CN112076320A - 一种具有抗肿瘤作用的组合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种具有抗肿瘤作用的组合物及其应用，所述具有抗肿瘤作用的组合物包括线粒体自噬抑制剂、溶酶体抑制剂中的至少一种，以及二甲双胍。添加二甲双胍，其能够通过抑制线粒体呼吸抑制肿瘤生长，同时细胞内线粒体自噬能力增强；加入线粒体自噬抑制剂或者溶酶体抑制剂阻断线粒体自噬，能够显著促进二甲双胍诱导的肿瘤细胞死亡。
Description
技术领域
本发明涉及药物领域，尤其涉及一种具有抗肿瘤作用的组合物及其应用。
背景技术
肿瘤是一种非遗传的基因病。正常细胞在致瘤因素作用下，基因发生了改变，失去对其生长的正常调控，导致异常增生。肿瘤细胞有三个显著的基本特征，即：不死性，迁移性和失去接触抑制。肿瘤治疗，不管是传统的手术、放化疗，还是新生的分子靶向治疗、免疫细胞治疗，其核心思想都是杀死、清除肿瘤细胞。尽管近年来生物医药技术发展突发猛进，但目前的肿瘤治疗水平依然不高。肿瘤细胞具有不死性，如何打破这种不死性以杀死、清除癌细胞是各种治疗方法的核心。目前临床上常用的肿瘤治疗手段如化疗、放疗、激素治疗及一些生物疗法的作用机制之一便是诱导肿瘤细胞发生凋亡。不管是传统的放化疗还是新兴的生物疗法，都无法彻底灭杀肿瘤，耐药和复发案例时有发生。因此，临床上亟需一些新的肿瘤治疗方案/药物。然而，受限于肿瘤细胞异质性，单一治疗方法/药物很难彻底杀死所有肿瘤细胞。更糟糕的是，这种不完全的治疗一方面会助长那些对该疗法不敏感的肿瘤细胞爆发性增殖，导致治疗失败或复发；另一方面肿瘤细胞基因组原本就不稳定，治疗过程中产生的生存压力往往促使原本对药物敏感的肿瘤细胞发生基因组以及表达谱的改变，进化出抵抗治疗的能力，即发生耐药。此外，尽管抗肿瘤策略越来越多，也日趋先进，但目前仍有很大一部分患者无法从现有的治疗策略中获益，或者初期获益后出现耐药。因此，目前的肿瘤治疗方法都无法彻底战胜肿瘤，总体治疗水平不高。
二甲双胍是治疗二型糖尿病的一线药物。除了降血糖作用，近年来的研究发现二甲双胍与二型糖尿病患者的肿瘤发病率降低直接相关，并进一步发现其对多种肿瘤生长具有抑制作用，是一种有潜力的抗肿瘤药物。但在这些研究中，研究人员也发现，二甲双胍的使用剂量较大，通过口服的方式无法在血液循环或者肿瘤部位达到该剂量。因此，单一使用二甲双胍，无法有效地起到抗肿瘤的作用效果，限制了二甲双胍的应用潜力。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有抗肿瘤作用的组合物及其应用，旨在解决现有技术中使用二甲双胍作为抗肿瘤活性成分时，二甲双胍增强肿瘤细胞内线粒体自噬，导致肿瘤细胞中的受损线粒体得以清除，肿瘤细胞继续维持生存的问题。
为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
一种具有抗肿瘤作用的组合物，所述具有抗肿瘤作用的组合物包括线粒体自噬抑制剂、溶酶体抑制剂中的至少一种，以及二甲双胍。
以及，一种抗肿瘤药物，所述抗肿瘤药物包括上述的具有抗肿瘤作用的组合物。
以二甲双胍作为抗肿瘤活性成分时，二甲双胍能够通过抑制线粒体呼吸，导致肿瘤细胞中线粒体损伤、抑制肿瘤生长，但同时，二甲双胍处理过的肿瘤细胞，能促进细胞内线粒体自噬，导致肿瘤细胞中的受损线粒体得以清除，肿瘤细胞继续维持生存，本发明提供的的一种具有抗肿瘤作用的组合物包括线粒体自噬抑制剂、溶酶体抑制剂中的至少一种，以及二甲双胍。添加线粒体自噬抑制剂，线粒体自噬抑制剂能够阻断线粒体自噬，使细胞内受损的线粒体得不到清除，影响细胞线粒体网络的稳定性以及细胞的生存，诱导细胞凋亡；另一方面，由于线粒体自噬发生后需要与溶酶体融合才能将受损线粒体降解，添加溶酶体抑制剂，溶酶体抑制剂能够阻断受损线粒体的降解，抑制受损线粒体的清除，使细胞内积累大量受损的线粒体，进一步诱导细胞凋亡。所述具有抗肿瘤作用的组合物包括线粒体自噬抑制剂、溶酶体抑制剂中的至少一种，以及二甲双胍，二者协同作用，能够显著促进二甲双胍诱导的肿瘤细胞死亡，有效地起到抗肿瘤的作用效果。
