CN112062754B

CN112062754B - 一种合成Dorzagliatin的中间体的制备方法

Info

Publication number: CN112062754B
Application number: CN202011012899.0A
Authority: CN
Inventors: 周章涛; 费安杰; 叶伟平; 王道功; 韩小东; 张越峰; 陈国勇
Original assignee: Shenzhen Hwagen Pharmaceutical Co ltd
Current assignee: Shenzhen Hwagen Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2020-09-24
Filing date: 2020-09-24
Publication date: 2022-06-21
Anticipated expiration: 2040-09-24
Also published as: CN112062754A

Abstract

一种合成Dorzagliatin的中间体的制备方法，本发明属于有机合成应用技术领域，本发明提供了的(R)‑1‑((2,2‑二甲基‑1,3‑二氧杂环戊烷‑4‑基)甲基)‑1H‑吡唑‑3‑氨的制备方法从简单、易得的原料出发，设计了一条不经保护基路线，得到目标产物(R)‑1‑((2,2‑二甲基‑1,3‑二氧杂环戊烷‑4‑基)甲基)‑1H‑吡唑‑3‑氨。本发明具有的技术效果为：缩短了反应流程，减少了试剂的种类和用量，避免了氨基的保护与脱保护。

Description

一种合成Dorzagliatin的中间体的制备方法

技术领域

本发明属于有机合成应用技术领域，具体涉及在多步反应中快速合成制备 (R)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲基)-1H-吡唑-3-氨的方法。

背景技术

(R)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲基)-1H-吡唑-3-氨(Ⅱ)是合成Dorzagliatin非常重要的医药中间体。Dorzagliatin是一种新型的治疗2型糖尿病的药物，(R)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲基)-1H-吡唑-3-氨(Ⅱ)是其合成过程中必不可少的中间体，伴随着Dorzagliatin新药上市的稳步推进，市场上对于这一手性中间体的需求量必将快速上升。

目前该关键手性中间体的主要生产方法如上所示：将3-硝基-1H-吡唑底物中硝基还原为氨基，然后保护游离氨基，之后与(R)-(-)-2,3-O-异亚丙基甘油-OH 衍生活性中间体进行N-烷基化反应，再经脱保护即得最终产物。该合成路线需要经过N-保护过程，因而增加了路线步骤，提高了成本。对于N保护的底物Ⅳ的合成报道：专利US2013203802中采用醋酸酐对1H-吡唑-3-氨进行保护，而 WO2017040757则采用N-(1-苄基-1H-吡唑-3-基)乙酰胺脱苄基方法得到N-乙酰基-1H-吡唑-3-氨；US6118008专利中报道了1H-吡唑-3-氨的N-苯甲酰基保护方法；此外专利WO2009106209、US2012095064则提到了采用邻苯二甲酸酐对1H-吡唑-3-氨的邻苯二甲酰亚胺化保护策略。

尽管目前已公开了如上一些制备(R)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲基)-1H-吡唑-3-氨的方法，但都存在需要N保护、脱保护过程，其生产成本都较高，仍需开发新的工艺路线来进一步降低药物生产成本。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明设计了一条采用手性源引入、无需游离氨N 保护的工艺，成功的应用于(R)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲基)-1H-吡唑-3-氨(Ⅱ)的制备。

本发明提供了的(R)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲基)-1H-吡唑-3-氨的制备方法,从简单、易得的原料出发，设计了一条不经保护基路线，得到目标产物(R)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲基)-1H-吡唑-3-氨。

本发明是通过以下技术方案进行实现的：

一种(R)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲基)-1H-吡唑-3-氨(Ⅱ)的制备方法，以3-硝基-1H-吡唑为原料，与(S)-(-)-4-氯甲基-2,2-二甲基-1,3- 二氧戊环在碱性条件下，升温至10～80℃反应0.5～20h得到中间体Ⅰ产物，然后中间体Ⅰ产物在氢气压力0.2～3MPa，温度10～80℃于甲醇中密闭反应3～20h条件下得到(R)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲基)-1H-吡唑-3-氨(Ⅱ)产物。该制备方法有效避免了产物合成中所需要的N上保护基步骤，提高了路线的经济性，降低了成本。

