CN112094308B - 氟维司群中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种氟维司群中间体的制备方法。该制备方法包括如下步骤：以化合物Ⅰ为原料，于第一有机溶剂中在卤化亚铜的催化下与格氏试剂反应，制得化合物Ⅱ；格氏试剂为MgBr(CH2)8CH2OTBS；将化合物Ⅱ于酸性条件下进行脱保护基反应，得到含有化合物Ⅲ的氟维司群中间体粗品；及将所氟维司群中间体粗品与Girard试剂于第二有机溶剂中反应，反应结束后除去溶剂，加入碱、水及第一有机萃取剂进行萃取；萃取后取水相并在水相中加入酸进行水解反应；所述水解反应结束后调节pH值至6‑7，分液取水相加入第二有机萃取剂萃取，合并所述分液步骤所得的有机相及对所述水相萃取所得的有机相，除去溶剂，制得化合物Ⅲ；其分离工序简单且7a构型产物纯度较高。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学合成技术领域，特别是涉及一种氟维司群中间体的制备方法。
背景技术
氟维司群(Fulvestrant)，化学名为7α-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊亚磺酰基)壬烷基]雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇，可用于在抗雌激素辅助治疗后或治疗过程中复发的，或是在抗雌激素治疗中进展的绝经后(包括自然绝经和人工绝经)雌激素受体阳性的局部晚期或转移性乳腺癌，最初由阿斯利康(AstraZeneca Pharmaceutical)公司研制。
氟维司群的制备路线主要是以脱氢诺龙醋酸酯为母核一系列反应得到目标产物。
一种技术以脱氢诺龙醋酸酯为原料，先在7位上麦克加成连接长侧链，之后通过三步反应得到氟维司群粗品，合成路线如下Scheme 1所示。其中，麦克加成步骤的手性比例仅为7a/7β＝2.5:1。
另一种技术公开了一种氟维司群的合成工艺，合成路线如下Scheme 2所示，首先把支链通过麦克加成引入脱氢诺龙酯的7位，然后再与五氟戊醇衍生物反应，最终合成氟维司群。
如下所示的化合物III是一种氟维司群中间体，其是制备氟维司群的一种常见的中间体。
麦克加成反应中由于侧链是过量的，会引入很多侧链副产物，同时制备化合物III时也有保护基叔丁基二甲基硅基掉下来，导致后处理所得粗品重量为本身实际含量的3～4倍，目前都是采用过硅胶柱的方法纯化化合物III后，再进行后续反应。因此，对于化合物III的纯化方法还需要改进。
发明内容
基于此，有必要提供一种分离工序简单且7a构型产物纯度较高的氟维司群中间体的制备方法。
一种氟维司群中间体的制备方法，包括如下步骤：
以化合物Ⅰ为原料，于第一有机溶剂中在卤化亚铜的催化下与格氏试剂反应，制得化合物Ⅱ；其中，所述格氏试剂为MgBr(CH2)8CH2OTBS；
将所述化合物Ⅱ于酸性条件下进行脱保护基反应，得到含有化合物Ⅲ的氟维司群中间体粗品；
将所述氟维司群中间体粗品与Girard试剂于第二有机溶剂中反应，反应结束后除去溶剂，加入碱、水及第一有机萃取剂进行萃取；萃取后取水相并在水相中加入酸进行水解反应；所述水解反应结束后调节pH值至中酸性，分液取水相加入第二有机萃取剂萃取，合并所述分液步骤所得的有机相及对所述水相萃取所得的有机相，除去溶剂，制得化合物Ⅲ；
上述氟维司群中间体的制备方法，以化合物Ⅰ即脱氢诺龙醋酸酯为原料，在卤化亚铜的催化下与格氏试剂反应生成化合物Ⅱ，所得异构体比例α：β高达10：1，然后在酸性条件下脱去保护基叔丁基二甲基硅基，得到化合物Ⅲ，最后与Girard试剂(即吉拉德T试剂)反应生成水溶性物质进入水相中，通过有机溶剂萃取水相，除去副产物，并对提纯后的水相进行水解反应，游离出化合物III，有机溶剂萃取，浓缩，得到高纯度的化合物Ⅲ。该氟维司群中间体的制备方法，分离工艺简单，且7a构型产物纯度较高。
在其中一些实施例中，所述水解反应结束后调节pH值至6～7。
在其中一些实施例中，所述氟维司群中间体粗品对应的所述化合物Ⅰ的质量与所述Girard试剂的质量之比为1:(0.2～1.0)。