本发明还提供了一种抗肿瘤药物，所述抗肿瘤药物包括上述的具有抗肿瘤作用的组合物，所制备的抗肿瘤药物药效显著，抗肿瘤效果好。
附图说明
图1是本发明实施例1提供的经二甲双胍刺激的淋巴瘤细胞线粒体膜电位的分析。
图2是本发明实施例2提供的经二甲双胍刺激的宫颈癌细胞系线粒体自噬的分析。
图3是本发明实施例3提供的二甲双胍(Met)及二甲双胍/环孢素A(Met/Cyclosporin A)组合物对宫颈癌细胞系Hela死亡的分析。
图4是本发明实施例3提供的二甲双胍(Met)及二甲双胍/Mdivi-1(Met/Mdivi-1)组合物对宫颈癌细胞系Hela死亡的分析。
图5是本发明实施例3提供的二甲双胍(Met)及二甲双胍/环孢素A(Met/Cyclosporin A)组合物对淋巴瘤细胞(Raji)死亡的分析。
图6是本发明实施例3提供的二甲双胍(Met)及二甲双胍/Mdivi-1(Met/Mdivi-1)组合物对淋巴瘤细胞(Raji)死亡的分析。
图7是本发明实施例3提供的二甲双胍(Met)及二甲双胍/氯喹(Met/Chloroquine)组合物对宫颈癌细胞系Hela死亡的分析。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和技术效果更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。结合本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
在本发明的描述中，需要理解的是，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。
本发明中，各溶液配制方法如下：
二甲双胍溶液：350mg二甲双胍(sigma,D150959)溶于10mL PBS中，配成200mM贮存液。
环孢素A溶液：50mg环孢素A A(Selleck,S2286)溶于831.5uL DMSO中，配成50mM贮存液。
Mdivi-1溶液：20mg Mdivi-1溶于1.13mL DMSO中，配成50mM贮存液。
氯喹溶液：0.25g氯喹(Sigma,C6628-25G,MW515.86)，加入9.7mL opti-MEM，配制成50mM贮存液。
二甲双胍，是一种线粒体呼吸链复合物I的抑制剂，能够通过抑制线粒体呼吸，进而影响细胞内活性氧的主要来源。当线粒体受到胞内活性氧的攻击时，其DNA、蛋白质、脂质会遭受不同程度的损伤，使线粒体的电子传递链发生异常，导致胞内活性氧进一步积累及线粒体损伤，破坏细胞稳态，导致ATP无法水解，无法为基体提供能量，并释放死亡相关蛋白，促进细胞死亡，抑制肿瘤细胞生长；同时，二甲双胍处理后癌细胞线粒体膜电位降低，并且细胞中膜电位丧失的线粒体更多，因此，添加二甲双胍会导致肿瘤细胞线粒体损伤。但是，同时，经二甲双胍处理后，细胞线粒体自噬增强，而线粒体自噬一种选择性清除受损、冗余线粒体的过程，对细胞线粒体网络稳定和细胞生存至关重要，线粒体损伤后，往往诱导线粒体自噬，自噬能够防止损伤的线粒体释放促进凋亡蛋白，因此诱导自噬，可以抑制细胞凋亡，用以清除受损线粒体以维持细胞生存。
