2-甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-5-基)吡啶-4-基、6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)吡啶-4-基、6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)吡啶-4-基、6-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)吡啶-4-基、6-(2-氧代-噁唑-3-基)吡啶-4-基、6-(3-甲基-3-羟基氮杂环丁-1-基)吡啶-4-基、6-(3-甲基-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-4-基、6-(3-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)吡啶-4-基、6-(3-氧代吗啉-4-基)吡啶-4-基、6-(4-(环丙基磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基、6-(4-(N-异丙基-N-乙基氨基羰基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基、6-(4-(氧杂环丁-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基、6-(4-(氧杂环丁-3-基羰基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基、6-(4-(氧杂环丁-3-基甲基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基、6-(4-(氧杂环丁-3-基氧基羰基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基、6-(4-甲氧基羰基哌嗪-1-基)吡啶-4-基、6-(4-甲基-4-羟基哌啶-1-基)吡啶-4-基、6-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)吡啶-3-基、6-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)吡啶-4-基、6-(4-三氟甲基磺酰基哌嗪-1-基)吡啶-4-基、6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)吡啶-4-基、6-(六氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5-基)吡啶-4-基、6-(异丙基氨基羰基)吡啶-3-基、6-(甲基氨基羰基)吡啶-3-基、6-(吗啉-4-基)吡啶-4-基、6-(吗啉-4-基羰基)吡啶-3-基、6-(吗啉-4-基甲基)吡啶-3-基、6-(氧杂环丁-3-基)吡啶-4-基、6-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基、6-(吡啶-3-基氧基)吡啶-4-基、6-(S-亚氨基(甲基)亚磺酰基)吡啶-4-基、6-(S-甲基-S-亚氨基亚磺酰基)吡啶-3-基、6-(四氢吡喃-3-基氨基)吡啶-4-基、6-(四氢吡喃-4-基氨基)吡啶-4-基、6-氟吡啶-4-基、6-甲基氨基磺酰基吡啶-3-基、6-甲基吡啶-3-基、6-甲基吡啶-4-基或6-甲基磺酰基吡啶-3-基。
在式II的一些实施方案中，R2为被羟基取代的环己基，并且任选地另外被1-3个独立地选自C1-C4烷基和氟的取代基所取代，或者R2为4,5,6,7-四氢-1H-吲唑基，其任选被1-3个独立地选自C1-C4烷基和氟的取代基所取代。在这些实施方案的一些化合物中，R2为4-羟基环己基、4-甲基-4-羟基环己基、3,3-二氟-4-羟基环己基、3-氟-4-羟基环己基或4,5,6,7-四氢-1H-吲唑基。
在式II的一些实施方案中，R3为-C3-C8烷基、-(C2-C6亚烷基)-O-(C1-C6烷基)、C3-C6环烷基或-(C2-C6亚烷基)-C3-C6环烷基，其中R3任选被1-5个独立地选自氘、卤素和-OH的取代基所取代。
在一些实施方案中，该化合物具有结构式III：
Figure BDA0002524153260000341
或其药学上可接受的盐，其中R1如对式I所定义，包括上面列出的该变量的基团的具体列表。
在一些实施方案中，该式III化合物具有式IIIa中描述的立体化学：
Figure BDA0002524153260000342
或其药学上可接受的盐，其中R1如对式I所定义，包括上面列出的该变量的基团的具体列表。
在一些实施方案中，该式III化合物具有式IIIb中描述的立体化学：
Figure BDA0002524153260000343
或其药学上可接受的盐，其中R1如对式I所定义，包括上面列出的该变量的基团的具体列表。
在一些实施方案中，该化合物具有结构式IV：
Figure BDA0002524153260000351
或结构式V：
Figure BDA0002524153260000352
其中：
R8为-(C0-C4亚烷基)-S(O)2-(C1-C3烷基)、-C(O)-NH-(C1-C4烷基)、任选被一个或多个卤素、羟基和氰基取代的-C1-C4烷基、-NH-(C1-C4烷基)、-O-(C1-C3亚烷基)-O-(C1-C4烷基)、-O-(C1-C4烷基)、-S(O)(＝NH)-(C1-C4烷基)、-S(O)2-NH-(C1-C4烷基)、-(C0-C3亚烷基)-C(O)-杂环基、-(C0-C3亚烷基)-NH-杂环基、-(C0-C4亚烷基)-杂环基、-O-杂芳基或-O-杂环基，其中R8的任何杂环基或杂芳基部分任选进一步被取代；
R7为-O-C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基或-O-C1-C3卤代烷基；和
R12为氢或C1-C4烷基；和
每个R13a和R13b独立地选自氢和氟。
在式IV或V的一些实施方案中，R8为-CH3、-C(O)NHCH3、-C(O)NHCH(CH3)2、-NHCH(CH3)2、-NHCH3、-S(＝O)(＝NH)-CH3、-S(＝O)2-CH3、-S(＝O)2-NH-CH3、1,1-二氧代硫代吗啉-4-基、1-甲基-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基、1-甲基哌啶-3-基氧基、1-甲基哌啶-4-基氧基、1-甲基吡咯烷-3-基氧基、1-氧杂-7-氮杂螺(azospiro)[3.5]壬-7-基、2-(2-羟基丙-2-基)吗啉-4-基、2,5-二氧杂-8-氮杂螺[3.5]壬-8-基、2-甲氧基乙-1-基氧基、2-甲基-4,6-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]噻唑-5-基、2-甲基-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]辛-6-基、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基、2-氧代-噁唑烷-3-基、3-氧代吗啉-4-基、3-氧代哌嗪-1-基、4-(N-乙基-N-异丙基氨基羰基)哌嗪-1-基、4-(氧杂环丁-3-基)哌嗪-1-基、4-(氧杂环丁-3-基甲基)哌嗪-1-基、4-乙酰基哌嗪-1-基、4-环丙基磺酰基哌嗪-1-基、4-甲氧基羰基哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、4-磺酰基甲基哌嗪-1-基、4-三氟甲基磺酰基哌嗪-1-基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基、异丙基氧基、吗啉-4-羰基、吗啉-4-基、吗啉-4-基甲基、氧杂环丁-3-基、氧杂环丁-3-基氧基、哌嗪-1-基、哌啶-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、吡啶-3-基氧基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-3-基氧基、四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5-基、四氢呋喃-3-基氨基或四氢吡喃-4-基。
在式IV或V的一些实施方案中，R8为任选取代的吗啉-4-基、-S(＝O)(＝NH)-C1-C3烷基或-S(＝O)2-C1-C3烷基。在这些实施方案的一些更具体的方面中，R8为吗啉-4-基、-S(＝O)(＝NH)-CH3或-S(＝O)2-CH3。
在式IV或V的一些实施方案中，R7为-OCH3、-CF3或-OCHF2。
在式IV或V的一些实施方案中，R12为氢或-CH3。在这些实施方案的一些方面中，R12为氢，并且R13a和R13b各自为氟。在这些实施方案的一些方面中，R12和R13a各自为氢，并且R13b为氟。在这些实施方案的一些方面中，R12、R13a和R13b各自为氢，并且该化合物具有结构式IVa：
Figure BDA0002524153260000361
或结构式Va：
Figure BDA0002524153260000362
在一些实施方案中，该化合物具有结构式VI：
Figure BDA0002524153260000371
其中：
R7为-O-C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基或-O-C1-C3卤代烷基；
R9a和R9b各自为-CH3，或者R9a和R9b与它们相连的碳原子一起形成环丙基；
R9为C1-C3烷基、C1-C3羟基烷基、-COOH、-C(O)NH-C1-C4烷基、-CH2-杂环基、-C(＝O)-杂环基或5-元杂芳基，其中R9的该杂环基或杂芳基部分任选被最多两个独立地选自氧代基、环丙基、-OH、-CN、-C1-C3烷基和-C1-C3羟基烷基的取代基所取代；和
R12为氢或C1-C4烷基；和
R13a和R13b各自独立地选自氢和氟。
在式VI的一些实施方案中，R7为-OCH3、-CF3或-OCHF2。
在式VI的一些实施方案中，R9为-CH3、-CH2OH、-COOH、-C(O)NHCH3、-C(O)NHCH(CH3)2、1,1-二氧代硫代吗啉-4-基羰基、2-(2-羟基丙-2-基)吗啉-4-基羰基、2,2-二甲基吗啉-4-基羰基、2,5-二氧杂-8-氮杂螺[3.5]壬-8-基羰基、2,6-二甲基吗啉-4-基羰基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基羰基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基羰基、3-羟基吡咯烷-1-基羰基、4-氰基-4-甲基哌啶-1-基羰基、4-羟基-4-甲基哌啶-1-基羰基、4-甲基哌嗪-1-基羰基、5-环丙基-1,3,4-噁二唑-2-基、5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基羰基、氮杂环丁-1-基羰基、吗啉-4-基羰基、吗啉-4-基甲基、吡咯烷-1-基羰基或四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基羰基。在这些实施方案的一些方面中，R9为吗啉-4-基羰基、4-甲基哌嗪-1-基羰基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基羰基、3-甲基-3-羟基吡咯烷-1-基羰基、5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基或5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基。
在式VI的一些实施方案中，R12为氢或-CH3。在这些实施方案的一些方面中，R12为氢，且R13a和R13b各自为氟。在这些实施方案的一些方面中，R12和R13a各自为氢，且R13b为氟。在这些实施方案的一些方面中，R12、R13a和R13b各自为氢，并且该化合物具有结构式VIa：
Figure BDA0002524153260000381
在一些实施方案中，该化合物具有结构式VII：
Figure BDA0002524153260000382
其中：
R7a为C1-C4烷基、-O-C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基或-O-C1-C3卤代烷基；
R9为-COOH、-C(＝O)-杂环基或5-元杂芳基，其中R9任选被最多两个独立地选自氧代基、-OH和-C1-C3烷基的取代基所取代；和
R12为氢或C1-C4烷基；和
R13a和R13b各自独立地选自氢和氟。
在式VII的一些实施方案中，R7a为-(CH2)3CH3、-OCH3、-CF3或-OCHF2。在这些实施方案的一些方面中，R7a为-(CH2)3CH3、-OCH3或-CF3。
在式VII的一些实施方案中，R9为-COOH、吗啉-4-基羰基、4-甲基哌嗪-1-基羰基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基羰基、3-甲基-3-羟基吡咯烷-1-基羰基、5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基、5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基或1,1-二氧代硫代吗啉-4-基羰基。在这些实施方案的一些方面中，R9为-COOH、吗啉-4-基羰基或1,1-二氧代硫代吗啉-4-基羰基。在这些实施方案的一些更具体的方面中，R9为吗啉-4-基羰基。
在式VII的一些实施方案中，R12为氢或-CH3。在这些实施方案的一些方面中，R12为氢，且R13a和R13b各自为氟。在这些实施方案的一些方面中，R12和R13a各自为氢，且R13b为氟。在这些实施方案的一些方面中，R12、R13a和R13b各自为氢，并且该化合物具有结构式VIIa：
Figure BDA0002524153260000391
在其他实施方案中，本公开提供了包含本文所述的任何化合物(如本文所定义)的组合物(例如药物组合物)。
在一些实施方案中，所提供的化合物是图1所示的化合物、其药学上可接受的盐或其其他形式(例如也如本文所述)。
本文所述化合物的药学上可接受的盐包括衍生自合适的无机和有机酸和碱的那些。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例是与无机酸(例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或与有机酸(例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)形成的氨基的盐、或通过使用本领域使用的其他方法例如离子交换形成的氨基的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。
衍生自适当的碱的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和N+(C1-4烷基)4 -盐。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等。其他药学上可接受的盐当合适时包括使用抗衡离子形成的无毒铵、季铵和胺阳离子的盐，所述抗衡离子例如卤化物、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根。
为了易于阅读，当描述本发明范围内的每种和每个组合物、方法和用途时，我们将不涉及本发明的化合物及其药学上可接受的盐。应该理解的是，在可以使用本发明的化合物的情况下，其药学上可接受的盐也可能是有用的，并且做出该决定完全在本领域普通技术人员的能力范围内。例如，相对于另一种TAM激酶，本文所述的化合物或其药学上可接受的盐可能对至少一种TAM激酶具有更高的特异性；可能表现出对于FLT3的特异性；如本文所述。
虽然可能性极小，但如果在自然界中发现本文所述的化合物，则该化合物可以如本文所述以与在自然界中发现的化合物不同的形式提供和/或使用。例如，本文所述的化合物可以作为非天然存在的外消旋混合物或以非天然存在的同位素形式提供或使用。本发明的组合物(例如药物组合物)可以包含与化合物的参考组合物或来源(例如天然来源)不同浓度的给定化合物(更高或更低的浓度)，因此，其是非天然存在的组合物。例如，在一些实施方案中，化合物通过基本上不含其他不同的化合物(包括但不限于与参考组合物或来源(例如天然来源)中可能与之相关的那些化合物)而“基本上是纯的”。在一些实施方案中，本发明的组合物包含本文所述的化合物和小于约25重量％、20重量％、15重量％、10重量％、9重量％、8重量％、7重量％、6重量％、5重量％、4重量％、3重量％、2重量％、1重量％、0.5重量％、0.1重量％或0.05重量％的其他不同的化合物和/或其他物质。如有疑问，包含一种化合物的单一立体异构体的组合物与包含该化合物的外消旋混合物的组合物不同；化合物的特定盐与该化合物的其他盐形式不同；具有双键的一个构象异构体((Z)或(E))的化合物不同于具有该双键的另一个构象异构体((E)或(Z))的化合物；以及与参考制剂的化合物中存在的一个或多个原子具有不同同位素的化合物与该参考制剂不同。
可以使用本文所述和/或本领域已知的方法制备本文所述的任何化合物。用于合成这些化合物的技术是可供本领域普通技术人员使用的，下面的讨论解释说明了可用于组合它们的某些不同方法。该讨论无意限制有用的反应或反应顺序的范围。
本发明化合物通常根据以下方案制备。方案1-3是制备化合物的通用方案，其中每个R4和R5是氢，L2为化学键，并且R2为4-羟基环己基。方案4是用于合成本文所述化合物的更通用方案。方案4的起始原料7-溴-4-氯-2-(甲硫基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪可商购。当L1不是化学键时，L1’代表具有离去基团的L1的前体；或者当L1为化学键时，L1’代表离去基团。X代表卤素。
方案1：
Figure BDA0002524153260000411
方案2：
Figure BDA0002524153260000412
方案3
Figure BDA0002524153260000421
方案4.
Figure BDA0002524153260000422
方案5.
Figure BDA0002524153260000431
在方案5中，环A代表苯基；环B代表饱和的杂环基环或环烷基环；且环C为部分饱和的碳环基、部分饱和的杂环基或杂芳基环。
方案6.
Figure BDA0002524153260000441
方案7.
Figure BDA0002524153260000442
其中Ra和Rb为氨基取代基，例如烷基、磺酰基烷基等。
方案1-7中任一个的每个步骤可以顺序进行，任选地，将任何中间体分离(即可以不分离中间体、可以分离一些或全部中间体)。此外，可以使用可用技术来保护或脱保护任何特定的基团。本领域普通技术人员将理解，方案1-7中描述的某些起始原料可以容易地与其他起始原料或试剂互换以提供本文所述的另外的化合物。
本文提供的化合物和/或其它组合物(例如药物组合物)具有多种用途，包括在研究和/或临床环境中(例如在提供诊断或预后的方法中以及在预防或治疗的方法中)的用途。
在一些实施方案中，本文所述的化合物和其它组合物用于预防或治疗在有此需要的患者中(例如，在具有表达或过表达TAM激酶或TAM激酶的任何组合的肿瘤细胞的患者中)的癌症。在这些方法的各种实施方案中，可以进行以下步骤：从患者中获得生物样品和/或检测提供的生物样品中一种或多种TAM激酶的存在和/或确定一种或多种TAM激酶的量或活性(即这些步骤是任选的)。类似地，并且在这些方法的任何实施方案中，可以进行其他用于诊断患者是否患有癌症和/或表征癌症(例如，其类型、等级、对治疗的敏感性等)的测试(即诊断测试是可以在治疗过程之前或治疗过程中进行的另一个可选步骤)。治疗方法需要向有此需要的患者给药治疗有效量的本文所述的化合物(例如，在药学上可接受的组合物中具有式I-式VII所示结构的化合物，以减轻疾病的征兆或症状)，并且TAM激酶可以在治疗方案中的任何时间点在从患者获得的生物样品中进行评估。
采用本文所述的化合物并且涉及向患者给药该化合物的每种方法(例如每种治疗或诊断方法)也可以用“用途”来表示，反之亦然。例如，本发明包括：本文所述的化合物或组合物在治疗本文所述的疾病(例如癌症)中的用途；用于诊断和/或治疗疾病(例如癌症)的化合物或组合物；以及该化合物或组合物在制备用于治疗本文所述疾病(例如癌症)的药物中的用途。
与诊断和/或治疗本文所述的疾病(例如癌症)有关的本发明的方法可以明确排除本文所述的任何一种或多种疾病(例如，任何一种或多种癌症类型)。例如，本发明的特征在于通过给药本文所述的化合物(例如式I-VII的任何一种化合物)来治疗癌症的方法，条件是该癌症不是乳腺癌；条件是该癌症不是乳腺癌或白血病；条件是该癌症不是乳腺癌、白血病或卵巢癌；等等，所述排除选自本文所列的任何疾病/癌症类型，并且具有与本发明的其他方面和实施方案(例如本文所述化合物的化学取代基或试剂盒和药物组合物的组分)有关的要素列表中的可变排除的相同概念。
所提供的化合物和/或包含它的组合物可以对TYRO3、AXL和MERTK中的每一种具有活性(例如，对TYRO3、AXL和MERTK中的每一种，其抑制活性高于特定水平(例如参考水平))。在一些实施方案中，所提供的化合物和/或组合物仅对TYRO3、AXL和MERTK中的一种或任何两种(但不是全部)显示特异性。在一些实施方案中，所提供的化合物和/或组合物对一种TAM激酶的特异性高于对另一种TAM激酶，或对TAM激酶的特异性高于对非TAM激酶。
在一些实施方案中，当所提供的化合物和/或组合物对特定激酶表现出比相对于一种或多种合适的比较激酶(例如，相对于一种或多种非TAM激酶的一种或多种TAM激酶，相对于TYRO3、AXL和MERTK以外的一种或多种激酶的TYRO3、AXL和MERTK中的一种或多种，或相对于彼此的TYRO3、AXL和MERTK中的一种或多种)而言至少或约2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、15倍、20倍、50倍、100倍或更多的活性时，认为所提供的化合物和/或组合物对给定的激酶或激酶组具有特异性。在这些实施方案的一个具体方面中，当所提供的化合物和/或组合物对特定激酶表现出比相对于FLT3而言至少2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、15倍、20倍、50倍、100倍或更多的活性时，认为所提供的化合物和/或组合物对给定的激酶或激酶组具有特异性。在这些实施方案的更具体的方面中，所提供的化合物和/或组合物对它最有活性的TAM激酶成员(例如具有最低的IC50)显示出比对另一种激酶(例如FLT3)至少2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、15倍、20倍、50倍、100倍或更低的IC50。在一个更具体的实施方案中，所提供的化合物和/或组合物对MERTK显示出比对FLT3至少2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、15倍、20倍、50倍、100倍或更低的IC50。本领域普通技术人员将认识到，对于“倍数差异”而言，评估特异性仅仅是一种适用的措施。在刚刚描述的任何实施方案中，特异性可以表示为“差异百分比”。例如，当所提供的化合物和/或组合物显示出对一种或多种特定激酶比对一种或多种合适的比较激酶(例如，相对于一种或多种非TAM激酶的一种或多种TAM激酶，相对于TYRO3、AXL和MERTK以外的一种或多种激酶的TYRO3、AXL和MERTK中的一种或多种，或相对于彼此的TYRO3、AXL和MERTK中的一种或多种)具有至少101％、105％、110％、120％、130％、140％、150％、200％、300％、400％、500％或更多的活性时，认为该所提供的化合物和/或组合物对给定的激酶或激酶组具有特异性。
本发明的方法包括通过在足以使化合物抑制激酶的条件下将激酶暴露于化合物一段时间来抑制TAM激酶的方法。靶向的激酶可以是TYRO3、AXL和MERTK中的一种或多种。在一些实施方案中，该激酶是TYRO3。在一些实施方案中，该激酶是AXL。在一些实施方案中，该激酶是MERTK。这些方法可以在体内或体外进行，并且可以使用本文所述和/或本领域熟知的技术(例如对激酶磷酸化其底物的能力进行分析)评估TAM激酶活性的分析。
在一些实施方案中，以治疗有效量给药(例如通过本文所述的途径)本公开的化合物以治疗和/或延迟(例如预防)响应于抑制一种或多种TAM激酶(例如TYRO3、AXL和/或MERTK)的疾病的发作。因此，本文所述的化合物可用于(例如，作为治疗剂)治疗癌症；可用于预防癌症；和/或可用于延迟癌症的发作或抑制其转移，并且如上所述，每种治疗或预防性应用也可以根据本文所述化合物的“用途”来表达。患者已经被诊断患有的癌症和/或与本文所述的化合物或组合物接触的癌细胞可以是以下类型：血癌，骨癌，乳腺癌(例如，TNBC)，内分泌癌(例如甲状腺癌、甲状旁腺癌或肾上腺癌)，胃肠癌(例如胃癌或结直肠癌)，泌尿生殖器癌(例如膀胱癌、肾癌、前列腺癌、子宫颈癌或子宫癌(例如子宫内膜癌症))，头颈癌(例如喉癌)，肝癌，肺癌(例如非小细胞肺癌(NSCLC))，黑素瘤(例如皮肤癌或皮肤或眼内黑素瘤)，神经系统或脑癌(例如胶质母细胞瘤)，口癌(例如，口腔或咽喉癌)，卵巢癌，胰腺癌(例如胰导管腺癌)，浆细胞肿瘤或骨髓瘤(当浆细胞在骨骼或软组织中形成单一肿瘤时通常称为浆细胞瘤，或当形成多个肿瘤时称为多发性骨髓瘤)或横纹肌肉瘤。血癌(也可以称为造血或血液癌症或恶性肿瘤)可以是白血病，例如急性淋巴细胞白血病(ALL；例如B细胞ALL或T细胞ALL)，急性骨髓性白血病(AML；例如B细胞AML或T细胞AML)，慢性骨髓性白血病(CML；例如B细胞CML或T细胞CML)或慢性淋巴细胞性白血病(CLL；例如B细胞CLL(例如毛细胞白血病)或T细胞CLL)。血癌也可以是淋巴瘤，例如霍奇金淋巴瘤(HL；例如B细胞HL或T细胞HL)，非霍奇金淋巴瘤(NHL；例如B细胞NHL或T细胞NHL)，滤泡性淋巴瘤，慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)，套细胞淋巴瘤(MCL)，边缘区B细胞淋巴瘤(如脾边缘区B细胞淋巴瘤)，原发性纵隔B细胞淋巴瘤(如脾边缘区B细胞淋巴瘤)，原发性纵隔B细胞淋巴瘤，伯基特淋巴瘤，淋巴浆细胞性淋巴瘤(即Waldenstrom巨球蛋白血症)，免疫母细胞大细胞淋巴瘤，前体B淋巴母细胞淋巴瘤或原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤。B细胞NHL可以是弥散性大细胞淋巴瘤(DLCL；例如弥散性大B细胞淋巴瘤)，并且T细胞NHL可以是前体T淋巴母细胞淋巴瘤或外周T细胞淋巴瘤(PTCL)。反过来，PTCL可以是皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)，例如蕈样真菌病或塞扎里综合征，血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤，结外自然杀伤性T细胞淋巴瘤，肠病型T细胞淋巴瘤，皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤或间变性大细胞淋巴瘤。尽管本发明不限于治疗或预防具有任何特定原因或表现的血癌，但是骨髓内的干细胞可以增殖，从而成为骨髓内的优势细胞类型和本文所述化合物的靶标。白血病细胞可在血液中积聚并浸润器官，例如淋巴结、脾脏、肝脏和肾脏。在一些实施方案中，本公开的化合物可用于治疗或预防白血病或淋巴瘤。在其他实施方案中，该癌症是是胃癌、前列腺癌、乳腺癌(例如TNBC)、垂体腺瘤、肺癌(例如NSCLC)、黑素瘤、胶质母细胞瘤、卵巢癌或横纹肌肉瘤。在一些实施方案中，该癌症是血液系统疾病，例如骨髓增生异常综合征(MDS)或骨髓增生性疾病(MPS)，其中骨髓中的前体细胞(例如干细胞)未正常成熟。某些类型的MDS可能会发展为AML。已被诊断患有MDS或MPS然后又转变为AML的患者可被称为患有AML或伴骨髓增生异常相关改变的AML。所提供的化合物和/或包含它的组合物(例如药物组合物)也可以施用于细胞或患有良性病变例如乳头状瘤或腺瘤(例如垂体腺瘤)的患者。在一些实施方案中，该良性病变是结节性硬化。尽管血液系统疾病和良性病变通常给患者带来的后果不及癌症严重，但我们可以将这些病症称为“疾病”，并且任何疾病都可以接受本文所述的治疗和预防性护理。
