CN111995574A

CN111995574A - 氘代羟氯喹衍生物以及包含该化合物的药物组合物

Info

Publication number: CN111995574A
Application number: CN202010888546.0A
Authority: CN
Inventors: 李翠; 喇明平; 严喆
Original assignee: Xi'an Mingzhe Pharmaceutical Production Co ltd
Current assignee: Xi'an Mingzhe Pharmaceutical Production Co ltd
Priority date: 2020-08-28
Filing date: 2020-08-28
Publication date: 2020-11-27
Anticipated expiration: 2040-08-28
Also published as: CN111995574B

Abstract

本发明涉及氘代羟氯喹衍生物以及包含该化合物的药物组合物。具体地，本发明公开了式(I)所示的氘代羟氯喹衍生物以及含有该化合物、或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物的药物组合物。本发明的上述化合物可用于治疗和/或预防病毒相关疾病，炎性疾病或与炎症相关的疾病包括自身免疫疾病、退化性疾病、代谢疾病、心血管疾病、慢性感染和恶性疾病等。本发明安全性高，活性代谢产物相对增加，无活性和具有毒副作用代谢产物相对减少，有更好的药效学/药代动力学性，可作为药用有效组分形成药物组合物，提高药物疗效，减少药物毒副作用。

Description

氘代羟氯喹衍生物以及包含该化合物的药物组合物

技术领域

本发明属于医药化合物技术领域，涉及一种氘代羟氯喹衍生物以及包含该化合物的药物组合物。

背景技术

羟氯喹具有抗疟、免疫调节、抗病毒、抗菌和抗真菌等药理学作用。羟氯喹可以抑制T细胞的增殖，减少促炎性细胞因子的产生，例如INF-γ、TNF、IL-1、IL-6和IL-2，还能够阻止Toll样受体(toll-like receptors,TLR)与核酸配体的相互作用，从而减少先天性免疫的激活。羟氯喹进入人体后，50％经肝脏代谢，40％～50％经肾脏排泄，16％～21％以原型从尿中排泄，5％从皮肤排泄，15％～24％通过粪便排出。羟氯喹(HCQ)经肝脏代谢酶CYP3A4、CYP2D6、CYP2C3等代谢，主要通过N-脱烷基化反应形成活性代谢物脱乙基羟氯喹(desethyl-hydroxychloroquine,DHCQ)、非活性代谢物脱乙基氯喹(desethyl-chloroquine,DCQ)和双去乙基氯喹(bis-desethyl-chloroquine,BDCQ)。

DHCQ是HCQ最主要代谢物，也是活性代谢产物，体内暴露较高，稳态血药浓度与原型药物相近。DCQ和BDCQ是HCQ主要非活性代谢物，BDCQ可能直接与羟氯喹的毒副作用相关。

眼损害是限制羟氯喹临床使用的重要原因，羟氯喹诱导了角膜包涵体的形成，活化的角质细胞吞噬这些包涵体后具有高反射性。通过长期随访接受羟氯喹治疗的系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎患者后提出，羟氯喹的视网膜毒性与剂量有关，在推荐剂量(每天不超过6.5mg/kg，每日一次或两次给药均可)下很少出现视网膜不良反应，在长期使用羟氯喹时应进行强制性的眼科评估来确保药物的安全性。引发眼部严重不良事件的原因可能是药物与眼部的黑色素结合，导致容易在眼部的虹膜和脉络膜部位高度蓄积。与氯喹相比，羟氯喹对于角膜组织的亲和力差，安全性更好，根据眼部检查结果(非病理标本)，使用氯喹的患者中有95％有角膜沉积，而使用羟氯喹的患者中有10％有这种沉积。

同时，在羟氯喹治疗类风湿性关节炎患者的临床研究中发现，羟氯喹及其代谢物的浓度与疗效和安全性存在一定的相关性，提示临床可以通过监测药代动力学特征及时预测疗效和安全性。羟氯喹的早期(用药前三周)血液浓度与胃肠道不良事件有关，多发生在负荷剂量800mg甚至更高的患者中；DCQ和BDCQ的血液浓度则与患者眼部不良事件的风险相关，发生眼部不适的患者组平均血液浓度是未发生组的2倍；而唯一的活性代谢产物DHCQ的血液浓度与羟氯喹用药后的疗效相关，但药物浓度在不同受试者之间变异较大(约10倍)。

因此，一方面，由于羟氯喹具有的毒副作用特别是视网膜毒性与剂量有关，本领域仍需要开发更好药效学/药代动力学性能的化合物；另一方面，由于羟氯喹的代谢DCQ的血液浓度则与患者眼部不良事件的风险相关，而唯一的活性代谢产物DHCQ的血液浓度与羟氯喹用药后的疗效相关，需要在保留和提高羟氯喹药理活性的同时，需要开发出具有产生更少毒性代谢产物和更多活性代谢产物倾向的化合物。