在其中一些实施例中，所述氟维司群中间体粗品与所述Girard试剂的反应温度为60℃～65℃，反应时间为2h～4h。
在其中一些实施例中，所述碱为有机碱，所述氟维司群中间体粗品对应的所述氟维司群中间体粗品对应的所述化合物Ⅰ的质量与所述碱的质量之比为1：(0.1～0.3)；所述水解反应所加入的酸为浓盐酸，所述氟维司群中间体粗品对应的所述化合物Ⅰ质量与所述浓盐酸的质量之比为1：(0.15～0.55)。
在其中一些实施例中，所述第一有机溶剂选自四氢呋喃，所述第二有机溶剂为甲醇和乙醇中的至少一种；和/或
所述第一有机萃取剂及所述第二有机萃取剂独立地选自乙酸乙酯和乙醚中的至少一种。
在其中一些实施例中，所述卤化亚铜选自氯化亚铜、溴化亚铜及碘化亚铜中的至少一种；制备所述化合物Ⅱ的反应温度为-30℃～-20℃，反应时间为1h～2h。
在所述脱保护基反应结束后，还包括如下步骤：调节反应体系pH值至6～7，静置分层，取有机相依次经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到含有化合物Ⅲ的氟维司群中间体粗品。
在其中一些实施例中，所述脱保护基反应的反应温度为20℃～30℃，反应时间为2h～3h。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下面将对本发明进行更全面的描述，并给出了本发明的较佳实施例。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
本发明一实施方式提供了一种氟维司群中间体的制备方法，包括如下步骤S100～S300。
步骤S100、以化合物Ⅰ为原料，于第一有机溶剂中在卤化亚铜的催化下与格氏试剂反应，制得化合物Ⅱ；其中，格氏试剂为MgBr(CH2)8CH2OTBS。
步骤S100一步制得化合物Ⅱ，进而可提高产物纯度，所得异构体比例α：β高达10：1，避免了传统中间体(化合物Ⅲ)的制备经过溴代、TBSCl保护羰基、格式、水解三步反应，三步反应均产生大量小分子油状物质残留，使得制备的氟维司群中间体中包含大量油状杂质，既影响中间体产物的纯度，也增大了下一步反应的反应体系，辅料用量，杂质的研究追踪带来很大的困扰。
在其中一些实施例中，卤化亚铜选自氯化亚铜、溴化亚铜及碘化亚铜中的至少一种；制备化合物Ⅱ的反应温度为-30℃～-20℃，反应时间为1h～2h。
在其中一些实施例中，第一有机溶剂选自四氢呋喃。
在其中一些实施例中，在进行脱保护基反应的步骤之前，还包括对化合物Ⅱ进行后处理的步骤，在反应后的体系中加入抗氧化剂，混合分液，取有机相，即得纯化的化合物Ⅱ。
步骤S200、将化合物Ⅱ于酸性条件下进行脱保护基反应，得到含有化合物Ⅲ的氟维司群中间体粗品。
在其中一些实施例中，脱保护基反应的反应温度为20℃～30℃，反应时间为2h～3h。
进一步地，步骤S200中加入盐酸溶液以控制酸性条件。进一步地，盐酸溶液可为浓盐酸。
进一步地，在步骤S200的脱保护基反应结束后，还包括如下步骤：调节反应体系pH值至6～7，静置分层，取有机相依次经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，减压浓缩，制得淡黄色油状物。进一步地，其中调节pH值所用的试剂为的碳酸钠溶液。
步骤S300、将氟维司群中间体粗品与Girard试剂于第二有机溶剂中反应，反应结束后除去溶剂，加入碱、水及第一有机萃取剂进行萃取；萃取后取水相并在水相中加入酸进行水解反应；水解反应结束后调节pH值至中酸性，分液取水相加入第二有机萃取剂萃取，合并分液步骤所得的有机相及对水相萃取所得的有机相，除去溶剂，制得化合物Ⅲ。
其中，Girard试剂为乙酰肼三甲基氯化铵，即吉拉德T试剂。步骤S300的机理如下：
在其中一些实施例中，水解反应结束后调节pH值至6～7。进一步地，水解反应结束后调节pH值所用的试剂为碳酸钠溶液。进一步地，水解反应加入的酸为盐酸溶液，例如浓盐酸。