本发明提供了药物组合物，其包含本文所述的化合物(例如，式I的化合物、其亚类(sub-genus)或其同类(species))或其药学上可接受的盐，任选地与药学上可接受的载体组合。该化合物可以是图1所示的任何化合物，并且如本文所述，提及任何给定的化合物都包括立体异构体、互变异构体和同位素形式。
本发明还包括组合疗法。因此，本文所述的任何给定的化合物可以单独(即作为唯一的活性剂(例如，TAM激酶抑制剂))或组合(即本文所述的第一化合物可以与本文所述的第二化合物或其他治疗剂共同给药)给药于受试者。两种或多种活性药剂的组合疗法或共同给药包括通过相同或不同的给药途径同时或依次给药。
当将所提供的化合物与对相同疾病状态具有活性的第二种治疗剂组合使用时，每种化合物的剂量可能与单独使用该化合物时的剂量不同。本领域普通技术人员将容易理解适当的剂量。应当理解，用于治疗所需的所提供化合物的量将随所治疗病症的性质以及患者的年龄和状况而变化，并且最终将由主治医师或兽医决定。应当理解，在一些实施方案中，所提供的化合物与用于治疗癌症的疗法(例如，护理标准疗法)组合(例如给药于接受治疗的受试者)，包括但不限于本文所述的任何特定类型。在一些实施方案中，与参考细胞或癌症(例如正常细胞或健康(非癌症)组织)相比，该癌症与髓细胞浸润水平升高有关。
替代地或另外地，在一些实施方案中，将所提供的化合物与免疫疗法组合使用(例如给药于接受治疗的受试者)。在一些实施方案中，这种免疫疗法包括检查点抑制剂疗法、疫苗疗法(例如癌症疫苗疗法)和/或细胞疗法(例如CAR-T疗法和/或CAR-NK疗法)或由其组成。在一些实施方案中，将提供的组合给药于已接受或将接受抗体疗法、细胞疗法(例如CAR-T疗法和/或CAR-NK疗法)、化学疗法、激素疗法(例如降低激素和/或激素受体水平和/或抑制激素-受体相互作用或其一种或多种下游作用的疗法)、放射疗法和/或外科疗法的受试者。所提供的化合物和/或包含它的组合物(例如药物组合物)可以给药于癌细胞或癌症患者，包括给药于具有上述任何类型癌症的细胞或患者，并且这种给药可以在患者正在(或将要)接受检查点抑制剂治疗的情况下和/或在癌症对检查点抑制剂具有抗性的情况下发生(即本文所述的方法或用途可以应用于已经接受、正在接受或计划接受检查点抑制剂的患者)。检查点抑制剂包括但不限于PD-1抑制剂(例如阿维鲁单抗(avelumab)、纳武单抗和派姆单抗)，PD-L1抑制剂(例如阿特朱单抗(ateatezolizuma)和德瓦鲁单抗(durvalumab))和CTLA4抑制剂(例如伊匹单抗(ipilumumab))。在一些实施方案中，本文所述的化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗检查点抑制剂显示出有限的疗效和/或存在高骨髓浸润的癌症，例如胰导管腺癌、卵巢癌、TNBC、胶质母细胞瘤和结直肠癌。
本公开的化合物可以以多种口服和肠胃外剂型制备和给药。因此，本公开的化合物可被配制成用于通过注射(例如静脉内、肌内、皮内、皮下或腹膜内)给药。该化合物也可以配制成通过吸入(例如经鼻内)或通过吹入给药。在其他实施方案中，本文所述的化合物可配制用于局部或透皮给药(即它们可以是适合通过上述各种途径给药的剂型)。
为了制备包含本文所述化合物的药物组合物，可以以固体或液体形式或其组合添加药学上可接受的载体。在本发明范围内的固体剂型制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒剂。固体载体可以是还可用作稀释剂、调味剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包囊材料的物质。在粉剂中，该载体是与细碎的活性成分(例如本文所述的化合物，如符合式II的结构的化合物)混合的细碎的固体。在片剂中，将活性成分与具有必要粘合性质的载体以合适的比例混合，并压制成所需的形状和大小。药物组合物(包括配制成粉剂和片剂的那些)可以包含约5％至约70％的活性化合物。合适的载体是碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。片剂、粉剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂和锭剂可以用作适合口服给药的固体剂型。为了制备栓剂，将低熔点蜡，例如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物熔融，并将活性成分分散在其中。
液体制剂包括溶液、悬浮液和乳液，例如水或水/丙二醇溶液。对于肠胃外注射，可以将液体制剂配制在聚乙二醇水溶液中的溶液中。当需要或期望肠胃外施用时，用于本发明化合物的特别合适的混合物是可注射的无菌溶液，优选油性或水溶液，以及混悬剂、乳剂或植入剂包括栓剂。在一些实施方案中，选择用于肠胃外给药的合适载体用于人给药。
特别地，用于肠胃外给药的载体包括葡萄糖水溶液、盐水、纯水、乙醇、甘油、甘油缩甲醛、聚乙二醇、丙二醇、花生油、芝麻油、聚氧乙烯嵌段聚合物、吡咯烷、N-甲基吡咯烷酮等。安瓿是方便的单位剂型。本公开的化合物也可以掺入脂质体或通过透皮泵或贴剂给药。适用于本公开内容的药物混合物包括例如在Pharmaceutical Sciences(第17版，MackPub.Co.,Easton,PA)和WO 96/05309中描述的那些，两者的教导均通过引用并入本文。
可以通过将活性成分溶解在水中并根据需要添加合适的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备适合于口服使用的水溶液。可以通过将细碎的活性成分与粘性材料(例如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其他众所周知的助悬剂)分散在水中，制得适合口服使用的水性混悬剂。
还包括旨在使用前不久转变为口服给药的液体制剂的固体制剂。这种液体剂型包括溶液、悬浮液和乳液。这些制剂除活性成分外还可包含着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲液、人造和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
药物组合物优选为单位剂型。单位剂型可以是包装的制剂，该包装包含离散量的制剂，例如包装的片剂、胶囊和在小瓶或安瓿中的粉末。单位剂型也可以是胶囊剂、片剂、扁囊剂、锭剂或包装形式的适当数量的任何这些剂型。
根据具体应用和活性成分的效力，单位剂量制剂中活性成分的量可以在0.1mg至10000mg，更通常为1.0mg至1000mg，最通常为10mg至500mg之间变化或调节。如果需要，该组合物还可包含其他相容的治疗剂。
一些化合物在水中的溶解度可能有限，因此在组合物中可能需要表面活性剂或其他合适的共溶剂(例如聚山梨酯20、60和80；
Figure BDA0002524153260000511
F-68、F-84和P-103；环糊精；和聚氧乙烯35蓖麻油)。此类共溶剂通常以按重量计约0.01％至约2％的水平使用。
为了降低分配制剂时的可变性，减少制剂的悬浮液或乳液的组分的物理分离和/或改善制剂，可能需要大于简单水溶液的粘度。这样的增粘剂包括例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、硫酸软骨素及其盐、透明质酸及其盐、以及上述的组合。该试剂通常以按重量计约0.01％至约2％的水平使用。
本发明的组合物可另外包含提供持续释放和/或舒适性的组分(例如，高分子量、阴离子拟粘膜聚合物、胶凝多糖和细碎的药物载体底物)。这些组分在美国专利号4,911,920；5,403,841；5,212,162；和4,861,760中详细讨论。这些专利的全部内容出于所有目的通过整体引用并入本文。
本公开提供的药物组合物包括以治疗有效量(即有效达到其预期目的的量)包含活性成分的组合物。对于特定应用有效的实际量将尤其取决于所治疗的病症。例如，当以某种方法给药于患有癌症的受试者时，该组合物将包含一定量的有效达到预期效果的活性成分。
化合物的给药剂量和频率(单剂量或多剂量)可根据多种因素而变化，这些因素包括给药途径；受试者的大小、年龄、性别、健康状况、体重、体重指数和饮食；所治疗疾病症状的性质和程度；任何同时进行的治疗；以及任何疾病或治疗方案带来的并发症。其他治疗方案或药剂可以与本公开的方法和化合物结合使用。
对于本文所述的任何化合物或药物组合物，治疗有效量可以首先从细胞培养测定法和/或疾病动物模型中产生的数据确定或告知。例如，可以配制用于人类的剂量以达到已发现对动物有效的浓度。可以通过例如监测激酶抑制、正在治疗的疾病的症状迹象、副作用以及随后向上或向下调节剂量来调节人的剂量。
剂量可以根据患者的需求和所使用的化合物而变化。给药于患者的剂量应足以随时间推移对患者产生有益的治疗反应。剂量的大小也将由任何不良副作用的存在、性质和程度决定。通常，以较小剂量开始治疗，该剂量小于化合物的最佳剂量。此后，以小增量增加剂量，直到在所需情况下达到最佳效果。在一些实施方案中，化合物的浓度为约0.001％至10％w/v(例如约0.1％至约5％w/v)。在一些实施方案中，该浓度范围为0.1％至5％w/v。可以在每个个体患者中调节浓度、剂量和间隔，以提供对所治疗的特定疾病有效的所施用化合物的水平。这将提供与患者疾病严重程度相称的治疗方案。
实施例
以下分析仪器用于本发明化合物的合成和分析。对于液相色谱质谱法(LCMS或LC-MS)：Shimadzu UFLC MS:LCMS-2020；Agilent Technologies1200series MS:AgilentTechnologies 6110；Agilent Technologies 1200series MS:LC/MSD VL；WatersAlliance HPLC系统。MS:Waters Micromass ZQ；和Waters 996PDA检测器。对于核磁共振(NMR)：BRUKER AVANCE III/400MHz、Varian 400MHz或BRUKER AVANCE II/500MHz；对于制备型高效液相色谱(prep-HPLC)：Gilson GX-281系统，仪器GX-A、GX-B、GX-C、GX-D、GX-E、GX-F、GX-G和GX-H；Waters 2767Sample Manager,MS.Waters Micromass ZQ,Waters 2545二元梯度模式；和Waters 2996PDA检测器。
实施例1：中间体的合成
A.7-溴-2-(甲硫基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪
Figure BDA0002524153260000531
步骤1：1-氨基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
在0℃下，向1H-吡咯-2-甲酸甲酯(100g,799mmol)的二甲基甲酰胺(DMF；1.2L)溶液中加入NaH(51.1g,1.28mol,60％纯)。将混合物在0℃下搅拌1小时，然后滴加O-(2,4-二硝基苯基)羟基胺(238.71g,1.20mol)的DMF(300mL)溶液。将混合物在0℃下搅拌3小时。将两批反应混合物合并，并倒入到饱和的硫代硫酸钠水溶液(aq.)(10L)中。将生成的混合物用EtOAc(4L x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(2L x 3)洗涤，经Na2SO4干燥，然后过滤。将滤液浓缩，然后通过硅胶色谱法纯化，得到1-氨基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(190g,粗品)，为黄色油状物。
步骤2：1-(3-苯甲酰基硫脲基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
在25℃下，向1-氨基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(95.0g,647mmol)的THF(四氢呋喃；2.0L)溶液中加入苯甲酰基异硫氰酸酯(137g,842mmol)的THF(500mL)溶液。将混合物在25℃下搅拌2小时。将两批物料合并并真空浓缩。将残余物用MTBE(甲基叔丁基醚；1.0L)研磨，然后过滤，得到标题化合物(352g,696mmol,54％产率,60％纯)。
步骤3：2-硫代-2,3-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(1H)-酮
将1-(3-苯甲酰基硫脲基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(140g,461mmol)在NaOH水溶液(2.0M,923mL)中的溶液在85℃下搅拌2小时。将两批反应混合物合并，并冷却至0℃，在0℃下，向其中加入乙酸(300mL)，并将生成的混合物再搅拌30分钟。将沉淀过滤收集，得到白色固体，将其在MTBE(2.0L)中研磨，并搅拌20分钟。将混合物过滤，并用MTBE(500mL)洗涤。将滤饼干燥，得到2-硫代-2,3-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(1H)-酮(140g,754mmol,82％产率,90％纯)。
步骤4：2-(甲硫基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
在25℃下，向2-硫代-2,3-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(1H)-酮(57.0g,341mmol)的THF(1.7L)溶液中加入MeI(69.6g,491mmol)。将混合物在45℃下搅拌1小时。将三批物料合并，并将溶剂真空除去，得到灰白色固体，然后将其用水(2.0L)和饱和的NaHCO3水溶液(2.0L)处理。将生成的混合物搅拌30分钟，然后过滤，得到标题化合物(126g,粗品)。
步骤5：4-氯-2-(甲硫基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪
在25℃下，向2-(甲硫基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(60.0g,331mmol)的二噁烷(630mL)溶液中加入POCl3(磷酰氯；697g,4.54mol,422mL)。将混合物于100℃加热4小时。将两批物料合并，冷却至25℃，然后倒入到水(3.0L)中。通过加入NH3.H2O将混合物的pH调节至7。将混合物用EtOAc(1.5L x 3)萃取。将有机层合并，用盐水(2.0L)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到4-氯-2-(甲硫基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(110g,375mmol,57％产率,68％纯)，为深褐色固体。
步骤6：7-溴-4-氯-2-(甲硫基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪
在0℃下，向4-氯-2-(甲硫基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(51.0g,255mmol)的MeOH(1.0L)和THF(1.5L)溶液中加入NBS(N-溴琥珀酰亚胺，45.5g,255mmol)。将生成的混合物在0℃下搅拌2小时。将两批物料合并，并将溶剂真空蒸发，得到黄色固体。将该固体溶于二氯甲烷(DCM；1.0L)中，并依次用水(1.0L)、然后用盐水(0.5L)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到7-溴-4-氯-2-(甲硫基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(126.00g,粗品)。
步骤7：7-溴-2-(甲硫基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪
将7-溴-4-氯-2-(甲硫基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(40.0g,144mmol)的异丙醇(400mL)溶液加热至55℃，然后用NaBH4(四氢硼酸钠；11.40g,301.33mmol)处理。将混合物在55℃下搅拌2小时，随后将三批物料合并。将沉淀过滤，并用DCM(500mL)洗涤。将滤液真空浓缩，然后再溶于DCM(3.0L)中。然后用15分钟的时间将二氯二氰基苯醌(108g)加入到该溶液中。将该反应混合物在25℃下搅拌30分钟。将沉淀通过
Figure BDA0002524153260000552
过滤，并用DCM(500mL)洗涤。将滤液浓缩，并通过柱色谱法纯化，得到黄色固体(60g)，将其进一步通过另外的柱色谱法纯化，得到7-溴-2-(甲硫基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(47.7g,93％纯)，为黄色固体。
B.(S)-5-溴-N-(庚-2-基)-7-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-胺
Figure BDA0002524153260000551
步骤1：2-(甲硫基)-7-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪
将7-溴-2-(甲硫基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(2.5g,10mmol)、2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(3.4g,12.8mmol)、Pd(dppf)Cl2([1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)；375mg,0.512mmol)、Na2CO3(4.3g,41mmol)在DME(37.5mL)和H2O(15mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次，并然后在N2下将混合物在90℃下搅拌2小时。完成后，将该反应混合物用EtOAc(40mL)稀释，并用水(50mL)萃取。将水层分离，并用EtOAc(50mL x3)萃取。将所有的有机层合并，用盐水(40mL x 2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，得到标题化合物(2.3g,72％产率,98％纯)，为黄色固体。
步骤2：2-(甲基磺酰基)-7-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪
向2-(甲硫基)-7-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(2.3g,7.6mmol)的DMF(40mL)溶液中加入m-CPBA(3.1g,15mmol,80％纯)，然后将混合物在65℃下搅拌12小时。完成后，将该反应混合物用水(30mL)稀释，并用乙酸乙酯(EtOAc；30mL x 4)萃取。将有机层合并，用盐水(30mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(1.95g,粗品)，为黄色固体。
步骤3：(S)-N-(庚-2-基)-7-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-胺
将7-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-2-甲基磺酰基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(0.95g,2.8mmol)、(2S)-庚-2-胺(1.14g,9.1mmol)、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA；1.7mL,9.9mmol)和NMP(N-甲基-2-吡咯烷酮；10mL)加入到微波管中，将其密封，并在微波辐射下于180℃加热1小时。然后加入DIPEA(0.247mL,1.4mmol)和(2S)-庚-2-胺(163mg,1.4mmol)，并将生成的混合物在微波辐射下于180℃再加热1小时。完成后，将该反应混合物用EtOAc(20mL)稀释，并用水(20mL)萃取。将水层分离，用EtOAc(20mL x3)萃取。将所有的有机层合并，用盐水(20mL x 2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(480mg,46％产率,100％纯)，为淡黄色固体。
步骤4a：(S)-N-(庚-2-基)-7-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-胺
在N2下，向7-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-N-[(1S)-1-甲基己基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-胺(480mg,1.3mmol)的MeOH(60mL)溶液中加入Pd-C(钯/碳；10％纯,70mg)。将悬浮液脱气并用H2吹扫几次，然后在H2(40psi)下在25℃下搅拌12小时。完成后，将该反应混合物过滤并真空浓缩，得到标题化合物(430mg,粗品)，为淡黄色油状物。
步骤4b：(S)-N-(庚-2-基)-7-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-胺
向(S)-N-(庚-2-基)-7-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-胺(430mg,1.2mmol)的DCM(10mL)溶液中加入MnO2(399mg,4.6mmol)。将生成的混合物在25℃下搅拌1小时。完成后，将该反应混合物过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型TLC(薄层色谱法)纯化，得到标题化合物(250mg,58％产率,99％纯)，为淡黄色固体。
步骤5：(S)-5-溴-N-(庚-2-基)-7-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-胺
在0℃下，向7-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-N-[(1S)-1-甲基己基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-胺(250mg,0.671mmol)的DCM(10mL)溶液中加入NBS(120mg,0.671mmol)。将混合物在25℃下搅拌30分钟。完成后，将该反应混合物过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(300mg,99％产率)，为淡黄色油状物。
C.5-溴-N-丁基-7-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-胺
Figure BDA0002524153260000571
该合成以类似于实施例1、B部分中描述的合成的方式进行，在步骤3中用正丁胺代替(S)-戊-2-胺。
D.顺式和反式-4-(5-溴-2-(甲基磺酰基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)环己-1-醇
Figure BDA0002524153260000581
步骤1：7-溴-2-(甲基磺酰基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪
将7-溴-2-(甲硫基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(25.0g,102mmol)和钨酸钠二水合物(2.08g,6.32mmol)在MeOH(183mL)中的混合物用过氧化氢溶液(41.6mL,408mmol)处理。将悬浮液于65℃加热，并在10分钟内变成均相。加热2小时后，形成沉淀。将热的混合物用H2O(25mL)处理，并缓慢冷却至室温(关闭加热，但浴槽保持)。将产物过滤，并用H2O、随后用庚烷洗涤，在抽吸下干燥过夜。得到亮黄色固体(25.1g,89％)。
步骤2：2-(甲基磺酰基)-7-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪
将7-溴-2-(甲基磺酰基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(270mg,978μmol)、1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-硼酸频哪醇酯(390mg,1.44mmol)和碳酸氢钠(128μL,3.29mmol)的混合物悬浮于1,4-二噁烷(9.7mL)和H2O(3mL)中，并将混合物通过将N2鼓泡到混合物中5分钟进行脱气。将混合物用[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯化钯(ll)(48.8mg,59.7μmol)处理，并然后于90℃加热30分钟。将该反应混合物冷却至室温，倒入到H2O中，并用EtOAc(X3)萃取。将合并的有机层洗涤(H2O、盐水)，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(Combiflash,24g柱，0至100％EtOAc的己烷溶液)。我们获得223mg的产物。
步骤3：2-(甲基磺酰基)-7-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪
将2-(甲基磺酰基)-7-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(190mg,567μmol)和钯/碳(10％负载)(1.83g,1.72mmol)在THF(7.00mL)和MeOH(10.0mL)中的悬浮液抽空并用N2回填五次。然后将混合物抽空并用氢气回填五次，在H2气囊下在室温下搅拌。4.5小时后，将混合物抽空并用N2(X3)回填，然后经
Figure BDA0002524153260000591
过滤。将该反应真空浓缩，并将残余物从THF中浓缩。将残余物溶于THF(7mL)中，并与源自24mg操作的粗制反应混合物合并。将其用活化的氧化锰(IV)(240mg,2.83mmol)处理，并于50℃加热30分钟。1小时后，加入第二批的200mg的MnO2。将其再重复两次(总共添加四次)，并将该反应冷却至室温，并通过
Figure BDA0002524153260000592
过滤。将该粗物质(194mg)按原样用于下一步。
步骤4：5-溴-2-(甲基磺酰基)-7-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪
将2-(甲基磺酰基)-7-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(194mg,575μmol)的CH2Cl2(3.00mL)溶液在冰浴中冷却，并用溶于DMF(1mL)中的NBS(105mg,592μmol)处理。将该反应混合物浓缩以除去DCM，并在H2O和EtOAc之间分配。分离各层，并然后将水相用EtOAc(X3)萃取。将合并的有机层洗涤(H2O X3,盐水)，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(
Figure BDA0002524153260000593
24g柱,溶剂A＝50％DCM的己烷溶液；溶剂B＝含有10％iPrOH的50％DCM的己烷溶液)。我们获得橙色胶状物(193mg,80％)。
步骤5：(顺式)-和(反式)-4-(5-溴-2-(甲基磺酰基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)环己-1-醇
将5-溴-2-(甲基磺酰基)-7-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(26.0g,62.5mmol)在MeCN(400mL)和丙酮(125mL)中的溶液冷却至0℃，并用盐酸(65mL,390mmol)处理，并搅拌2小时。除去挥发性溶剂，并将该反应溶于丙酮(500mL)中，并进一步用HCl(6M,25mL)处理。再搅拌2小时后，将该反应混合物小心地倒入到搅拌下的饱和NaHCO3溶液中，并将该混合物搅拌20分钟。将该溶液用EtOAc(X3)萃取，并将有机层洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。尝试从己烷：EtOAc重结晶粗物质没有成功。过滤热的悬浮液，得到5.88g纯酮。将残余的物质溶于75mL丙酮和75mL MeCN中，并在0℃下用50mL的HCl6M处理。5分钟后，除去冰浴，并将混合物在室温下搅拌30分钟。将该反应按照如上进行后处理，我们获得17.92g。将该粗物质按原样用于下一实验。
将上文获得的酮(12.1g,32.6mmol)的MeOH(250mL)溶液冷却至0℃，用硼氢化钠(5.34g,136mmol)处理，并搅拌30分钟。将混合物用饱和的NH4Cl、并然后用H2O终止，并最终用6M HCl酸化至pH 2-3。将混合物用EtOAc稀释，分离各层，并将水相用EtOAc(X3)萃取。将合并的有机层洗涤(H2O、盐水)，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(
Figure BDA0002524153260000603
330g柱,溶剂A＝50％DCM的己烷溶液，溶剂B＝20％IPA在50％DCM：己烷中的溶液)。我们获得了浅黄色固体(7.3g)，为主要产物(反式)和浅黄色固体(其在主要产物之前洗脱出来)900mg(顺式)。
E.(反式)-4-(5-溴-2-(((S)-1-甲氧基丙-2-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)环己-1-醇
Figure BDA0002524153260000601
将(反式)-4-(5-溴-2-(甲基磺酰基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)环己-1-醇(3.78g,10.1mmol)、(S)-1-甲氧基-2-丙基胺(5.4mL,50.5mmol)和DIPEA(4.4mL,25.3mmol)在NMP(9.5mL)中的混合物密封，并于135℃加热4小时。将混合物冷却至室温，用EtOAc(100mL)稀释，并用饱和的NaHCO3(3x)、水(3x)和盐水(3x)洗涤。将有机相用MgSO4干燥，过滤，并然后减压浓缩。我们获得了淡橙色的泡沫状物质(3.77g,97％)，将其按原样用于后续的反应。
使用所示的胺，类似于之前的中间体，制备以下中间体：
Figure BDA0002524153260000602
Figure BDA0002524153260000611
Figure BDA0002524153260000621
Figure BDA0002524153260000631
X.1-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)环丙基甲腈
Figure BDA0002524153260000632
在10mL圆底烧瓶中加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(200mg,1.01mmol)和三苯基膦(397mg,1.52mmol)。加入THF(2.00mL)，随后加入1-(羟基甲基)环丙基甲腈(107μL,1.26mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(304μL,1.52mmol)。将该溶液搅拌48小时。完成后，将溶剂真空除去，得到标题化合物(1050mg,粗品)，为淡黄色透明油状物，将其按原样用于后续的步骤。
使用4-羟基甲基哒嗪代替1-(羟基甲基)环丙基甲腈类似地制备4-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哒嗪(中间体Y)。
Z.2-甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙酸甲酯
Figure BDA0002524153260000641
将吡唑-4-硼酸频哪醇酯(1.00g,5.15mmol)和碳酸铯(3.38g,10.3mmol)在DMF(16.0mL)中的混合物用α-溴异丁酸甲酯(1.01mL,7.73mmol)处理，并将混合物在室温下搅拌2天。然后将粗制混合物浓缩至干，用EtOAc和水稀释，并用1N HCl(pH＝5-6)缓慢酸化。将有机相用HC1 1N洗涤，然后将水相用EtOAc萃取三次。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗制混合物在40g硅胶柱(干填法)上纯化，用(A)己烷和(B)MTBE(梯度从5％开始，并且在40％MTBE处开始收集产物)洗脱。蒸发挥发物后，获得白色固体的标题产物(988mg,61％)。
AA.5-甲基-3-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-1,2,4-噁二唑
Figure BDA0002524153260000651
在氮气下，将吡唑-4-硼酸频哪醇酯(106mg,0.535mmol)、3-(氯甲基)-5-甲基-1,2,4-噁二唑(145mg,1.07mmol)和碳酸钾(142mg,1.03mmol)加入到小瓶中。然后加入无水DMF(1.5mL)，并将该反应混合物加热至50℃过夜。将残余的盐滤出，在减压蒸发挥发物后，将标题产物用于下一步(69mg,47％)。
使用所示的烷化剂，类似于所示的中间体，制备以下中间体。
Figure BDA0002524153260000652
AG.(S)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑
Figure BDA0002524153260000661
步骤1：4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡唑
将吡唑-4-硼酸频哪醇酯(2.00g,10.3mmol)称量到圆底烧瓶中，然后将其安装上搅拌棒并盖上隔膜。将DCM(40.0mL)加入到该烧瓶中，并将混合物搅拌直至溶解。将对甲苯磺酰氯(2.38g,12.4mmol)加入到该混合物中，并将该溶液在冰浴中冷却至0℃。然后将三乙胺(TEA；1.89mL,13.4mmol)通过注射器滴加到该混合物中。将混合物在0℃下搅拌10分钟，然后温热至室温，并搅拌过夜。完成后，将混合物用碳酸氢钠水溶液终止，并用DCM稀释。分离各相，并将水相用DCM(2x)萃取。将有机相合并，并用盐水洗涤，然后经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。获得白色固体的粗品(3.42g,95％)，将其按原样用于下面的反应。
步骤2：(S)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑
将4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(200mg,0.574mmol)、碳酸铯(207mg,0.632mmol)、(S)-(四氢呋喃-2-基)甲醇(79.4mg,0.747mmol)全部加入到含有2.0mL MeCN的密封管中。将该混合物于90℃加热过夜。完成后，将该混合物减压浓缩，并按原样用于下一反应(160mg,粗品)。
使用所示的醇，类似地制备以下中间体：
Figure BDA0002524153260000662
Figure BDA0002524153260000671
Figure BDA0002524153260000681
Figure BDA0002524153260000691
BC.3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸甲酯
Figure BDA0002524153260000692
步骤1：1-(氮杂环丁-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑
将3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(100mg,0.275mmol)溶于DCM(3.0mL)中。然后加入TFA(0.425mL,5.50mmol)，并将混合物在室温下搅拌2小时。完成后，将混合物浓缩，并将该粗产物按原样(65mg)用于下一反应。
步骤2：3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸甲酯
将1-(氮杂环丁-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(70mg,0.281mmol)溶于EtOH(5.0mL)和水(0.5mL)的混合物中。然后加入碳酸氢钠(47.2mg,0.562mmol)和氯甲酸甲酯(0.03mL,0.384mmol)。将生成的混合物在室温下搅拌3小时。完成后，将混合物浓缩，并将粗产物按原样用于下一反应。
BD.4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1-(1-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环丁-3-基)-1H-吡唑
Figure BDA0002524153260000693
在火焰干燥的烧瓶中，将1-(氮杂环丁-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(71mg,0.285mmol)溶于DCM(3.0mL)中。然后，在氮气下加入2,2,2-三氟乙基三氟甲烷磺酸酯(88.7mg,0.371mmol)和DIPEA(0.055mL,0.2314mmol)，并将该反应混合物在室温下搅拌。完成后，将该反应混合物减压浓缩，并将粗物质按原样用于下一反应。
BE.2-(2-(4-碘-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑(通用方法A)
Figure BDA0002524153260000701
步骤1：2-(4-碘-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸
将2-(4-碘-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸甲酯(500mg,1.70mmol)溶于EtOH(33.6mL)中，并然后加入1N NaOH(34.0mL,34.0mmol)。将生成的混合物在室温下搅拌1小时。完成后，将该反应用36mL的HCl 1N终止，并然后用盐水和EtOAc稀释。将水相用EtOAc萃取3x。将合并的有机相用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，得到标题产物(635mg,粗品)，为白色固体。
步骤2：N'-乙酰基-2-(4-碘-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酰肼
将2-(4-碘-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸(175mg,625μmol)溶于无水乙腈(ACN；4.5mL)中，并加入DIPEA(241μL,1.37mmol)，随后加入乙酰肼(119mg,1.56mmol)和HATU((二甲基氨基)-N,N-二甲基(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)methaniminium六氟磷酸盐；291mg,750μmol)。将生成的混合物在室温下搅拌过夜。完成后，将溶剂减压除去，并将残余物用EtOAc稀释，并依次用HCl 1N、饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机相用MgSO4干燥，过滤，并然后减压浓缩。将粗品残余物无需进一步纯化直接用于下一步。获得白色固体的标题产物(250mg)。
步骤3：2-(2-(4-碘-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑
将N'-乙酰基-2-(4-碘-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酰肼(125mg,372μmol)溶于无水THF(5mL)中，并然后加入伯吉斯试剂(232mg,930μmol)。然后将生成的溶液于60℃加热15小时。完成后，将该反应用EtOAc和水稀释，并将有机相用HCl 1N、饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机相用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将生成的粗品白色固体(84.5mg)无需进一步纯化直接用于下一步。
BI：2-(2-(4-碘-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑：
Figure BDA0002524153260000711
步骤1：2-(4-碘-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸
将2-(4-碘-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸甲酯(500mg,1.70mmol)溶于EtOH(33.6mL)中，并然后加入1N NaOH(34.0mL,34.0mmol)。将生成的混合物在室温下搅拌1小时。完成后，将该反应用36mL的HCl 1N终止，并然后用盐水和EtOAc稀释。将水相用EtOAc萃取3x。将合并的有机相用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，得到标题产物(635mg,粗品)，为白色固体。
步骤2：N'-乙酰基-2-(4-碘-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酰肼
将2-(4-碘-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸(175mg,625μmol)溶于无水ACN(4.5mL)中，并加入DIPEA(241μL,1.37mmol)，随后加入乙酰肼(119mg,1.56mmol)和HATU(291mg,750μmol)。将生成的混合物在室温下搅拌过夜。完成后，将溶剂减压除去，并将残余物用EtOAc稀释，并依次用HCl 1N、饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机相用MgSO4干燥，过滤，并然后减压浓缩。将粗品残余物无需进一步纯化直接用于下一步。获得白色固体的标题产物(250mg)。
步骤3：2-(2-(4-碘-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑
将N'-乙酰基-2-(4-碘-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酰肼(125mg,372μmol)溶于无水THF(5mL)中，并然后加入伯吉斯试剂(232mg,930μmol)。然后将生成的溶液于60℃加热15小时。完成后，将该反应用EtOAc和水稀释，并将有机相用HCl 1N、饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机相用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将生成的粗品白色固体(84.5mg)无需进一步纯化直接用于下一步。
BJ：(S)-N'-(2-(4-碘-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酰基)四氢呋喃-2-甲酰肼
Figure BDA0002524153260000721
步骤1：2-(4-碘-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酰肼
向2-(4-碘-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸(1.33mL,3.57mmol)、N,N-二异丙基乙胺(1.37mL,7.82mmol)的DMF(25.0mL)溶液中加入HATU(1.62g,4.14mmol)。将混合物搅拌10分钟。加入肼(25mL,3.57mmol)，并将获得的混合物在室温(RT)下保持10分钟。将该反应混合物用EtOAc稀释，并用饱和的NaHCO3(X3)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将残余物通过使用20％MeOH、2.5％NH4OH的DCM溶液的硅胶色谱法纯化。LCMS：m/z＝294.9(M＝H)+。
步骤2：(S)-N'-(2-(4-碘-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酰基)四氢呋喃-2-甲酰肼
将2-(4-碘-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酰肼(200mg,680μmol)溶于DMF(15mL)中。向该溶液中加入DIPEA(199μL,2.04mmol)，并将混合物冷却至0℃，并加入(s)-(+)-四氢-2-糠酸(49.5uL,505μmol)。然后将该溶液在室温下搅拌过夜。将混合物蒸发，并通过使用20％MeOH的DCM溶液/DCM(10-50％)的快速柱纯化。LCMS：m/z＝393.0(M+H)+。使用下表中所示的条件将如此获得的二酰基酰肼(diacylhydrazide)环化。
使用所示的环化条件，类似于所示的中间体，制备以下中间体：
Figure BDA0002524153260000731
BQ和BR：2-(4-碘-1H-吡唑-1-基)-2-甲基-1-吗啉代丙-1-酮(中间体BQ)和2-甲基-1-吗啉代-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙-1-酮(中间体BR).
Figure BDA0002524153260000732
步骤1：2-(4-碘-1H-吡唑-1-基)-2-甲基-1-吗啉代丙-1-酮.
向2-(4-碘-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸(401mg,1.43mmol)、吗啉(317μL,3.58mmol)和N,N-二异丙基乙胺(550μL,3.14mmol)的DMF(10mL)溶液中加入HATU(652mg,1.66mmol)。将生成的混合物在55℃下搅拌过夜。将残余物用H2O稀释，并用EtOAc(X3)萃取。将合并的层用(H2O X4)、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用0至80％EtOAc的己烷溶液洗脱，得到所需的产物(347mg,69％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.57–7.54(m,1H),7.52(d,J＝0.5Hz,1H),3.48(s,8H),1.78(s,6H).LCMS m/z＝349.9(M+H)+.
步骤2：2-甲基-1-吗啉代-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙-1-酮
在火焰干燥的烧瓶中加入DMSO(二甲基亚砜；2.mL)，将其用氩气脱气10min(用长针鼓泡，在超声浴中)，然后加入KOAc(142mg,1.43mmol)、双(频哪醇合)二硼(175mg,676μmol)和2-(3-碘-1H-吡咯-1-基)-2-甲基-1-吗啉代丙-1-酮(200mg,573μmol)，并将该反应混合物再次脱气10min，并然后在室温下搅拌20分钟。然后加入PdCl2dppf，并将生成的混合物在90℃下搅拌过夜。将残余物用H2O稀释，并用EtOAc(X3)萃取。将合并的层用(饱和的NH4Cl、饱和的NaHCO3、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用0至20％IPA的DCM溶液洗脱，得到所需的产物(143mg,72％)。LCMS m/z＝350.1(M+H)+。
类似于BQ和BR，制备了下列中间体：
Figure BDA0002524153260000741
BW：4-氯-2-(氧杂环丁-3-基)吡啶
Figure BDA0002524153260000751
按照J.Org.Chem.82：7085,2017中所述制备所示的配体。在火焰干燥的5mL微波瓶中依次加入己二酸二甲酯(DMA；5mL)、配体(15.3mg,65.0μmol)、氯化镍、二甲氧基乙烷加合物(14.7mg,65.0μmol)、碘化钠(48.7mg,325μmol)、2-溴-4-氯吡啶(286μL,1.30mmol)、3-溴氧杂环丁烷(162μL,1.95mmol)、锌(173mg,2.60mmol)、三氟乙酸(10.0μL,130μmol)。将小瓶盖好盖子，并在超声浴中将氩气鼓泡到溶液中8分钟。将该反应混合物加热至60℃，同时搅拌过夜。然后通过
Figure BDA0002524153260000752
填料过滤，随后用EtOAc洗涤。然后将滤液用5％NH4OH水溶液洗涤。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并过滤，并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用10至100％EtOAc的庚烷溶液洗脱)纯化。我们获得淡黄色油状物(41.0mg,19％)。LCMSm/z＝350.1(M+H)+。
BX：2-(4-溴吡啶-2-基)丙-2-醇
Figure BDA0002524153260000753
在氩气下，在0℃下，将4-溴吡啶甲酸甲酯(500mg,2.31mmol)溶于无水THF(10mL)中，滴加MeMgBr(1.70mL,5.09mmol)。30分钟后，将该溶液在室温下搅拌1小时，然后在-17℃下按原样保存过夜。将生成的溶液用水稀释，并用EtOAc(X2)萃取。将有机相用MgSO4干燥，过滤，并然后减压浓缩。将残余物在12g硅胶柱上用5至100％EtOAc的己烷溶液洗脱来纯化。获得所需的产物，为无色油状物(256mg,51％)。LCMS m/z＝215.8/217.8(M+H)+。
BY：1-((5-溴吡啶-2-基)甲基)-4-甲基哌嗪
Figure BDA0002524153260000761
向5-溴-2-(溴甲基)吡啶(70.0mg,279μmol)的MeCN(1mL)溶液中加入碳酸铯(137mg,418μmol)。将生成的浆液在室温下搅拌，并加入1-甲基哌嗪(46.4μL,418μmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。将如此获得的粗产物(还含有季盐)的溶液按原样用于下一步骤。
胺的制备：
中间体F的胺：(S)-4,4,4-三氟丁-2-胺盐酸盐
Figure BDA0002524153260000762
步骤1：(S)-2-甲基-N-((S)-4,4,4-三氟丁-2-基)丙烷-2-亚磺酰胺
将4,4,4-三氟丁-2-酮(5g,39.7mmol,1eq)、2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(4.8g,39.7mmol,1.0eq)和Ti(OEt)4(16.4mL,79.3mmol,2eq)在THF(30mL)中的混合物脱气，并用N2吹扫3次，并然后将混合物于75℃加热16小时。TLC显示形成了一个新点(UV＝254nm)，然后将混合物冷却至室温，并然后冷却至-50℃，在-50℃下将NaBH4(6.0g,158.6mmol,4.0eq)缓慢加入到该混合物中，将混合物在此温度下搅拌2小时。完成后，将该反应混合物倒入到饱和Na2CO3的冰水(200mL)中，并用DCM(200mL)稀释。然后将混合物过滤，并将滤液用DCM(200mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL x 2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，真空浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/EtOAc＝10/1至5/1)纯化，得到标题化合物(5.3g,58％产率)，为黄色固体。LCMS：(ES+)m/z(M+H)+＝232.0.
