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CN112300012A - 制备2-甲氧基乙胺盐酸盐的方法 - Google Patents

制备2-甲氧基乙胺盐酸盐的方法 Download PDF

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CN112300012A
CN112300012A CN201910687428.0A CN201910687428A CN112300012A CN 112300012 A CN112300012 A CN 112300012A CN 201910687428 A CN201910687428 A CN 201910687428A CN 112300012 A CN112300012 A CN 112300012A
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acid tert
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Shanghai Ruiwa Technology Co ltd
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Abstract

一种制备2‑甲氧基乙胺的方法，以N‑Boc‑乙醇胺为原始材料，进行关环反应生成1，2，3‑氧杂噻唑烷‑3‑羧酸叔丁酯‑2‑氧化物，经氧化，再制得1，2，3‑氧杂噻唑烷‑3‑羧酸叔丁酯‑2，2‑二氧化物，又与甲醇开环反应得到N‑Boc‑2‑甲氧基乙胺，脱去Boc保护基得到2‑甲氧基乙胺盐酸盐。本发明的方法，避免了高毒甲基化试剂的使用，同时完全避免了N‑甲基化杂质的生成，便于原料药的质量控制，对环境友好，反应条件温和，操作简便，适于工业化生产。

Description

制备2-甲氧基乙胺盐酸盐的方法
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种2-甲氧基乙胺盐酸盐的制备方法。
背景技术
作为一种重要的有机化工原料，有机脂肪胺应用广泛，市场需求量也非常巨大。有机脂肪胺可以用于合成农药、医药、橡胶助剂、染料及颜料、合成树脂、感光材料 等多种有机或精细化工产品或中间体，在日用化学品及石油化工等领域的经常使用。 2-甲氧基乙胺是一种重要的有机化工原料，广泛用于合成医药、农药中间体。有文献报 道使用2-甲氧基乙胺来作为配体合成铂(II)的配合物用于合成抗肿瘤、癌症等方面 的药物。也有文献报道用于合成钾离子调节剂和聚合酶抑制剂，作为潜在的治疗癌症 药物小分子。
2-甲氧基乙胺的工业生产是采用乙二醇单甲醚与氨在镍或氧化铝催化下高温脱水 来制备。也有用甲氧基乙腈以镍催化加氢制备。但是，现有方法收率很低(17％)；反 应条件苛刻，通常需要高温(200-250℃)高压下反应，对设备要求高；三废多。文献 报道的其他合方法主要利用Gabriel反应结合Mitsunobu反应来制备完成。但该方法 原子经济效能很低，产生的邻苯二甲酸或其盐造成大量废渣，对环境造成很大压力。 文献报道采用乙醇胺为原料的合成方法，通常需要使用毒性大的甲基化试剂，如：碘 甲烷、硫酸二甲酯等，从而难以应用于工业化生产。所以，寻找和探索适用于工业化 生产，避免使用高毒、高温、高压反应条件，操作简单，综合效率更高的合成方法， 是目前本领域要解决的技术问题。
发明内容
本发明的一个目的在于提供了一种制备2-甲氧基乙胺的方法，避免使用常见高毒甲基化试剂，如：碘甲烷和硫酸二甲酯等，操作环境安全、环境友好。
本发明的另一个目的在于提供了一种制备2-甲氧基乙胺的方法，避免了N-甲基化杂质的生成，便于原料药的质量控制，提高所得产物的纯度。
本发明的再一个目的在于提供了一种制备2-甲氧基乙胺的方法，提高产物的产率， 实现2-甲氧基乙胺的低成本和高效率制造。
本发明的又一个目的在于提供了一种制备2-甲氧基乙胺的方法，更适宜工业化生产的工艺路线合成2-甲氧基乙胺。
一种制备2-甲氧基乙胺的方法，以N-Boc-乙醇胺为原始材料，进行关环反应生成1，2，3-氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁酯-2-氧化物，经氧化，再制得1，2，3-氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁酯-2，2-二氧化物，又与甲醇开环反应得到N-Boc-2-甲氧基乙胺，脱去Boc保护基 得到2-甲氧基乙胺盐酸盐。