即：使用二甲双胍作为抗肿瘤活性成分时，经二甲双胍处理后，会增强肿瘤细胞内线粒体自噬，导致肿瘤细胞中的受损线粒体得以清除，肿瘤细胞继续维持生存。鉴于此，
本发明实例提供一种具有抗肿瘤作用的组合物，所述具有抗肿瘤作用的组合物包括线粒体自噬抑制剂、溶酶体抑制剂中的至少一种，以及二甲双胍。
具体的，为了提高二甲双胍的抗肿瘤的效果，所述具有抗肿瘤作用的组合物包括线粒体自噬抑制剂、溶酶体抑制剂中的至少一种，以及二甲双胍。其中，添加线粒体自噬抑制剂，阻断线粒体自噬，使细胞内受损的线粒体得不到清除，影响细胞线粒体网络的稳定性以及细胞的生存。
在一些实施例中，所述具有抗肿瘤作用的组合物包含二甲双胍与线粒体自噬抑制剂。在一些实施例中，所述具有抗肿瘤作用的组合物包含二甲双胍与溶酶体抑制剂。在一些实施例中，所述具有抗肿瘤作用的组合物包含二甲双胍、线粒体自噬抑制剂及溶酶体抑制剂。
优选的，所述线粒体自噬抑制剂选自环孢素A、Mdivi-1、3-甲基腺嘌呤的任意一种。
在一个具体实施例中，所述的具有抗肿瘤作用的组合物包含二甲双胍与线粒体自噬抑制剂环孢素A(Cyclosporin A,CsA)。其中，添加二甲双胍能够通过抑制肿瘤细胞中线粒体呼吸，导致肿瘤细胞线粒体损伤，促进细胞死亡，以抑制肿瘤细胞的生长。环孢素A由11个氨基酸残基组成的中性环状多肽，通过抑制线粒体通透性转换孔(MTP)的开放而影响线粒体，抑制线粒体自噬，抑制线粒体进行自身清除。因此，二甲双胍组合线粒体自噬抑制剂环孢素A进行作用，可以促进二甲双胍诱导细胞死亡。
具体的，所述二甲双胍与线粒体自噬抑制剂环孢素A组合物为组合物溶液，且在所述组合物溶液中，二甲双胍的浓度为50μM-30mM，环孢素A的浓度为0.1μM-20μM。在本发明具体实施例中，环孢素A溶液的添加浓度为5μM；二甲双胍溶液的添加浓度为10mM。若添加的浓度太低，二甲双胍与环孢素A的组合物溶液没有达到促进二甲双胍诱导细胞死亡的效果；若添加的浓度太高，则会对细胞造成其他毒副作用。
在另一个具体实施例中，所述的具有抗肿瘤作用的组合物包含二甲双胍与线粒体自噬抑制剂Mdivi-1。其中，Mdivi-1是线粒体DRP(发动蛋白相关GTP酶)分裂选择性抑制剂以及线粒体分裂发动蛋白(Dnm1)抑制剂。其添加主要是抑制线粒体分裂调控因子DRP及分裂发动蛋白Dnm1的活性，阻断线粒体分裂，从而抑制I型线粒体自噬。二甲双胍组合线粒体自噬抑制剂Mdivi-1进行作用，可进一步促进二甲双胍诱导细胞凋亡。
具体的，所述二甲双胍与线粒体自噬抑制剂Mdivi-1组合物为组合物溶液，且所述组合物溶液中，二甲双胍的浓度为50μM-30mM，Mdivi-1的浓度为0.1μM-50μM。在本发明具体实施例中，所述二甲双胍溶液的添加浓度为10mM，Mdivi-1溶液的添加浓度为10μM。细胞中发生的自噬过程，属于真核生物中高度保守的过程，均发生在细胞质中，自噬发生后均在溶酶体中实现蛋白的降解，因此，当细胞中线粒体受到损伤发生自噬过程之后，均需要与溶酶体融合方能实现将受损线粒体进行降解。具体的，本发明优选实施例中，选择溶酶体抑制剂与二甲双胍进行组合制备具有抗肿瘤作用的组合物。添加溶酶体抑制剂，能够阻断受损线粒体的降解，抑制受损线粒体的清除，使细胞内积累大量受损的线粒体，进一步诱导细胞死亡。再协同二甲双胍，二者协同作用，能够显著促进二甲双胍诱导的肿瘤细胞死亡，有效地起到抗肿瘤的作用效果。