步骤2：(S)-4,4,4-三氟丁-2-胺盐酸盐
向2-甲基-N-(3,3,3-三氟-1-甲基-丙基)丙烷-2-亚磺酰胺(1g,4.3mmol,1eq)的DCM(2mL)溶液中加入HCl/EtOAc(4M,2mL,1.85eq)。将混合物在25℃下搅拌0.25小时。完成后，将该反应混合物减压浓缩，得到残余物。将残余物通过从DCM(5mL)中重结晶来纯化，得到白色固体的4,4,4-三氟丁-2-胺盐酸盐(0.6g,84.84％产率)，通过1H NMR确认。
中间体G的胺：(S)-1-(二氟甲氧基)丙-2-胺盐酸盐
Figure BDA0002524153260000771
步骤1：(S)-(1-(二氟甲氧基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯
向(S)-(1-羟基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(2.40g,13.4mmol)和乙酸钾(3.99g,40.3mmol)的DCM(9.60mL)/水(9.60mL)溶液中加入(溴二氟甲基)三甲基硅烷(3.19mL,20.1mmol)。将生成的混合物在室温下搅拌7天。完成后，加入DCM和水。将水层用DCM萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩(3g,粗品)。
步骤2：(S)-1-(二氟甲氧基)丙-2-胺盐酸盐
向(S)-(1-(二氟甲氧基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(3g,13.3mmol)的MeOH(25mL)溶液中加入盐酸(33.5mL,134mmol)。将生成的混合物在室温下搅拌3小时。完成后，减压蒸发挥发物。将残余物用MTBE研磨，并过滤，得到(S)-1-(二氟甲氧基)丙-2-胺盐酸盐(1.29g,粗品)。
中间体H的胺：(S)-1-氟丙-2-胺盐酸盐
Figure BDA0002524153260000772
步骤1：(S)-3-(4-羟基丁-2-基)-4,5-二苯基噁唑-2(3H)-酮
将(S)-3-氨基丁-1-醇(4.25mL,42.0mmol)和4,5-二苯基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮(10.0g,42.0mmol)在DMF(125mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将该反应用H2O稀释，并用EtOAc(X5)萃取，并将合并的有机层洗涤(H2O X5,盐水)，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将残余物用TFA(39.0mL,504mmol)处理，并将该溶液搅拌2小时。将该溶液浓缩，并将残余物溶于MeOH中，并用K2CO3(11.9mL,210mmol)处理，将混合物搅拌1小时。将混合物浓缩，并将残余物用H2O稀释，并用EtOAc(X3)萃取，将合并的有机层洗涤(H2O X2,盐水)，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(0至100％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到无色固体(7.60g,59％)。
步骤2：(S)-3-(1-氟丙-2-基)-4,5-二苯基噁唑-2(3H)-酮
将(S)-3-(4-羟基丁-2-基)-4,5-二苯基噁唑-2(3H)-酮(1.00g,3.23mmol)的甲苯(10mL)溶液用2-吡啶磺酰氟(603mg,3.56mmol)处理，随后在室温滴加1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(971μL,6.37mmol)过夜。将混合物用8mL DCM稀释，并继续再搅拌24小时。将DCM真空除去，并将残余物用H2O稀释，并用EtOAc(X3)萃取。将合并的有机层洗涤(H2O、盐水)，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(Combiflash,12g柱,0至100％EtOAc的己烷溶液)纯化。我们获得了无色固体(411mg,41％)。
步骤3：(S)-1-氟丙-2-胺盐酸盐
将(S)-3-(4-氟丁-2-基)-4,5-二苯基噁唑-2(3H)-酮(405mg,1.30mmol)在含有HCl(542μL,6.50mmol)和10％wt钯/活性炭(400mg)的MeOH(10mL)中的溶液在气囊下在50℃下氢化过夜。将混合物通过
Figure BDA0002524153260000781
过滤，并将残余物浓缩。1H NMR显示为混合物，其与所需的产物和二苯基乙烷相符。将粗物质按原样用于后续的步骤。假设理论产量。
中间体N的胺：(S)-4-(二氟甲氧基)丁-2-胺盐酸盐
Figure BDA0002524153260000782
步骤1：(S)-(4-羟基丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯
向(S)-3-氨基丁-1-醇(2.00g,22.4mmol)的DCM(10.0mL)溶液中加入TEA(4.74mL,33.7mmol)和二碳酸二叔丁酯(5.67mL,24.7mmol)。将生成的混合物在室温下搅拌16小时。完成后，加入冰水，然后将水层用DCM萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到标题化合物(4.12g,粗品)。
步骤2：(S)-(4-(二氟甲氧基)丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯
向(S)-(4-羟基丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.00g,5.28mmol)和乙酸钾(1.57g,15.9mmol)的DCM(3.78mL)/水(3.78mL)溶液中加入(溴二氟甲基)三甲基硅烷(1.26mL,7.93mmol)。将生成的混合物在室温下搅拌4天。完成后，加入DCM和水。将水层用DCM萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物(1.26g,粗品)。
步骤3：(S)-4-(二氟甲氧基)丁-2-胺盐酸盐
向(S)-(4-(二氟甲氧基)丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(630mg,2.63mmol)的MeOH(9.41mL)溶液中加入盐酸(6.58mL,26.3mmol)。将生成的混合物在室温下搅拌4小时。完成后，减压蒸发挥发物。将残余物用MTBE研磨，并过滤，得到(S)-4-(二氟甲氧基)丁-2-胺盐酸盐(399mg,粗品)。
中间体BF的胺：(S)-4,4-二氟丁-2-胺盐酸盐
Figure BDA0002524153260000791
步骤1：(S)-3-(2-氧代-4,5-二苯基噁唑-3(2H)-基)丁醛.
在0℃下，向3-[(1S)-3-羟基-1-甲基-丙基]-4,5-二苯基-噁唑-2-酮(5g,16.16mmol,1eq)的DCM(50mL)溶液中加入DMSO(3.79mL,48.5mmol,3eq)、TEA(6.75mL,48.5mmol,3eq)和吡啶三氧化硫(5.14g,32.3mmol,2eq)。然后将混合物在25℃下搅拌16小时。完成后，将混合物真空浓缩。将残余物用水(50mL)稀释，并用EtOAc(3x 30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x 20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2,石油醚/EtOAc＝6：1)纯化，得到白色固体的标题化合物(2.7g,54％产率)。
步骤2：(S)-3-(4,4-二氟丁-2-基)-4,5-二苯基噁唑-2(3H)-酮.
在0℃下，向(3S)-3-(2-氧代-4,5-二苯基-噁唑-3-基)丁醛(2.3g,7.5mmol,1eq)的无水DCM(45mL)溶液中加入DAST(12.1g,74.8mmol,9.9mL,10eq)。然后将混合物在15℃下搅拌16小时。完成后，将混合物通过加入饱和的NaHCO3(50mL)终止，并用DCM(50mL x 2)萃取。将合并的有机层用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2,石油醚/EtOAc＝20/1)纯化，得到标题化合物(1.9g,76％产率)，为黄色油状物。
步骤3：(S)-4,4-二氟丁-2-胺盐酸盐.
在N2下，向3-[(1S)-3,3-二氟-1-甲基-丙基]-4,5-二苯基-噁唑-2-酮(2.2g,6.68mmol,1eq)的EtOH(80mL)溶液中加入HCl(12M,2.78mL,5eq)和Pd/C(2.83g,1.34mmol,5％纯,0.2eq)。将悬浮液真空脱气并用H2吹扫几次。在H2(15psi)下，将混合物于80℃搅拌16小时。完成后，将混合物过滤，并将滤液真空浓缩，得到粗产物。向残余物中加入20mL石油醚/EtOAc(1：1)和1N HCl(30mL)。将水层用石油醚/EtOAc(1：1)(20mL x 2)萃取。将合并的有机物用1N HCl(30mL)洗涤。将有机相去除。将水层合并，并冷冻干燥，得到白色固体的标题化合物(950mg,98％产率)。
中间体BG的胺：(S)-1-(D3)-甲氧基丙-2-胺(TFA盐)
在0℃下，向(S)-2-(Boc-氨基)-1-丙醇(1)(1.00g,5.71mmol)的DMF(12mL)溶液中加入氢化钠(750mg,18.7mmol)，并将该反应搅拌30分钟。该混合物是白色糊状物，但仍是可混溶的。在0℃下滴加碘甲烷-d3(497μL,7.99mmol)，并然后将该反应温热至RT，并进一步搅拌4小时。将该反应用水稀释，并用EtOAc萃取(2x)。将有机相用盐水洗涤，并经MgSO4干燥，过滤，然后减压浓缩。将残余物在30g柱上通过用10％至60％EtOAc的己烷溶液洗脱的硅胶柱色谱法纯化，得到无色油状物(638mg,58％)。将产物在DCM(5mL)中稀释，并加入TFA(3mL)处理。在室温搅拌3小时后，加入甲苯并减压浓缩。将其重复3次。如此获得的胺盐直接用于下一步。
实施例2：化合物102和103的合成
根据上述通用方案1合成化合物102和103(如图1所示)。下面所示的步骤编号对应于该方案中显示的步骤。
步骤1：(S)-4-(5-溴-2-(庚-2-基氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)环己酮
向5-溴-7-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-N-[(1S)-1-甲基己基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-胺(180mg,0.399mmol)的MeCN(5.0mL)溶液中加入HCl水溶液(6M,5.0mL)。将混合物在25℃下搅拌1小时。完成后，将该反应混合物通过NaHCO3调节pH至6～7，然后用EtOAc(30mL x 3)萃取。将有机层合并，用水(30mL)、盐水(30mL x 2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(210mg,粗品)，为淡黄色固体。
步骤2：(S)-4-(2-(庚-2-基氨基)-5-(4-(吗啉代磺酰基)苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)环己酮
将4-[5-溴-2-[[(1S)-1-甲基己基]氨基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]环己酮(100mg,0.246mmol)、4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]磺酰基吗啉(95mg,0.270mmol)、Pd(PPh3)4(四(三苯基膦)钯(0)；28mg,0.025mmol)、Na2CO3(78mg,0.737mmol)在二噁烷(6.0mL)和H2O(2.0mL)中的混合物脱气并用氮气吹扫3次，然后在N2气氛(atm)下在80℃下搅拌2小时。完成后，将该反应混合物用DCM(20mL)稀释，并用DCM(20mL x 3)萃取。将有机层合并，依次用水(20mL)、盐水(20mL x 2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型-TLC纯化，得到标题化合物(62mg,0.112mmol,46％产率)，为淡黄色固体。
步骤3：(1S,4r)-4-(2-((S)-庚-2-基氨基)-5-(4-(吗啉代磺酰基)苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)环己醇和(1R,4s)-4-(2-((S)-庚-2-基氨基)-5-(4-(吗啉代磺酰基)苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)环己醇
在0℃下，向4-[2-[[(1S)-1-甲基己基]氨基]-5-(4-吗啉代磺酰基苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]环己酮(54mg,0.098mmol)的MeOH(20.0mL)溶液中加入NaBH4(19mg,0.390mmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时。完成后，将该反应混合物通过加入饱和的NH4Cl水溶液(30mL)终止。然后将混合物用DCM(20mL x 3)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型-HPLC纯化。将洗脱液浓缩以除去有机溶剂，用HCl水溶液(0.2M,0.5mL)处理，并然后冷冻干燥，得到4-[2-[[(1S)-1-甲基己基]氨基]-5-(4-吗啉代-磺酰基苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]环己醇的HCl盐(37mg,67％产率,98％纯)和4-[2-[[(1S)-1-甲基己基]氨基]-5-(4-吗啉代磺酰基苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]环己醇的HCl盐(3.2mg,5.9％产率,99％纯)，为淡黄色固体。标题化合物的结构和纯度通过1H NMR和LCMS确认。
实施例3：化合物106的合成
根据上述通用方案1合成化合物106(如图1所示)。下面所示的步骤编号对应于该方案中显示的步骤。
步骤4：(S)-N5-(4-氟苯基)-N2-(庚-2-基)-7-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,5-二胺
将5-溴-7-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-N-[(1S)-1-甲基己基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-胺(80mg,0.177mmol)、4-氟苯胺(30mg,0.266mmol)、Cs2CO3(116mg,0.355mmol)、Brettphos-Pd-G3(16mg,0.018mmol；“Brettphos”为二环己基(2,4,6-三异丙基-3,6-二甲氧基-[1,1-联苯]-2-基)膦)在二噁烷(5mL)中的混合物脱气并用氮气吹扫3次，并然后在N2气氛下在60℃下搅拌12小时。之后，将4-氟苯胺(30mg,0.266mmol)、Brettphos-Pd-G3(16mg,0.018mmol)和Cs2CO3(58mg,0.177mmol)加入到该混合物中。然后在N2气氛下将混合物在60℃下搅拌4小时。完成后，将该反应混合物真空浓缩。将残余物用EtOAc(30mL)稀释，并用EtOAc(20mL x 3)萃取。将有机层合并，用水(20mL)、盐水(20mL x2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型-TLC纯化，得到标题化合物(110mg,粗品)，为黄色油状物。
步骤6a：(S)-4-(5-((4-氟苯基)氨基)-2-(庚-2-基氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)环己酮
向7-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-N5-(4-氟苯基)-N2-[(1S)-1-甲基己基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,5-二胺(100mg,0.208mmol)的ACN(5mL)溶液中加入HCl水溶液(6M,5mL)。将混合物在25℃下搅拌30分钟。完成后，向该反应混合物中加入NaHCO3以调节pH至6～7，并然后用EtOAc(20mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL x 2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到红色固体的标题化合物(90mg,粗品)。
步骤6b：(1S,4r)-4-(5-((4-氟苯基)氨基)-2-((S)-庚-2-基氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)环己醇盐酸盐
向4-[5-(4-氟苯胺)-2-[[(1S)-1-甲基己基]氨基]-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]环己酮(85mg,0.194mmol)的MeOH(5mL)溶液中加入NaBH4(29mg,0.777mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟。完成后，在0℃下将该反应混合物通过加入饱和的NH4Cl(30mL)终止，并然后用DCM(20mL x 3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型-HPLC纯化。将洗脱液浓缩以除去有机溶剂，通过HCl水溶液(0.2M,0.5mL)调节，并冷冻干燥，得到红色固体的标题化合物(8mg,8.5％产率,98％纯)。标题化合物的结构和纯度通过LCMS和1H NMR确认。
实施例4：化合物115的合成
根据上述通用方案1合成化合物115(如图1所示)。下面所示的步骤编号对应于该方案中显示的步骤。
步骤4：5-[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]-7-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-N-[(1S)-1-甲基己基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-胺
将(S)-5-溴-N-(庚-2-基)-7-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-胺(90mg,0.199mmol)、N,N-二甲基哌啶-4-胺(38mg,0.299mmol)、t-BuONa(29mg,0.299mmol)、SPhos-Pd-G2(14mg,0.020mmol)在二噁烷(9.0mL)中的混合物脱气并用N2吹扫(x 3)，并然后在N2气氛下在90℃下搅拌30小时。完成后，将该反应混合物冷却至室温，在EtOAc(30mL)和水(15mL)之间分配。将有机相分离，用盐水(5mL x 2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型-TLC纯化，得到标题化合物(60mg,粗品)，为黄色固体。
步骤6a：4-[5-[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]-2-[[(1S)-1-甲基己基]氨基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]环己酮
向5-[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]-7-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-N-[(1S)-1-甲基己基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-胺(60mg,0.120mmol)的ACN(4.0mL)溶液中加入HCl水溶液(6M,4mL)。将混合物在25℃下搅拌1小时。完成后，将该反应混合物通过NaHCO3调节pH至8，用水(10mL)稀释，并用EtOAc(15mL x 2)萃取。合并有机层，用盐水(10mL x 2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(30mg,粗品)，为黄色固体。
步骤6b：4-[5-[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]-2-[[(1S)-1-甲基己基]氨基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]环己醇盐酸盐
向4-[5-[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]-2-[[(1S)-1-甲基己基]氨基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]环己酮(30mg,0.066mmol)的MeOH(1.0mL)溶液中加入NaBH4(2.5mg,0.066mmol)。将混合物在-40℃下搅拌0.5小时。完成后，向该反应混合物中加入饱和的NaHCO3水溶液(5mL)，用EtOAc(5mL x2)萃取。将有机层合并，用盐水(5mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型-HPLC纯化。将洗脱液浓缩以除去有机溶剂，用HCl水溶液(0.1M,2mL)处理，并冷冻干燥，得到红色固体的标题化合物(1.2mg,3.6％产率,97％纯)。标题化合物的结构和纯度通过LCMS和1H NMR确认。
实施例5：化合物116的合成
根据上述通用方案1合成化合物116(如图1所示)。下面所示的步骤编号对应于该方案中显示的步骤。
步骤4：(S)-4-(2-(庚-2-基氨基)-7-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
将5-溴-7-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-N-[(1S)-1-甲基己基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-胺(60mg,0.133mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(82mg,0.266mmol)、Na2CO3(42.3mg,0.399mmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(5.4mg,0.0067mmol)在DME(3mL)和H2O(1mL)中的混合物脱气并用氮气吹扫3次，并然后在N2气氛下在90℃下搅拌2小时。完成后，将该反应混合物用EtOAc(20mL)稀释，并然后用EtOAc(20mL x 3)和水(20mL)萃取。将有机层合并，用盐水(20mL x 2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型-TLC纯化，得到标题化合物(50mg,0.087mmol,66％产率,96％纯)，为黄色固体
步骤5：(S)-4-(2-(庚-2-基氨基)-7-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在N2下，向4-[7-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-2-[[(1S)-1-甲基己基]氨基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(50mg,0.090mmol)的MeOH(10mL)溶液中加入Pd/C(5％纯,30mg)。将悬浮液真空脱气并用H2吹扫几次。将混合物在H2(15psi)下在25℃下搅拌12小时。完成后，将该反应混合物过滤并真空浓缩，得到所需的产物和过度还原的副产物的混合物(总计35mg，粗品)。向该混合物(35mg,0.063mmol)的DCM(5mL)溶液中加入MnO2(27mg,0.314mmol)。将混合物在25℃下搅拌12小时。完成后，将该反应混合物过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型-TLC纯化，得到标题化合物(18mg,52％产率)，为黄色固体。
步骤6a：(S)-4-(2-(庚-2-基氨基)-5-(哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)环己酮
向4-[7-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-2-[[(1S)-1-甲基己基]氨基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(45mg,0.081mmol)的MeCN(3mL)溶液中加入HCl水溶液(6M,3mL)。将混合物在25℃下搅拌30分钟。完成后，向该反应混合物中加入NaHCO3以调节pH至6～7，并然后用EtOAc(20mL x 3)萃取。合并有机层，用盐水(20mL x 2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(40mg,粗品)。
步骤6b：(1S,4r)-4-(2-((S)-庚-2-基氨基)-5-(哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)环己醇盐酸盐
向4-[2-[[(1S)-1-甲基己基]氨基]-5-(4-哌啶基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]环己酮(40mg,0.097mmol)的MeOH(5mL)溶液中加入NaBH4(15mg,0.389mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟。完成后，将该反应混合物在0℃下通过加入饱和的NH4Cl水溶液(20mL)终止，然后用EtOAc(30mL)稀释，并用EtOAc(30mL x 3)萃取。合并有机层，用盐水(20mL x 2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型-HPLC纯化。将洗脱液浓缩以除去有机溶剂，然后用HCl水溶液(0.2M,0.5mL)处理并冷冻干燥，得到黄色固体的标题化合物(19.4mg,44％产率,99％纯)，为HCl盐。标题化合物的结构和纯度通过LCMS和1H NMR确认。
实施例6：化合物111的合成
根据上述通用方案2合成化合物111(如图1所示)。下面所示的步骤编号对应于该方案中显示的步骤。
步骤1：(S)-2-(庚-2-基氨基)-7-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲酸乙酯
向5-溴-7-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-N-[(1S)-1-甲基己基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-胺(0.1g,0.22mmol)的EtOH(15mL)溶液中加入环戊基(二苯基)膦：铁(0.06g,0.11mmol)、苄腈：二氯化钯(0.02g,0.055mmol)和TEA(0.09mL,0.66mmol)。将悬浮液脱气并用CO吹扫几次。将混合物在CO(3MPa)下，在130℃下搅拌48小时。将该反应混合物冷却至室温并真空浓缩。将残余物在EtOAc(30mL)和水(20mL)之间分配并分离。将水层用EtOAc(25mL x 2)萃取。将所有的有机层合并，用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型-TLC纯化，得到标题化合物(0.08g,82％产率)，为黄色油状物。
步骤2：(S)-2-(庚-2-基氨基)-7-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲酸
向(S)-2-(庚-2-基氨基)-7-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲酸乙酯(0.08g,0.18mmol)的MeOH(4mL)溶液中加入NaOH水溶液(4M,2mL)。将混合物在45℃下搅拌3小时。将该反应混合物通过加入HCl(1M)终止，并调节pH至2。然后将生成的混合物用水(10mL)稀释，并用EtOAc(10mL x 3)萃取。将所有的有机层合并，用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型-TLC纯化，得到标题化合物(0.04g,58％产率)，为黄色固体。
