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CN112074274B - 用于治疗因缺钙引起的病状的组合物 - Google Patents

用于治疗因缺钙引起的病状的组合物 Download PDF

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CN112074274B CN201980026403.4A CN201980026403A CN112074274B CN 112074274 B CN112074274 B CN 112074274B CN 201980026403 A CN201980026403 A CN 201980026403A CN 112074274 B CN112074274 B CN 112074274B
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Abstract

本发明涉及一种组合物，该组合物包含至少一种胆汁酸；至少一种脂肪酸或其盐、钙和维生素D，该组合物用作药物，尤其是用于诱导维生素D受体共激活因子Hsp90β的表达以增加哺乳动物中维生素D诱导的钙摄取。本发明还涉及一种膳食补充剂或营养补充剂，该膳食补充剂或营养补充剂包含如上所述的组合物并且另外包含用于膳食补充剂或营养补充剂的常规组分。

Description

用于治疗因缺钙引起的病状的组合物
技术领域
本发明涉及包含至少一种胆汁酸或其盐、至少一种脂肪酸或其盐的组合物。该组合物还可以包含钙和维生素D，并且用作药物，尤其是用于治疗和/或预防与肠道钙摄取不足有关的病症。
背景技术
据计算，2003年全球肥胖症的流行影响着超过15亿人，全球发病率在不断增长。肥胖症的患病率上升与肥胖症合并症(例如2型糖尿病、高脂血症、高血压、缺血性心脏病、卒中、哮喘、背部和下肢关节退行性问题、多种癌症、抑郁症等)的患病率增长相关。据估计，肥胖症在西欧每年造成约320 000人死亡。因此，由于肥胖导致的预期寿命损失是深远的。与体重正常的个体相比，25岁的病态肥胖的男性将大约平均损失12岁的生命。
在过去的几十年中，减肥手术作为病态肥胖症的唯一长期有效治疗方法出现。在系统性回顾中，病态肥胖患者在进行减肥手术后实现有效减重。绝大多数患有糖尿病、高脂血症、高血压和阻塞性睡眠呼吸暂停的患者在手术后都有明显的改善，有时完全消退。在瑞典，减肥手术最常见的形式是腹腔镜Roux-en-Y胃旁路术(RYGB)。新兴的减肥手术方法是袖状胃切除术(SG)。
通常腹腔镜减肥手术后的术后恢复很快。通常在最初的6到12个月发生快速减重，在手术后约两年趋于平稳。胃旁路术后的生活意味着通过少量多餐来改变食物的消耗模式。
由于胃肠道的路线改变，前肠排斥食物通过胃和十二指肠的流通，并且后肠将未消化的食物迅速输送至空肠即消化分支(alimentary limb)，微量营养素的摄取减少。被绕过的胃分泌较少的盐酸和内因子(IF)，对例如铁和维生素B12的摄取有不利影响。因此，建议所有患者在RYGB后终生补充维生素B12，以及多种维生素和微量矿物质。建议绝经前的女性以及其他缺铁患者补充铁。
主动的维生素D诱导的钙摄取通常发生在近端小肠，即十二指肠和空肠的前半部分。因此，建议RYGB患者终生补充维生素D和钙。由于RYGB术后小肠路线改变，因此十二指肠被绕过，没有营养物质通过。最近证实，在RYGB后维生素D受体的共激活因子、热休克蛋白(Hsp)90β以及最重要的维生素D诱导的钙转运蛋白TRPV6在消化分支粘膜内下调(Elias等人)。与此相符，还证实与垂直捆绑胃成形术(VBG)患者不同，RYGB还具有依赖于手术的骨矿物质密度(BMD)降低。因此，在RYGB后补充钙和维生素D似乎很重要，以避免这些患者BMD进一步下降和未来骨质疏松性骨折的风险。
最近推出的SG(袖状胃切除术)手术对减重和代谢改善均有效，但胃切除后胃酸总输出量显著下降，并且内腔内容物向远端小肠的转移时间缩短。从功能上讲，这种情况部分模拟胃旁路术的作用，并因此降低粘膜对维生素D反应的能力，进而减少钙吸收。实际上，已将SG手术与骨矿物质转换改变的迹象关联起来，表明从长远来看存在骨矿质脱失的风险(Crawford等人)。