在本发明优选实施例中，所述溶酶体抑制剂选自氯喹、巴法络霉素A1、诺考达唑、长春碱、羟氯喹、半胱氨酸蛋白酶抑制剂、天冬氨酸蛋白酶抑制剂的任意一种。在本发明具体实施例中，所述具有抗肿瘤作用的组合物包含二甲双胍和氯喹(Chloroquine，CQ)。其中，二甲双胍的添加能够通过抑制线粒体呼吸，以抑制肿瘤细胞的生长或通过线粒体损伤促进肿瘤细胞死亡。肿瘤细胞感受到二甲双胍诱导的线粒体损伤后，反馈性上调线粒体自噬以维持细胞生存。氯喹本身具有弱碱性，同时具有趋溶酶体的特性，一旦其选择性地进入溶酶体内，就会破坏溶酶体的酸性环境，抑制单酰基甘油脂肪酶、磷脂酶A2等酶的活性，从而抑制溶酶体功能。因此，与二甲双胍联合应用，氯喹可以通过破坏溶酶体的功能抑制自噬，提高二甲双胍对癌细胞的杀伤作用。
具体的，所述二甲双胍和氯喹(Chloroquine，CQ)组合物为组合物溶液，且所述组合物溶液中，二甲双胍的浓度为50μM-30mM，氯喹的浓度为5-100μM。在本发明具体实施例中，所述二甲双胍溶液的添加浓度为10mM，氯喹溶液的添加浓度为50μM。若添加的浓度太低，二甲双胍与氯喹的组合物溶液没有促进二甲双胍诱导细胞死亡的效果；若添加的浓度太高，则会对细胞造成其他毒副作用。
在本发明优选实施例中，选用不同来源的肿瘤细胞检测二甲双胍及其组合物对肿瘤细胞凋亡的影响。优选的，所述肿瘤细胞选自宫颈癌细胞系及血液瘤细胞系的任意一种，其中，血液瘤细胞系可选淋巴瘤细胞。优选的，所述淋巴瘤细胞(Raji)以1×106细胞/孔的密度进行转接，宫颈癌细胞系(Hela)以2×105细胞/孔的密度进行转接，过夜培养即可。
优选的，在所述过夜培养的肿瘤细胞中，添加所述具有抗肿瘤作用的组合物的溶液，培养36-48h。优选的，所述培养时间是根据不用细胞的敏感性不同进行确定的，宫颈癌细胞系(Hela)细胞培养36小时即可，其他血液瘤细胞需要48小时。若培养时间太短会导致抗肿瘤药物协同效果不明显。
优选的，利用流式细胞术检测二甲双胍及其组合物对肿瘤细胞凋亡的影响。
以二甲双胍作为抗肿瘤活性成分时，二甲双胍能够通过抑制线粒体呼吸，导致肿瘤细胞中线粒体损伤、抑制肿瘤生长，但同时，二甲双胍处理过的肿瘤细胞，能促进细胞内线粒体自噬，导致肿瘤细胞中的受损线粒体得以清除，肿瘤细胞继续维持生存，本发明提供的的一种具有抗肿瘤作用的组合物包括线粒体自噬抑制剂、溶酶体抑制剂中的至少一种，以及二甲双胍。添加线粒体自噬抑制剂，线粒体自噬抑制剂能够阻断线粒体自噬，使细胞内受损的线粒体得不到清除，影响细胞线粒体网络的稳定性以及细胞的生存，诱导细胞凋亡；另一方面，由于线粒体自噬发生后需要与溶酶体融合才能将受损线粒体降解，添加溶酶体抑制剂，溶酶体抑制剂能够阻断受损线粒体的降解，抑制受损线粒体的清除，使细胞内积累大量受损的线粒体，进一步诱导细胞凋亡。所述具有抗肿瘤作用的组合物包括线粒体自噬抑制剂、溶酶体抑制剂中的至少一种，以及二甲双胍，二者协同作用，能够显著促进二甲双胍诱导的肿瘤细胞死亡，有效地起到抗肿瘤的作用效果。
相应的，本发明还提供了一种抗肿瘤药物，所述抗肿瘤药物包括上述的具有抗肿瘤作用的组合物，所制备的抗肿瘤药物药效显著，抗肿瘤效果好。
下面结合具体实施例的内容进一步进行说明。
实施例1
线粒体膜电位的测定
细胞处理：将淋巴癌细胞(Raji)以1×106细胞/孔的密度接种12孔板中，过夜培养后，实验组加10mM二甲双胍溶液刺激18h。收集细胞并进行JC-1(碧云天，C2006)染色，流式检测线粒体膜电位。
实验结果如图1分析可知，利用流式细胞仪JC-1进行线粒体膜电位检测，其中，JC-1是一种理想的用于检测线粒体膜电位的荧光探针，可以检测细胞、组织或纯化的线粒体膜电位。当线粒体膜电位较高时，JC-1聚集在线粒体基质中，形成聚合物(JC-1 red(aggregates))，表现为产生红色荧光；当线粒体膜电位较低时，JC-1不能聚集在线粒体基质中，此时JC-1为单体(JC-1 green(monomers))，表现为产生绿色荧光。