步骤3：(S)-N-(4-氟苯基)-2-(庚-2-基氨基)-7-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲酰胺
向(S)-2-(庚-2-基氨基)-7-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲酸(0.04g,0.096mmol)的DMF(2mL)溶液中加入HATU(0.04g,0.12mmol)。将混合物在60℃下搅拌0.5小时，随后用DIPEA(0.05g,0.38mmol,0.067mL)和4-氟苯胺(0.013g,0.012mmol)处理。然后将生成的混合物在60℃下再搅拌0.5小时，然后冷却至室温。将混合物用水(10mL)稀释，并用EtOAc(10mL x 3)萃取。将所有的有机层合并，用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型-TLC纯化，得到标题化合物(21mg,32％产率,75％纯)，为黄色油状物。
步骤4a：N-(4-氟苯基)-2-[[(1S)-1-甲基己基]氨基]-7-(4-氧代环己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲酰胺
向(S)-N-(4-氟苯基)-2-(庚-2-基氨基)-7-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲酰胺(21mg,0.031mmol)的DCM(1mL)溶液中加入TFA(0.38mL,5.1mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时。将该反应混合物通过加入饱和的NaHCO3水溶液(5mL)终止，然后用DCM(5mL x 3)萃取。合并有机层，用盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型-TLC纯化，得到标题化合物(15mg,92％产率,88％纯)，为黄色固体。
步骤4b：N-(4-氟苯基)-7-(4-羟基环己基)-2-[[(1S)-1-甲基己基]氨基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲酰胺
在-40℃下，向N-(4-氟苯基)-2-[[(1S)-1-甲基己基]氨基]-7-(4-氧代环己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲酰胺(15mg,0.03mmol)的MeOH(1mL)溶液中加入NaBH4(2.4mg,0.06mmol)，在-40℃下搅拌0.5小时。将该反应混合物通过加入水(0.2mL)终止，并然后真空浓缩。将残余物通过制备型-HPLC纯化。将洗脱液浓缩以除去有机溶剂，并冷冻干燥，得到标题产物(2.4mg,5.6％产率,98％纯)，为黄色固体。结构和纯度通过LCMS和1H NMR确认。
实施例7：化合物124的合成
根据上述通用方案3合成化合物124(如图1所示)。下面所示的步骤编号对应于该方案中显示的步骤。
步骤6：反式-4-(5-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-2-(甲基磺酰基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)环己-1-醇
将4-(5-溴-2-(甲基磺酰基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)环己-1-醇(134mg,0.358mmol)、NaHCO3(103mg,1.23mmol)和1-甲基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苄基]哌嗪(115mg,0.346mmol)的混合物悬浮于1,4-二噁烷(3.6mL)和H2O(1.2mL)中，并将混合物通过将N2鼓泡到混合物中5分钟进行脱气。将混合物用[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(ll)(17.9mg,0.0219mmol)处理，并然后于90℃加热30分钟。将该反应混合物冷却至室温，并倒入到H2O中，并用EtOAc(x 3)萃取。将合并的有机层依次用H2O、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将水相通过NaOH水溶液(1M)碱化，并用DCM(x 3)萃取。将合并的层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物溶于MeOH中，并吸附到2.5g的Silicycle SCX官能化二氧化硅上。将该填料用MeOH(约30mL)洗涤，并将产物用NH3的MeOH溶液(7M)洗脱。将含有产物的级分浓缩，得到橙色残余物，将其不需进一步纯化直接使用(153mg,88％)。
步骤7：反式-4-(2-(((S)-1-甲氧基丙-2-基)氨基)-5-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)环己-1-醇
向微波管中加入反式-4-(5-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-2-(甲基磺酰基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)环己-1-醇(50.0mg,0.103mmol)(顺式/反式非对映异构体的混合物)、NMP(0.104mL)、DIPEA(0.046mL,0.258mmol)和(S)-1-甲氧基-2-丙基胺(93.1mg,1.03mmol)。将生成的混合物在微波辐射下于160℃加热3小时。将该反应混合物在EtOAc和水之间分配并分离。将水层用EtOAc(x 2)萃取。将所有的有机层合并，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(14mg,27％)，为单一非对映异构体。结构和纯度通过LCMS和1H NMR确认。
实施例8：化合物122的合成(如图1所示)
Figure BDA0002524153260000881
步骤1：4-(2-((S)-庚-2-基氨基)-7-(4-羟基环己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)环己-3-烯甲酸乙酯
在0℃下，向4-(2-((S)-庚-2-基氨基)-7-(4-氧代环己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)环己-3-烯甲酸乙酯(54.0mg,112μmol)的MeOH(3.00mL)溶液中加入硼氢化钠(17.7mg,449μmol)。将生成的混合物在0℃下搅拌1小时。完成后，加入1M HCl和EtOAc。将水层用EtOAc萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物(50mg,粗品)，为黄色固体。
步骤2：4-(2-((S)-庚-2-基氨基)-7-((反式)-4-羟基环己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)环己-3-烯甲酸
向4-(2-((S)-庚-2-基氨基)-7-(4-羟基环己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)环己-3-烯甲酸乙酯(50.0mg,粗品)的EtOH(2.30mL)溶液中加入氢氧化钠(1M)(2.30mL,2.30mmol)。将生成的混合物在室温下搅拌2.5小时。完成后，加入1M HCl和EtOAc。将水层用EtOAc萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过使用AmF/ACN(甲酸铵/乙腈)的制备型-HPLC纯化，并冷冻干燥，得到4-(2-((S)-庚-2-基氨基)-7-((反式)-4-羟基环己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)环己-3-烯甲酸(3.2mg,6.8％)，为黄色固体。标题化合物的结构和纯度通过1H NMR和LCMS确认。
实施例9：化合物125和109的合成(如图1所示)
Figure BDA0002524153260000891
步骤1：(S)-4-(2-(庚-2-基氨基)-7-(4-羟基环己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)环己烷甲酸乙酯
根据通用方法1使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)环己-3-烯甲酸乙酯合成4-(2-((S)-庚-2-基氨基)-7-(4-羟基环己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)环己-3-烯甲酸乙酯。
向4-(2-((S)-庚-2-基氨基)-7-(4-羟基环己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)环己-3-烯甲酸乙酯(245mg,508μmol)的MeOH(12.3mL)溶液中加入钯/活性炭(120mg)。将生成的混合物用氢气吹扫三次，然后在室温下搅拌15小时。完成后，将反应物过滤并减压浓缩，得到(S)-4-(2-(庚-2-基氨基)-7-(4-羟基环己基)-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)环己烷甲酸乙酯(195mg,粗品)。
向(S)-4-(2-(庚-2-基氨基)-7-(4-羟基环己基)-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)环己烷甲酸乙酯(534mg,粗品)的THF(16.2mL)溶液中加入活性氧化锰(IV)(102mg,1.20mmol)。将生成的混合物在50℃下搅拌1小时。完成后，将反应物用EtOAc经
Figure BDA0002524153260000892
过滤，并减压浓缩，得到标题化合物(565mg,粗品)。
步骤2：(顺式)-4-(2-((S)-庚-2-基氨基)-7-((反式)-4-羟基环己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)环己烷甲酸
向(S)-4-(2-(庚-2-基氨基)-7-(4-羟基环己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)环己烷甲酸乙酯(565mg,粗品)的EtOH(26mL)溶液中加入氢氧化钠(1M)(26mL,26mmol)。将生成的混合物在室温下搅拌16小时。完成后，加入1M HCl和EtOAc。将水层用EtOAc萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过使用AmF/ACN的制备型-HPLC纯化，并冷冻干燥，得到(顺式)-4-(2-((S)-庚-2-基氨基)-7-((反式)-4-羟基环己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)环己烷甲酸(90mg)，为黄色固体。标题化合物的结构和纯度通过1H NMR和LCMS确认。
步骤3：((顺式)-4-(2-((S)-庚-2-基氨基)-7-((反式)-4-羟基环己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)环己基)(吗啉代)甲酮
向(顺式)-4-(2-((S)-庚-2-基氨基)-7-((反式)-4-羟基环己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)环己烷甲酸(30.0mg,65.7μmol)、N,N-二异丙基乙胺(57.8μL,328μmol)和吗啉(29.0μL,328μmol)的无水DMF(1.50mL)溶液中加入HATU(25.8mg,65.7μmol)。将生成的混合物在室温下搅拌2小时。完成后，加入水和EtOAc。将水层用EtOAc萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过使用AmF/ACN在C18硅胶上进行快速色谱法纯化，并冷冻干燥，得到((顺式)-4-(2-((S)-庚-2-基氨基)-7-((反式)-4-羟基环己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)环己基)(吗啉代)甲酮(23mg,67％)，为黄色固体。标题化合物的结构和纯度通过1H NMR和LCMS确认。
实施例10：化合物127的合成
使用实施例9的方法和N-甲基哌嗪合成化合物127(如图1所示)。
实施例11：化合物137的合成
使用实施例9的方法和硫吗啉1,1-二氧化物合成化合物137(如图1所示)。
实施例12：化合物131和132的合成(如图1所示)
Figure BDA0002524153260000911
步骤1：(S)-4-(5-溴-2-(仲丁基氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)环己酮
向(S)-5-溴-N-(仲丁基)-7-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-胺(567mg,1.39mmol)的MeCN(25mL)溶液中加入HCl(6M,17mL)。将混合物在25℃下搅拌1小时。完成后，将该反应混合物用NaHCO3调节至pH＝6～7，然后用EtOAc(600mL x3)和水(600mL)萃取。将合并的有机层经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到501mg的(S)-4-(5-溴-2-(仲丁基氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)环己酮(99％产率)。随后将该物质按原样使用。
步骤2：(S)-4-(2-(仲丁基氨基)-5-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)环己酮
将(S)-4-(5-溴-2-(仲丁基氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)环己酮(140mg,384μmol)、碳酸氢钠(97mg,1.15mol)和1-甲基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苄基]哌嗪(127.6mg,384μmol)的二噁烷(3.8mL)/水(1.2mL)溶液用氮气脱气。然后加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(ll)(18.8mg,23μmol)，并将生成的混合物在氮气下在90℃下搅拌2小时。完成后，加入水和EtOAc。将水层用EtOAc萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过在硅胶上的快速色谱法(5/5己烷/EtOAc至100％EtOAc，然后含有1％Et3N的9/1至5/5EtOAc/MeOH)纯化，得到标题化合物(126mg,69％)。
步骤3：(顺式)-4-(2-((S)-仲丁基氨基)-5-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-1-甲基环己醇和(反式)-4-(2-((S)-仲丁基氨基)-5-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-1-甲基环己醇
在氮气下，在0℃下，向(S)-4-(2-(仲丁基氨基)-5-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)环己酮(86.0mg,181μmol)的无水THF(3mL)溶液中加入甲基锂(200μL,320μmol)。将生成的混合物在0℃下搅拌。10分钟后，加入甲基锂(100μL,160μmol)。10分钟后，然后加入水和EtOAc。将水层用EtOAc萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗物质再次用MeLi处理，并按照如上进行后处理。进行第三次该操作。将残余物通过使用AmF/ACN的制备型HPLC纯化。分离这两个非对映异构体，并冷冻干燥，得到(顺式)-4-(2-((S)-仲丁基氨基)-5-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-1-甲基环己醇(10mg,11％)和(反式)-4-(2-((S)-仲丁基氨基)-5-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-1-甲基环己醇(18mg,20％)，为黄色固体。
实施例13：化合物204和205的合成(如图1所示)
使用通用方法4和4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苄基)吗啉，由中间体T获得非对映异构体的混合物。将非对映异构体通过手性HPLC(使用ChiralPakIB,250mm x 4.6mm ID,5μm，7.5：2.5：90MeOH：DCM：己烷(1mL/min,45bars,26℃,20min))分离。
实施例14：化合物211和212的合成(如图1所示)
使用实施例13的方法，使用外消旋的4-甲氧基丁-2-胺合成化合物211和212，并将非对映异构体在手性柱上分离。
实施例15：化合物156和157的合成(如图1所示)
使用通用方法4和外消旋的4-(1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙基)吗啉，由中间体E获得非对映异构体的混合物。该非对映异构体通过手性HPLC(使用ChiralPak IA,250mm x 4.6mm ID,5μm，2：16：82MeOH：i-PrOH：己烷(0.8mL/min,45.5bars,26℃,25min))分离。
实施例16：化合物228的合成(如图1所示)
Figure BDA0002524153260000931
步骤1.5-(7-((反式)-4-羟基环己基)-2-(((S)-1-甲氧基丙-2-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)吡啶甲酸甲酯
将(反式)-4-(5-溴-2-(((S)-1-甲氧基丙-2-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)环己-1-醇(527mg,1.37mmol)、(6-(甲氧基羰基)吡啶-3-基)硼酸(1.06g,5.88mmol)和碳酸氢钠(137μL,3.52mmol)在二噁烷和H2O(2.11mL)中的混合物通过将N2鼓泡到混合物中5分钟进行脱气。然后将混合物用PdCl2dppf(102mg,137μmol)处理，并于80℃加热。加热1小时后，将该反应用0.5当量的硼酸盐和1当量的(NaHCO3)处理。将该反应加热过夜。将混合物冷却至室温，并然后倒入到H2O中，用EtOAc稀释，并通过
Figure BDA0002524153260000932
过滤。分离各层，并将水相用EtOAc(X3)萃取。将合并的有机层洗涤(H2O、盐水)，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(Combiflash,10g柱,0至30％IPA的DCM溶液)纯化。我们获得了橙黄色泡沫(142mg)。
步骤2：5-(7-((反式)-4-羟基环己基)-2-(((S)-1-甲氧基丙-2-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)吡啶甲酸
在室温下，将5-(7-((反式)-4-羟基环己基)-2-(((S)-1-甲氧基丙-2-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)吡啶甲酸甲酯(135mg,307μmol)在MeOH(4mL)中的混合物用NaOH(2mL,2mmol)处理，并将混合物在室温下搅拌30分钟。再加入0.5mL的NaOH，并继续搅拌30分钟。将混合物用HCl(6M)酸化，并浓缩至干(由甲苯X2蒸发)。将残余物按原样用于下一实验。
步骤3：5-(7-((1r,4S)-4-羟基环己基)-2-(((S)-1-甲氧基丙-2-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-异丙基吡啶甲酰胺
将上述获得的粗产物悬浮于DMF中，用Hunig碱(100μL)处理，并分到三个4mL小瓶中。将该反应用胺(异丙胺30mg)、随后用HATU(154mg,0.40mmol)处理。在室温搅拌30分钟后，将该反应用H2O稀释，并用EtOAc(X3)萃取。将合并的有机层洗涤(H2O、盐水)，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(Combiflash,10g柱,DCM-IPA)纯化，得到黄色固体的标题化合物(35.8mg,76％)。
实施例17：化合物223的合成(如图1所示)
Figure BDA0002524153260000941
根据实施例16步骤1，使用3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯甲醛作为偶联配偶体制备起始物3-(7-((反式)-4-羟基环己基)-2-(((S)-1-甲氧基丙-2-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯甲醛。将如此获得的醛(70.0mg,171μmol)溶于含有3,3-二氟吡咯烷盐酸盐(50.2mg,343μmol)的无水DCM(3mL)中，并然后加入异丙醇钛(IV)(254μL,857μmol)。将生成的混合物搅拌1.5小时，随后加入NaBH(OAc)3(93.2mg,428μmol)。然后将该反应再搅拌10小时。将该反应通过加入MeOH(1mL)、然后加入二氧化硅粉末(约4mL)终止，并搅拌30分钟，随后真空浓缩至干。将该物质通过(20g)硅胶柱的快速色谱法(用DCM：20％IPA的DCM溶液洗脱)纯化，并然后通过在12g C-18柱上的反相色谱法(用溶剂A＝10μM甲酸铵(AMF)和溶剂B＝ACN洗脱)纯化。我们获得了蓬松状固体的标题化合物(35.2mg,41％)。
实施例18：化合物135的合成(如图1所示)
Figure BDA0002524153260000951
步骤1：(S)-4-(2-(仲丁基氨基)-7-(4-羟基环己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
在氮气下，将(S)-4-(5-溴-2-(仲丁基氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)环己醇(383mg,1.04mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(461mg,1.46mmol)、Pd(dppf)Cl2(77.4mg,0.104mmol)和Na2CO3(332mg,3.12mmol)全部加入到微波瓶中。然后将已脱气的(通过鼓泡)二噁烷(14.4mL)和H2O(4.79mL)的混合物加入到该微波瓶中，并然后在N2气氛下将混合物在80℃下搅拌过夜。完成后，将该反应混合物用DCM(100mL)和水(100mL)稀释，并分离各层。将水相用DCM(100mLx 3)萃取，将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过使用0-60％EtOAc的己烷溶液的快速色谱法纯化，得到410mg的所需化合物，为84％产率。
步骤2：(S)-4-(2-(仲丁基氨基)-7-(4-羟基环己基)-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将(S)-4-(2-(仲丁基氨基)-7-(4-羟基环己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(320mg,0.681mmol)溶于MeOH(16.5mL)中。然后，将Pd/C(10wt％负载量,145mg)加入到该反应中。然后将该反应脱气并置于1atm氢气下。将其循环数次，然后将该反应在1个大气压的氢气下搅拌直至LC-MS显示完全转化为所需产物。然后将该反应经
Figure BDA0002524153260000952
过滤，并真空浓缩。将残余物使用0-100％的DCM：己烷(含有10％异丙醇)的1：1混合物和DCM：己烷的1：1混合物纯化，得到120mg的所需的产物，为37％产率。
步骤3：(S)-4-(2-(仲丁基氨基)-7-(4-羟基环己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将(S)-4-(2-(仲丁基氨基)-7-(4-羟基环己基)-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(120mg,0.253mmol)溶于THF(10.0mL)中。加入活性氧化锰(IV)(100mg,1.01mmol)，并然后将该反应在50℃下搅拌直至观察到完全转化。然后将该反应冷却，经
Figure BDA0002524153260000961
过滤，并真空浓缩。其得到108mg的所需的产物，为90％产率。然后将其以粗品用于下一步。
步骤4：(反式)-4-(2-((S)-仲丁基氨基)-5-(哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)环己醇
将(S)-4-(2-(仲丁基氨基)-7-(4-羟基环己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(40mg,0.0848mmol)溶于DCM(5.0mL)中，并然后加入4M HCl的二噁烷溶液。进行该反应直到观察到完全转化，并然后真空浓缩。随后将其浓缩，并然后将该反应得到的残余物通过制备型-HPLC(柱：XBridge Prep C18 OBD 30x 50mm,5μm；流动相：10mM AMF缓冲液-MeCN；B％：10％-30％,13min)纯化。将洗脱液浓缩以除去有机溶剂，并将残余的水溶液冷冻干燥，得到6.5mg的(反式)-4-(2-((S)-仲丁基氨基)-5-(哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)环己醇，为21％产率。
实施例19：化合物136的合成(如图1所示)
Figure BDA0002524153260000962
在微波瓶中，将(反式)-4-(2-((S)-仲丁基氨基)-5-(哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)环己醇(44mg,0.118mmol)溶于NMP(1.0mL)中，然后加入2-氯-4-甲基嘧啶(15.2mg,0.118mmol)和DIPEA(0.025mL,0.142mmol)。然后将该反应于100℃加热过夜。然后将该反应冷却，并然后将其通过使用0-100％MeCN的H2O溶液(含有10mM AMF)的反相色谱法纯化。将有机溶剂真空除去，并将水相冷冻干燥，得到26.7mg的(反式)-4-(2-((S)-仲丁基氨基)-5-(1-(4-甲基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)环己醇，为49％产率。
实施例20：化合物150-1的合成(如图1所示)
Figure BDA0002524153260000971
步骤1：4-(4-(7-((反式)-4-羟基环己基)-2-(((S)-1-甲氧基丙-2-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在氮气下，将(反式)-4-(5-溴-2-(((S)-1-甲氧基丙-2-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)环己醇(250mg,0.652mmol)、4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(359mg,0.848mmol)、Pd(dppf)Cl2(24.2mg,0.0326mmol)和Na2CO3(207mg,1.96mmol)全部加入到微波瓶中。然后将已脱气的(通过鼓泡)二噁烷(6.18mL)和水(1.95mL)的混合物加入到该微波瓶中，并然后将混合物在N2气氛下在80℃下搅拌过夜。完成后，将该反应混合物用DCM(100mL)稀释，并用DCM(100mL x 3)和水(100mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将由该反应得到的残余物通过使用0-50％MeOH的DCM溶液的快速色谱法纯化，得到223mg所需的产物，为59％产率。
步骤2：(反式)-4-(2-(((S)-1-甲氧基丙-2-基)氨基)-5-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)环己醇