SG之后，与RYBP之后一样，给患者开补充维生素D和钙的处方。然而，尚未证实此类补充是否可以防止BMD损失。实际上有数据表明情况可能并非如此。例如，大部分接受了钙和维生素D补充的RYGB患者发生了继发性甲状旁腺机能亢进(SHPT)，伴有PTH升高和钙水平降低，这表明尽管进行了补充，但肠道中的钙吸收仍可能不足(Hewit S等人)。还已经发现，接受补充的患者在术后18个月的C端端肽(CTX)水平明显增加，表明骨转换率增高。最近的数据还显示，在RYGB后，即使在维生素D水平得以优化时，肠道钙的吸收(部分钙吸收)也受到严重损害并且降低大约80％(Schafer A L等人)。因此，通过当前方案进行钙和维生素D补充不可操作。
另外，还有另一组骨矿物质密度(BMD)总体下降和/或钙摄取总体下降和/或患有病理性骨病状(例如缺钙引起的骨质疏松症)的患者，可以受益于增加维生素D诱导的钙摄取。除补充维生素D和钙以外，目前主要通过全身性激素PTH补充或药理性骨吸收抑制剂(如双膦酸盐、雌激素类似物、靶向吸收机制的抗体等)治疗明显的骨矿化疾病。旨在恢复肠道钙吸收能力的治疗方案是很少的或经常发现不起作用。
US 8 563 053披露了一种用于治疗骨病状的组合物，该组合物包含活性成分的纳米制剂，这些活性成分包括家独行菜(Lepidium Sativum)、钙、维生素D和抗氧化剂。另一个实例是WO2013/049595，其披露了通过调节胆汁酸水平来治疗代谢病症的方法和组合物。
鉴于上述内容，本技术领域需要找到上述问题的解决方案，这些问题尤其是在经历了胃部手术的患者中(例如在RYGB和SG患者中)的维生素D诱导的钙摄取减少和骨矿物质密度(BMD)降低。
发明内容
本发明的目的是解决以上问题并提供包含至少一种胆汁酸或其盐和至少一种脂肪酸或其盐的组合物。该组合物还可以包含钙和维生素D。该组合物旨在用作药物。
令人惊讶地，关于本发明证实，包含至少一种胆汁酸或其盐、至少一种脂肪酸或其盐的组合物协同诱导维生素D受体共激活因子Hsp90β的表达，并且分别与单独的两种组分胆汁酸和脂肪酸相比，之后钙吸收增加。因此，提供了包含全部四种组分的组合物，这四种组分即至少一种胆汁酸或其盐、至少一种脂肪酸或其盐、钙和维生素D。
先前已经描述骨质流失可能归因于热休克蛋白90β介导的维生素D依赖性钙吸收机制的激活减少，从而引起钙吸收受损(Elias等人)。因此，本发明的发现对于已经进行了减肥手术的患者以及通常对于患有可通过增加钙吸收而得到帮助的病状的任何患者都是有益的。
在本发明的一个方面，治疗和/或预防钙吸收不足。
钙吸收不足可以例如在Roux-en-Y胃旁路术(RYGB)之后发生。为了弥补这一点，并且使血浆中的钙水平保持在正常水平，RYGB后常见的一种补偿机制是增加甲状旁腺激素(PTH)的产生(Hewitt等人)。甲状腺手术是另一种外科手术，该外科手术可通过对甲状旁腺的功能及其甲状旁腺激素(PTH)的产生造成不利影响而引起钙吸收不足。有文献报道，联合RYGB和甲状腺手术这两种手术可导致血浆钙水平严重下降和低钙血症症状。造成这种情况的机制似乎是无法通过增加PTH的产生来弥补肠道钙吸收的减少。在RYGB联合甲状腺手术的一些病例中，已证明治疗低钙血症异常困难(Goldenberg等人)。通过施用如本文所定义的组合物，可以增加钙水平。这在钙吸收减少引起血浆钙水平降低或骨矿化降低的患者中特别令人感兴趣。
在本发明的另一方面，治疗和/或预防哺乳动物中因缺钙引起的骨质疏松症、因缺钙引起的吸收不良病状或因缺钙引起的骨病。此外，该组合物可用于通过预防哺乳动物中因缺钙引起的骨矿物质密度(BMD)损失来治疗和/或预防骨质疏松症。该组合物还可用于通过预防Roux-en-Y胃旁路术(RYGB)患者或袖状胃切除术(SG)患者的骨矿物质密度(BMD)损失来治疗骨质疏松症。
本发明的另一方面是如本文所定义的组合物，其中所述至少一种胆汁酸选自初级胆汁酸和次级胆汁酸及它们的盐。选择胆汁酸，条件是胆汁酸不是牛磺胆酸或其衍生物。
本发明的另一方面是组合物，其中所述至少一种脂肪酸是饱和或不饱和的，一个实例是其中所述至少一种脂肪酸是短链脂肪酸(SCFA)、中链脂肪酸(MCFA)、长链脂肪酸(LCFA)或极长链脂肪酸(VLCFA)。特别地，该短脂肪酸是丁酸，或该中链脂肪酸是油酸。
在本发明的一个方面，使用的组合物包含维生素D，其中该维生素D主要由维生素D3组成。
本发明的另一方面是一种组合物，其中所述钙以碳酸钙、柠檬酸钙或磷酸钙或它们的混合物的形式存在。
在本发明的一个方面中，该组合物中钙和维生素D的量按照每日推荐摄入量(RDI)或更少的量存在。该组合物还可包含媒介物、赋形剂、润滑剂、调味剂、甜味剂、崩解剂、粘合剂和崩解剂中的至少一种。
如本文所定义的组合物被配制成用于口服递送、肠胃外递送、静脉内输注或注射。该组合物可以是液体形式或固体形式；该组合物可以被配制成咀嚼片、泡腾片、粉剂、丸剂、片剂或胶囊。