发明内容

针对现有羟氯喹存在的毒副作用以及体内代谢产物等技术问题，本发明提供一种氘代羟氯喹衍生物以及包含该化合物的药物组合物，其安全性高，活性代谢产物相对增加，有更好的药效学/药代动力学性能，能作为药物的有效成分制成的药物组合物，提高药物疗效，减小毒副作用。

为了实现上述的目的，本发明采用的技术方案是：

本发明的第一方面中，提供了一种式(I)所示的氘代羟氯喹衍生物、或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：

其中：

R₁基团为OH、H或D；

R₁₂为氢、氘、卤素、氰基、未氘代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基、一次或多次氘代的或全氘代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，或者一个或多个卤素取代的或全卤素取代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；

R₄为氢、氘、卤素、氰基、氘代或未氘代的C₁-C₆烷基；

R_2-1、R_2-2、R_3-1、R_3-2、R_5-1、R_5-2、R_6-1、R_6-2、R_7-1、R_7-2、R₈、R_9-1、R_9-2、R_9-3、R₁₀、R₁₁、R₁₃、R₁₄和R₁₅各自独立地为氢或氘；附加条件是R_2-1、R_2-2、R_3-1、R_3-2、R_5-1、R_5-2、R_6-1、R_6-2、R_7-1、R_7-2、R₈、R_9-1、R_9-2、R_9-3、R₁₀、R₁₁、R₁₃、R₁₄和R₁₅中至少一个是氘。

在一优选例中，R₄为氢、氘、氘代或未氘代的C₁-C₆烷基；

R₂₁、R₂₂、R₃₁、R₃₂各自独立地为氢或氘；附加条件是R₂₁、R₂₂、R₃₁和R₃₂中至少一个是氘。

在另一优选例中，氘在氘取代位置的氘同位素含量至少是大于天然氘同位素含量(0.015％)，较佳地大于30％，更佳地大于50％，更佳地大于75％，更佳地大于95％，更佳地大于99％。

在另一优选例中，式(I)化合物至少含有1个氘原子，更佳地2个氘原子，更佳地4个氘原子，更佳地6个氘原子。

在另一优选例中，R₃₁和R₃₂独立为氢或氘。

在另一优选例中，R₂₁和R₂₂独立为氢或氘。

在具体的实施方式中，R₃₁和R₃₂均为氘，R₁₂为氯。

在一优选例中，R₂₁、R₂₂、R₃₁、R₃₂均为氘。

在具体的实施方式中，所述化合物是选自下组的化合物或其药学上可接受的盐：

在一优选例中，所述化合物是以下化合物或其药学上可接受的盐：

在具体的实施方式中，所述的化合物不包括非氘代的化合物。

在具体的实施方式中，所述的非氘代的化合物是羟氯喹及其衍生物。

在另一优选例中，所述的非氘代的化合物为2-{[4-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-戊基]-乙基-氨基}-乙醇(羟氯喹)。

在另一优选例中，所述的化合物由实施例1-6所述的方法制备的。

在本发明的第二方面，提供一种药物组合物，它含有药学上可接受的载体和第一方面所述的化合物，或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。

在具体的实施方式中，所述药物组合物还含有另外的治疗药物，所述的另外的治疗药物为抗病毒，治疗炎性疾病或与炎症相关的疾病包括自身免疫疾病、退化性疾病、代谢疾病、心血管疾病、慢性感染和恶性疾病的药物。

在另一优选例中，所述的药物组合物还含有另外的治疗药物，所述的另外的治疗药物为抗病毒药物；自身免疫疾病治疗药物，包括类风湿性关节炎(RA)、系统性红斑狼疮(SLE)、多发性硬化(MS)和自身免疫性肝病；具有治疗炎症组分的退化性疾病的药物，例如骨关节炎(OA)、阿尔茨海默病(AD)和黄斑变性；具有炎症组分的代谢疾病治疗药物，例如II型糖尿病、代谢综合征和动脉粥样硬化；以及恶性疾病，包括癌症的药物；

更佳地，所述的另外的治疗药物包括(但并不限于)：瑞德西韦、洛匹那韦、利托那韦，利巴韦林，替诺福韦、拉米夫定、阿昔洛韦、更昔洛韦、干扰素、布洛芬、环磷酰胺、富马酸二甲酯(BG-12)、芬戈莫德、特立氟胺、阿伦单抗、沙利度胺、那他珠单抗。

在一优选例中，所述的药物组合物为注射剂、囊剂、片剂、丸剂、散剂或颗粒剂。

在第三方面，本发明提供第一方面所述的化合物，或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物或第二方面所述的药物组合物的用途，用于制备抗病毒药物、治疗自身免疫疾病及具有炎症组分的退化性疾病的药物。