将4-(4-(7-((反式)-4-羟基环己基)-2-(((S)-1-甲氧基丙-2-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(223mg,0.385mmol)溶于DCM(15ml)中。然后将4M HCl的二噁烷溶液(4mL,大量过量)加入到该反应中，并然后将该反应搅拌直到观察到原料完全消耗为止。然后将其真空浓缩。然后将其溶于10mL EtOH中，并加入大量过量的K2CO3。将其搅拌直至达到pH＝7，然后过滤该固体，并然后将有机层浓缩，得到173mg的黄色固体的(反式)-4-(2-(((S)-1-甲氧基丙-2-基)氨基)-5-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)环己醇，为94％产率。标题化合物的结构和纯度通过1HNMR和LCMS确认。
实施例21：化合物150的合成(如图1所示)
Figure BDA0002524153260000981
将乙酸(0.07mL,0.125mmol)、HATU(73.7mg,0.188mmol)和DIPEA(0.09mL,0.501mmol)溶于DMF(6.0mL)中，并搅拌30分钟。将(反式)-4-(2-(((S)-1-甲氧基丙-2-基)氨基)-5-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)环己醇(60mg,0.125mmol)加入到该混合物中，将其在室温下搅拌过夜。观察到完全转化，并然后将该混合物直接置于30克C18柱上，并使用0-100％MeCN在10mM碳酸氢铵(AmB)缓冲液中的溶液纯化。除去有机溶剂，并将水相冷冻干燥，得到29.7mg的(反式)-4-(2-(((S)-1-甲氧基丙-2-基)氨基)-5-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)环己醇，为46％产率。标题化合物的结构和纯度通过1H NMR和LCMS确认。
实施例22：化合物154的合成(如图1所示)
Figure BDA0002524153260000982
将(反式)-4-(2-(((S)-1-甲氧基丙-2-基)氨基)-5-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)环己醇(25mg,0.0522mmol)、2-氯-4-甲基嘧啶(6.71mg,0.0522mmol)和DIPEA(0.01mL,0.0627mmol)溶于NMP(1.0mL)中。将其于100℃加热过夜。然后，观察到完全转化为所需产物。然后将混合物直接置于反相柱上，并将所需的产物使用0-100％MeCN在10mM AMF缓冲液中的溶液纯化。真空除去有机溶剂。然后，将水层冷冻干燥，得到5.3mg的(反式)-4-(2-(((S)-1-甲氧基丙-2-基)氨基)-5-(4-((4-(4-甲基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)环己醇的甲酸盐，为18％产率。标题化合物的结构和纯度通过1H NMR和LCMS确认。
实施例23：化合物163的合成(如图1所示)
Figure BDA0002524153260000991
在氮气下，将(顺式)-4-(5-溴-2-(((S)-1-甲氧基丙-2-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)环己醇(70mg,0.183mmol)、4-(吗啉代甲基)苯基硼酸(56.5mg,0.256mmol)、Pd(dppf)Cl2(6.77mg,0.00913mmol)和Na2CO3(58.1mg,0.548mmol)全部加入到密封管中。然后将已脱气的(通过鼓泡)二噁烷(2.63mL)和水(0.875mL)的混合物加入到该密封管中，并然后在N2气氛下将混合物在80℃下搅拌过夜。完成后，将该反应混合物用DCM(30mL)稀释，并用DCM(30mL x 3)和水(30mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将由该反应得到的残余物通过使用0-100％iPrOH的DCM溶液的正相色谱法纯化。将纯的级分浓缩，得到32.1mg的(顺式)-4-(2-(((S)-1-甲氧基丙-2-基)氨基)-5-(4-(吗啉代甲基)苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)环己醇，为37％产率。标题化合物的结构和纯度通过1H NMR和LCMS确认。
实施例24：化合物175和176的合成(如图1所示)
Figure BDA0002524153260001001
在氮气下，在室温下，向(反式)-4-(2-(((S)-1-甲氧基丙-2-基)氨基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)环己醇(40.0mg,101μmol)的DMF(800μL)溶液中加入叔丁醇钾(1M的THF溶液)(253μL,253μmol)。将混合物搅拌10分钟。然后在0℃下加入碘甲烷(6.30μL,101μmol)，并将生成的混合物在0℃下搅拌2小时。完成后，加入水和EtOAc。将水层用EtOAc萃取三次。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过使用DCM/MeOH的硅胶快速色谱法纯化，得到(反式)-4-(2-(((S)-1-甲氧基丙-2-基)(甲基)氨基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)环己醇(14mg,34％)和7-((反式)-4-甲氧基环己基)-N-((S)-1-甲氧基丙-2-基)-N-甲基-5-(2-甲基吡啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-胺(10mg,24％)，为黄色固体。
实施例25：化合物187的合成(如图1所示)
Figure BDA0002524153260001002
根据实施例8的步骤1，使用4-羧基苯基硼酸频哪醇酯作为偶联配偶体制备起始物4-(7-((反式)-4-羟基环己基)-2-(((S)-1-甲氧基丙-2-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯甲酸。将由此获得的苯甲酸(80.0mg,0.188mmol)、HATU(111mg,0.283mmol)和DIPEA(0.133mL,0.754mmol)溶于DMF(10.0mL)中，并搅拌30分钟。然后将吗啉(0.02mL,0.226mmol)加入到该混合物中，并将其在室温下搅拌过夜。观察到完全转化，并然后将该混合物真空浓缩，并直接置于25g硅胶柱上，使用0-100％iPrOH的DCM溶液纯化。将含有所需产物的级分浓缩。该产物被DIPEA污染。然后将产物使用0-100％MeCN在10mM甲酸铵缓冲液中的溶液再次纯化(使用几滴TFA加载)。将含有所需产物的级分合并，并使用固体碳酸钾将其碱化。然后将混合物用DCM萃取多次直到在水层中没有发现更多产物为止。除去有机溶剂，并然后将产物冷冻干燥，得到25.4mg的(4-(7-((反式)-4-羟基环己基)-2-(((S)-1-甲氧基丙-2-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)(吗啉代)甲酮，为27％产率。
实施例26：化合物129的合成(如图1所示)
Figure BDA0002524153260001011
根据实施例10的步骤1，使用3,6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯作为偶联配偶体制备起始物(S)-4-(2-(仲丁基氨基)-5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)环己醇。然后，将(S)-4-(2-(仲丁基氨基)-5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)环己醇(80.0mg,0.216mmol)、Pd/C(46mg,10％wt在碳上)溶于MeOH(5.22mL)中。然后，将混合物脱气并置于1atm氢气下多次。将其在1个大气压的氢气下搅拌直至通过LC-MS观察到完全转化为所需产物。然后将其经
Figure BDA0002524153260001012
过滤，并真空浓缩。将由该反应得到的残余物通过制备型-HPLC(柱：XBridge Prep C18 OBD 30x 50mm,5μm；流动相：10mM AMF缓冲液-MeCN；B％：35％-45％,13min)纯化。将洗脱液浓缩以除去有机溶剂，并将残余的水溶液冷冻干燥，得到18.4mg的(反式)-4-(2-((S)-仲丁基氨基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)环己醇，为23％产率。标题化合物的结构和纯度通过1H NMR和LCMS确认。
实施例27：化合物229的合成(如图1所示)
将顺式-4-(5-溴-2-(((S)-1-甲氧基丙-2-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)环己-1-醇(350mg,913μmol)和PPh3(363mg,1.37mmol)的2-Me-THF(4.67mL)溶液冷却至0℃，并用N,N-二异丙基乙基胺(240μL,1.37mmol)、随后用偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD；275μL,1.37mmol)处理。搅拌45分钟后，将混合物用二苯氧基磷酰基叠氮化物(DPPA 304μL,1.37mmol)处理，使其温热至室温，同时搅拌过夜。加入三苯基膦(363mg,1.37mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。然后将混合物用H2O(200μL)处理，并在50℃下搅拌过夜。将该反应浓缩，并将残余物通过柱色谱法(硅胶,25g柱,0至30％MeOH的DCM溶液)纯化。我们获得了黄色固体127mg。
实施例28：化合物248和250的合成(如图1所示)
Figure BDA0002524153260001021
步骤1：((反式)-4-(2-(((S)-1-甲氧基丙-2-基)氨基)-5-((三乙基甲硅烷基)乙炔基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)环己醇
在火焰干燥和惰性气体吹扫的微波瓶中加入(反式)-4-(5-溴-2-(((S)-1-甲氧基丙-2-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)环己醇(60.0mg,157μmol)和TEA(1mL)和THF(1mL)。将该溶液在超声下用N2吹扫8分钟。然后加入(三乙基甲硅烷基)乙炔(58.1μL,313μmol)，随后加入1,1-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(11.6mg,15.7μmol)和碘化亚铜(I)(6.08mg,31.3μmol)。最后把微波瓶盖上盖子，并再次将该溶液在超声下用惰性气体吹扫8分钟。将该小瓶放在油浴中，并于90℃加热15小时。完成后，将该反应混合物用EtOAc(30mL)和水(30mL)稀释，并然后用EtOAc(30mL x 3)萃取。将有机层合并，用饱和的NaHCO3(30mL)、盐水(30mL x 2)洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗品残余物在20g硅胶柱上，使用(A)DCM和(B)20％,MeOH的DCM溶液洗脱来纯化。得到标题化合物，为深黄色油状物(63.0mg,91％)。
步骤2：(反式)-4-(5-乙炔基-2-(((S)-1-甲氧基丙-2-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)环己醇
将((反式)-4-(2-(((S)-1-甲氧基丙-2-基)氨基)-5-((三乙基甲硅烷基)乙炔基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)环己醇(63.0mg,142μmol)溶于MeOH(3.00mL)中，并然后加入细磨的K2CO3(39.3mg,285μmol)。将非均质混合物缓慢加热至35℃保持1.5小时。完成后，将溶剂真空除去，并将残余的糊状物用水(30mL)和EtOAc(30mL)在分液漏斗中分配。将水层用EtOAc(30mL x3)萃取。将有机层合并，用水(30mL)、盐水(30mL x 2)洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(43mg,粗品)，为米色固体。
步骤3：(反式)-4-(2-(((S)-1-甲氧基丙-2-基)氨基)-5-(1-((三甲基甲硅烷基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)环己醇
在室温下，向碘化亚铜(i)(1.25mg,6.55μmol)、DIPEA(N,N-二异丙基乙胺；2.29μL,13.1μmol)和乙酸(0.750μL,13.1μmol)在DCM(1.0mL)中的混合物中加入(反式)-4-(5-乙炔基-2-(((S)-1-甲氧基丙-2-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)环己醇(43.0mg,131μmol)和三甲基甲硅烷基甲基叠氮化物(25.3μL,170μmol)。将生成的混合物搅拌15小时。完成后，将该反应混合物真空浓缩。将产物在20g硅胶柱上使用5至10％己烷：MTBE洗脱来纯化，得到白色固体的标题化合物(42.0mg,70％产率)。
步骤4：(反式)-4-(2-(((S)-1-甲氧基丙-2-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)环己醇
将产物(反式)-4-(2-(((S)-1-甲氧基丙-2-基)氨基)-5-(1-((三甲基甲硅烷基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)环己醇(42.0mg,91μmol)溶于THF(2mL)中，随后加入TBAF[1N THF](184μL,184μmol)。完成后，将溶剂真空除去，并将残余的粗物质用水(30mL)和EtOAc(30mL)在分液漏斗中分配。将水层用EtOAc(30mL x 3)萃取。将有机层合并，用水(30mL)、盐水(30mL x 2)洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物在30g C-18柱上用(A)水10μmol AMF缓冲液和(B)ACN洗脱来纯化。将洗脱液浓缩以除去有机溶剂，并然后冷冻干燥，得到标题化合物(35mg,40％产率)，为淡黄色固体。
实施例29：化合物192的合成(如图1所示)
Figure BDA0002524153260001041
在火焰干燥的微波管中，用惰性气体吹扫，向其中快速加入Cs2CO3(128mg,391μmol)和(反式)-4-(5-溴-2-(((S)-1-甲氧基丙-2-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)环己醇(50.0mg,130μmol)和酰胺吗啉-3-酮(40.8mg,391μmol)。通过隔膜加入无水NMP(1.50mL)，随后加入(1R,2R)-二甲基环己烷-1,2-二胺(10.6μL,65.2μmol)。将生成的混合物在超声下脱气8分钟，并然后加入碘化亚铜(I)(5.07mg,26.1μmol)。将该反应在120℃下加热15小时。完成后，将溶剂真空除去，并将残余的粗物质用水(30mL)和EtOAc(30mL)在分液漏斗中分配。将水层用EtOAc(30mL x 3)萃取。将有机层合并，用水(30mL)、盐水(30mL x2)洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物在30g C-18柱上用含有10mM AMF和ACN的水洗脱来纯化。将洗脱液浓缩以除去有机溶剂，并然后冷冻干燥，得到标题化合物(24mg,47％产率,99％纯)，为淡黄色固体。
实施例30：化合物177的合成(如图1所示)
Figure BDA0002524153260001042
在用惰性气体吹扫的微波瓶中加入(反式)-4-(5-溴-2-(((S)-1-甲氧基丙-2-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)环己醇(70.0mg,183μmol)、吡咯烷酮(37.7mg,438μmol)、碳酸铯(83.9mg,256μmol)、1,4-二噁烷(2.00mL)和水(1.60mL)。将生成的混合物通过用惰性气体鼓泡来除气。同时，在用惰性气体吹扫的2打兰小瓶中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(9.45mg,9.13μmol)和4,4-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(10.8mg,18.3μmol)和1,4-二噁烷(1mL)。加入该溶液，并将该溶液在超声下用惰性气体吹扫5分钟，并然后在油浴中在90℃下加热5分钟用于催化剂预活化。5分钟后，将该催化剂溶液抽出并注入到偶联配偶体混合物中。将该溶液于105℃加热15小时。完成后，将溶剂真空除去。将残余物通过在硅胶(24g柱)(用0至100％DCM：20％IPA的DCM溶液洗脱)上、然后在12g C-18柱(用含有10mM AMF和ACN的水洗脱)上的快速色谱法纯化。将洗脱液浓缩以除去有机溶剂，并然后冷冻干燥，得到标题化合物(4.5mg,6％产率,98％纯)，为淡黄色固体。
实施例31：化合物178的合成(如图1所示)
使用与实施例30的步骤1所述相同的方法，使用2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-7-酮作为交叉偶联配偶体进行该合成。得到标题化合物(7.3mg,9％产率,95％纯)，为淡黄色固体。
实施例32：化合物266的合成(如图1所示)
Figure BDA0002524153260001051
在用惰性气体吹扫的微波瓶中加入(反式)-4-(5-溴-2-(((S)-1-甲氧基丙-2-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)环己醇(80.0mg,0.209mmol)、碳酸氢钠(70.2mg,0.836mmol)和硼酸盐1-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)环丙基甲腈(307mg,粗品)。加入1,4-二噁烷(2mL)，并将该系统通过抽空并用惰性气体回填3次来脱气。同时，将第二个小瓶用惰性气体吹扫，加入水(1.3mL)，并对系统进行如上所述的脱气。加入CatacXium F sulf(16.2mg,0.0209mmol)和四氯钯(II)酸钠(3.13mg,0.0104mmol)和碳酸氢钠(10.5mg,0.125mmol)，并将该溶液于60℃加热1小时。加热1小时后，将配体-钯溶液抽出并注射到含有偶联配偶体混合物的第一个小瓶中。将生成的溶液于90℃加热15小时。完成后，将粗品用EtOAc(30mL)稀释，并用NaHCO3、然后用1N HCl(6x 20mL)洗涤(2x)。将有机相放到一边，并将酸性水相用K2CO3碱化，并用EtOAc(3x 20mL)和2-甲基THF(3x 20mL)萃取。将有机相经Na2SO4干燥，过滤，并然后真空浓缩。将产物在30gC-18柱上并用水10mM AMF和ACN洗脱来纯化。将洗脱液浓缩以除去有机溶剂。将产物用EtOAc和饱和的NaHCO3水溶液萃取。将有机层合并，经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物冷冻，并然后冷冻干燥，得到标题化合物(53mg,57％产率)，为淡黄色固体。
实施例33：化合物331的合成
Figure BDA0002524153260001061
根据上述通用方案6合成化合物331(如图1所示)。下面所示的步骤编号对应于该方案中显示的步骤。
步骤2：(反式)-4-(2-(((S)-1-甲氧基丙-2-基)氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)环己醇
在火焰干燥的烧瓶中加入无水DMSO(5.42mL)，其用氩气脱气10分钟(用长针鼓泡，在超声浴中)。然后加入乙酸钾(349mg,3.52mmol)、乙酸钯(II)(13.3mg,58.7μmol)和三环己基膦四氟硼酸盐(43.7mg,117μmol)，并将该反应混合物再次脱气10分钟，并然后在室温下搅拌20分钟。然后加入(反式)-4-(5-溴-2-(((S)-1-甲氧基丙-2-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)环己醇(450mg,1.17mmol)和双(频哪醇合)二硼(913mg,3.52mmol)，并将生成的混合物在90℃下搅拌过夜。完成后，加入水和EtOAc。将水层用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用饱和的NH4Cl、饱和的NaHCO3和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过使用DCM/IPA的硅胶快速色谱法纯化，得到标题化合物(385mg,69％产率)，为淡黄色固体。
步骤3：2-(4-(7-((反式)-4-羟基环己基)-2-(((S)-1-甲氧基丙-2-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸甲酯
向微波瓶中加入(反式)-4-(2-(((S)-1-甲氧基丙-2-基)氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)环己醇(385mg,895μmol)、2-(4-碘-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸甲酯(605mg,2.06mmol)和碳酸铯(741mg,2.24mmol)，随后加入DME(8.94mL)和水(3.89mL)。将生成的混合物设置为3个循环的真空和氩气鼓泡，然后加入XPhos(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯)PalladacycleGen.4(31.4mg,35.8μmol)。将生成的混合物在微波辐射下于90℃加热10分钟。完成后，加入水和DCM。将水层用DCM萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过使用DCM/MeOH的硅胶快速色谱法纯化，得到标题化合物(330mg,78％产率)，为黄色固体。
步骤4：2-(4-(7-((反式)-4-羟基环己基)-2-(((S)-1-甲氧基丙-2-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸
向2-(4-(7-((反式)-4-羟基环己基)-2-(((S)-1-甲氧基丙-2-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸甲酯(330mg,701μmol)的MeOH(15.6mL)溶液中加入氢氧化钠(1M的水溶液)(16mL,96.1mmol)。将生成的混合物在室温下搅拌3小时。完成后，加入HCl(1M的水溶液)和EtOAc。将水层用EtOAc萃取六次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物(321mg,粗品)，为橙色固体。
步骤5：1-(1,1-二氧代硫吗啉代)-2-(4-(7-((反式)-4-羟基环己基)-2-(((S)-1-甲氧基丙-2-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-1-酮
向2-(4-(7-((反式)-4-羟基环己基)-2-(((S)-1-甲氧基丙-2-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸(50.0mg,110μmol)、硫吗啉-1,1-二氧化物(37.0mg,274μmol)和N,N-二异丙基乙胺(42.2μL,241μmol)的ACN(766μL)溶液中加入HATU(51.0mg,131μmol)。将生成的混合物在氮气下在55℃下搅拌。将残余物通过使用AmF/ACN的C18硅胶快速色谱法纯化，并冷冻干燥，得到黄色固体的标题化合物。标题化合物的结构和纯度通过1H NMR和LCMS确认。
实施例34：化合物452和453的合成(如图1所示)
Figure BDA0002524153260001081
步骤1：4-(5-溴-2-(甲基磺酰基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)环己酮
将5-溴-2-(甲基磺酰基)-7-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(26.0g,62.5mmol)的ACN(400mL)和丙酮(125mL)溶液冷却至0℃，并用盐酸(65mL,390mmol)处理，并搅拌2小时。然后将该反应混合物小心地倒入到搅拌下的饱和NaHCO3溶液中，并将混合物搅拌20分钟。将该溶液用EtOAc(X3)萃取，并将有机层洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。然后将粗物质溶于75mL丙酮和75mL MeCN中，并在0℃下用50mL的HCl6M处理。5分钟后，除去冰浴，并将混合物在室温下搅拌30分钟。将该反应按照如上后处理，并将粗物质(17.92g)按照原样用于下面的实验中。
步骤2：(S)-4-(5-溴-2-((1-甲氧基丙-2-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)环己酮
将5-溴-2-(甲基磺酰基)-7-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(1.00g,2.69mmol)、(S)-1-甲氧基-2-丙基胺(3.12mL,29.3mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.09mL,6.21mmol)在无水DMSO(3.13mL)中的混合物于130℃加热2小时。将该反应混合物冷却至室温，并倒入到水中，并用EtOAc萃取3次。将合并的有机层用盐水、水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将粗物质按照原样用于后续的反应。
步骤3：(反式)-4-(5-溴-2-(((S)-1-甲氧基丙-2-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-1-甲基环己醇和(顺式)-4-(5-溴-2-(((S)-1-甲氧基丙-2-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-1-甲基环己醇
将(S)-4-(5-溴-2-((1-甲氧基丙-2-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)环己酮(300mg,787μmol)的THF(12.0mL)溶液冷却至0℃，并通过滴加甲基溴化镁(656μL,1.97mmol)来处理。将该溶液搅拌过夜，并然后用饱和的NH4Cl处理。将该反应混合物倒入到水中，并用EtOAc(X3)萃取。将合并的有机层洗涤(水、盐水)，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(Combiflash,10g柱,0至100％溶剂A＝50：50DCM：己烷,和溶剂B＝20％IPA在50：50DCM：己烷中的溶液)纯化，得到(反式)-4-(5-溴-2-(((S)-1-甲氧基丙-2-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-1-甲基环己醇(66mg,21％)和(顺式)-4-(5-溴-2-(((S)-1-甲氧基丙-2-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-1-甲基环己醇(64mg,21％)。此时该相对立体化学尚不清楚，并将其保留为任意的。
步骤4：(反式)-4-(2-(((S)-1-甲氧基丙-2-基)氨基)-5-(1-(氧杂环丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-1-甲基环己醇
将(反式)-4-(5-溴-2-(((S)-1-甲氧基丙-2-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-1-甲基环己醇(60.0mg,151μmol)、碳酸氢钠(38mg,453μmol)和1-(氧杂环丁-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(83.1mg,332μmol)在二噁烷(1.02mL)和水(339μL)中的混合物通过抽空并用氩气回填来脱气。将残余物用1,1-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(11.2mg,15.1μmol)处理，并然后于80℃加热4小时。将该反应混合物倒入到水中，并用EtOAc(X3)萃取。将合并的有机层洗涤(水、盐水)，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(Combiflash,50g柱,10至100％IPA的DCM溶液)纯化。将残余物从MeCN中蒸发，并将残余物冻干，得到蓬松状黄色固体的标题产物(15.6mg,23％)。结构和纯度通过1H NMR和LCMS确认。