在本发明的一个方面，该组合物是营养补充剂或膳食补充剂。
在本发明的一个方面，使用的组合物包含脂肪酸，该脂肪酸为丁酸或其盐，所述胆汁酸为甘氨胆酸或其盐，并且维生素D为维生素D3。
附图说明
通过以下结合附图所做的详细描述，将更全面地理解本发明，在附图中：
图1披露了在Caco-2细胞培养物中通过一起添加胆汁酸GCA和脂肪酸丁酸酯48h，而不是单独的GCA或丁酸盐，协同诱导了热休克蛋白(Hsp)90β(维生素D受体的共激活因子)的表达。添加的GCA浓度为1×10-4M，丁酸盐的浓度为5×10-4M。***P<0.001；GCA+丁酸相对于对照，未配对t检验。
图2披露了蛋白质印迹，以及维生素D具有以剂量依赖性方式增加培养的Caco-2细胞中的密封蛋白(claudin)-2蛋白表达的作用，从而促进“被动”钙吸收。通过特异性抑制剂格尔德霉素(geldanamycin)阻抑维生素D共激活因子Hsp 90β，也明显通过抑制维生素D活性而阻抑了密封蛋白-2的表达，从而证明Hsp 90β对“被动”钙吸收也很重要。
图3披露了维生素D3的存在对钙摄取的影响。
图4披露了胆汁酸、脂肪酸、维生素D3对钙摄取的影响(无梯度)。
图5披露了胆汁酸、脂肪酸、维生素D3对钙摄取的影响(有梯度)。
图6披露了胆汁酸、脂肪酸、维生素D3对钙摄取的影响。
具体实施方式
现在将描述某些示例性实施方案以提供对本发明的原理和功能的全面理解。本领域技术人员将理解，所描述的示例性实施方案是非限制性的，并且本发明的范围由权利要求书限定。
如上所示，本发明涉及组合物，该组合物包含
a)至少一种胆汁酸或其盐，
b)至少一种脂肪酸或其盐，
c)钙，和
d)维生素D。
该组合物旨在用作药物。
令人惊讶地发现，根据本发明观察到，包含至少一种胆汁酸或其盐、至少一种脂肪酸或其盐、维生素D和钙的组合物协同诱导维生素D受体共激活因子Hsp90β的表达。
通过诱导维生素D受体共激活因子的表达，维生素D诱导的钙转运可以显著增加，即在患有缺钙的患者诸如RYGB患者和SG患者中正常化。
Hsp90β对蛋白质TRPV6具有众所周知的刺激作用，蛋白质TRPV6是一种参与钙的跨细胞主动转运的蛋白质。但是，钙主动转运对目标组合物不敏感。相反，根据本发明，Hsp90β激活维生素D依赖性的被动(细胞旁)的钙通过增加。这是本发明的重要特征：除维生素D以外，还必须将钙原样包含在组合物中，以获得细胞旁转运所需的跨上皮浓度梯度。
鉴于上述对维生素D受体共激活因子Hsp90β的诱导，本发明的组合物可用于治疗患有可通过增加钙吸收而得到帮助的病状的任何患者。在可能是由于吸收不良导致缺钙而引起的此类病理状况，例如骨质疏松症中，需要预防骨矿物质密度(BMD)损失。在哺乳动物中，有个体易受此类病状的影响。例如，本发明的组合物将适于治疗患有因缺钙引起的骨质疏松症的患者诸如老年人。
在一个实施方案中，本发明的组合物适于通过预防Roux-en-Y胃旁路术(RYGB)患者或袖状胃切除术(SG)患者的骨矿物质密度(BMD)损失来治疗和/或预防骨质疏松症。
根据本发明的组合物包含至少一种“胆汁酸”或其盐、至少一种“脂肪酸”或其盐，以及钙和维生素D。
如本文所用的短语“胆汁酸”包括在活的生物中天然存在的那些以及为合成胆汁酸的那些。天然存在的胆汁酸既可以是肝脏中合成的初级胆汁酸，也可以是作为肠道中细菌作用的结果的次级胆汁酸。天然存在的胆汁酸也可以是结合胆汁酸，这意味着胆汁酸在羧基上与甘氨酸或牛磺酸部分结合，并且初级胆汁酸和次级胆汁酸都可能是这种情况。
胆酸(CA)和鹅脱氧胆酸(CDCA)属于初级胆汁酸，并且相应的结合形式分别为甘氨胆酸(GCA)和牛磺胆酸(TCA)以及甘氨鹅胆酸(GCDCA)和牛磺鹅脱氧胆酸(TCDCA)。特别地，本发明的目标初级胆汁酸是胆酸(CA)和鹅脱氧胆酸(CDCA)，以及它们相应的结合形式即甘氨胆酸(GCA)和甘氨鹅胆酸(GCDCA)。
脱氧胆酸(DCA)、石胆酸(LCA)、熊脱氧胆酸(UDCA)和猪脱氧胆酸(HDCA)属于次级胆汁酸，并且相应的结合形式分别为甘氨脱氧胆酸(GDCA)、牛磺脱氧胆酸(TDCA)、甘氨石胆酸(GLCA)、牛磺石胆酸(TLCA)、甘氨熊脱氧胆酸(GUDCA)、牛磺熊脱氧胆酸(TUDCA)、甘氨猪脱氧胆酸(GHDCA)和牛磺猪脱氧胆酸(THDCA)。特别地，脱氧胆酸(DCA)、石胆酸(LCA)、熊脱氧胆酸(UDCA)和猪脱氧胆酸(HDCA)，以及它们相应的结合形式分别是甘氨脱氧胆酸(GDCA)、甘氨石胆酸(GLCA)、甘氨熊脱氧胆酸(GUDCA)和甘氨猪脱氧胆酸(GHDCA)，对于本发明而言令人感兴趣。
