CN112062687B - 一种盐酸阿扎司琼中间体3-氨基-5-氯-2-羟基苯甲酸甲酯的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种盐酸阿扎司琼中间体3‑氨基‑5‑氯‑2‑羟基苯甲酸甲酯的合成方法，包括步骤：(1)将5‑氯‑2‑羟基‑3‑硝基苯甲酸甲酯溶于乙醇，加入氯化亚锡水合物，搅拌条件下加热至78‑82℃，回流1‑3小时；(2)待反应完全后，继续加热将反应液蒸发至近干，依次经洗涤、减压干燥后得白色固体，即得。本发明采用SnCl2·2H2O作为还原剂，乙醇为溶剂，将硝基还原成氨基，解决了现有技术中铁泥后处理的不便和铁盐带入产物导致成品有关物质偏高、残渣不合格的问题，改善了氨基化反应不完全的缺陷，且降低了副产物的影响，并提高了目标中间体的产量。
Description
技术领域
本发明涉及化学药物中间体的合成技术领域，尤其涉及一种盐酸阿扎司琼中间体3-氨基-5-氯-2-羟基苯甲酸甲酯的合成方法。
背景技术
盐酸阿扎司琼，别名N-(1-氮杂双环2,2,2辛-8-基)-6-氯-4-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-8-甲酰胺盐酸盐，是一种无色或几乎无色的澄明水溶液，为抗癌辅助药物，分子式：Cl7H20ClN3O3·HCI，适用于细胞毒类药物引起的恶心、呕吐和妇科手术及外科手术引起的恶心、呕吐。其主要合成路线如下：
现有的中间体III 3-氨基-5-氯-2-羟基苯甲酸甲酯的合成方法是以氯化铵、铁粉为还原剂，将硝基底物溶解在甲苯中然后滴加到还原媒介中。具体地，中间体3-氨基-5-氯-2-羟基苯甲酸甲酯的合成方法，包括如下步骤：(1)取还原铁粉和氯化铵，量取饮用水和甲苯依次加入四门烧瓶中，加热至反应瓶中液体温度达85±2℃；(2)另取5-氯-2-羟基-3-硝基苯甲酸甲酯加入甲苯，水浴升温至70±2℃。将5-氯-2-羟基-3-硝基苯甲酸甲酯溶液滴加到四口烧瓶中，控制加料速度，保持甲苯蒸汽不冲出冷凝管；(3)滴加完毕后，保持反应液温度85±2℃下搅拌和微回流1小时后，用玻璃棒取少量反应液滴在TLC板上，如斑点无黄色，表明反应完毕，停止加热；(4)待反应溶液稍冷后过滤，将滤液分液，有机层用适量饮用水洗涤两次，分液，收集有机层，加入药用炭和无水硫酸镁，搅拌脱色，过滤；(5)滤液用旋转蒸发仪蒸至无液滴滴下为止，得灰白色或橘黄色固体(还原产物)。
经研究发现，上述这种合成方法存在如下缺点：其一、反应无法完全，得到的产物纯度较差，而且很难精制；其二、大量铁盐带入产物，导致成品有关物质偏高，残渣不合格；其三、后处理不便，生成的铁泥不易过滤，且废渣污染环境；其四、甲苯作为溶剂，毒性较大，对人体危害较大。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是：针对上述现有技术中反应不完全，铁泥后处理的不便和铁盐带入产物，成品有关物质偏高以及残渣不合格的缺陷，提供一种盐酸阿扎司琼中间体3-氨基-5-氯-2-羟基苯甲酸甲酯的合成方法。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
本发明提供一种盐酸阿扎司琼中间体3-氨基-5-氯-2-羟基苯甲酸甲酯的合成方法，包括步骤：
(1)将5-氯-2-羟基-3-硝基苯甲酸甲酯溶于乙醇，加入氯化亚锡水合物，搅拌条件下加热至78-82℃，回流1-3小时；
(2)待反应完全后，继续加热将反应液蒸发至近干，依次经洗涤、减压干燥后得白色固体，即得。
进一步地，步骤(1)中，所述5-氯-2-羟基-3-硝基苯甲酸甲酯与所述乙醇的摩尔比为1：4。
进一步地，步骤(1)中，所述5-氯-2-羟基-3-硝基苯甲酸甲酯与所述氯化亚锡水合物的摩尔比为1:5-1:6。
进一步地，步骤(1)中，所述加热温度为80℃，加热时间为2h。
进一步地，步骤(1)中，还包括：待回流结束后，采用玻璃棒取少量反应液滴在TLC板上，检测反应是否完全。
进一步地，步骤(2)中，采用旋转蒸发仪对反应液进行蒸发。
进一步地，步骤(2)中，采用乙醚对蒸发后的反应物进行洗涤。
本发明采用上述技术方案，与现有技术相比，具有如下技术效果：
本发明提供的盐酸阿扎司琼中间体3-氨基-5-氯-2-羟基苯甲酸甲酯的合成方法，采用SnCl2·2H2O作为还原剂，乙醇为溶剂，将硝基还原成氨基，解决了现有技术中铁泥后处理的不便和铁盐带入产物导致成品有关物质偏高、残渣不合格的问题，改善了氨基化反应不完全的缺陷，且降低了副产物的影响，并提高了目标中间体的产量；而且反应时间更短，反应产物后处理更简单，产率更高。
附图说明
图1为采用本发明方法合成的中间体3-氨基-5-氯-2-羟基苯甲酸甲酯的TLC图谱。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行详细和具体的介绍，以使更好的理解本发明，但是下述实施例并不限制本发明范围。
实施例1中间体3-氨基-5-氯-2-羟基苯甲酸甲酯的制备
(1)将881g 5-氯-2-羟基-3-硝基苯甲酸甲酯溶于887mL乙醇，加入4.29kg氯化亚锡水合物，搅拌下79℃加热回流2.5小时，用玻璃棒取少量反应液滴在TLC板上，如斑点无黄色，表明反应完毕；
(2)待反应完全后，将反应液采用旋转蒸发仪蒸至近干，分批加入乙醚洗涤3次，减压干燥后得白色固体734g，收率为95.8％。
实施例2中间体3-氨基-5-氯-2-羟基苯甲酸甲酯的制备
(1)将868g 5-氯-2-羟基-3-硝基苯甲酸甲酯溶于874ml乙醇，加入4.65kg氯化亚锡水合物，搅拌下81℃加热回流1小时，用玻璃棒取少量反应液滴在TLC板上，如斑点无黄色，表明反应完毕；
(2)待反应完全后，将反应液采用旋转蒸发仪蒸至近干，分批加入乙醚洗涤3次，减压干燥后得白色固体728g，收率为96.3％。
实施例3中间体3-氨基-5-氯-2-羟基苯甲酸甲酯的制备
(1)将855g 5-氯-2-羟基-3-硝基苯甲酸甲酯溶于860ml乙醇，加入5.00kg氯化亚锡水合物，搅拌下80℃加热回流2小时，用玻璃棒取少量反应液滴在TLC板上，如斑点无黄色，表明反应完毕；
(2)待反应完全后，将反应液采用旋转蒸发仪蒸至近干，分批加入乙醚洗涤3次，减压干燥后得白色固体715g，收率为96.1％。
对比例1
以氯化铵、铁粉为还原剂，将硝基底物溶解在甲苯中然后滴加到还原媒介中，制备中间体3-氨基-5-氯-2-羟基苯甲酸甲酯的合成方法，包括如下步骤：
(1)取还原铁粉和氯化铵，量取饮用水和甲苯依次加入四门烧瓶中，加热至反应瓶中液体温度达83℃；
(2)另取852g 5-氯-2-羟基-3-硝基苯甲酸甲酯加入甲苯，水浴升温至72℃。将5-氯-2-羟基-3-硝基苯甲酸甲酯溶液滴加到四口烧瓶中，控制加料速度，保持甲苯蒸汽不冲出冷凝管；
(3)滴加完毕后，保持反应液温度85℃下搅拌和微回流1小时后，用玻璃棒取少量反应液滴在TLC板上，如斑点无黄色，表明反应完毕，停止加热；
(4)待反应溶液稍冷后过滤，将滤液分液，有机层用适量饮用水洗涤两次，分液，收集有机层，加入药用炭和无水硫酸镁，搅拌脱色，过滤；
(5)滤液用旋转蒸发仪蒸至无液滴滴下为止，得灰白色或橘黄色固体(还原产物)641g，产率86.4％。
对比例2
以氯化铵、铁粉为还原剂，将硝基底物溶解在甲苯中然后滴加到还原媒介中，制备中间体3-氨基-5-氯-2-羟基苯甲酸甲酯的合成方法，包括如下步骤：
(1)取还原铁粉和氯化铵，量取饮用水和甲苯依次加入四门烧瓶中，加热至反应瓶中液体温度达86℃；
(2)另取874g 5-氯-2-羟基-3-硝基苯甲酸甲酯加入甲苯，水浴升温至70℃。将5-氯-2-羟基-3-硝基苯甲酸甲酯溶液滴加到四口烧瓶中，控制加料速度，保持甲苯蒸汽不冲出冷凝管；
(3)滴加完毕后，保持反应液温度87℃下搅拌和微回流1小时后，用玻璃棒取少量反应液滴在TLC板上，如斑点无黄色，表明反应完毕，停止加热；
(4)待反应溶液稍冷后过滤，将滤液分液，有机层用适量饮用水洗涤两次，分液，收集有机层，加入药用炭和无水硫酸镁，搅拌脱色，过滤；
(5)滤液用旋转蒸发仪蒸至无液滴滴下为止，得灰白色或橘黄色固体(还原产物)664g，产率87.3％。