在其中一些实施例中，步骤S300中氟维司群中间体粗品对应的化合物Ⅰ的质量与Girard试剂的质量之比为1:(0.2～1.1)。进一步地，步骤S300中氟维司群中间体粗品对应的化合物Ⅰ的质量与Girard试剂的质量之比为1:(0.2～1.0)。进一步地，步骤S300中氟维司群中间体粗品对应的化合物Ⅰ的质量与Girard试剂的质量之比为1:(0.4～0.6)。
在其中一些实施例中，氟维司群中间体粗品与Girard试剂的反应温度为60℃～65℃，反应时间为2h～4h。
在其中一些实施例中，所述碱为有机碱，如三乙胺及二异丙胺中的至少一种。进一步地，步骤S300中氟维司群中间体粗品对应的化合物Ⅰ的质量与碱的质量之比为1：(0.1～0.4)。更进一步地，步骤S300中氟维司群中间体粗品对应的化合物Ⅰ的质量与碱的质量之比为1：(0.1～0.3)。
进一步地，水解反应所加入的酸为浓盐酸，步骤S300中氟维司群中间体粗品对应的化合物Ⅰ的质量与浓盐酸的质量之比为1：(0.15～0.55)。更进一步的，步骤S300中氟维司群中间体粗品对应的化合物Ⅰ的质量与浓盐酸的质量之比为1：(0.40～0.55)。
在其中一些实施例中，第一有机萃取剂及第二有机萃取剂独立地选自乙酸乙酯和乙醚中的至少一种。
在其中一些实施例中，第二有机溶剂选自甲醇及乙醇中的至少一种，第二有机溶剂的加入量为化合物I的2～7倍体积。
上述氟维司群中间体的制备方法，以化合物Ⅰ即脱氢诺龙醋酸酯为原料，在卤化亚铜的催化下与格氏试剂反应生成化合物Ⅱ，所得异构体比例α：β高达10：1，然后在酸性条件下脱去保护基二甲基叔丁基硅基，得到化合物Ⅲ，最后与Girard试剂(即吉拉德T试剂)反应生成水溶性物质，通过萃取并对水相进行水解反应，控制中酸性分液取水相再次萃取，取有机相，除去溶剂，除去了主要杂质，得到高纯度的化合物Ⅲ。该氟维司群中间体的制备方法，分离工艺简单，且7a构型产物纯度较高。
以下为具体实施例。
实施例1
(1)化合物Ⅱ的制备
反应瓶中加入化合物Ⅰ脱氢诺龙醋酸酯(100.0g，0.3mol)，加入重蒸四氢呋喃(250.0mL)，加入溴化亚铜(10.0g)氮气置换后，搅拌冷阱降温至-30℃，开始滴加格式试剂，控温-30℃～-20℃，滴加时间约3.0h，滴毕，反应1-2h，取样TLC，监控化合物Ⅰ含量<5wt％，停反应，滴加冰乙酸(100.0g)淬灭反应，加入5wt％硫代硫酸钠溶液(200mL)，搅拌30min，分液，有机相用饱和食盐水洗涤一次，得淡黄色有机相，即化合物Ⅱ。
(2)化合物Ⅲ的制备
将上述制备的化合物Ⅱ全部转移至反应瓶中，加入配制好的盐酸溶液(浓盐酸20.0g+纯化水60.0g)，25～30℃反应3h，待反应完全，加入10wt％的碳酸钠溶液(200.0mL)，调节pH值至6～7，静置分层，有机相经饱和食盐水洗涤一次，有机相经无水硫酸钠干燥，减压浓缩得淡黄色油状物化合物Ⅲ336.0g。
经HPLC检测，化合物Ⅲ中的7α构型产物、7β构型产物的比例为α：60.12wt％，β：6.21wt％。
(3)化合物Ⅲ的纯化
将上述步骤(2)制备的化合物Ⅲ336.0g加入反应瓶中，加入甲醇(580mL)，吉拉德T试剂(54.0g)，加热升温至体系回流(60～65℃)反应3h，待TLC监控反应完全后，减压浓缩至基本无溶剂滴出，向体系中加入三乙胺(21.8g),纯化水(870.0mL)，乙酸乙酯(725.0mL)，搅拌15min，静置分层，水相经乙酸乙酯(290.0mL)萃取两次，有机相暂存，合并水相并转入反应瓶中，加入盐酸溶液(浓盐酸43.5mL+纯化水43.5mL)，室温搅拌1.0h，TLC检测水解反应完全后，使用10wt％碳酸钠水溶液(290.0mL)调节pH至6～7，搅拌15min，静置分层，水相经乙酸乙酯(435.0mL*3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤一次，分液有机相经无水硫酸钠干燥2h，减压浓缩至干，得到纯化后的化合物Ⅲ油状物133.0g。
经HPLC检测，化合物Ⅲ中的7α构型产物、7β构型产物的比例为α：81.7wt％，β：7.5wt％。
实施例2
步骤(1)和步骤(2)与实施例1相同。
步骤(3)与实施例1基本相同，区别在于：步骤(3)中加入的吉拉德T试剂的质量为110g。