结合胆汁酸比非结合胆汁酸的酸性更强，因此经常被称为“胆汁盐”。在各种生物中，不同的胆汁酸是“胆汁”的主要组成部分，但是例如在不同的动物中，不同的特定胆汁酸的丰度变化范围很大。合成胆汁酸例如是奥贝胆酸(OCA)(6α-乙基-鹅脱氧胆酸)。
如本文所用，对胆汁酸的任何提及都包括对胆汁酸或其盐的提及。术语“一种胆汁酸”也可以与“多种胆汁酸”、“一种胆汁盐”、“多种胆汁盐”和“一种胆汁酸/胆汁盐”互换使用。应当理解，组合物包含至少一种胆汁酸，并且可以例如包含两种或更多种胆汁酸。待使用的该至少一种胆汁酸可以选自初级胆汁酸和次级胆汁酸及它们的盐。在生理条件期间，膳食脂肪在上消化道内腔中降解为脂肪酸和单甘油，然后肪酸和单甘油被粘膜吸收。减肥手术后，以及在内腔脂质降解能力低的其他病状期间，上消化道中的浓度游离脂肪酸将会非生理性地降低。
因此，根据本发明的组合物包含至少一种脂肪酸或其盐，其中该至少一种脂肪酸是饱和或不饱和的。不饱和脂肪酸可以具有顺式或反式构型。所述至少一种脂肪酸例如是短链脂肪酸(SCFA，脂族尾中<6个碳)，例如丁酸盐；中链脂肪酸(MCFA，脂族尾中6-12个碳原子，直链或支链)，例如饱和辛酸(8个碳原子)和月桂酸(12个碳)；长链脂肪酸(LCFA；13-21个碳)，例如不饱和棕榈油酸、油酸、亚油酸和饱和棕榈酸及硬脂酸；或极长链脂肪酸(VLCFA，>21个碳原子)。应当理解，组合物包含至少一种脂肪酸，并且可以例如包含两种或更多种脂肪酸。组合物中使用的该至少一种脂肪酸或其盐可以是本领域技术人员可获得并且已知的任何一种。
如本文所述的组合物包含维生素D。维生素D是一类维生素，包括胆骨化醇(维生素D3)、阿法骨化醇、骨化三醇。本文所述的组合物包括以维生素D3形式存在，或至少主要由维生素D3组成的维生素D。在本发明的另一个方面，钙以盐、Ca2+-盐的形式存在，例如以柠檬酸钙、碳酸钙或任何磷酸钙盐的形式存在。
在本发明的一个方面，提供了组合物，其中该组合物中钙和维生素D的量按照每日推荐摄入量(RDI)、更少或更多的量存在。对于成年人，钙的每日推荐摄入量为1000mg/天(毫克/天)，而对于一些人(例如，老年人和年轻人)则推荐高达1300-2500mg/天的水平，并且对于老年人，维生素D的每日推荐摄入量为600IU/天，相当于15μg，而对于老年人则推荐高达800IU/天(20μg)的水平。根据组合物的目的，即取决于一天要给予该组合物的次数，本发明的组合物可以包含每日推荐摄入量的维生素D或包含更少或更多的维生素D，最多达50,000IU/天，相当于1250μg/天。
组合物中钙的量可以存在于100-2500mg的范围内，例如在200-2000mg的范围内，例如在300-1500mg的范围内，例如在400-1000mg的范围内，例如400-800mg或400-600mg。组合物中钙的量可以约300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1000mg、1100mg、1200mg、1300mg、1400mg、1500mg、1600mg、1700mg、1800mg、1900mg、2000mg、2100mg、2200mg、2300mg、2400mg、2500mg的量存在。维生素D(例如维生素D3)的量可以5-1250μg的量存在，例如在10-1000μg或20-800μg的范围内，诸如100μg、200μg、300μg、400μg、500μg、600μg、700μg、800μg，和在约10μg、11μg、12μg、13μg、14μg、15μg、16μg、17μg、18μg、19μg或20μg、30μg、40μg、50μg、60μg、70μg、80μg、90μg的较低范围内。可以调节组合物中维生素D和钙的量以提供最佳的所需反应(例如治疗或预防反应)。
组合物中所述至少一种胆汁酸的量存在于给予约1×10-7至1×10-3M的肠内浓度的范围内，相当于约0.001mg/kg至约100mg/kg，例如0.1mg/kg至约50mg/kg，例如2-40mg/kg，例如4-30mg/kg，例如6-20mg/kg，例如8-15mg/kg，例如4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、16、17、18mg/kg，至于维生素D和钙，可参照上述至少一种胆汁酸来调整组成，以单剂量或多剂量提供最佳的所需反应。