当没有用二甲双胍溶液处理时，JC-1 green(即JC-1单体)含量为2.68％，当利用二甲双胍溶液处理后，JC-1 green(即JC-1单体)含量为9.33％；因此，利用二甲双胍溶液处理后，JC-1 red/green比值(JC-1 red/green ratio)降低，即表示癌细胞线粒体膜电位降低，JC-1为单体，不能聚集在线粒体基质中，没有形成聚合物，红色荧光强度降低；且利用二甲双胍溶液处理得到的细胞中膜电位丧失的线粒体更多，表明二甲双胍会导致肿瘤细胞线粒体损伤，可能是线粒体呼吸紊乱导致的。
实施例2
线粒体自噬的测定
细胞处理：将稳定表达mt-mKeima蛋白的宫颈癌细胞系(Hela细胞)以2×105细胞/孔接种于12孔板，过夜培养后，加10mM二甲双胍溶液继续处理18h,收集细胞，流式细胞术检测mt-mKemia蛋白的红绿荧光强度。
实验结果如图2，其中，mt-mKeima是线粒体定位的蛋白，对酸碱度敏感，mt-mKemia蛋白处于线粒体的中性环境(mt-mKeima at neutral pH)中时发出绿色荧光，而当线粒体自噬末期，mt-mKemia蛋白随着线粒体进入溶酶体而处于酸性环境(mt-mKemia at acidicpH)，蛋白转而发出红色荧光。因此，通过检测mt-mKeima蛋白的红绿荧光改变，可以反应细胞线粒体自噬的情况。
当没有用二甲双胍(Met)溶液进行处理时，mt-mKeima蛋白处于酸性环境(mt-mKemia at acidic pH)为16.2％，而利用二甲双胍溶液处理后，检测mt-mKeima蛋白发出红色荧光，mt-mKeima蛋白处于酸性环境(mt-mKemia at acidic pH)为28.7％。说明蛋白随着线粒体进入溶酶体而处于酸性环境，即mt-mKemia at acidic pH的强度增强，说明细胞线粒体自噬(mitophagy)增强。
上述实施例1、实施例2的结果表明二甲双胍溶液对癌细胞的处理，会导致癌细胞中线粒体膜电位降低，且细胞中膜电位丧失的线粒体会增加；同时，经过二甲双胍溶液处理后，细胞中线粒体的自噬能力也会增强。因此，本发明的具有抗肿瘤作用的组合物，所述具有抗肿瘤作用的组合物包括线粒体自噬抑制剂、溶酶体抑制剂中的至少一种，以及二甲双胍。
实施例3
流式细胞术检测二甲双胍(Metformin,Met)及其组合物对肿瘤细胞凋亡的影响
1.细胞处理
1)淋巴瘤细胞(Raji)或宫颈癌细胞系Hela分别以1×106细胞/孔和2×105细胞/孔的密度接种12孔板中；
2)过夜培养后，加二甲双胍溶液(Met,50μm-30mM)或组合物(二甲双胍/环孢素A溶液,10mM/5μM；二甲双胍/Mdivi-1溶液,10mM/10μM；或二甲双胍/氯喹溶液,10mM/50μM；)进行培养36-48h后，检测细胞死亡情况。
其中，二甲双胍/环孢素A组合物溶液中，二者的添加浓度分别为10mM、5μM；二甲双胍/Mdivi-1组合物溶液中，二者的添加浓度分别为10mM、10μM；二甲双胍/氯喹组合物溶液中，二者的添加浓度分别为10mM、50μM。
2.流式细胞术分析细胞死亡情况
1)收集细胞悬液，将细胞悬液3200rpm，4℃离心5min，弃掉上清，收集沉淀中的细胞；
3)用预冷的PBS洗涤细胞1次，然后用400μL PI染色液(碘化丙啶，0.05mg/mL)重悬细胞；
4)4℃避光染色15min；
5)流式细胞仪检测凋亡情况：PI阳性的细胞为死亡细胞。