使用相同的方法获得非对映异构体(顺式)-4-(2-(((S)-1-甲氧基丙-2-基)氨基)-5-(1-(氧杂环丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-1-甲基环己醇。
实施例35：化合物406的合成(如图1所示)
Figure BDA0002524153260001101
将(S)-4-(5-溴-2-((1-甲氧基丙-2-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)环己酮(250mg,656μmol)、碳酸氢钠(165mg,1.97mmol)和1-(氧杂环丁-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(361mg,1.44mmol)在二噁烷(4.42mL)和水(1.47mL)中的混合物通过抽空并用氩气回填来脱气。将残余物用1,1-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(48.6mg,65.6μmol)处理，并然后于80℃加热4小时。将该反应混合物倒入到水中，并用EtOAc萃取3次。将合并的有机层用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(Combiflash,50g柱,10至100％IPA的DCM溶液，然后10g C18柱，含有10mMAMF的10至90％MeCN的水溶液)纯化，并冷冻干燥，得到淡黄色固体的标题化合物(153mg,55％)。结构和纯度通过1H NMR和LCMS确认。
实施例36：化合物394的合成
Figure BDA0002524153260001111
根据上述通用方案6合成化合物394(如图1所示)。下面所示的步骤编号对应于该方案中显示的步骤。
步骤3：3-(4-(7-((反式)-4-羟基环己基)-2-(((S)-1-甲氧基丙-2-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基吡咯烷-2-酮
在锥形微波瓶中加入3-(4-碘-1H-吡唑-1-基)-1-甲基吡咯烷-2-酮(30.4mg,105μmol)、(反式)-4-(2-(((S)-1-甲氧基丙-2-基)氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)环己醇(30.0mg,69.7μmol)和碳酸铯(57.7mg,174μmol)。然后加入DME(697μL)和水(303μL)，并将生成的混合物设置为3个循环的真空和氩气鼓泡。然后加入XPhos Palladacycle Gen.4(3.06mg,3.49μmol)，将该小瓶密封，并将该反应混合物在微波装置中于90℃照射10分钟。将该反应混合物冷却至环境温度后，将粗制混合物浓缩至干。将粗制混合物在12g硅胶柱(干填法)上用(A)DCM和(B)20％MeOH的DCM溶液(梯度从5％至50％)洗脱来纯化。将产物溶于ACN/水混合物中，并冷冻干燥，得到黄色粉末状的标题产物(10mg,30％)。结构和纯度通过1H NMR和LCMS确认。
实施例37：化合物300的合成
Figure BDA0002524153260001112
Figure BDA0002524153260001121
根据上述通用方案7合成化合物300(如图1所示)。下面所示的步骤编号对应于该方案中显示的步骤。
步骤1：7-((反式)-4-氨基环己基)-5-溴-N-((S)-1-甲氧基丙-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-胺
将(顺式)-4-(5-溴-2-(((S)-1-甲氧基丙-2-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)环己-1-醇(259mg,677μmol)和三苯基膦(215mg,812μmol)的THF(3.0mL)溶液冷却至0℃，并用N,N-二异丙基乙胺(150μL,859μmol)、随后用偶氮二甲酸二异丙酯(170μL,846μmol)处理。搅拌45分钟后，将混合物用二苯基磷酰基叠氮化物(180μL,812μmol)处理，并温热至室温，同时搅拌过夜。将混合物用三苯基膦(215mg,812μmol)处理，并搅拌过夜。然后将混合物用水(100μL)处理，并将混合物于50℃搅拌过夜。将该反应浓缩，并将残余物通过柱色谱法(Combiflash,25g柱,0至30％MeOH的DCM溶液)纯化。将粗品按照原样用于下面的步骤。
步骤2：7-((反式)-4-氨基环己基)-N-((S)-1-甲氧基丙-2-基)-5-(4-(吗啉代甲基)苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-胺
将7-((反式)-4-氨基环己基)-5-溴-N-((S)-1-甲氧基丙-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-胺(120mg,314μmol)、4-(吗啉代甲基)苯基-硼酸(106mg,471μmol)和碳酸氢钠(36.6μL,942μmol)在H2O(0.1mL)中的混合物通过将N2鼓泡到混合物中5分钟进行脱气。然后将混合物用1,1-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(23.3mg,31.4μmol)处理，并于80℃加热90分钟。将该反应混合物倒入到水中，并用EtOAc(X3)萃取。将合并的有机层洗涤(水、盐水)，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将残余物通过反相色谱法(C18,30g)纯化，用MeCN和含有10mM AMF的水洗脱。得到所需的化合物，为黄色固体(85mg,56％)。
步骤3：N-((反式)-4-(2-(((S)-1-甲氧基丙-2-基)氨基)-5-(4-(吗啉代甲基)苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)环己基)乙酰胺
将7-((反式)-4-氨基环己基)-N-((S)-1-甲氧基丙-2-基)-5-(4-(吗啉代甲基)苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-胺(40.5mg,0.142mmol)、乙酸(6μL,0.105mmol)和DIPEA(62.1μL,0.356mmol)溶于DMF(3.0mL)中。然后，将HATU(52.4mg,0.134mmol)加入到该反应中，并将其在室温下搅拌过夜。完成后，然后将混合物直接加载到60克C18柱上，将所需的产物使用0-100％MeCN的10mM AmB溶液洗脱。将有机溶剂真空除去，然后将水溶液冷冻干燥，得到黄色固体的标题化合物(16.0mg,36％)。结构和纯度通过1H NMR和LCMS确认。
实施例38：化合物316的合成
Figure BDA0002524153260001131
根据上述通用方案7合成化合物316(如图1所示)。下面所示的步骤编号对应于该方案中显示的步骤。
步骤3：3-(((反式)-4-(2-(((S)-1-甲氧基丙-2-基)氨基)-5-(4-(吗啉代甲基)苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)环己基)氨基)-4-(甲基氨基)环丁-3-烯-1,2-二酮(起始物在实施例36中制备)
将7-((反式)-4-氨基环己基)-N-((S)-1-甲氧基丙-2-基)-5-(4-(吗啉代甲基)苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-胺(55.0mg,0.115mmol)溶于MeOH(3.0mL)中。然后，将3,4-二乙氧基-3-环丁烯-1,2-二酮(0.02mL,0.128mmol)加入到该混合物中，并将该反应在室温下搅拌过夜直到观察到完全消耗。然后，加入2M甲胺的THF溶液(1.28mL,2.57mmol)，将该反应搅拌直到观察到完全转化为所需的产物。然后将混合物浓缩，并溶于最少量的DMSO中，并加载到60克C18柱上。该柱在10mM AmB缓冲液中的0-100％MeCN中运行。将产物浓缩，并冷冻干燥，得到黄色固体的标题化合物(21.4mg,28％产率)。结构和纯度通过1H NMR和LCMS确认。
实施例39：化合物479的合成(如图1所示)
Figure BDA0002524153260001141
步骤1：(反式)-4-(5-(2-氟吡啶-4-基)-2-(((S)-1-甲氧基丙-2-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)环己醇
在20mL微波瓶中加入(反式)-4-(5-(2-氟吡啶-4-基)-2-(((S)-1-甲氧基丙-2-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)环己醇(600mg,1.57mmol)、碳酸铯(1.24g,3.76mmol)和2-氟吡啶-4-基-硼酸(331mg,2.35mmol)。然后加入DME(10mL)和水(4mL)，并将生成的混合物在超声浴中用氩气鼓泡8分钟。最后，加入XPhos Palladacycle Gen.4(27.5mg,31.3μmol)，将该小瓶密封，并将该反应混合物在微波装置中于90℃照射25分钟。将混合物用EtOAc稀释，浓缩至干。将粗产物在40g硅胶柱(干填法)上纯化，用(A)DCM和(B)20％IPA的DCM溶液(梯度从5％至60％)洗脱。将产物溶于最少量的ACN中，然后加入水。将该浑浊溶液冷冻，并冷冻干燥，得到黄色粉末状的标题产物(515mg,82％)。
步骤2：(反式)-4-(2-(((S)-1-甲氧基丙-2-基)氨基)-5-(2-(2-甲基-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-5(6H)-基)吡啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)环己醇
在2.5mL密封管中，将(反式)-4-(5-(2-氟吡啶-4-基)-2-(((S)-1-甲氧基丙-2-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)环己醇(60.0mg,150μmol)溶于DMSO(1.20mL)中，加入2-甲基-4H,5H,6H-吡咯并[3,4-D][1,3]噻唑二氢溴酸盐(143mg,451μmol)，随后加入碳酸钾(83mg,601μmol)。将该反应混合物在油浴中于135℃加热16小时。第二天早上，LCMS表明有限的转化。将该反应冷却至室温，并加入碳酸铯(198mg,601μmol)。然后将该反应于135℃再次加热2天。然后将该反应用EtOAc和水稀释，并将有机相用HCl 1N、饱和的NaHCO3水溶液、并然后用盐水洗涤。将有机相用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将产物在12g硅胶柱(干填法)上纯化，用(A)DCM和(B)20％IPA(梯度为10-90％)洗脱。然后将残余物在12gC-18柱上纯化。将产物用(A)10μM AMF和(B)ACN(梯度为10-90％)洗脱。将产物浓缩，并冷冻干燥，得到黄色固体的标题化合物(19.0mg,24％)。结构和纯度通过1H NMR和LCMS确认。
实施例40：化合物325的合成(如图1所示)
Figure BDA0002524153260001151
步骤1：(S)-N-(1-甲氧基丙-2-基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)-7-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-胺
将(S)-5-溴-N-(1-甲氧基丙-2-基)-7-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-胺(379mg,891μmol)、2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶(421mg,1.86mmol)和碳酸氢钠(247mg,2.94mmol)在二噁烷(6.00mL)和水(2.00mL)中的混合物通过抽空并用氩气回填来脱气。将残余物用1,1-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(37.7mg,50.8μmol)处理，并然后于80℃加热4小时。将该反应混合物倒入到水中，并用EtOAc(X3)萃取。将合并的有机层洗涤(水、盐水)，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(Combiflash,50g柱,10至100％IPA的DCM溶液，得到橙黄色油状的标题产物(336mg/86％)。
步骤2：(S)-4-(2-((1-甲氧基丙-2-基)氨基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)环己酮
将(S)-N-(1-甲氧基丙-2-基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)-7-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-胺(336mg,768μmol)的ACN(10.0mL)溶液用HCl(在水中的溶液,2.00mL,12.0mmol)处理，并将该反应搅拌4小时。将混合物小心地倒入到饱和的NaHCO3中，并用EtOAc萃取3次。将合并的有机层洗涤(水、盐水)，干燥(Na2SO4)，并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(Combiflash,50g柱,0至100％IPA的DCM溶液)纯化，得到标题产物(221mg,73％)。
步骤3：(S)-8-(2-((1-甲氧基丙-2-基)氨基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮
将(S)-4-(2-((1-甲氧基丙-2-基)氨基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)环己-1-酮(120mg,305μmol)、碳酸铵(87.9mg,915μmol)和氰化钾(31.0mg,457μmol)在MeOH(5.00mL)中的混合物在65℃下搅拌过夜。完成后，加入水和EtOAc。将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将产物在10g硅胶柱上纯化，用(A)DCM和(B)20％IPA(干填法)洗脱。将产物分散在最少量的ACN中，然后加入水。将浑浊的浆液冷冻，并冷冻干燥，得到黄色粉末的标题产物(41.0mg,29％,非对映异构体的混合物)。结构和纯度通过1H NMR和LCMS确认。
如上所述的合成方案和中间体用于制备如下所示的本文公开的其他化合物。对于本发明的示例性化合物所获得的化学结构、合成方案以及NMR和LC-MS数据显示在图1的表中。基于本文阐述的一般合成方案、中间体合成方案和特定的化合物合成方案，本领域普通技术人员将能够容易地制备本发明的其他化合物。在一些实施方案中，提供的化合物是图1所示的化合物、或其药学上可接受的盐。
实施例41：激酶活性测定
通过使用TR-FRET活性测定法确定化合物抑制AXL、FLT3、MERTK和TYRO3活性的IC50值。具有荧光标记的多肽底物在酪氨酸上被每种酶磷酸化，其中现在的磷酸化产物被对该磷酸化位点特异的铕-标记抗体结合。抗体与底物之间的接近产生称为TR-FRET的信号。由于该酶被化合物抑制，因此产生的磷酸化肽产物较少，从而导致总信号下降。
活性测定是在384孔小体积黑色微孔板中进行的，其中活性酶体积为10μL，最终显影体积为20μL。最终测定条件为在RT下的50mM HEPES pH 7.5、10mM MgCl2、1mM EGTA、0.01％Brij 35和1mM DTT。将酶、底物标记的肽和化合物混合，然后对于每种酶，通过添加Km浓度的ATP来引发该反应。该反应进行60分钟，并然后用12.5mM EDTA(乙二胺四乙酸)溶液终止。然后通过添加20μL最终体积的铕标记抗体使该板显影，然后在黑暗中孵育30分钟。在Pherastar酶标仪中读取板。在GraphPad PRISM中分析数据。
这些测定的结果示于下表1中，其中“编号”表示化合物编号(图1)；“A”表示≤100nM的值；“B”表示>100nM且≤1μM的值；“C”表示>1μM且≤10μM的值；“D”表示>10μM的值；“ND”是未确定。Mer与FLT3的比例按照如下计算：FLT3 IC50/Mer IC50。“+”表示比率>2.0且<10；“++”表示比率在10和100之间；且“+++”表示比率>100。
表1.示例性化合物对各种激酶的活性以及Mer活性与FLT3活性的比率。
Figure BDA0002524153260001171
Figure BDA0002524153260001181
Figure BDA0002524153260001191
Figure BDA0002524153260001201
Figure BDA0002524153260001211
Figure BDA0002524153260001221
Figure BDA0002524153260001231
Figure BDA0002524153260001241
实施例42：示例性化合物与抗-PD1抗体组合在减少同系肿瘤中显示协同作用
用结肠癌CT-26细胞攻击的BLAB/c同系小鼠用于测试化合物124和抗-PD1抗体单独或组合的肿瘤生长抑制活性。将CT-26肿瘤细胞以单层培养的形式在37℃和5％CO2的空气中在补充有10％热灭活胎牛血清、100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素的RPMI-1640培养基中进行体外维持。通过胰蛋白酶-EDTA处理，每周两次将肿瘤细胞常规继代培养两次。收获在指数生长期生长的细胞并计数用于肿瘤接种。将Balb/c雌性小鼠(6-8周龄；18-22g)在右下侧皮下接种0.1ml PBS中的CT-26肿瘤细胞(3x 105)，以进行肿瘤发展。当肿瘤平均大小达到约56mm3时，在肿瘤接种后第8天开始进行治疗。
使用以下方案之一对小鼠(每个方案8只)给药：(1)每天两次口服，每次100mg/kg的化合物124；(2)每两周一次IP注射10mg/kg的抗-PD1抗体(克隆RMP1-14)；(3)每天两次的化合物124(100mg/kg)和每两周一次的抗-PD1抗体(10mg/kg)的组合；或(4)口服给药媒介物对照。从首次给药后三天开始，每周三次测量皮下肿瘤体积，使用二维卡尺测量(向下看肿瘤，使用卡尺以彼此成直角的角度进行两次直径测量)。然后使用以下标准公式计算肿瘤体积：肿瘤体积＝0.5*A*B2，其中A＝肿瘤的最长直径；和B＝肿瘤的最短直径。如图3所示，用化合物124和抗-PD1组合治疗的小鼠比用任何一种药物作为单一疗法治疗的小鼠表现出更慢的肿瘤生长。
在权利要求中，例如“一个”、“该”和“所述”可能是指一个或一个以上，除非上下文中有相反的指示或其他明确指示。对于在一或多个组成员之间包含“或”的权利要求或说明书，如果所述组的一个、一个以上或全部成员均存在、采用或与给定产物或过程在其他方面相关，则被认为是满足要求的，除非上下文中有相反的指示或其他明确指示。本发明包括实施方案，其中该组中仅有一个成员存在、采用或与给定产物或过程在其他方面相关。本发明包括实施方案，其中该组中一个以上或全部成员存在、采用或与给定产物或过程在其他方面相关。
此外，本发明包括所有的变化、组合和排列，其中一个或多个所列权利要求中的一个或多个限制、要素、字句和描述性术语被引入到另一权利要求中。例如，从属于另一权利要求的任意权利要求可被修改以包括从属于同一基础权利要求的任意其他权利要求中的一种或多种限定。当要素以列表呈现，该要素的每个可能的子集也均被公开，且任意要素可从该组中除去。应理解，在一般情况下，当本发明或本发明的各方面被指定包括具体要素和/或特征时，本发明的一些实施方案或本发明的各方面由这种要素和/或特征组成，或基本上由这种要素和/或特征组成。出于简明的目的，那些实施方案在本文中并没有用文字具体提及。当给出范围时，包括端点。此外，除非另外提及或在上下文和本领域技术人员的理解中有其他明确指示，用范围表达的值可采用在本发明不同实施方案中所陈述的范围内的任意具体值或子范围，至该范围的下限单位的十分之一，除非上下文中另有明确说明。
本领域技术人员将理解或能够通过使用不超出常规的实验确定出许多与本文所述和文中要求保护的具体实施方案等同的方案。这些等同的方案旨在由所附权利要求书涵盖。

Claims (30)

1.结构式II的化合物、或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002524153250000011
其中：
R1为吡啶-3-基、吡啶-4-基、吡唑-4-基、环己基或8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-3-基，其中R1任选被最多四个独立选择的取代基所取代；
R2为环己基，其被羟基取代，并且任选地被一个或两个独立地选自C1-C4烷基和氟的另外取代基所取代，或者R2为4,5,6,7-四氢-1H-吲唑基，其任选被1-3个独立地选自C1-C4烷基和氟的取代基所取代；和
R3为-C3-C8烷基、-(C2-C6亚烷基)-O-(C1-C6烷基)、C3-C6环烷基或-(C2-C6亚烷基)-C3-C6环烷基，其中R3任选被1-5个独立地选自氘、卤素和-OH的取代基所取代。
2.根据权利要求1的化合物、或其药学上可接受的盐，其中R1任选被最多四个独立地选自下列的取代基所取代：卤素、羟基、-CN、-(C1-C4烷基，其任选被一个或多个选自氰基、羟基和卤素的取代基所取代)、-C(O)NH2、-COOH、-(C0-C3亚烷基)-C(O)-(C1-C4烷基)、-(C0-C3亚烷基)-C(O)-NH-(C1-C4烷基)、-(C0-C3亚烷基)-C(O)-NH-S(O)2-(C1-C4烷基)、-(C0-C3亚烷基)-C(O)-O-(C1-C4烷基)、-(C0-C3亚烷基)-COOH、-(C0-C4亚烷基)-S(O)2-(C1-C3烷基)、-(C1-C3亚烷基)-O-(C1-C4烷基)、-S(O)(＝NH)-(C1-C4烷基)、-S(O)2-NH-(C1-C4烷基)、-(环丙基)-(氰基-取代的C1-C3烷基)、-(环丙基)-C(O)-NH-(C1-C4烷基)、-(C0-C3亚烷基)-C(O)-杂环基、-C(O)-(C0-C3亚烷基)-杂环基、-(环丙基)-C(O)-杂环基、-(C0-C4亚烷基)-杂环基、-(C0-C3亚烷基)-C(O)-NH-杂环基、-(C0-C4亚烷基)-芳基和-(C0-C4亚烷基)-杂芳基，其中R1取代基的杂环基或杂芳基部分任选进一步被取代。
3.根据权利要求1或权利要求2的化合物、或其药学上可接受的盐，其中R1为1-((1-氧杂环丁-3-基羰基)氮杂环丁-3-基)吡唑-4-基、1-(1-(1,1-二氧代硫代吗啉-4-基羰基)-1-甲基乙-1-基)吡唑-4-基、1-(1-(1-三氟甲基环丙基羰基)氮杂环丁-3-基)吡唑-4-基、1-(1-(2,2,2-三氟乙-1-基)氮杂环丁-3-基)吡唑-4-基、1-(1-(2,2-二甲基吗啉-4-基羰基)-1-甲基乙-1-基)吡唑-4-基、1-(1-(2,6-二甲基吗啉-4-基羰基)-1-甲基乙-1-基)吡唑-4-基、1-(1-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基羰基)-1-甲基乙-1-基)吡唑-4-基、1-(1-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基羰基)-1-甲基乙-1-基)吡唑-4-基、1-(1-(3,3,3-三氟丙-1-基)氮杂环丁-3-基)吡唑-4-基、1-(1-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基羰基)-1-甲基乙-1-基)吡唑-4-基、1-(1-(氮杂环丁-1-基羰基)-1-甲基乙-1-基)吡唑-4-基、1-(1-(乙-2-基磺酰基)-3-(氰基甲基)氮杂环丁-3-基)吡唑-4-基、1-(1-(六氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5-基羰基)-1-甲基乙-1-基)吡唑-4-基、1-(1-(异丙基氨基羰基)环丙基)吡唑-4-基、1-(1-(吗啉-4-基羰基)-1-甲基乙-1-基)吡唑-4-基、1-(1-(吗啉-4-基羰基)环丙基)吡唑-4-基、1-(1-(吡咯烷-1-基羰基)环丙基)吡唑-4-基、1-(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)吡唑-4-基、1-(1,3-二甲基吡唑-5-基)吡唑-4-基、1-(1-乙酰基氮杂环丁-3-基)吡唑-4-基、1-(1-乙酰基吡咯烷-3-基)吡唑-4-基、1-(1-氰基环丙基甲基)吡唑-4-基、1-(1H-吡唑-4-基甲基)吡唑-4-基、1-(1-羟基-3-氯丙-2-基)吡唑-4-基、1-(1-羟基羰基-1-甲基乙-1-基)吡唑-4-基、1-(1-甲氧基羰基氮杂环丁-3-基)吡唑-4-基、1-(1-甲基-2(1H)-吡啶酮-5-基甲基)吡唑-4-基、1-(1-甲基-2-氧代吡咯烷-4-基甲基)吡唑-4-基、1-(1-甲基氨基羰基-1-甲基乙-1-基)吡唑-4-基、1-(1-甲基磺酰基氮杂环丁-3-基)吡唑-4-基、1-(1-叔丁氧基羰基吡咯烷-3-基)吡唑-4-基、1-(2-(1,3,4-噁二唑-2-基)丙-2-基)吡唑-4-基、1-(2-(2-(2-羟基丙-2-基)吗啉-4-基羰基)丙-2-基)吡唑-4-基、1-(2-(2,5-二氧杂-8-氮杂螺[3.5]壬-8-基羰基)丙-2-基)吡唑-4-基、1-(2-(2-甲基-1,3,4-噁二唑-5-基)丙-2-基)吡唑-4-基、1-(2-(2-甲基-4,6-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]噻唑-5-基羰基)丙-2-基)吡唑-4-基、1-(2-(2-甲基-6,7-二氢噻唑并[4,5-c]吡啶-5-基羰基)丙-2-基)吡唑-4-基、1-(2-(3,5-二甲基哌嗪-1-基羰基)丙-2-基)吡唑-4-基、1-(2-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁-1-基羰基)丙-2-基)吡唑-4-基、1-(2-(3-羟基-3-甲基哌啶-1-基羰基)丙-2-基)吡唑-4-基、1-(2-(3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基羰基)丙-2-基)吡唑-4-基、1-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基羰基)丙-2-基)吡唑-4-基、1-(2-(4-氰基-4-甲基哌啶-1-基羰基)丙-2-基)吡唑-4-基、1-(2-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基羰基)丙-2-基)吡唑-4-基、1-(2-(4-甲基噁唑-2-基)丙-2-基)吡唑-4-基、1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)丙-2-基)吡唑-4-基、1-(2-(5-(吗啉-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)丙-2-基)吡唑-4-基、1-(2-(5-(四氢呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)丙-2-基)吡唑-4-基、1-(2-(5-环丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙-2-基)吡唑-4-基、1-(2-(5-二氟甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙-2-基)吡唑-4-基、1-(2-(5-异丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙-2-基)吡唑-4-基、1-(2-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)丙-2-基)吡唑-4-基、1-(2-(5-甲基噁唑-2-基)丙-2-基)吡唑-4-基、1-(2-(5-三氟甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙-2-基)吡唑-4-基、1-(2-(甲基)-2-(吗啉-4-基)丙-3-基)吡唑-4-基、1-(2-(甲基)-3-(吗啉-4-基)丙-2-基)吡唑-4-基、1-(2-(吡咯烷-1-基羰基)丙-2-基)吡唑-4-基、1-(2-氰基乙基)吡唑-4-基、1-(2-羟基-2-甲基丙-1-基)吡唑-4-基、1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