组合物中所述至少一种脂肪酸的量以在0.5g至约20g/天的范围内的足够量存在，例如1-18g，例如3-15g，例如5-12g、7-10g。给定的范围与推荐的必需脂肪酸摄入量相符。可以参考一种或多种脂肪酸的量来调整组成，从而以单剂量或多剂量提供最佳的所需反应。在选择胆汁盐和脂肪酸时必须考虑几个方面，例如溶解性、可能的毒性和不良副作用，口服组合物的适口性，以及它们是被视为食品添加剂还是医药品的状态。
在本发明的一个方面，组合物包含
a.至少一种胆汁酸或其盐，其量应能提供约1×10-7至1×10-3M的肠内浓度；
b.至少一种脂肪酸或其盐，其量为0.5g至约20g；
c.钙，其量为100-2500mg；和
d.维生素D，其量为800-2500mg。
该组合物的实例包含：
a)至少一种胆汁酸或其盐，选自初级胆汁酸即胆酸(CA)和鹅脱氧胆酸(CDCA)，及它们相应的结合形式，分别为甘氨胆酸(GCA)和甘氨鹅胆酸(GCDCA)，或它们相应的次级胆汁酸即脱氧胆酸(DCA)、石胆酸(LCA)、熊脱氧胆酸(UDCA)和猪脱氧胆酸(HDCA)，及它们相应的结合形式，分别为甘氨脱氧胆酸(GDCA)、甘氨石胆酸(GLCA)、甘氨熊脱氧胆酸(GUDCA)和甘氨猪脱氧胆酸(GHDCA)，其量应能提供约1×10-7至1×10-3M的肠内浓度；
b)至少一种脂肪酸，选自短链脂肪酸(SCFA，脂族尾中<6个碳)，例如丁酸盐；中链脂肪酸(MCFA，脂族尾中6-12个碳原子，直链或支链)，例如饱和辛酸(8个碳原子)和月桂酸(12个碳)；长链脂肪酸(LCFA；13-21个碳)，例如不饱和棕榈油酸、油酸、亚油酸和饱和棕榈酸和硬脂酸；或极长链脂肪酸(VLCFA，>21个碳原子)或其盐，其量为0.5g至约20g；
c)钙，其量为100-2500mg；并且
d)维生素D，诸如维生素D3，其量为800-2500mg。
该组合物旨在每日施用一次。可以进行合适的调节以提供每天施用两次、三次等的组合物。如以上所定义的组合物用作药物。
在本发明的一个方面，组合物被配制成用于口服递送。该组合物不限于被配制成用于口服递送，还可以被配制成用于肠胃外递送、静脉内输注或注射。当被配制成用于口服递送时，该组合物可以在摄入食物之前即餐前和/或在摄入食物之后即餐后递送。例如，该组合物可以在用餐前、用餐期间和/或用餐后递送。
在本发明的一个方面，该组合物为液体形式或固体形式。当组合物被配制成固体形式时，可以将其配制成咀嚼片、泡腾片、粉剂、丸剂、液体、凝胶、片剂或胶囊。为了配制前面提到的固体形式，可以将其他众所周知的载体掺入此类固体形式中。此类载体是技术人员众所周知的，包括例如生理上相容的溶剂、分散介质、包衣、调味剂、抗细菌剂和抗真菌剂以及等渗剂等。此类载体的实例包括水、盐水、磷酸盐缓冲盐水、右旋糖、甘油、乙醇等中的一种或多种以及它们的组合。常常优选使用等渗剂，例如糖、多元醇(诸如甘露醇、山梨醇)或氯化钠。
在本发明的另一个方面，提供了预防和/或治疗因缺钙引起的骨质疏松症、因缺钙引起的吸收不良病状或因缺钙引起的病理性骨病或因缺钙引起的骨矿物质密度损失，或通过预防哺乳动物中的Roux-en-Y胃旁路术(RYGB)个体或袖状胃切除术(SG)个体(例如人类供体)的骨矿物质密度(BMD)损失来治疗骨质疏松症的方法，该方法是通过向有需要的个体施用包含至少一种胆汁酸或其盐，和至少一种脂肪酸或其盐的组合物。通过施用如上所述的组合物，诱导维生素D受体共激活因子Hsp90β的表达，以增加维生素D诱导的钙摄取。
在另一个方面，本发明涉及包含组合物的膳食补充剂或营养补充剂，该组合物包含胆汁酸或其盐和脂肪酸或其盐以及任选地钙和维生素D。当然也可以向此类补充剂中添加膳食补充剂或营养补充剂的其他常规组分。
在本发明的一个方面，膳食补充剂包含其他微量营养素(诸如铁、镁、锌、铜)和维生素(例如维生素A、维生素D或维生素E)，以及其他常规成分。此类常规组分是本领域技术人员已知的，并且实例为填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、缓冲剂、赋形剂、佐剂、抗氧化剂、防腐剂。
在本发明的一个方面，该组合物包含
a)至少一种胆汁酸或其盐；
b)至少一种脂肪酸或其盐；
c)钙；
d)维生素D；以及任选地，
e)选自微量营养素类的一种或多种组分，例如选自由铁、镁、锌、铜和维生素(例如维生素A、维生素D或维生素E)组成的组的组分；以及任选地，
f)一种或多种选自填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、缓冲剂、赋形剂、佐剂、抗氧化剂、防腐剂的组分。
在本发明的一个实施方案中，该组合物包含
a)甘氨胆酸(GCA)，作为该至少一种胆汁酸或其盐；
b)油酸或丁酸，作为该至少一种脂肪酸或其盐；