二甲双胍(Met)及二甲双胍/环孢素A(Met/Cyclosporin A)组合物对宫颈癌细胞系Hela死亡的影响：由图3可知，当PI染色液I阳性越高，表示细胞的死亡率越高。其中，空白对照组的细胞死亡率(Cell death)为7.02％，加了二甲双胍(Met)的细胞死亡率(Celldeath)为24.1％；当加入了环孢素A(CsA)，空白对照组加入环孢素A处理后得到的细胞死亡率(Cell death)为11.6％，加了二甲双胍和环孢素A组处理后得到的细胞死亡率(Celldeath)为46.3％，因此，线粒体自噬抑制剂环孢素A(CsA)显著促进二甲双胍(Met)诱导的Hela细胞死亡。
二甲双胍(Met)及二甲双胍/Mdivi-1(Met/Mdivi-1)组合物对宫颈癌细胞系Hela死亡的影响：由图4可知，当PI染色液I阳性越高，表示细胞的死亡率越高。其中，空白对照组的细胞死亡率(Cell death)为9.68％，加了二甲双胍组的细胞死亡率(Cell death)为26.2％；当加入了Mdivi-1，空白对照组加入Mdivi-1处理后得到的细胞死亡率(Celldeath)为12.7％，加了二甲双胍和Mdivi-1组处理后得到的细胞死亡率(Cell death)为42.9％，因此，线粒体自噬抑制剂Mdivi-1显著促进二甲双胍(Met)诱导的Hela细胞死亡。
二甲双胍(Met)及二甲双胍/环孢素A(Met/Cyclosporin A)组合物对淋巴瘤细胞(Raji)死亡的影响：由图5可知，当PI染色液I阳性越高，表示细胞的死亡率越高。其中，空白对照组的细胞死亡率(Cell death)为4.41％，加了二甲双胍组的细胞死亡率(Cell death)为17.3％；当加入了环孢素A，空白对照组加入环孢素A处理后得到的细胞死亡率(Celldeath)为6.59％，加了二甲双胍和环孢素A组处理后得到的细胞死亡率(Cell death)为45.4％，因此，线粒体自噬抑制剂环孢素A(CsA)显著促进二甲双胍(Met)诱导的Raji细胞死亡。
二甲双胍(Met)及二甲双胍/Mdivi-1(Met/Mdivi-1)组合物对淋巴瘤细胞(Raji)死亡的影响：由图6可知，当PI染色液I阳性越高，表示细胞的死亡率越高。其中，空白对照组的细胞死亡率(Cell death)为3.63％，加了二甲双胍组的细胞死亡率(Cell death)为14.4％；当加入了Mdivi-1，空白对照组加入Mdivi-1处理后得到的细胞死亡率(Celldeath)为4.79％，加了二甲双胍和Mdivi-1组处理后得到的细胞死亡率(Cell death)为28.3％，因此，线粒体自噬抑制剂Mdivi-1显著促进二甲双胍(Met)诱导的Raji细胞死亡。
二甲双胍(Met)及二甲双胍/氯喹二甲双胍/氯喹(Met/Chloroquine)组合物对宫颈癌细胞系Hela死亡的影响：由图7可知，当PI染色液I阳性越高，表示细胞的死亡率越高。其中，空白对照组的细胞死亡率(Cell death)为4.28％，加了二甲双胍组的细胞死亡率(Cell death)为10.8％；当加入了氯喹(CQ)，空白对照组加入氯喹处理后得到的细胞死亡率(Cell death)为7.64％，加了二甲双胍和氯喹组处理后得到的细胞死亡率(Cell death)为22.4％，因此，溶酶体抑制剂氯喹(CQ)显著促进二甲双胍(Met)诱导的Hela细胞死亡。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种具有抗肿瘤作用的组合物，其特征在于，所述具有抗肿瘤作用的组合物包括线粒体自噬抑制剂、溶酶体抑制剂中的至少一种，以及二甲双胍。
2.根据权利要求1所述的具有抗肿瘤作用的组合物，其特征在于，所述线粒体自噬抑制剂选自环孢素A、Mdivi-1、3-甲基腺嘌呤的任意一种。