作为本发明的技术方案的进一步描述，一种(R)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲基)-1H-吡唑-3-氨(Ⅱ)的制备方法，具体包括以下步骤：

S1.制备中间体(R)-Ⅰ：将3-硝基-1H-吡唑(1)、碱和反应溶液于反应瓶中混合，可以采用室温下搅拌促使其均匀，溶解稀释(S)-(-)-4-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环((S)-2)后，滴加到反应瓶中，滴加完毕后升温至10～80℃搅拌反应，优选45-80℃，反应完毕后，减压蒸馏除去乙醇，向残留物中加入水稀释，然后萃取，萃取可以采用二氯甲烷，所得有机相依次水洗、饱和氯化钠食盐水洗涤，减压浓缩除去二氯甲烷，得到粗品油状物；粗品经硅胶柱层析纯化，得到N烷基化中间体(R)-I；

S2.还原硝基得到目标产物：在高压釜加入中间体(R)-I、反应溶剂和硝基还原体系，反应釜先用氮气置换，再用氢气置换，然后充氢气调节压力至0.2～3MPa，调节反应温度为10～80℃，钯碳-氢气体系中还原硝基，反应完成后果过滤，除去催化剂(硝基还原体系)，然后再除去反应溶剂，得到目标产物(R)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲基)-1H-吡唑-3-氨。

在本发明中，(R)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲基)-1H-吡唑-3-氨的合成路线如下所示：

作为本发明的技术方案的进一步描述，在S1中，原料1与(S)-2的反应摩尔比为(1.05～1.25)：1。

作为本发明的技术方案的进一步描述，在S1中，所述碱可以是碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸钾、氢化钠、氢化钾、三乙胺、二异丙基乙胺、叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔戊醇钠、1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯(DBU)、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、双(三甲硅基)氨基锂、双(三甲硅基)氨基钠、双(三甲硅基)氨基钾、二异丙基胺基锂等。

作为本发明的技术方案的进一步描述，在S1中用到的反应溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇、叔丁醇、丙酮、乙腈、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜中一种或任意组合种类、比例的混合溶剂。

作为本发明的技术方案的进一步描述，在S2中反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃和甲苯中的一种或任意种类、比例混合溶剂。

作为本发明的技术方案的进一步描述，在S2中，所述硝基还原体系为 Pd/C-H₂、Pd/C-甲酸铵、Pt/C-H₂、四氢铝锂、Raney-Ni(雷尼镍)、铁粉-氯化铵或盐酸、锌粉-醋酸、硫化钠-多硫化物、水合肼中的一种或任意组合还原剂。

基于上述的技术方案，本发明具有的技术效果为：

(1)本发明提供了(R)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲基)-1H-吡唑-3-氨(Ⅱ)的制备方法，采用手性源法高效的得到光学纯的目标构型中间体以及最终产品；

(2)本发明提供的(R)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲基)-1H-吡 -3-氨(Ⅱ)的制备方法，在保留硝基的情况下直接N-烷基化反应，最后还原硝基，避免了氨基的保护与脱保护繁琐步骤，缩短了反应流程，减少了试剂的种类和用量，成本优势明显。

(3)本发明提供的(R)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲基)-1H-吡唑-3-氨(Ⅱ)的制备方法，通过以市售易得的手性砌块(S)-(-)-4-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环((S)-2)直接引入手性中心，通过亲核取代N-烷基化反应搭建中间体(R)-I[(R)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲基)-3-硝基-1H-吡唑]，一步还原硝基即得最终产物，步骤缩短、操作简便。

具体实施方式

为了便于理解本发明，下面将结合具体的实施例对本发明进行更全面的描述。本发明给出了的较佳实施方式。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施方式。相反地，提供这些实施方式的目的是使对本发明的公开内容理解的更加透彻全面。