c)钙；
d)维生素D；以及任选地，
e)选自微量营养素类的一种或多种组分，例如选自由铁、镁、锌、铜和维生素(例如维生素A、维生素D或维生素E)组成的组的组分；以及任选地，
f)一种或多种选自填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、缓冲剂、赋形剂、佐剂、抗氧化剂、防腐剂的组分。
特别地，该至少一种胆汁酸(a)是甘氨胆酸(GCA)，并且该至少一种脂肪酸(b)是丁酸，与组分c)至f)一起。
特别地，该至少一种胆汁酸(a)是甘氨胆酸(GCA)，并且该至少一种脂肪酸(b)是油酸，与组分c)至f)一起。
该组合物可以旨在用作膳食补充剂。膳食补充剂或营养补充剂除上述组合物外还可以包含对人体健康具有有益作用的其他维生素和微量营养素。
同样在权利要求中披露的与本发明的组合物有关的上述方面也适用于膳食和营养补充剂的方面。
基于上述实施方案，本领域技术人员将理解本发明的其他特征和优点。因此，本发明不受限于在实例或附图中具体示出和描述的内容。
根据本发明的另一方面，提供了至少一种胆汁酸或其盐、至少一种脂肪酸或其盐、一种或多种维生素D，以及钙或其盐在药物生产中的用途，该药物用于治疗和/或预防因缺钙引起的骨质疏松症、引起缺钙的炎性病状或吸收不良病状、因缺钙引起的骨病或因缺钙引起的骨矿物质密度损失，或用于通过预防Roux-en-Y胃旁路术(RYGB)个体或袖状胃切除术(SG)个体或通过其他类似手术技术治疗的个体的骨矿物质密度(BMD)损失来治疗骨质疏松症。本发明的上述方面的效果和特征类似于上述的那些。本文所述的组合物旨在用作治疗以上披露的疾病和病症的药物。
根据本发明的另一个方面，提供了包含至少一种胆汁酸或其盐和至少一种脂肪酸或盐的组合物，其中所述至少一种胆汁酸是上述胆汁酸中的一种，并且所述至少一种脂肪酸是上述脂肪酸中的一种。
实验
实验的目的是研究例如在进行了RYGB或SG手术的患者中，提高近端小肠中维生素D诱导的钙摄取的方法。前面所述的是通过添加特定的胆汁酸(或人胆汁)和脂肪酸来测试的，以便诱导维生素D受体共激活因子Hsp 90β的表达。通过诱导Hsp 90β，维生素D诱导的钙转运蛋白的表达可以大大增加，即在需要增加钙摄取量的任何类型的患者中，例如在RYGB患者和可能还有SG患者中，均正常化。
Caco-2细胞系
Caco-2细胞系是由斯隆-凯特琳癌症研究所(Sloan-Kettering institute forCancer Research)开发的连续异质性人上皮结直肠腺癌细胞系。这些细胞源自具有癌瘤的结肠或大肠，但是在特定条件下培养这些细胞时，它们会分化并极化，使其表型在形态和功能上类似于小肠内衬的肠上皮细胞。
发现Caco-2细胞表达紧密连接蛋白、微绒毛和许多酶以及转运蛋白，这些通常是此类肠上皮细胞的特征：肽酶、酯酶、P-糖蛋白，氨基酸、胆汁酸、羧酸等的摄取转运蛋白。在显微镜下，Caco-2细胞培养物是异质性的，并且这种理论得到了细胞特征的支持，这些特征显示了世界各地不同研究的不同结果。Caco-2细胞通常不作为单个细胞，而是作为融合单层在细胞培养插入式过滤器上使用。这种培养形式导致细胞分化形成极化上皮细胞单层，该极化上皮细胞单层提供了针对离子和小分子通过的物理和生化屏障。Caco-2单层培养是广泛使用的人小肠粘膜体外模型，用于研究口服施用的药物的吸收。
Caco-2细胞培养
将具有一个传代或约45个传代(已经分裂的次数)的Caco-2细胞(瑞典斯德哥尔摩的西格玛奥德里奇公司(Sigma-Aldrich Stockholm Sweden))在含10％胎牛血清(FBS)(生命技术公司(Life Technologies))、1％非必需氨基酸(NEAA)(生命技术公司)、100IU/mL青霉素链霉素(Pen-Strep)(生命技术公司)的杜尔贝科改良的伊格尔培养基(瑞典利丁厄的生命技术公司英杰公司(Life Technologies Invitrogen AB,Lidingo,Sweden))中培养。将细胞在37℃以5％CO2温育并且在细胞培养瓶(BD 瑞典斯德哥尔摩的VWR国际公司(VWR Internationals,Stockholm,Sweden))中培养，并在每周的星期一、星期三和星期五更换培养基。
将细胞培养大约1周，之后将细胞分离(0.25％胰蛋白酶-EDTA，生命技术公司)并接种在带有半透滤芯(3μm孔径，法国勒蓬德克莱的BD生物科学公司(BD Biosciences,LePont de Claix,France))的6孔板上，200 000个细胞/孔。融合时，将上部和下部孔室中的培养基均更换为不含FBS的培养基，并且还向下部孔室中添加10μL/mL胰岛素、0.55μg/mL转铁蛋白和6.7ng/mL硒的混合物(ITS，生命技术公司)以建立细胞极性和结构分化(6-7)。在实验前将细胞单层培育14天。
然后将细胞用10mM脂肪酸和人胆汁或胆汁酸或两者的组合一起在上部“内腔”区室中刺激24小时或48小时(处理过的细胞)，留下其他细胞作为对照(未处理的细胞)。胆汁酸作为胆汁的组分存在。
蛋白质印迹法分析
为了收获蛋白质，将细胞刮入含有蛋白激酶抑制剂缓冲液(10mM磷酸钾缓冲液pH6.8、10mM 3-[(3-胆酰胺基丙基)二甲基铵]-1-丙烷磺酸盐(CHAPS：德国曼海姆的宝灵曼公司(Boehringer Mannheim,Mannheim,Germany))和全蛋白酶抑制剂混合物片剂(瑞典斯德哥尔摩的罗氏诊断公司(Roche Diagnostics AB))的蛋白激酶封闭液(1％Triton x-100、EDTA；乙二胺四乙酸)中的裂解缓冲液中。在冰上振荡几次后，通过离心去除细胞碎片(在4℃下10000×g离心10分钟)，并使用Bradford方法分析上清液的蛋白质含量。
将样品在SDS缓冲液中稀释并在70℃下加热10分钟，之后将样品上样到NuPage10％Bis-Tris凝胶上，并使用MOPS缓冲液(瑞典利丁厄的英杰公司)进行电泳。每种凝胶的一个泳道上样有预先染色的分子量标准品(SeeBlue，美国加利福尼亚州圣地亚哥的NOVEX(NOVEX,San Diego,CA,USA))。电泳后，将蛋白质转移到聚二氟乙烯膜(英国白金汉郡的安玛西亚公司(Amersham,Buckinghamshire,UK))上，将该膜与Hsp 90β抗体(abcam；ab80159，英国剑桥(Cambridge,UK))一起温育并将碱性磷酸酶结合的山羊抗兔IgG二抗(圣克鲁兹(Santa Cruz))和CDP-Star(美国马萨诸塞州贝德福德的Tropix公司(Tropix,Bedford,MA,USA))用作底物，通过化学发光手段来鉴定免疫反应性蛋白。用Chemidox XRS冷却CCD相机捕获图像，并用Quantity One软件(美国加利福尼亚州赫拉克勒斯的伯乐实验室(BioRad laboratories,Hercules,CA,USA))进行分析。
Ca2+的摄取和转运
根据Giuliano A.R.和Wood R.J所述，略做修改，将Caco-2细胞在可渗透的载体上培养11-14天。在实验当天，测量跨上皮电阻，并且仅对值在400至900欧姆×cm2之间的制剂进行计数。将测试物质放在顶部区室中，其作用在24至48小时后读出。使用液体闪烁法测量Ca2+通量，比较下部区室与上部区室。
实验1
在该实验中，用脂肪酸即丁酸(替代性地称丁酸盐)、胆汁酸即甘氨胆酸(GCA)或丁酸和GCA的组合对Caco-2细胞进行测试。
使细胞生长至融合，然后与媒介物、丁酸、胆汁酸或胆汁酸和丁酸的组合一起温育48小时。然后收获细胞，提取总细胞蛋白并使用蛋白质印迹法进行分析。Hsp 90β表达是相对于未调节的对照蛋白GAPDH的表达归一化而呈现的。在图1中呈现了在有或没有添加脂肪酸即丁酸的情况下，结合胆汁酸GCA对培养的Caco-2细胞中的Hsp 90β表达的影响。
结果显示，GCA本身对Hsp 90β无影响，但只有连同丁酸一起时，与媒介物处理的对照细胞相比，Hsp 90β蛋白表达明显且高度显著增加。
实验2
密封蛋白-2是一种宽容性的紧密连接蛋白，其通过细胞旁途径增加远端小肠中的钙吸收，通常称为“被动”钙吸收。图2显示维生素D具有以剂量依赖性方式增加Caco-2细胞中的密封蛋白-2蛋白表达的作用，从而促进“被动”钙吸收。通过特异性抑制剂格尔德霉素阻抑维生素D共激活因子Hsp 90β，也明显通过抑制维生素D活性而阻抑了密封蛋白-2的表达，从而证明Hsp 90β对“被动”钙吸收也很重要。因此，促进小肠中的Hsp 90β表达应该对人小肠中的被动钙吸收也具有有益作用。在与实验1相同的实验条件下培养Caco-2细胞。添加维生素D的浓度为10μM(低剂量)或100μM(高剂量)。添加格尔德霉素的浓度为0.5μM。
实验3
在本实验中，培养Caco-2细胞并在14天内生长至上皮状融合。根据Giuliano A.R.和Wood R.J.所述，进行以下实验。在最后的48小时期间测试10nM 1.25(OH)2-维生素D3对钙转运的影响。在没有钙(Ca2+)梯度的情况下测试通量，细胞层每一侧的钙浓度均为1.8mM。从而证实了维生素D的主动转运。结果呈现于图3中。
实验4