3.根据权利要求1所述的具有抗肿瘤作用的组合物，其特征在于，所述溶酶体抑制剂选自氯喹、巴法络霉素A1、诺考达唑、长春碱、羟氯喹、半胱氨酸蛋白酶抑制剂、天冬氨酸蛋白酶抑制剂的任意一种。
4.根据权利要求1-3任一所述的具有抗肿瘤作用的组合物，其特征在于，所述抗肿瘤作用的组合物包括环孢素A及二甲双胍。
5.根据权利要求4所述的具有抗肿瘤作用的组合物，其特征在于，所述组合物为组合物溶液，且所述组合物溶液中，二甲双胍的浓度为50μM-30mM，环孢素A的浓度为0.1μM-20μM。
6.根据权利要求1-3任一所述的具有抗肿瘤作用的组合物，其特征在于，所述抗肿瘤作用的组合物包括Mdivi-1及二甲双胍。
7.根据权利要求6所述的具有抗肿瘤作用的组合物，其特征在于，所述组合物为组合物溶液，且所述组合物溶液中，二甲双胍的浓度为50μM-30mM，Mdivi-1的浓度为0.1μM-50μM。
8.根据权利要求1-3任一所述的具有抗肿瘤作用的组合物，其特征在于，所述抗肿瘤作用的组合物包括氯喹及二甲双胍。
9.根据权利要求8所述的具有抗肿瘤作用的组合物，其特征在于，所述组合物为组合物溶液，且所述组合物溶液中，二甲双胍的浓度为50μM-30mM，氯喹的浓度为5-100μM。
10.一种抗肿瘤药物，其特征在于，所述抗肿瘤药物包括如权利要求1至9任一项所述的具有抗肿瘤作用的组合物。
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| JAERYUN LEE ET AL.: "Metformin Synergistically Potentiates the Antitumor Effects of Imatinib in Colorectal Cancer Cells", 《DEV. REPROD.》 * |
| MUSSIN N ET AL.: "Sirolimus and Metformin Synergistically Inhibits Colon Cancer In Vitro and In Vivo", 《J KOREAN MED SCI》 * |
| O TUSSKORN ET AL.: "Mitochondrial division inhibitor-1 potentiates cisplatin-induced apoptosis via the mitochondrial death pathway in cholangiocarcinoma cells", 《BIOMEDICINE & PHARMACOTHERAPY》 * |
| S. CANDIDO ET AL.: "Metformin influences drug sensitivity in pancreatic cancer cells", 《ADVANCES IN BIOLOGICAL REGULATION》 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113456819A (zh) * | 2021-07-23 | 2021-10-01 | 中山大学肿瘤防治中心（中山大学附属肿瘤医院、中山大学肿瘤研究所） | OXPHOS抑制剂作为抗肿瘤药物Alisertib增效剂的应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN112076320B (zh) | 2022-07-19 |
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