除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施方式的目的，不是旨在于限制本发明。

实施例1

制备(R)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲基)-1H-吡唑-3-氨

第一步：中间体(R)-Ⅰ制备：

氮气保护下向3L反应瓶中依次加入3-硝基-1H-吡唑(1)(100.00g, 0.884mol)、乙醇(1.0L)、碳酸钠(133.90g，1.26mol)，体系室温下搅拌0.5h； (S)-(-)-4-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环((S)-2)(126.84g，0.842mol) 用634ml乙醇溶解稀释，然后开始滴加到反应瓶中。滴加完毕后，升温50℃搅拌反应5h。减压蒸馏除去乙醇，向残留物中加入(1.0L)水稀释，然后用二氯甲烷(500ml x 2)萃取两次；所得有机相依次水洗、饱和氯化钠食盐水洗涤。减压浓缩除去二氯甲烷，得到粗品油状物；粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯混合体系)得到166.5g浅黄色油状产物，收率87％，ee值≥98％。

第二步：还原硝基得到目标产物

在2L高压釜中加入(R)-Ⅰ底物(150g，0.66mol)、甲醇(750mL)、Pd/C (0.75g，0.5％W/W)，先氮气置换三次，然后氢气置换三次，充氢气压力至 2.0Mpa，控温50℃反应8h。过滤，滤除Pd/C催化剂，滤液浓缩除去甲醇，得淡黄色油状物123.70g，收率95％，ee值≥98％。

实施例2

以Raney-Ni还原体系制备(R)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲基)-1H-吡唑-3-氨

第一步与实施例1相同。

第二步：采用Rany-Ni还原硝基

将第一步所得中间体(R)-Ⅰ(150g，0.66mol)加入到2L反应釜中，加入乙醇(1.2L)搅拌，接着加入Rany-Ni(75g)，室温下搅拌反应15h。过滤，滤除固体催化剂，滤液浓缩干，得到淡黄色油状物106.77g，收率82％，ee值≥97％。

实施例3

以水合肼体系制备(R)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲基)-1H-吡唑 -3-氨

第一步与实施例1相同。

第二步：向2L反应瓶中加入中间体(R)-Ⅰ(150g，0.66mol)、三氯化铁 (528mg，3.3mmol)、乙醇(1.2L)搅拌，加入水合肼(39.5g，0.79mol)，升温至回流反应6h。减压浓缩除去乙醇，向残留物中加入750ml水稀释，乙酸乙酯萃取(250ml*2)两次。有机相依次水洗、饱和食盐水洗涤。浓缩除去乙酸乙酯得到粗品淡黄色油状物110.7g，收率85％，ee值≥97％。

最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而己，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种合成Dorzagliatin的中间体的制备方法，其特征在于，所述的制备方法如下：

S1：将3-硝基-1H-吡唑与(S)-(-)-4-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环在碱促进的条件下反应得到N烷基化中间体(R)-I；

S1中所述的碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸钾、氢化钠、氢化钾、三乙胺、二异丙基乙胺、叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔戊醇钠、1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、双（三甲硅基）氨基锂、双（三甲硅基）氨基钠、双（三甲硅基）氨基钾和/或二异丙基胺基锂；

S2：上述中间体(R)-I在钯碳-氢气还原体系中还原硝基得到目标产物(R)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲基)-1H-吡唑-3-氨; 在S2中，硝基还原体系为Pd/C-H2、Pd/C-甲酸铵、Pt/C-H2、四氢铝锂、Raney-Ni/H²、铁粉-氯化铵或盐酸、锌粉-醋酸、硫化钠-多硫化物、水合肼中的一种或多种。

2.如权利要求1所述的合成Dorzagliatin的中间体的制备方法，其特征在于，步骤S1中所述的3-硝基-1H-吡唑与所述的(S)-(-)-4-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环的摩尔比为1.05～1.25：1;

在S2中，硝基还原体系为Pd/C-H2、Pd/C-甲酸铵、Pt/C-H2、四氢铝锂、Raney-Ni/H²、铁粉-氯化铵或盐酸、锌粉-醋酸、硫化钠-多硫化物、水合肼中的一种或多种。

3.如权利要求1所述的合成Dorzagliatin的中间体的制备方法，其特征在于，在S1中，反应溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇、叔丁醇、丙酮、乙腈、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜中一种以上。

4.如权利要求1所述的合成Dorzagliatin的中间体的制备方法，其特征在于，在S2中，反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃和甲苯中的一种以上。