在本实验中，培养Caco-2细胞并在12天内生长至上皮状融合。然后在0.1mM GCA的存在下，或在0.5mM丁酸的存在下，或在GCA和丁酸组合存在下，使细胞再生长4天。
在最后的48小时期间测试10nM 1.25(OH)2-维生素D3对钙转运的影响。在没有钙(Ca2+)梯度的情况下测试通量，细胞层每一侧的钙浓度均为1.8mM。
结果呈现于图4中(其中示出了平均值±SEM)。
该实验显示了通过Caco-2上皮层的主动转运。可以得出结论，转运速率与单独用1.25(OH)2-维生素D3的数量级相同，并且在不存在钙梯度的情况下将胆汁酸与脂肪酸组合在一起没有其他影响。
实验5
在本实验中，培养Caco-2细胞并在12天内生长至上皮状融合。然后在单独的维生素D3的存在下，或在维生素D3与0.5mM丁酸盐组合，或与0.1mM GCA组合，或与GCA和丁酸盐两者组合，或与0.1mM TCA组合，或与TCA和丁酸盐两者组合存在下，使细胞再生长4天。
在最后的48小时期间测试10nM 1.25(OH)2-维生素D3对钙转运的影响。在有钙(Ca2 +)梯度的情况下测试通量，顶侧为40mM且基底侧为1.8mM。
通过与邓恩多重比较检验(Dunn’s multiple comparison test)形成对比的克鲁斯卡尔-沃利斯检验(Kruskall-Wallis test)来测量效果。结果呈现于图5中(其中示出了平均值±95％置信区间)。在此，可以得出结论，用维生素D、GCA和丁酸盐的组合实现了钙的摄取增加。然而，也可以得出结论，用维生素D、TCA和丁酸盐未实现摄取。
实验6
在本实验中，培养Caco-2细胞并在12天内生长至上皮状融合。然后在单独的维生素D3的存在下，或在维生素D3与0.5mM丁酸盐组合，或与0.1mM GCA组合，或与GCA和丁酸盐两者组合，或与GCA和油酸组合存在下，使细胞再生长4天。
在最后的48小时期间测试10nM 1.25(OH)2-维生素D3对钙转运的影响。在有钙(Ca2 +)梯度的情况下测试通量，顶侧为40mM且基底侧为1.8mM。
通过与邓恩多重比较检验(Dunn’s multiple comparison test)形成对比的克鲁斯卡尔-沃利斯检验(Kruskall-Wallis test)来测量效果。结果呈现于图6中(平均值±95％置信区间)。在此，可以得出结论，用维生素D、GCA和丁酸盐的组合实现了钙的摄取增加，用维生素D、GCA和油酸也实现了摄取增加。
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Claims (17)

1.一种组合物在用于制备一种用于治疗和/或预防哺乳动物中因缺钙引起的骨质疏松症、因缺钙引起的吸收不良病状或因缺钙引起的骨病的药物中的用途，该组合物包含胆汁酸甘氨胆酸或其盐、和至少一种脂肪酸，该至少一种脂肪酸选自由丁酸或其盐、或者油酸或其盐组成的组。
2.根据权利要求1所述的用途，其用于通过预防哺乳动物中因缺钙引起的骨矿物质密度损失来治疗和/或预防骨质疏松症；或用于通过预防Roux-en-Y胃旁路术患者或袖状胃切除术患者的骨矿物质密度损失来治疗骨质疏松症。
3.根据权利要求1所述的用途，其中所述组合物还包含维生素D。
4.根据权利要求3所述的用途，其中，所述维生素D主要由维生素D3组成。
5.根据权利要求3所述的用途，其中所述组合物还包含钙。
6.根据权利要求5所述的用途，其中，所述钙以碳酸钙、柠檬酸钙或磷酸钙或它们的混合物的形式存在。
7.根据权利要求5所述的用途，其中该组合物中钙和维生素D的量按照每日推荐摄入量或更少的量存在。
8.根据权利要求1或5所述的用途，其中，该组合物包含赋形剂。
9.根据权利要求8所述的用途，其中，所述赋形剂包括润滑剂、调味剂、粘合剂和崩解剂。
10.根据权利要求9所述的用途，其中，所述调味剂包括甜味剂。
11.根据权利要求1或5所述的用途，其中该组合物被配制成用于口服递送、肠胃外递送。
12.根据权利要求11所述的用途，其中，所述肠胃外递送采用静脉内输注。
13.根据权利要求11所述的用途，其中，所述肠胃外递送采用注射。
14.根据权利要求1或5所述的用途，其中该组合物为液体形式或固体形式。
15.根据权利要求1或5所述的用途，其中该组合物被配制成粉剂、丸剂、片剂或胶囊。
16.根据权利要求15所述的用途，其中，所述片剂为咀嚼片、泡腾片。
17.根据权利要求1或5所述的用途，其中所述组合物是营养补充剂或膳食补充剂。
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