一种制备2-甲氧基乙胺的方法，包括如下步骤：
先将N-Boc-乙醇胺与二氯亚砜、第一有机碱和第一溶剂混合，进行关环反应，得到1，2，3-氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁酯-2-氧化物；
然后，制得的1，2，3-氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁酯-2-氧化物与高碘酸钠、三氯化钌三 水化合物和第二溶剂混合，进行氧化反应得到1，2，3-氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁酯-2，2-二 氧化物；
之后，制得的1，2，3-氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁酯-2，2-二氧化物与无水甲醇和第二有 机碱混合，于0℃～60℃进行10小时～30小时开环反应得到N-Boc-2-甲氧基乙胺。无 水甲醇既作为开环试剂，也作为反应溶剂，无水甲醇的体积用量(ml)与1，2，3-氧杂 噻唑烷-3-羧酸叔丁酯-2，2-二氧化物重量(g)比，如：但不限于(5～20)∶1；优先选择 (8～12)∶1。
最后，制得的N-Boc-2-甲氧基乙胺，进行脱保护基反应得到2-甲氧基乙胺盐酸盐。
本发明的方法，在关环反应中，第一有机碱与氯化亚砜反应温度为-10℃～30℃，时间为1小时～3小时。滴加N-Boc-乙醇胺溶液的温度为-30℃～10℃，时间为1小时～3 小时。滴加完成后，反应液在-30℃～10℃下继续搅拌反应2小时～8小时，更优选为3 小时；在10℃～15℃下搅拌反应1小时～5小时，更优选为2小时。加入水淬灭关环反 应，淬灭结束后，分液所得有机相用柠檬酸水溶液和水洗涤，分液所得有机溶液直接 用于下一步的氧化反应。
第一有机碱如：但不限于咪唑、N-甲基咪唑、吡啶、三乙胺和二异丙基乙胺等， 这些化合物单独或组合应用于本发明。
第一溶剂如：但不限于二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、乙腈、四氢呋喃和2-甲 基四氢呋喃等，这些化合物单独或组合应用于本发明，优先选择二氯甲烷。
本发明的方法，N-Boc-乙醇胺与二氯亚砜和第一有机碱的摩尔比为 1∶(1.0～5.0)∶(1.0～10.0)，优先选择1∶(1.0～3.0)∶(2.0～8.0)，尤其是1∶(1.0～2.0)∶(3.0～5.0)。 N-Boc-乙醇胺与第一溶剂的质量比为1∶(10～70)，优先选择1∶(10～30)，尤其是1∶(15～20)。
本发明的方法，在氧化反应中，较佳的在0℃～50℃下搅拌反应10小时～30小时，优先选择10℃～30℃下搅拌反应10小时～20小时，尤其是15℃～25℃下搅拌反应16小 时～18小时。1，2，3-氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁酯-2-氧化物与高碘酸钠和三氯化钌三水化合物的摩尔比较佳的为1∶(1.0～5.0)∶(0.002～0.02)，优先选择1∶(1.0～3.0)∶(0.004～0.01)，尤 其是1∶(1.5～2.0)∶(0.005～0.008)。
氧化反应结束后，将反应液静置分层，分液所得有机相用柠檬酸水溶液和水洗涤，分液所得有机溶液混入活性炭，搅拌1小时～8小时，尤其是2小时～3小时。过滤浓 缩后，用石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂打浆纯化，石油醚和乙酸乙酯的体积比优先选 择(3～10)∶1，尤其是(4～6)∶1，得到高纯度(＞95.0％)的二氧化物。
第二溶剂如：但不限于二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃和2-甲基四氢 呋喃，这些化合物单独或组合应用于本发明，优先选择二氯甲烷。
本发明的方法，在开环反应中，于0℃～60℃下搅拌反应10小时～30小时，更优 先选择20℃～40℃下搅拌反应10小时～20小时，尤其是30℃～35℃下搅拌反应16小时 ～18小时，1，2，3-氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁酯-2，2-二氧化物与第二有机碱的摩尔比较佳的 为1∶(0.5～3.0)，优先选择1∶(0.8～2.0)，尤其是1∶(1.0～1.4)。第二有机碱如：但不限于 2，6-二甲基吡啶和1，8-二氮杂环[5，4，0]十一烯-7(DBU)等，这些化合物单独或组合应 用于本发明。
开环反应结束后，将得到的产物体系进行浓缩，对浓缩得到的残留物加入水和甲基叔丁基醚进行萃取。萃取后，有机相用柠檬酸和饱和盐水洗涤，分液有机相减压浓 缩得到粗品。
在脱保护反应中，反应的温度如：10℃～60℃，时间为1小时～10小时。N-Boc-2-甲氧基乙胺与含氯化氢气体的有机溶液，第三溶剂混合后，脱去Boc基团。脱保护基 反应结束后，将反应液减压浓缩或直接过滤固体得到2-甲氧基乙胺盐酸盐。
含氯化氢气体的有机溶液，系将氯化氢气体溶于有机溶剂如：但不限于甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯和乙酸异丙酯等，这些化合物单独或组合应用于本发明。
第三溶剂如：但不限于二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯和乙 酸异丙酯等，这些化合物单独或组合应用于本发明。
本发明提供的方法反应步骤少，避免了N-甲基化杂质的生成，无需额外的纯化步骤，产品纯度＞99.0％，总收率40.0％～70.0％，便于原料药的质量控制。
本发明提供的方法避免了高毒甲基化试剂的使用，对环境友好，反应条件温和，操作简便，适于工业化生产。
具体实施方式
以下详细描述本发明的技术方案。本发明实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当 理解，可以对发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精 神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围中。
为了获得较佳的试验效果，如：产品纯度＞99.0％，总收率40.0％～70.0％，便于原 料药的质量控制等，本发明以下实施方式均遵循如下的方法制备2-甲氧基乙胺，步骤包括：
先将N-Boc-乙醇胺与二氯亚砜、第一有机碱和第一溶剂混合，进行关环反应，得到1，2，3-氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁酯-2-氧化物；N-Boc-乙醇胺与二氯亚砜和第一有机碱的摩尔比为1∶(1.0～5.0)∶(1.0～10.0)，优先选择1∶(1.0～3.0)∶(2.0～8.0)，尤其是 1∶(1.0～2.0)∶(3.0～5.0)。N-Boc-乙醇胺与第一溶剂的质量比为1∶(10～70)，优先选择 1∶(10～30)，尤其是1∶(15～20)。
在关环反应中，第一有机碱与氯化亚砜反应温度为-10℃～30℃，时间为1小时～3小时。滴加N-Boc-乙醇胺溶液的温度为-30℃～10℃，时间为1小时～3小时。滴加完成 后，反应液在-30℃～10℃下继续搅拌反应2小时～8小时，更优选为3小时；在10℃～15℃ 下搅拌反应1小时～5小时，更优选为2小时。
然后，制得的1，2，3-氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁酯-2-氧化物与高碘酸钠、三氯化钌三 水化合物和第二溶剂混合，1，2，3-氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁酯-2-氧化物与高碘酸钠和三 氯化钌三水化合物的摩尔比较佳的为1∶(1.0～5.0)∶(0.002～0.02)，优先选择 1∶(1.0～3.0)∶(0.004～0.01)，尤其是1∶(1.5～2.0)∶(0.005～0.008)，于0℃～50℃下搅拌反应10 小时～30小时，优先选择10℃～30℃下搅拌反应10小时～20小时，尤其是15℃～25℃下搅拌反应16小时～18小时进行氧化反应，得到1，2，3-氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁酯-2，2-二氧化物。
氧化反应结束后，将反应液静置分层，分液所得有机相用柠檬酸水溶液和水洗涤，分液所得有机溶液混入活性炭，搅拌1小时～8小时，尤其是2小时～3小时。过滤浓 缩后，用石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂打浆纯化，石油醚和乙酸乙酯的体积比优先选 择(3～10)∶1，尤其是(4～6)∶1，得到高纯度(＞95.0％)的二氧化物。
之后，制得的1，2，3-氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁酯-2，2-二氧化物与无水甲醇和第二有 机碱混合，于0℃～60℃进行10小时～30小时开环反应得到N-Boc-2-甲氧基乙胺。无 水甲醇既作为开环试剂，也作为反应溶剂，无水甲醇的体积用量(ml)与1，2，3-氧杂 噻唑烷-3-羧酸叔丁酯-2，2-二氧化物重量(g)比，如：但不限于(5～20)∶1；优先选择 (8～12)∶1；1，2，3-氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁酯-2，2-二氧化物与第二有机碱的摩尔比较佳的 为1∶(0.5～3.0)，优先选择1∶(0.8～2.0)，尤其是1∶(1.0～1.4)。
在开环反应中，更优先选择20℃～40℃下搅拌反应10小时～20小时，尤其是30℃～35℃下搅拌反应16小时～18小时。
最后，制得的N-Boc-2-甲氧基乙胺，进行脱保护基反应得到2-甲氧基乙胺盐酸盐。
实施例1
在氮气保护下，向反应瓶中加入250mL二氯甲烷和12.7g咪唑。在搅拌下，降温 至0℃，滴加3.7g二氯亚砜，滴加完后，0℃下搅拌反应1小时，然后升温至10℃～15℃ 反应1小时。将反应液降温至-15℃～-10℃，滴加5.0gN-Boc-乙醇胺溶于10mL二氯甲 烷的溶液，滴加完后，0℃下搅拌反应3小时，然后升温至10℃～15℃反应2小时。向 反应液中滴加50mL水，搅拌30min。静置，分液，有机相用20mL5％wt柠檬酸水溶 液洗涤一次，再用30mL水洗涤一次，得到含有1，2，3-氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁酯-2-氧 化物的二氯甲烷溶液。
所得含有1，2，3-氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁酯-2-氧化物的二氯甲烷溶液转入反应瓶 中，加入水和高碘酸钠。控制反应液温度在15℃～25℃，加入三氯化钌三水化合物， 1，2，3-氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁酯-2-氧化物与高碘酸钠和三氯化钌三水化合物的摩尔比 1∶(1.5～2.0)∶(0.005～0.008)。在15℃～25℃温度下，搅拌反应16小时～18小时。取样， TLC显示反应完全后，将反应液用布氏漏斗过滤，滤液静置，分液。有机相50mL 5％wt 柠檬酸水溶液洗涤一次，再用30mL水洗涤一次。静置，分液。向有机相中加入1.0g 活性炭，搅拌2小时～3小时。用布氏漏斗，垫一层硅藻土进行过滤，过滤母液减压浓 缩至干。用10ml石油醚带蒸至固体完全析出。向浓缩残留物中加入乙酸乙酯和石油 醚，石油醚和乙酸乙酯的体积比5∶1，搅拌打浆1小时～2小时。用布氏漏斗过滤，滤 饼在真空下干燥18小时，得到1，2，3-氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁酯-2，2-二氧化物为白色固 体，收率70.5％～77.3％。
GC-MS calcd for C7H13NO5S(M+H)+224.0，found 224.0。
1H NMR(500MHz，CDCl3-d)δ4.61(t，J＝6.4Hz，2H)，4.05(t，J＝6.5Hz，2H)，1.56(s， 9H)。
实施例2
在氮气保护下，向反应瓶中加入二氯甲烷和吡啶。在搅拌下，降温至0℃，滴加 二氯亚砜，滴加完后，0℃下搅拌反应1小时，然后升温至10℃～15℃反应1小时。将 反应液降温至-15℃～-10℃，滴加N-Boc-乙醇胺溶于二氯甲烷的溶液，N-Boc-乙醇胺与 二氯亚砜和第一有机碱的摩尔比为1∶(1.0～5.0)∶(1.0～10.0)，滴加完后，0℃下搅拌反应 3小时，然后升温至10℃～15℃反应2小时。向反应液中滴加50mL水，搅拌30min。 静置，分液，有机相用20mL 5％wt柠檬酸水溶液洗涤一次，再用30mL水洗涤一次， 得到含有1，2，3-氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁酯-2-氧化物的二氯甲烷溶液。
所得含有1，2，3-氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁酯-2-氧化物的二氯甲烷溶液转入反应瓶 中，加入水和高碘酸钠。控制反应液温度在15℃～25℃，加入三氯化钌三水化合物，， 1，2，3-氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁酯-2-氧化物与高碘酸钠和三氯化钌三水化合物的摩尔比 1∶(1.5～2.0)∶(0.005～0.008)。在15℃～25℃温度下，搅拌反应16小时～18小时。取样， TLC显示反应完全后，将反应液用布氏漏斗过滤，滤液静置，分液。有机相50mL 5％wt 柠檬酸水溶液洗涤一次，再用30mL水洗涤一次。静置，分液。向有机相中加入1.0g 活性炭，搅拌2～3小时。用布氏漏斗，垫一层硅藻土进行过滤，过滤母液减压浓缩至 干。用10ml石油醚带蒸至固体完全析出。向浓缩残留物中加入乙酸乙酯和石油醚， 石油醚和乙酸乙酯的体积比(4-6)∶1，，搅拌打浆1～2小时。用布氏漏斗过滤，滤饼在 真空下干燥18小时，得到3.81g 1，2，3-氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁酯-2，2-二氧化物为白色 固体，收率53.6％～60.8％。
实施例3
向10L反应瓶中加入4.5L二氯甲烷和422g咪唑。氮气置换三次后，降温至0℃， 滴加222g SOCl2，搅拌1小时后升温至10～15℃继续搅拌1小时。将体系降温至 -15～-10℃，滴加N-Boc乙醇胺250g的500ml二氯甲烷溶液。搅拌反应3小时后，升 温至10～15℃，继续搅拌反应2小时。向反应体系内，滴加入2.5L水，搅拌30分钟后 分出水相。有机相用5％wt柠檬酸水溶液500ml洗涤一次，再用1.25L水洗涤一次， 得到含有1，2，3-氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁酯-2-氧化物的二氯甲烷溶液。
2.5L水中加入530g高碘酸钠，加入准备好的含有1，2，3-氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁酯 -2-氧化物的二氯甲烷溶液。体系控温15℃～25℃，加入3.0g三氯化钌三水化合物，体系控温15℃～25℃搅拌16小时～18小时。取样，TLC显示反应结束后，过滤去除不溶 物。静置分出水相。有机相用5％wt柠檬酸水溶液2.5L洗涤一次，再用1.25L盐水洗 涤一次。向有机相中加入50g活性炭，搅拌2小时～3小时。过滤去除活性炭，过滤母 液减压浓缩至干。用500ml石油醚带旋至固体完全析出。向残留物中加入乙酸乙酯和 石油醚，石油醚和乙酸乙酯的体积比(3～10)∶1，搅拌打浆1小时～2小时。用布氏漏斗， 滤饼真空干燥18小时，得到1，2，3-氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁酯-2，2-二氧化物为白色固 体，产品收率72～75％。
实施例4
向反应瓶中加入无水甲醇和1，2，3-氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁酯-2，2-二氧化物，无水 甲醇的体积用量(ml)与1，2，3-氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁酯-2，2-二氧化物重量(g)为 (5～20)∶1。在搅拌下加入2，6-二甲基吡啶，1，2，3-氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁酯-2，2-二氧化物与第二有机碱的摩尔比1∶(0.5～3.0)。将反应液升温到30℃～35℃，搅拌反应16小 时～18小时。取样，GC检测反应完全后，反应液在35～45℃温度下，减压浓缩去除甲 醇。向浓缩物中加入10mL水和20mL甲基叔丁基醚。搅拌溶解后，静置、分液。分 出有机相，水相用20mL甲基叔丁基醚再萃取一次。合并有机相，加入100mg柠檬酸 和10mL饱和盐水。搅拌溶解后，静置、分液。有机相再用10mL饱和盐水洗涤一次。 有机相减压浓缩至干，得到的N-Boc-2-甲氧基乙胺为无色油状物，产品收率 80.4％～85.7％82.9％，产品＞99.0％气相纯度。
GC-MS calcd for C8H17NO3(M+H)+176.0，found 176.0。
1H NMR(500MHz，Chloroform-d)δ4.88(s，1H)，3.44(t，J＝5.1Hz，2H)，3.35(s，3H)，3.31 (q，J＝5.5Hz，2H)，1.45(s，9H)。
实施例5
向反应瓶中加入100mL无水甲醇和1，2，3-氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁酯-2，2-二氧化物 10g。在搅拌下加入2，6-二甲基吡啶5.76g。将反应液升温到30～35℃，搅拌反应18小时。取样，GC检测反应完全后，反应液在35～45℃温度下，减压浓缩去除甲醇。向浓 缩物中加入50mL水和70mL甲基叔丁基醚。搅拌溶解后，静置、分液。分出有机相， 水相用40mL甲基叔丁基醚再萃取一次。合并有机相，加入2g柠檬酸和50mL饱和盐 水。搅拌溶解后，静置、分液。有机相再用50mL饱和盐水洗涤一次。有机相减压浓 缩至干，得到的N-Boc-2-甲氧基乙胺为无色油状物6.62g，产品收率84.3％，产品99.2％ 气相纯度。
实施例6
向5.0L反应瓶中加入无水甲醇和1，2，3-氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁酯-2，2-二氧化物， 无水甲醇的体积用量(ml)与1，2，3-氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁酯-2，2-二氧化物重量(g)比为(8～12)∶1。在搅拌下加入2，6-二甲基吡啶，1，2，3-氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁酯-2，2-二氧化物与第二有机碱的摩尔比1∶(1.0～1.4)。将反应液升温到30～35℃，搅拌反应16 小时。取样，GC检测反应完全后，反应液在35～45℃温度下，减压浓缩去除甲醇。向 浓缩物中加入1.25L水和1.75L甲基叔丁基醚。搅拌溶解后，静置、分液。分出有机 相，水相用1.0L甲基叔丁基醚再萃取一次。合并有机相，加入50g柠檬酸和1.25L饱 和盐水。搅拌溶解后，静置、分液。有机相再用1.0L饱和盐水洗涤一次。有机相减压 浓缩至干，得到的N-Boc-2-甲氧基乙胺为无色油状物，产品收率86.0～91.0％，产 品＞99.0％气相纯度。
实施例7
在氮气保护下，向反应瓶中加入240mL二氯甲烷和N-Boc-2-甲氧基乙胺24g。控 制反应液温度在30～40℃，滴加42.8g 35％wt HCl乙醇溶液。滴加完后，搅拌反应3 小时。取样，GC检测反应完全后，将反应液在35～40℃温度下减压浓缩。加入30mL 甲基叔丁基醚带蒸两次。加入30mL甲基叔丁基醚，搅拌打浆1.0小时。在氮气保护 下抽滤，滤饼干燥得到2-甲氧基乙胺盐酸盐为白色固体15g，收率93％。
GC-MS calcd for C3H9NO(M+H)+76.0，found 76.0。
1H NMR(500MHz，Chloroform-d)δ3.27-3.76(m，J＝5.0Hz，2H)，3.43(s，3H)，3.75(t，J＝5.0Hz，2H)，8.11(s，3H)。
实施例8
在氮气保护下，向反应瓶中加入80mL乙酸乙酯和N-Boc-2-甲氧基乙胺24g。控 制反应液温度在30～40℃，滴加4N氯化氢气体的乙酸乙酯溶液140mL。滴加完后， 搅拌反应3小时，有固体析出。取样，GC检测反应完全后，在氮气保护下抽滤，滤 饼干燥得到2-甲氧基乙胺盐酸盐为白色固体15g，收率90％。

Claims (14)

1.一种制备2-甲氧基乙胺的方法，其特征在于以N-Boc-乙醇胺为原始材料，进行关环反应生成1，2，3-氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁酯-2-氧化物，经氧化，再制得1，2，3-氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁酯-2，2-二氧化物，又与无水甲醇开环反应得到N-Boc-2-甲氧基乙胺，脱去Boc保护基得到2-甲氧基乙胺盐酸盐，所述无水甲醇的体积用量与1，2，3-氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁酯-2，2-二氧化物重量比为(5～20)∶1。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的N-Boc-乙醇胺与二氯亚砜、第一有机碱和第一溶剂混合，进行关环反应，得到1，2，3-氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁酯-2-氧化物，所述的第一有机碱与所述的氯化亚砜反应温度为-10℃～30℃，时间为1小时～3小时，滴加N-Boc-乙醇胺溶液的温度为-30℃～10℃，时间为1小时～3小时，滴加完成后，反应液在-30℃～10℃下继续搅拌反应2小时～8小时。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于滴加完成后，所述的反应液在10℃～15℃下搅拌反应1小时～5小时。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的N-Boc-乙醇胺与二氯亚砜、第一有机碱和第一溶剂混合，进行关环反应，所述的N-Boc-乙醇胺与所述的二氯亚砜和所述的第一有机碱的摩尔比为1∶(1.0～5.0)∶(1.0～10.0)，所述的N-Boc-乙醇胺与所述的第一溶剂的质量比为1∶(10～70)。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的氧化反应在0℃～50℃下搅拌反应10小时～30小时。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的氧化反应在15℃～25℃下搅拌反应16小时～18小时。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的1，2，3-氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁酯-2-氧化物与高碘酸钠、三氯化钌三水化合物和第二溶剂混合，进行氧化反应得到所述的1，2，3-氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁酯-2，2-二氧化物；所述的1，2，3-氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁酯-2-氧化物与高碘酸钠和三氯化钌三水化合物的摩尔比为1∶(1.0～5.0)∶(0.20％～2.0％)。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的1，2，3-氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁酯-2-氧化物与高碘酸钠、三氯化钌三水化合物和第二溶剂混合，进行氧化反应得到所述的1，2，3-氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁酯-2，2-二氧化物；所述的1，2，3-氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁酯-2-氧化物与高碘酸钠和三氯化钌三水化合物的摩尔比为1∶(1.5～2.0)∶(0.50％～0.8％)。
9.根据权利要求7或8所述的方法，其特征在于所述的第二溶剂选自于二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃之一种或几种。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的开环反应，于0℃～60℃下搅拌反应10小时～30小时。
11.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的开环反应，于30℃～35℃下搅拌反应16小时～18小时。
12.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的1，2，3-氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁酯-2，2-二氧化物与甲醇和第二有机碱开环反应得到N-Boc-2-甲氧基乙胺，1，2，3-氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁酯-2，2-二氧化物和第二有机碱的摩尔比为1∶(0.5～3.0)。
13.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的第二有机碱选自于2，6-二甲基吡啶和DBU之一种或几种。
14.根据权利要求1所述的方法，其特征在于制得的所述2-甲氧基乙胺盐酸盐，无N-甲基化杂质的生成，无需额外的纯化步骤，产品纯度＞99.0％，便于原料药的质量控制。
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