得到纯化后的化合物Ⅲ油状物121.0g。经HPLC检测，化合物Ⅲ中的7α构型产物、7β构型产物的比例为α：81.4wt％，β：7.4wt％。
实施例3
步骤(1)和步骤(2)与实施例1相同。
步骤(3)与实施例1基本相同，区别在于：步骤(3)中加入的三乙胺的质量为40g。
得到纯化后的化合物Ⅲ油状物126.0g。经HPLC检测，化合物Ⅲ中的7α构型产物、7β构型产物的比例为α：76.8wt％，β：7.1wt％。
通过实施例1～3可知，经过步骤(3)的进一步纯化步骤，化合物Ⅲ中的7α构型产物的含量大大提升。且该纯化步骤相比采用硅胶柱纯化的方法，工艺简单易操作且成本低。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (10)
1.一种氟维司群中间体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
以化合物Ⅰ为原料，于第一有机溶剂中在卤化亚铜的催化下与格氏试剂反应，制得化合物Ⅱ；其中，所述格氏试剂为MgBr(CH2)8CH2OTBS；
将所述化合物Ⅱ于酸性条件下进行脱保护基反应，得到含有化合物Ⅲ的氟维司群中间体粗品；及
将所述氟维司群中间体粗品与Girard试剂于第二有机溶剂中反应，反应结束后除去溶剂，加入碱、水及第一有机萃取剂进行萃取；萃取后取水相并在水相中加入酸进行水解反应；所述水解反应结束后调节pH值至中酸性，分液取水相加入第二有机萃取剂萃取，合并所述分液步骤所得的有机相及对所述水相萃取所得的有机相，除去溶剂，制得化合物Ⅲ；所述Girard试剂为吉拉德T试剂，所述第一有机萃取剂及所述第二有机萃取剂均为乙酸乙酯；
其中，所述碱为三乙胺，所述氟维司群中间体粗品对应的所述化合物Ⅰ的质量与所述碱的质量之比为1：(0.1～0.3)；所述氟维司群中间体粗品对应的所述化合物Ⅰ的质量与所述Girard试剂的质量之比为1:(0.2～1.1)；
在进行所述脱保护基反应的步骤之前，还包括对所述化合物Ⅱ进行后处理的步骤，在反应后的体系中加入抗氧化剂，混合分液，取有机相；所述抗氧化剂为硫代硫酸钠溶液；
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述水解反应结束后调节pH值至6～7。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氟维司群中间体粗品对应的所述化合物Ⅰ的质量与所述Girard试剂的质量之比为1:(0.2～1.0)。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氟维司群中间体粗品与所述Girard试剂的反应温度为60℃～65℃，反应时间为2h～4h。
5.如权利要求1至4任一项所述的制备方法，其特征在于，所述水解反应所加入的酸为浓盐酸，所述氟维司群中间体粗品对应的所述化合物Ⅰ的质量与所述浓盐酸的质量之比为1：(0.15～0.55)。
6.如权利要求1至4任一项所述的制备方法，其特征在于，所述第一有机溶剂选自四氢呋喃，所述第二有机溶剂为甲醇和乙醇中的至少一种。
7.如权利要求1至4任一项所述的制备方法，其特征在于，所述卤化亚铜选自氯化亚铜、溴化亚铜及碘化亚铜中的至少一种；制备所述化合物Ⅱ的反应温度为-30℃～-20℃，反应时间为1h～2h。
8.如权利要求1至4任一项所述的制备方法，其特征在于，在所述脱保护基反应结束后，还包括如下步骤：调节反应体系pH值至6～7，静置分层，取有机相依次经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到含有化合物Ⅲ的氟维司群中间体粗品。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，调节pH值所用的试剂为碳酸钠溶液。
10.如权利要求1至4任一项所述的制备方法，其特征在于，所述脱保护基反应的反应温度为20℃～30℃，反应时间为2h～3h。
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