基、1-(2-甲基-3-羟基丙-2-基)吡唑-4-基、1-(2-甲基丙基)吡唑-4-基、1-(2-甲基磺酰基乙-1-基)吡唑-4-基、1-(2-吗啉-4-基乙基)吡唑-4-基、1-(2-氧代吡咯烷-3-基)吡唑-4-基、1-(2-氧代吡咯烷-4-基甲基)吡唑-4-基、1-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基甲基)吡唑-4-基、1-(3-甲基磺酰基苯基甲基)吡唑-4-基、1-(4-甲基哌嗪-1-基羰基甲基)吡唑-4-基、1-(4-甲基磺酰基苯基甲基)吡唑-4-基、1-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基甲基)吡唑-4-基、1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基甲基)吡唑-4-基、1-(5-甲基吡嗪-2-基甲基)吡唑-4-基、1-(5-氧代吡咯烷-2-基甲基)吡唑-4-基、1-(6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)吡唑-4-基、1-(6-甲基吡嗪-2-基甲基)吡唑-4-基、1-(乙氧基羰基甲基)吡唑-4-基、1-(六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基)吡唑-4-基、1-(羟基羰基甲基)吡唑-4-基、1-(异丙基氨基羰基甲基)吡唑-4-基、1-(异丙基羰基甲基)吡唑-4-基、1-(甲基氨基羰基甲基)吡唑-4-基、1-(甲基磺酰基氨基羰基甲基)吡唑-4-基、1-(甲基磺酰基甲基)吡唑-4-基、1-(吗啉-4-基羰基甲基)吡唑-4-基、1-(氧杂环丁-2-基甲基)吡唑-4-基、1-(氧杂环丁-3-基甲基)吡唑-4-基、1-(吡嗪-2-基甲基)吡唑-4-基、1-(哒嗪-4-基甲基)吡唑-4-基、1-(吡啶-3-基甲基)吡唑-4-基、1-(吡咯烷-1-基羰基甲基)吡唑-4-基、1-(四氢呋喃-2-基甲基)吡唑-4-基、1-(四氢呋喃-3-基)吡唑-4-基、1-(四氢呋喃-3-基氨基羰基甲基)吡唑-4-基、1-(四氢吡喃-4-基)吡唑-4-基、1-(四氢吡喃-4-基甲基)吡唑-4-基、1,3-二甲基吡唑-4-基、1-二氟甲基吡唑-4-基、1H-吡唑-4-基、1-甲基吡唑-3-基、1-甲基吡唑-4-基、1-氧杂环丁-3-基吡唑-4-基、1-叔丁基吡唑-4-基、2-(1,1-二氧代硫代吗啉-4-基)吡啶-4-基、2-(1-甲基哌啶-3-基氧基)吡啶-4-基、2-(1-甲基哌啶-4-基氧基)吡啶-4-基、2-(1-甲基吡咯烷-3-基氧基)吡啶-4-基、2-(2-甲氧基乙-1-基氧基)吡啶-4-基、2-(3-氧代哌嗪-1-基)吡啶-4-基、2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-4-基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基、2-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)吡啶-4-基、2-(吗啉-4-基)吡啶-4-基、2-(氧杂环丁-3-基氧基)吡啶-4-基、2-(哌啶-3-基氧基)吡啶-4-基、2-(哌啶-4-基氧基)吡啶-4-基、2-(吡咯烷-3-基氧基)吡啶-4-基、2,6-二甲基吡啶-4-基、2-异丙氧基吡啶-4-基、2-异丙基氨基吡啶-4-基、2-甲基氨基羰基-6-甲基吡啶-4-基、2-甲基氨基羰基吡啶-4-基、2-甲基氨基吡啶-4-基、2-甲基吡啶-4-基、2-吗啉-4-基吡啶-4-基、2-吡咯烷-1-基吡啶-4-基、4-(1,1-二氧代硫代吗啉-4-基羰基)环己基、4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基羰基)环己基、4-(4,4-二氟哌啶-1-基羰基)环己基、4-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基环己基、4-(吗啉-4-基羰基)环己基、4-羟基羰基环己基、4-甲基吡啶-3-基、5-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)吡啶-3-基、5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-3-基、5-(吡咯烷-1-基羰基)吡啶-3-基、5-(S-亚氨基(甲基)亚磺酰基)吡啶-3-基、5-氨基羰基吡啶-3-基、5-氰基吡啶-3-基、5-二甲基氨基羰基吡啶-3-基、5-氟吡啶-3-基、5-羟基羰基吡啶-3-基、5-甲基氨基羰基吡啶-3-基、5-甲基氨基磺酰基吡啶-3-基、5-甲基吡啶-3-基、5-甲基磺酰基吡啶-3-基、6-(1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)吡啶-4-基、6-(1-甲基哌嗪-4-基)吡啶-3-基、6-(2-(2-羟基丙-2-基)吗啉-4-基)吡啶-4-基、6-(2,5-二氧杂-8-氮杂螺[3.5]壬-8-基)吡啶-4-基、6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-4-基、6-(2-甲基-4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)吡啶-4-基、6-(2-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基)吡啶-4-基、6-(2-甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-5-基)吡啶-4-基、6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)吡啶-4-基、6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)吡啶-4-基、6-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)吡啶-4-基、6-(2-氧代-噁唑-3-基)吡啶-4-基、6-(3-甲基-3-羟基氮杂环丁-1-基)吡啶-4-基、6-(3-甲基-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-4-基、6-(3-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)吡啶-4-基、6-(3-氧代吗啉-4-基)吡啶-4-基、6-(4-(环丙基磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基、6-(4-(N-异丙基-N-乙基氨基羰基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基、6-(4-(氧杂环丁-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基、6-(4-(氧杂环丁-3-基羰基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基、6-(4-(氧杂环丁-3-基甲基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基、6-(4-(氧杂环丁-3-基氧基羰基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基、6-(4-甲氧基羰基哌嗪-1-基)吡啶-4-基、6-(4-甲基-4-羟基哌啶-1-基)吡啶-4-基、6-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)吡啶-3-基、6-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)吡啶-4-基、6-(4-三氟甲基磺酰基哌嗪-1-基)吡啶-4-基、6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)吡啶-4-基、6-(六氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5-基)吡啶-4-基、6-(异丙基氨基羰基)吡啶-3-基、6-(甲基氨基羰基)吡啶-3-基、6-(吗啉-4-基)吡啶-4-基、6-(吗啉-4-基羰基)吡啶-3-基、6-(吗啉-4-基甲基)吡啶-3-基、6-(氧杂环丁-3-基)吡啶-4-基、6-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基、6-(吡啶-3-基氧基)吡啶-4-基、6-(S-亚氨基(甲基)亚磺酰基)吡啶-4-基、6-(S-甲基-S-亚氨基亚磺酰基)吡啶-3-基、6-(四氢-吡喃-3-基氨基)吡啶-4-基、6-(四氢吡喃-4-基氨基)吡啶-4-基、6-氟吡啶-4-基、6-甲基氨基磺酰基吡啶-3-基、6-甲基吡啶-3-基、6-甲基吡啶-4-基或6-甲基磺酰基吡啶-3-基。
4.根据权利要求1或权利要求2的化合物、或其药学上可接受的盐，其中R2为4-羟基环己基，其任选被1-3个选自-CH3和氟的取代基所取代，或者R2为4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-5-基。
5.根据权利要求1或权利要求2的化合物、或其药学上可接受的盐，其中R3为异丙基、正丁基、庚-2-基、丙-2-基、3-甲氧基丙-2-基、3,3-(二氟甲氧基)丙-2-基、3,3-二氟丙-2-基、3-环丙基丙-2-基、4,4,4-三氟丁-2-基、4-氟丁-2-基、4,4-二氟丁-2-基、2-甲氧基乙-1-基、2-环丙基乙-1-基或3,3,3-三氟丙-1-基。
6.根据权利要求1的化合物、或其药学上可接受的盐，其具有结构式IV：
Figure FDA0002524153250000051
或结构式V：
Figure FDA0002524153250000052
其中：R8为-(C0-C4亚烷基)-S(O)2-(C1-C3烷基)、-C(O)-NH-(C1-C4烷基)、任选被一个或多个卤素、羟基和氰基取代的-C1-C4烷基、-NH-(C1-C4烷基)、-O-(C1-C3亚烷基)-O-(C1-C4烷基)、-O-(C1-C4烷基)、-S(O)(＝NH)-(C1-C4烷基)、-S(O)2-NH-(C1-C4烷基)、-(C0-C3亚烷基)-C(O)-杂环基、-(C0-C3亚烷基)-NH-杂环基、-(C0-C4亚烷基)-杂环基、-O-杂芳基或-O-杂环基，其中R8的任何杂环基或杂芳基部分任选进一步被取代；
R7为-O-C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基或-O-C1-C3卤代烷基；
R12为氢或C1-C4烷基；和
R13a和R13b各自独立地选自氢和氟。
7.根据权利要求6的化合物、或其药学上可接受的盐，其中R8为-CH3、-C(O)NHCH3、-C(O)NHCH(CH3)2、-NHCH(CH3)2、-NHCH3、-S(＝O)(＝NH)-CH3、-S(＝O)2-CH3、-S(＝O)2-NH-CH3、1,1-二氧代硫代吗啉-4-基、1-甲基-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基、1-甲基哌啶-3-基氧基、1-甲基哌啶-4-基氧基、1-甲基吡咯烷-3-基氧基、1-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基、2-(2-羟基丙-2-基)吗啉-4-基、2,5-二氧杂-8-氮杂螺[3.5]壬-8-基、2-甲氧基乙-1-基氧基、2-甲基-4,6-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]噻唑-5-基、2-甲基-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]辛-6-基、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基、2-氧代-噁唑烷-3-基、3-氧代吗啉-4-基、3-氧代哌嗪-1-基、4-(N-乙基-N-异丙基氨基羰基)哌嗪-1-基、4-(氧杂环丁-3-基)哌嗪-1-基、4-(氧杂环丁-3-基甲基)哌嗪-1-基、4-乙酰基哌嗪-1-基、4-环丙基磺酰基哌嗪-1-基、4-甲氧基羰基哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、4-磺酰基甲基哌嗪-1-基、4-三氟甲基磺酰基哌嗪-1-基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基、异丙基氧基、吗啉-4-羰基、吗啉-4-基、吗啉-4-基甲基、氧杂环丁-3-基、氧杂环丁-3-基氧基、哌嗪-1-基、哌啶-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、吡啶-3-基氧基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-3-基氧基、四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5-基、四氢呋喃-3-基氨基或四氢吡喃-4-基。
8.根据权利要求6的化合物、或其药学上可接受的盐，其中R8为吗啉-4-基、-S(＝O)(＝NH)-CH3或-S(＝O)2-CH3。
9.根据权利要求6的化合物、或其药学上可接受的盐，其中R7为-OCH3、-CF3或-OCHF2。
10.根据权利要求6的化合物、或其药学上可接受的盐，其中R12为氢或-CH3。
11.根据权利要求10的化合物，其中R12、R13a和R13b各自为氢，并且该化合物具有结构式IVa：
Figure FDA0002524153250000071
结构式Va：
Figure FDA0002524153250000072
或上述任何一种的药学上可接受的盐。
12.根据权利要求1的化合物、或其药学上可接受的盐，其具有结构式VI：
Figure FDA0002524153250000073
其中：
R7为-O-C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基或-O-C1-C3卤代烷基；
R9a和R9b各自为-CH3，或者R9a和R9b与它们相连的碳原子一起形成环丙基；
R9为C1-C3烷基、C1-C3羟基烷基、-COOH、-C(O)NH-C1-C4烷基、-CH2-杂环基、-C(＝O)-杂环基或5-元杂芳基，其中R9的该杂环基或杂芳基部分任选被最多两个独立地选自氧代基、环丙基、-OH、-CN、-C1-C3烷基和-C1-C3羟基烷基的取代基所取代；和
R12为氢或C1-C4烷基；和
R13a和R13b各自独立地选自氢和氟。
13.根据权利要求12的化合物、或其药学上可接受的盐，其中R7为-OCH3、-CF3或-OCHF2。
14.根据权利要求12的化合物、或其药学上可接受的盐，其中R9为-CH3、-CH2OH、-COOH、-C(O)NHCH3、-C(O)NHCH(CH3)2、1,1-二氧代硫代吗啉-4-基羰基、2-(2-羟基丙-2-基)吗啉-4-基羰基、2,2-二甲基吗啉-4-基羰基、2,5-二氧杂-8-氮杂螺[3.5]壬-8-基羰基、2,6-二甲基吗啉-4-基羰基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基羰基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基羰基、3-羟基吡咯烷-1-基羰基、4-氰基-4-甲基哌啶-1-基羰基、4-羟基-4-甲基哌啶-1-基羰基、4-甲基哌嗪-1-基羰基、5-环丙基-1,3,4-噁二唑-2-基、5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基羰基、氮杂环丁-1-基羰基、吗啉-4-基羰基、吗啉-4-基甲基、吡咯烷-1-基羰基或四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基羰基。
15.根据权利要求14的化合物、或其药学上可接受的盐，其中R9为吗啉-4-基羰基、4-甲基哌嗪-1-基羰基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基羰基、3-甲基-3-羟基吡咯烷-1-基羰基、5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基或5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基。
16.根据权利要求12的化合物、或其药学上可接受的盐，其中R12为氢或-CH3。
17.根据权利要求16的化合物、或其药学上可接受的盐，其中R12、R13a和R13b各自为氢，并且该化合物具有结构式VIa：
Figure FDA0002524153250000081
18.根据权利要求1的化合物、或其药学上可接受的盐，其具有结构式VII：
Figure FDA0002524153250000082
其中：
R7a为C1-C4烷基、-O-C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基或-O-C1-C3卤代烷基；
R9为-COOH、-C(＝O)-杂环基或5-元杂芳基，其中R9任选被最多两个独立地选自氧代基、-OH和-C1-C3烷基的取代基所取代；和
R12为氢或C1-C4烷基；和
R13a和R13b各自独立地选自氢和氟。
19.根据权利要求18的化合物、或其药学上可接受的盐，其中R7a为-(CH2)3CH3、-OCH3、-CF3或-OCHF2。
20.根据权利要求19的化合物，其中R7a为-(CH2)3CH3、-OCH3或-CF3。
21.根据权利要求17的化合物、或其药学上可接受的盐，其中R9为-COOH、吗啉-4-基羰基、4-甲基哌嗪-1-基羰基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基羰基、3-甲基-3-羟基吡咯烷-1-基羰基、5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基、5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基或1,1-二氧代硫代吗啉-4-基羰基。
22.根据权利要求21的化合物、或其药学上可接受的盐，其中R9为吗啉-4-基羰基。
23.根据权利要求17的化合物、或其药学上可接受的盐，其中R12为氢或-CH3。
24.根据权利要求23的化合物、或其药学上可接受的盐，其中R12、R13a和R13b各自为氢，并且该化合物具有结构式VIIa：
Figure FDA0002524153250000091
25.化合物，其选自图1中化合物的任一个、或其药学上可接受的盐。
26.根据权利要求1的化合物、或其药学上可接受的盐，其中该化合物对FLT3的Ki至少为对MERTK的Ki的2倍。
27.组合物，其包含权利要求1-26中任一项的化合物、其药学上可接受的盐或其活性代谢物。
28.根据权利要求27的组合物，其中该组合物是进一步包含药学上可接受的载体的药物组合物。
29.治疗患有癌症的患者的方法，所述方法包括向所述患者给药治疗有效量的权利要求28的组合物。
30.根据权利要求29的方法，其中所述癌症对用检查点抑制剂的治疗有抗性；该癌症细胞过度表达一种或多种TAM激酶；相对于可比较的生物学样品或参考标准，该癌症与骨髓浸润升高有关；和/或该癌症为乳腺癌、卵巢癌、胶质母细胞瘤、胰导管腺癌、非小细胞肺癌、结直肠癌、白血病、淋巴瘤、胃癌、前列腺癌、垂体腺瘤、黑素瘤或横纹肌肉瘤。
CN201880078572.8A 2017-10-10 2018-10-09 吡咯并三嗪化合物和抑制tam激酶的方法 Pending CN112368285A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762570381P 2017-10-10 2017-10-10
US62/570,381 2017-10-10
PCT/US2018/055070 WO2019074962A1 (en) 2017-10-10 2018-10-09 PYRROLOTRIAZINE COMPOUNDS AND METHODS FOR INHIBITING TAM KINASES

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN112368285A true CN112368285A (zh) 2021-02-12

Family

ID=63966156

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201880078572.8A Pending CN112368285A (zh) 2017-10-10 2018-10-09 吡咯并三嗪化合物和抑制tam激酶的方法

Country Status (10)

Country Link
US (2) US11040981B2 (zh)
EP (1) EP3694860A1 (zh)
JP (1) JP2020536920A (zh)
CN (1) CN112368285A (zh)
AU (1) AU2018347296A1 (zh)
BR (1) BR112020007204A2 (zh)
CA (1) CA3078942A1 (zh)
RU (1) RU2020115154A (zh)
TW (1) TW201927787A (zh)
WO (1) WO2019074962A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115028597A (zh) * 2022-04-29 2022-09-09 闽都创新实验室 一种tempo连续脱氢环化制备苯并恶唑类衍生物的方法和应用

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114644633A (zh) * 2020-12-18 2022-06-21 北京诺诚健华医药科技有限公司 杂环类jak抑制剂
IL312157A (en) * 2021-10-12 2024-06-01 Biosplice Therapeutics Inc History of pyrrolo[1,2-F][4,2,1]triazines as DYRK1A inhibitors
WO2023140629A1 (ko) * 2022-01-20 2023-07-27 닥터아이앤비(주) 단백질 키나아제 저해활성을 가지는 2, 7-치환된 피롤로[2,1-f][1,2,4]트라아진 화합물
WO2024159097A1 (en) * 2023-01-27 2024-08-02 The University Of North Carolina At Chapel Hill Tyro3 selective inhibitors and uses thereof

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017027717A1 (en) * 2015-08-12 2017-02-16 Incyte Corporation Bicyclic fused pyrimidine compounds as tam inhibitors

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4911920A (en) 1986-07-30 1990-03-27 Alcon Laboratories, Inc. Sustained release, comfort formulation for glaucoma therapy
FR2588189B1 (fr) 1985-10-03 1988-12-02 Merck Sharp & Dohme Composition pharmaceutique de type a transition de phase liquide-gel
JP2594486B2 (ja) 1991-01-15 1997-03-26 アルコン ラボラトリーズ インコーポレイテッド 局所的眼薬組成物
US5212162A (en) 1991-03-27 1993-05-18 Alcon Laboratories, Inc. Use of combinations gelling polysaccharides and finely divided drug carrier substrates in topical ophthalmic compositions
US6309853B1 (en) 1994-08-17 2001-10-30 The Rockfeller University Modulators of body weight, corresponding nucleic acids and proteins, and diagnostic and therapeutic uses thereof

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017027717A1 (en) * 2015-08-12 2017-02-16 Incyte Corporation Bicyclic fused pyrimidine compounds as tam inhibitors

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115028597A (zh) * 2022-04-29 2022-09-09 闽都创新实验室 一种tempo连续脱氢环化制备苯并恶唑类衍生物的方法和应用
CN115028597B (zh) * 2022-04-29 2024-03-26 闽都创新实验室 一种tempo连续脱氢环化制备苯并恶唑类衍生物的方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
BR112020007204A2 (pt) 2021-02-02
CA3078942A1 (en) 2019-04-18
JP2020536920A (ja) 2020-12-17
EP3694860A1 (en) 2020-08-19
RU2020115154A (ru) 2021-11-15
US20210147431A1 (en) 2021-05-20
US20200317676A1 (en) 2020-10-08
AU2018347296A1 (en) 2020-05-07
TW201927787A (zh) 2019-07-16
WO2019074962A1 (en) 2019-04-18
US11040981B2 (en) 2021-06-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN112203653B (zh) 用于治疗亨廷顿氏病的化合物
CN104640858B (zh) 环醚吡唑-4-基-杂环基-甲酰胺化合物及使用方法
JP5832524B2 (ja) ピリドン及びアザピリドン化合物、並びにそれらの使用方法
CN107531668B (zh) 治疗性哒嗪化合物及其用途
CN117083279A (zh) 氧氮杂䓬化合物及其在癌症治疗中的用途
CN103987707B (zh) 吡唑‑4‑基‑杂环基‑甲酰胺化合物以及使用方法
CN112119075A (zh) 稠环化合物
CN112368285A (zh) 吡咯并三嗪化合物和抑制tam激酶的方法
CN110678466A (zh) 作为hpk1抑制剂的二氮杂萘类
CN114163437A (zh) 经取代的吡唑并[1,5-a]吡啶化合物作为ret激酶抑制剂
CN108349996B (zh) 三环pi3k抑制剂化合物及其使用方法
HK1205111A1 (zh) 作为btk活性的抑制剂的8-氟酞嗪-1(2h)-酮化合物
CN104513252B (zh) 取代脲衍生物及其在药物中的应用
WO2015101293A1 (zh) 激酶抑制剂及其用途
HK1216529A1 (zh) 苯並氧雜䓬pi3k抑制劑化合物和使用方法
CN105777756A (zh) 杂芳化合物及其在药物中的应用
EP4417607A1 (en) Heterocyclic compound as sos1 inhibitor and uses thereof
WO2024188209A1 (zh) 新颖的e3泛素连接酶配体、蛋白降解剂及其应用
TW202313025A (zh) 治療腦或cns癌症轉移之egfr降解藥物
CN118451077A (zh) 双环治疗性化合物以及用于癌症的治疗的方法
CN117813293A (zh) 可用于治疗癌症的脲衍生物
HK1243417B (zh) 吡啶酮和氮雜吡啶酮化合物及使用方法
HK40012363A (zh) 細胞週期蛋白依賴性激酶7(cdk7)的抑制劑
HK1175180B (zh) 苯並氧雜䓬pi3k抑制劑化合物和使用方法
HK1211929A1 (zh) 苯並氧雜氮雜䓬pi3k抑制劑化合物和使用方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20210212

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication