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CN112028827A - 一种奈他地尔关键中间体的制备方法 - Google Patents

一种奈他地尔关键中间体的制备方法 Download PDF

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CN112028827A
CN112028827A CN202010740118.3A CN202010740118A CN112028827A CN 112028827 A CN112028827 A CN 112028827A CN 202010740118 A CN202010740118 A CN 202010740118A CN 112028827 A CN112028827 A CN 112028827A
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CN
China
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compound
tetrahydrofuran
reaction
methyltetrahydrofuran
dioxane
Prior art date
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Pending
Application number
CN202010740118.3A
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English (en)
Inventor
刘亚丽
雷培海
李彬
柳惠
蒋文斌
何秀君
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Yaopu Shanghai Pharma Tech Co ltd
Original Assignee
Yaopu Shanghai Pharma Tech Co ltd
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Application filed by Yaopu Shanghai Pharma Tech Co ltd filed Critical Yaopu Shanghai Pharma Tech Co ltd
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
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Abstract

本发明公开了一种奈他地尔关键中间体的制备方法，该奈他地尔关键中间体的制备方法包括以下步骤：步骤一：化合物1与卤化试剂进行卤代反应得到化合物2；步骤二：化合物2与化合物3在碱作用下进行亲核取代反应得到化合物4；步骤三：化合物4与化合物5在碱作用下进行亲核取代反应得到化合物6；步骤四：化合物6与双氧水在碱性条件下进行手性辅基水解反应得到化合物7；步骤五：化合物7与化合物8在缩合剂和有机碱作用下进行缩合反应得到化合物9；步骤六：化合物9在氟化铵盐作用下脱除硅醚保护基得到化合物10；步骤七：化合物10与化合物11在缩合剂和有机碱作用下进行缩合反应得到奈他地尔关键中间体化合物N‑1。

Description

一种奈他地尔关键中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及一种医药技术领域，具体是一种奈他地尔关键中间体的制备方法。
背景技术
奈他地尔(netarsudil)甲磺酸盐由Aerie制药公司研发，具有Rho激酶和去肾上腺素转运蛋白的双重抑制作用，可以减少房水的产生，用于降低开角型青光眼或高眼压症患者的眼内压，其滴眼剂Rhopressa于2017年12月由FDA批准上市。
奈他地尔甲磺酸盐制备的合成路线与方法，公开报道的专利和文献主要有US20130158015、061177、US2015061177、CN106939011、CN106939012、CN107434780、WO2017086941、US2017137384、US2018055833、WO2018045091、Mitchell A.deLong,JillM.Sturdivant,et.Asymmetric Synthesis of Netarsudil:A New Therapeutic forOpen-Angle Glaucoma,[J].Synthesis,2018:50等。根据专利和相关文献公开报道的奈他地尔甲磺酸盐合成路线分析可知，化合物N-1为合成奈他地尔甲磺酸盐的关键中间体，其化学名称为(S)-4-(3-((叔-丁氧羰基)氨基)-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧亚基丙烷-2-基)苯甲基2,4-二甲基苯甲酸酯，化学结构式见图1。因此，开发高效低成本化合物N-1的制备方法，对于奈他地尔甲磺酸盐的制备具有巨大的经济效益，
关于化合物N-1的制备，目前文献及专利公开报道的主要有以下三种方法：
1、原研专利US20130158015中报道，以4-羟甲基苯乙酸为起始物料经羧基甲酯化保护、苄醇基硅醚化保护、亲核取代引入甲基化的邻苯二甲酰亚胺、水解反应、缩合反应进行羧基酰胺化引入6-氨基异喹啉、肼解脱除邻苯二甲酰保护、氨基B℃保护、苄醇脱硅醚保护、酯化反应引入2,4-二甲基苯甲酰基得到化合物N-1的消旋体，再经过手性HPLC制备得到化合物N-1。该方法共10步反应，使用TMS-CH2N2为甲基化试剂，价格昂贵且不易得；其次需要进行手性HPLC制备得到化合物N-1，制备效率低下，成本较高。
2、原研专利US20130158015、CN106939012等报道的另一种合成制备方法，以卤代苄醇为起始物料，依次经过苄醇硅醚保护、与氰基乙酸酯或丙二酸酯进行钯催化偶联、氨解、还原、氨基Boc保护、酯基水解反应、缩合反应进行羧基酰胺化引入6-氨基异喹啉、氨基B℃保护、苄醇脱硅醚保护、酯化反应引入2,4-二甲基苯甲酰基得到化合物N-1的消旋体，再经过手性HPLC制备得到化合物N-1。该制备方法欧联反应使用贵重金属钯催化试剂，物料成本较高；其次需要进行手性HPLC制备得到化合物N-1，制备效率低下，成本较高。。
3、文献Mitchell A.deLong,Jill M.Sturdivant,et.,Asymmetric Synthesis ofNetarsudil:A New Therapeutic for Open-Angle Glaucoma,[J].Synthesis,2018:50及原研专利WO2017086941报道了通过Evans手性辅基进行手性诱导合成化合物N-1的方法，以4-羟甲基苯乙酸为起始物料经羧基甲酯化保护、酯化反应引入2,4-二甲基苯甲酰基、酯基水解反应、羧基酰氯化、酰氯与Evans手性辅基进行酰胺化反应、亲核取代引入B℃保护的甲基胺、水解脱除Evans手性辅基得手性羧酸、通过活性酸酐进行酰胺化缩合反应引入6-氨基异喹啉得到化合物N-1。该方法避免了通过手性HPLC方法制备得到化合物N-1，制备效率有所提高，可以进行大规模制备化合物N-1；但是后处理过程需要使用柱层析分离，多次重结晶纯化，操作烦琐，生产效率相对较低；且手性羧酸与6-氨基异喹啉缩合使用的2,2,2-三氯-1,1-二甲基乙基氯甲酸酯，商业化不易得，价格昂贵。
总之，上述三种已公开报道的化合物N-1制备方法存在制备效率较为低下、或不宜进行大规模制备、或物料成本较高、或生产效率较为低下等问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种奈他地尔关键中间体的制备方法，以解决上述背景技术中提出的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种奈他地尔关键中间体的制备方法，合成工艺路线见图2，包括以下步骤：
步骤一：化合物1与卤化试剂在溶剂中进行卤代反应得到化合物2；
步骤二：化合物2与化合物3在溶剂中碱作用下进行亲核取代反应得到化合物4；
步骤三：化合物4与化合物5在溶剂中碱作用下进行亲核取代反应得到化合物6；
步骤四：化合物6与双氧水在溶剂中碱性条件下进行手性辅基水解反应得到化合物7；
步骤五：化合物7与化合物8在溶剂中缩合剂和有机碱作用下进行缩合反应得到化合物9；
步骤六：化合物9在溶剂中氟化铵盐作用下脱除硅醚保护基得到化合物10；
步骤七：化合物10与化合物11在溶剂中缩合剂和有机碱作用下进行缩合反应得到奈他地尔关键中间体化合物N-1。
作为本发明进一步的方案：所述步骤一中卤化试剂选自草酰氯、氯化亚砜、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷、三光气、光气、氯甲酸苯酯、三溴化磷、三溴氧磷、二溴海因中的一种或多种；优选自草酰氯、氯化亚砜、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷、三光气、光气中的一种或多种，最优选草酰氯、氯化亚砜,溶剂选自甲苯、氯苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙腈、二氧六环、四乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、二苯醚中的一种或多种；优选自二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙腈、二氧六环中的一种或多种，最优选二氯甲烷、四氢呋喃或甲苯,化合物1与卤化试剂的投料量的摩尔比为1:1～1:10，优选1:1～1:3；最优选1:1.1～1:1.5，反应温度为-20℃～100℃，优选0～30℃。
作为本发明再进一步的方案：所述步骤二中化合物3为Evans手性辅基，其结构通式如图3所示，其中R1为苄基、苯基、叔丁基、4-甲氧基苄基等，优选R1为苄基、4-甲氧基苄基，碱选自氢化钠、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、正己烷基锂、六甲基二硅胺烷基锂、六甲基二硅胺烷基钠中的一种或多种；优选自正丁基锂、正己烷基锂中的一种或多种，溶剂选自甲苯、氯苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、四乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、二苯醚中的一种或多种；优选自甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、二氧六环中的一种或多种，最优选四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃中的一种或多种，化合物2与化合物3投料量的摩尔比为1:1～1:3，优选1:1～1:1.2，最优选1:1～1:1.05；化合物3与碱的投料量的摩尔比为1:1～1:2，优选1:1～1:1.5，最优选1:1.05～1:1.1，反应温度为-50℃～0℃，优选-50～20℃；亲核取代反应的的温度为-40℃～10℃，优选-20～0℃。
作为本发明再进一步的方案：所述步骤三中溶剂选自甲苯、氯苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、四乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、二苯醚中的一种或多种；优选自甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、二氧六环中的一种或多种，最优选四氢呋喃、甲苯、2-甲基四氢呋喃中的一种或多种，碱选自正丁基锂、正己烷基锂、六甲基二硅胺烷基锂、六甲基二硅胺烷基钠中的一种或多种；优选自六甲基二硅胺烷基锂、六甲基二硅胺烷基钠中的一种，化合物4与碱的投料量的摩尔比为1:1～1:4，优选1:1～1:2.5，最优选1:1.25～1:1.3。化合物4与化合物5投料量的摩尔比为1:1～1:5，优选1:1～1:1.5；最优选1:1～1:1.2，反应温度为-60℃～0℃，优选-60～-20℃。
作为本发明再进一步的方案：所述步骤四中碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸锂、碳酸铯、碳酸钾中的一种或多种；优选氢氧化锂，溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮、丙酮、二氧六环、乙二醇、水中的一种或多种；优选自甲醇、乙醇、丙酮、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、水中的一种或多种，最优选甲醇、乙醇、四氢呋喃、水中的一种或多种，化合物6与碱投料量的摩尔比为1:1～1:3，优选1:1～1:1.2，最优选1:1～1:1.1；化合物3与双氧水的投料量的摩尔比为1:1～1:10，优选1:1～1:5，最优选1:2.5～1:4，反应温度为-20℃～30℃，优选-10～-20℃。
作为本发明再进一步的方案：所述步骤五中溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮、丙酮、二氧六环中的一种或多种；优选二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺的一种或多种，缩合剂选自N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐、2-琥珀酰亚胺基-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯、1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐中的一种或多种；优选N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐，有机碱选自N-甲基咪唑、2,4,6-三甲基吡啶、吡啶、N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、4-二甲氨基吡啶中的一种或多种；优选N-甲基咪唑、2,4,6-三甲基吡啶、吡啶中的一种或多种，化合物7与化合物8投料量的摩尔比为1:1～1:3，优选1:1～1:2，最优选1:1.2～1:1.3；化合物7与缩合剂及有机碱的投料量的摩尔比为1:1:1～1:10:10，优选1:1:1～1:5:5，最优选1:1.5:2～1:2:2.5，反应温度为-20℃～10℃，优选-10～-0℃。
作为本发明再进一步的方案：所述步骤六中溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、叔丁醇、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、丙酮、甲苯、乙腈、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜中的一种或多种；优选自甲醇、二氯甲烷、乙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、丙酮的一种或多种，氟化铵盐选自四甲基氟化铵、四乙基氟化铵、四丁基氟化铵的一种或多种；优选自四甲基氟化铵、四乙基氟化铵的一种或多种，化合物9与氟化铵盐投料量的摩尔比为1:1～1:3，优选1:1～1:2，最优选1:1.2～1:1.5，反应温度为-10℃～50℃，优选0～-30℃。
作为本发明再进一步的方案：所述步骤七中溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮、丙酮、二氧六环中的一种或多种；优选二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺的一种或多种，中缩合剂选自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、N,N'-二异丙基碳二亚胺、N,N'-羰基二咪唑中的一种或多种；优选1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺中的一种或多种，有机碱选自2,4,6-三甲基吡啶、吡啶、N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、4-二甲氨基吡啶中的一种或多种；优选N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、4-二甲氨基吡啶中的一种或多种，化合物10与化合物11投料量的摩尔比为1:1～1:1.5，优选1:1～1:1.2；化合物10与缩合剂投料量的摩尔比为1:1～1:1.5，优选1:1～1:1.2；化合物10与碱投料量的摩尔比为1:1～1:3，优选1:1～1:1.5，反应温度为-20℃～50℃，优选0～25℃。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
与现有技术相比，本发明所涉及奈他地尔关键中间体化合物N-1的制备方法，具有反应条件温和、操作简单、高效低成本、手性纯度高等优点，工艺稳定、安全、环境友好，有利于大规模工业化生产，能产生良好的经济效益。
附图说明
图1为一种奈他地尔关键中间体化合物N-1的化学结构式。
图2为一种奈他地尔关键中间体的制备方法的合成工艺路线。
图3为一种奈他地尔关键中间体的制备方法中化合物3化学结构通式。
图4为一种奈他地尔关键中间体的制备方法中化合物N-1核磁共振氢谱图。
图5为一种奈他地尔关键中间体的制备方法中化合物N-1化学纯度谱图。
图6为一种奈他地尔关键中间体的制备方法中化合物N-1手性纯度谱图。
图中：基板1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明所述的“HPLC”指的是高效液相色谱法(High Performance LiquidChromatography\HPLC)，又称高效液相色谱。
本发明所述的化合物3、化合物4及化合物6中的R1基团为苄基。
实施例1化合物2的制备
室温下，化合物1(140g,0.5mols,1.0eq)、N,N-二甲基甲酰胺(0.914g,0.0125mols,0.025eq)和二氯甲烷(700ml,～5V)加入到2L的三口反应瓶中，开启搅拌。冰水浴降温，控温20℃下，滴加草酰氯(95.2g,0.75mols,1.5eq)。加料完毕，自然升至室温搅拌20小时。反应液在45℃下减压浓缩去除二氯甲烷，得到化合物2为黄色油状物(150.9g,0.502mols)，101％的收率，直接用于下一步反应。
实施例2化合物4的制备
室温下，(R)-4-苄基-2-噁唑烷酮(化合物3)(97.5g,0.55mols,1.1eq)和四氢呋喃(800ml,6V)加入到2L的三口反应瓶中，开启搅拌。氮气保护下，干冰-丙酮浴降温，控制-60℃以下，滴加2.5M的正丁基锂溶液(240ml,0.6mols,1.2eq)，在-60℃以下搅拌1小时。控制-60℃以下，滴加实施例1中制备得到化合物2(150.9g,0.5mols，1.0eq)溶于四氢呋喃(300ml,2V)的溶液，在-60℃以下搅拌1小时，自然升至室温搅拌3小时，取样HPLC中控化合物2转化完全。
控温10℃以下，滴加饱和氯化铵溶液淬灭反应，在45℃下减压浓缩去除四氢呋喃。浓缩残留液用乙酸乙酯萃取2次，每次600ml。合并有机相饱和食盐水(600ml,4V)洗涤，在45℃下减压浓缩。浓缩残留物中加入甲基叔丁基醚(600ml,～4V)和正己烷(300ml,～2V)，室温下搅拌析晶。过滤，干燥，得到化合物4成品为淡黄色固体(157.6g,0.358mols)，71.7％的收率。
实施例3化合物6的制备
室温下，化合物4(132g,0.3mols,1.0eq)和四氢呋喃(660ml,5V)加入到2L的三口反应瓶中，开启搅拌。氮气保护下，干冰-丙酮浴降温，控制-65℃以下，滴加1M的六甲基二硅烷胺基锂溶液(390ml,0.39mols,1.3eq)，在-65℃以下搅拌1小时。控制-65℃以下，滴加化合物5(96.8g,0.39mols，1.3eq)溶于四氢呋喃(660ml,5V)的溶液，在-60℃搅拌1小时，升至-20℃搅拌6小时，取样HPLC中控化合物4转化完全。
控温10℃以下，滴加饱和氯化铵溶液(660ml,5V)淬灭反应，静置分层分液。水相用乙酸乙酯萃取2次，每次330ml。合并有机相，依次用20％碳酸钠(660ml,5V)洗涤1次，饱和食盐水(660ml,5V)洗涤1次，在45℃下减压浓缩至无馏分，得到化合物6粗品为淡黄色油状物(173g)，101.4％的粗品收率，直接用于下一步反应。
实施例4化合物7的制备
室温下，化合物6粗品(173g,0.3mols,1.0eq)、四氢呋喃(1020ml,6V)和水(340ml,3V)加入到2L的三口反应瓶中，开启搅拌。冰水浴降温，控制10℃以下，滴加35％的双氧水(87.5g,0.9mols,3eq)，然后分批加入一水合氢氧化锂(15.1g,0.36mols,1.2eq)。加料完毕，反应体系自然升至室温下搅拌1小时，取样HPLC中控化合物6转化完全。
控温20℃以下，分批加入亚硫酸氢钠(156g,1.5mols,5eq)淬灭反应，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液静置分层分液。水相用乙酸乙酯(340ml,3V)萃取1次。合并有机相，在45℃下减压浓缩至无馏分，浓缩残留用甲醇(510ml,3V)溶解，室温下滴加水(1020ml,6V)结晶，过滤，干燥，得到化合物7成品为淡黄色固体(88g,0.171mols)，71.6％的收率。
实施例5化合物9的制备
室温下，化合物7(40.9g,0.1mols,1.0eq)、化合物8(18.7g,0.13mols,1.3eq)和N,N-二甲基甲酰胺(210ml,～6V)加入到1L的三口反应瓶中，开启搅拌。氮气保护下，冰盐浴降温，控制-10℃以下，加入N-甲基咪唑(20.5g,0.25mols,2.5eq)，然后滴加N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(42.1g,0.15mols,1.5eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(80ml,～2V)的溶液。加料完毕，反应体系在-10℃以下搅拌2小时，然后自然升至室温下搅拌20小时，取样HPLC中控化合物7转化完全。
反应体系倒入饱和氯化铵溶液(500ml,～10V)中，搅拌10分钟，用二氯甲烷萃取3次，每次240ml(～6V)。合并有机相，用1M的盐酸水溶液洗2次，每次240ml(～6V)；饱和碳酸氢钠水溶液(240ml,～6V)洗1次。有机相在45℃下减压浓缩至无馏分。浓缩残留物中加入二氯甲烷(120ml,～3V)溶解完全，滴加正庚烷(240ml,～6V)结晶。过滤，干燥，得到化合物9成品为淡黄色固体(39g,0.0728mols)，72.8％的收率。
实施例6化合物10的制备
室温下，化合物9(26.8g,0.05mols,1.0eq)、四甲基氟化铵(6.99g,0.075mols,1.5eq)和二氯甲烷(270ml,～10V)加入到三口反应瓶中，开启搅拌。在室温搅拌20小时，取样HPLC中控化合物9转化完全。。
反应体系用水洗涤3次，每次150ml，饱和氯化钠水溶液(150ml,～5V)洗1次，在45℃下减压浓缩至无馏分。浓缩残留物中加入甲基叔丁基醚(150ml,～5V)，室温下搅拌2小时。过滤，干燥，得到化合物10为类白色固体(20.2g,0.048mols)，95.8％的收率。
实施例7化合物N-1的制备
室温下，化合物11(6.6g,0.044mols,1.1eq)、N,N-二异丙基乙胺(7.75g,0.06mols,1.5eq)和二氯甲烷(170ml,10V)加入到三口反应瓶中，开启搅拌。氮气保护下，冰水浴降温，控温10℃以下，分批加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(9.2g,0.048mols,1.2eq)，控温10℃下搅拌1小时。控温10℃以下，加入化合物10(16.86g,0.04mols,1.0eq)。加料完毕，自然升至室温搅拌8小时，取样HPLC中控化合物10转化完全。
反应体系用水洗涤2次，每次150ml，饱和氯化钠水溶液(100ml,～6V)洗1次，在45℃下减压浓缩至无馏分。浓缩残留物中加入甲基叔丁基醚(100ml,～6V)，室温下搅拌2小时。过滤，干燥，得到化合物N-1为类白色固体(21.5g,0.0388mols)，97％的收率，99.78％化学纯度，99.95％手性纯度。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ＝1.34(s,9H),2.30(s,3H),2.49(s,3H),3.35(m,1H),3.58(m,1H),4.12(m,1H),5.26(s,2H),7.05～7.13(m,3H),7.44(s,4H),7.66～7.77(m,3H),8.02(d,J＝8.8Hz,1H),8.38(d,J＝5.6Hz,2H),9.15(s,1H),10.61(s,1H).
MS:[M+H]+＝554,[M+Na]+＝576.
尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种奈他地尔关键中间体的制备方法，步骤如下：
步骤一：化合物1与卤化试剂在溶剂中进行卤代反应得到化合物2；
步骤二：化合物2与化合物3在溶剂中碱作用下进行亲核取代反应得到化合物4；
步骤三：化合物4与化合物5在溶剂中碱作用下进行亲核取代反应得到化合物6；
步骤四：化合物6与双氧水在溶剂中碱性条件下进行手性辅基水解反应得到化合物7；
步骤五：化合物7与化合物8在溶剂中缩合剂和有机碱作用下进行缩合反应得到化合物9；
步骤六：化合物9在溶剂中氟化铵盐作用下脱除硅醚保护基得到化合物10；
步骤七：化合物10与化合物11在溶剂中缩合剂和有机碱作用下进行缩合反应得到奈他地尔关键中间体化合物N-1。
2.根据权利要求1所述的一种奈他地尔关键中间体的制备方法，其特征在于：所述所述步骤一中卤化试剂选自草酰氯、氯化亚砜、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷、三光气、光气、氯甲酸苯酯、三溴化磷、三溴氧磷、二溴海因中的一种或多种；优选自草酰氯、氯化亚砜、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷、三光气、光气中的一种或多种，最优选草酰氯、氯化亚砜,溶剂选自甲苯、氯苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙腈、二氧六环、四乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、二苯醚中的一种或多种；优选自二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙腈、二氧六环中的一种或多种，最优选二氯甲烷、四氢呋喃或甲苯,化合物1与卤化试剂的投料量的摩尔比为1:1～1:10，优选1:1～1:3；最优选1:1.1～1:1.5，反应温度为-20℃～100℃，优选0～30℃。
3.根据权利要求1所述的一种奈他地尔关键中间体的制备方法，其特征在于：所述所述步骤二中化合物3为Evans手性辅基，其中R1为苄基、苯基、叔丁基、4-甲氧基苄基等，优选R1为苄基、4-甲氧基苄基，碱选自氢化钠、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、正己烷基锂、六甲基二硅胺烷基锂、六甲基二硅胺烷基钠中的一种或多种；优选自正丁基锂、正己烷基锂中的一种或多种，溶剂选自甲苯、氯苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、四乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、二苯醚中的一种或多种；优选自甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、二氧六环中的一种或多种，最优选四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃中的一种或多种，化合物2与化合物3投料量的摩尔比为1:1～1:3，优选1:1～1:1.2，最优选1:1～1:1.05；化合物3与碱的投料量的摩尔比为1:1～1:2，优选1:1～1:1.5，最优选1:1.05～1:1.1，反应温度为-50℃～0℃，优选-50～20℃；亲核取代反应的的温度为-40℃～10℃，优选-20～0℃。
4.根据权利要求1所述的一种奈他地尔关键中间体的制备方法，其特征在于：所述所述步骤三中溶剂选自甲苯、氯苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、四乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、二苯醚中的一种或多种；优选自甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、二氧六环中的一种或多种，最优选四氢呋喃、甲苯、2-甲基四氢呋喃中的一种或多种，碱选自正丁基锂、正己烷基锂、六甲基二硅胺烷基锂、六甲基二硅胺烷基钠中的一种或多种；优选自六甲基二硅胺烷基锂、六甲基二硅胺烷基钠中的一种，化合物4与碱的投料量的摩尔比为1:1～1:4，优选1:1～1:2.5，最优选1:1.25～1:1.3。化合物4与化合物5投料量的摩尔比为1:1～1:5，优选1:1～1:1.5；最优选1:1～1:1.2，反应温度为-60℃～0℃，优选-60～-20℃。
5.根据权利要求1所述的一种奈他地尔关键中间体的制备方法，其特征在于：所述所述步骤四中碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸锂、碳酸铯、碳酸钾中的一种或多种；优选氢氧化锂，溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮、丙酮、二氧六环、乙二醇、水中的一种或多种；优选自甲醇、乙醇、丙酮、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、水中的一种或多种，最优选甲醇、乙醇、四氢呋喃、水中的一种或多种，化合物6与碱投料量的摩尔比为1:1～1:3，优选1:1～1:1.2，最优选1:1～1:1.1；化合物3与双氧水的投料量的摩尔比为1:1～1:10，优选1:1～1:5，最优选1:2.5～1:4，反应温度为-20℃～30℃，优选-10～-20℃。
6.根据权利要求1所述的一种奈他地尔关键中间体的制备方法，其特征在于：所述所述步骤五中溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮、丙酮、二氧六环中的一种或多种；优选二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺的一种或多种，缩合剂选自N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐、2-琥珀酰亚胺基-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯、1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐中的一种或多种；优选N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐，有机碱选自N-甲基咪唑、2,4,6-三甲基吡啶、吡啶、N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、4-二甲氨基吡啶中的一种或多种；优选N-甲基咪唑、2,4,6-三甲基吡啶、吡啶中的一种或多种，化合物7与化合物8投料量的摩尔比为1:1～1:3，优选1:1～1:2，最优选1:1.2～1:1.3；化合物7与缩合剂及有机碱的投料量的摩尔比为1:1:1～1:10:10，优选1:1:1～1:5:5，最优选1:1.5:2～1:2:2.5，反应温度为-20℃～10℃，优选-10～-0℃。
7.根据权利要求1所述的一种奈他地尔关键中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤六中溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、叔丁醇、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、丙酮、甲苯、乙腈、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜中的一种或多种；优选自甲醇、二氯甲烷、乙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、丙酮的一种或多种，氟化铵盐选自四甲基氟化铵、四乙基氟化铵、四丁基氟化铵的一种或多种；优选自四甲基氟化铵、四乙基氟化铵的一种或多种，化合物9与氟化铵盐投料量的摩尔比为1:1～1:3，优选1:1～1:2，最优选1:1.2～1:1.5，反应温度为-10℃～50℃，优选0～-30℃。
8.根据权利要求1所述的一种奈他地尔关键中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤七中溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮、丙酮、二氧六环中的一种或多种；优选二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺的一种或多种，中缩合剂选自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、N,N'-二异丙基碳二亚胺、N,N'-羰基二咪唑中的一种或多种；优选1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺中的一种或多种，有机碱选自2,4,6-三甲基吡啶、吡啶、N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、4-二甲氨基吡啶中的一种或多种；优选N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、4-二甲氨基吡啶中的一种或多种，化合物10与化合物11投料量的摩尔比为1:1～1:1.5，优选1:1～1:1.2；化合物10缩合剂投料量的摩尔比为1:1～1:1.5，优选1:1～1:1.2；化合物10与碱投料量的摩尔比为1:1～1:3，优选1:1～1:1.5，反应温度为-20℃～50℃，优选0～25℃。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010127329A1 (en) * 2009-05-01 2010-11-04 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Dual-action inhibitors and methods of using same

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010127329A1 (en) * 2009-05-01 2010-11-04 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Dual-action inhibitors and methods of using same

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MITCHELL A. DELONG ET AL.: "Asymmetric Synthesis of Netarsudil: A New Therapeutic for Open-Angle Glaucoma" *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN118666744A (zh) * 2024-08-26 2024-09-20 成都天兴致远生物科技有限公司 一种奈诺沙星关键中间体的合成方法

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