对比例3
以氯化铵、铁粉为还原剂，将硝基底物溶解在甲苯中然后滴加到还原媒介中，制备中间体3-氨基-5-氯-2-羟基苯甲酸甲酯的合成方法，包括如下步骤：
(1)取还原铁粉和氯化铵，量取饮用水和甲苯依次加入四门烧瓶中，加热至反应瓶中液体温度达85℃；
(2)另取859g 5-氯-2-羟基-3-硝基苯甲酸甲酯加入甲苯，水浴升温至69℃。将5-氯-2-羟基-3-硝基苯甲酸甲酯溶液滴加到四口烧瓶中，控制加料速度，保持甲苯蒸汽不冲出冷凝管；
(3)滴加完毕后，保持反应液温度84℃下搅拌和微回流1小时后，用玻璃棒取少量反应液滴在TLC板上，如斑点无黄色，表明反应完毕，停止加热；
(4)待反应溶液稍冷后过滤，将滤液分液，有机层用适量饮用水洗涤两次，分液，收集有机层，加入药用炭和无水硫酸镁，搅拌脱色，过滤；
(5)滤液用旋转蒸发仪蒸至无液滴滴下为止，得灰白色或橘黄色固体(还原产物)642g，产率85.8％。
性能测试：
以采用本发明合成方法的实施例1-实施例3制备的中间体3-氨基-5-氯-2-羟基苯甲酸甲酯为试验组，以现有制备工艺的对比例1-对比例3为对照组，分别进行含量和炽灼残渣检测，具体测试结果如下表1所示：
表1各实施例和对比例检测数据
| 序号 | 硝化物投料量 | 还原物产量 | 收率％ | 含量％ | 炽灼残渣％ |
| 实施例1 | 881g | 734g | 95.8 | 96.4 | 0.11 |
| 实施例2 | 868g | 728g | 96.3 | 97.3 | 0.13 |
| 实施例3 | 855g | 715g | 96.1 | 97.0 | 0.12 |
| 对比例1 | 852g | 641g | 86.4 | 92.4 | 0.57 |
| 对比例2 | 874g | 664g | 87.3 | 91.3 | 0.54 |
| 对比例3 | 859g | 642g | 85.8 | 92.0 | 0.61 |
由上述测试结果可知，本发明以SnCl2·2H2O作为还原剂、乙醇为溶剂，将硝基还原成氨基合成的中间体3-氨基-5-氯-2-羟基苯甲酸甲酯，收率大于95％，含量大于96％，炽灼残渣小于0.15％，降低了副产物的影响，提高了产量。解决了现有铁泥后处理的不便和铁盐带入产物导致成品有关物质偏高、残渣不合格的问题。
对本发明方法合成的中间体3-氨基-5-氯-2-羟基苯甲酸甲酯进行薄层层析，采用3：1的石油醚和乙酸乙酯为展开剂，TLC图谱如图1所示。
以上对本发明的具体实施例进行了详细描述，但其只是作为范例，本发明并不限制于以上描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言，任何对本发明进行的等同修改和替代也都在本发明的范畴之中。因此，在不脱离本发明的精神和范围下所作的均等变换和修改，都应涵盖在本发明的范围内。
Claims (3)
1.一种盐酸阿扎司琼中间体3-氨基-5-氯-2-羟基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于，包括步骤：
(1)将5-氯-2-羟基-3-硝基苯甲酸甲酯溶于乙醇，加入氯化亚锡水合物，搅拌条件下加热至81-82℃，回流1-2小时；
(2)待反应完全后，继续加热将反应液蒸发至近干，依次经洗涤、减压干燥后得白色固体，即得；
其中，所述5-氯-2-羟基-3-硝基苯甲酸甲酯与所述乙醇的摩尔比为1:4；
所述5-氯-2-羟基-3-硝基苯甲酸甲酯与所述氯化亚锡水合物的摩尔比为1:5-1:6；
步骤(2)中，采用乙醚对蒸发后的反应物进行洗涤。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，还包括：待回流结束后，采用玻璃棒取少量反应液滴在TLC板上，检测反应是否完全。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，采用旋转蒸发仪对反应液进行蒸发。
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