在一优选例中，所述药物是治疗和预防以下疾病的药物：病毒引起的疾病，包括但不限于新冠病毒，SARS病毒等；自身免疫疾病，包括类风湿性关节炎(RA)、系统性红斑狼疮(SLE)、多发性硬化(MS)和自身免疫性肝病；具有炎症组分的退化性疾病，例如骨关节炎(OA)、阿尔茨海默病(AD)和黄斑变性；具有炎症组分的代谢疾病，例如II型糖尿病、代谢综合征和动脉粥样硬化；以及恶性疾病，包括癌症。

在第四方面，本发明提供第一方面所述化合物的制备方法，包括以下步骤：

1)氘代环氧乙烷和乙胺在微量水催化下得到氘代乙基乙醇胺；

2)向5-氯-2-戊酮或5-氯-(5,5-2D)-2-戊酮中加入乙二醇和环己烷，然后加入无水氯化亚锡进行反应，从而得到淡黄色透明液体；

3)步骤2)得到的淡黄色透明液体与步骤1)得到的氘代乙基乙醇胺和水升温回流，从而得到粗品；

4)将步骤3)得到的粗品、水以及浓盐酸混合反应得到浅黄色油状液体；任选减压精馏后，得到透明液体；

5)将步骤4)得到的透明液体、氨甲醇和Raney Ni在氢气气氛下反应；得到无色透明液体；

6)将4,7-二氯喹啉和步骤5)得到的无色透明液体混合，并在氮气气氛下反应，从而得到目标化合物氘代羟氯喹；

其中，氘代环氧乙烷为四氘代环氧乙烷或二氘代环氧乙烷。

在第五方面，提供了一种制备药物组合物的方法，包括步骤：将药学上可接受的载体与本发明第一方面中所述的化合物，或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物进行混合，从而形成药物组合物。

在第六方面，提供了一种疾病的治疗方法，包括给需要治疗的对象施用第一方面所述的化合物，或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，或第二方面所述的药物组合物。

在一优选例中，所述疾病是病毒感染，包括新冠病毒、SARS病毒感染等；自身免疫疾病，包括类风湿性关节炎(RA)、系统性红斑狼疮(SLE)、多发性硬化(MS)和自身免疫性肝病；具有炎症组分的退化性疾病，例如骨关节炎(OA)、阿尔茨海默病(AD)和黄斑变性；具有炎症组分的代谢疾病，例如II型糖尿病、代谢综合征和动脉粥样硬化；以及恶性疾病，包括癌症。

在第七方面，提供了制备化合物2-{[4-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-戊基]-乙基-氨基}-4D-乙醇的方法，

所述方法包括：

应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。

附图说明

图1显示了化合物MZ000组化合物原型HCQ-MZ000和化合物MZ001到MZ006组化合物原型HCQ-MZ001到HCQ-MZ006人肝微粒体酶温孵液中羟氯喹色谱峰面积-时间曲线。

图2显示了化合物MZ000组脱乙基代谢产物DHCQ-MZ000和化合物MZ001到MZ006组化脱乙基代谢产物DHCQ-MZ001到DHCQ-MZ006人肝微粒体酶温孵液中脱乙基羟氯喹色谱峰面积-时间曲线。

图3显示了化合物MZ000组脱羟乙基代谢产物DCQ-MZ000和化合物MZ001到MZ006组化脱羟乙基代谢产物DCQ-MZ001到DCQ-MZ006人肝微粒体酶温孵液中脱乙基氯喹色谱峰面积-时间曲线。

图4显示了化合物MZ000组脱代谢产物BDCQ-MZ000和化合物MZ001到MZ006组化脱代谢产物BDCQ-MZ001到BDCQ-MZ006人肝微粒体酶温孵液中脱双乙基氯喹色谱峰面积-时间曲线。

图5显示了雄性SD大鼠尾静脉注射5mg/kg化合物MZ000组化合物原型羟氯喹HCQ-MZ000和化合物MZ001组化合物原型氘代羟氯喹HCQ-MZ001的血药浓度(ng/mL)-时间曲线图；

图6显示了雄性SD大鼠尾静脉注射5mg/kg化合物MZ000组代谢产物脱乙基羟氯喹(DHCQ-MZ000)和化合物MZ001组代谢产物氘代脱乙基羟氯喹(DHCQ-MZ001)的血药浓度(ng/mL)-时间曲线图；

图7显示了雄性SD大鼠尾静脉注射5mg/kg化合物MZ000组代谢产物脱乙基氯喹(DCQ-MZ000)和化合物MZ001组组代谢产物脱乙基氯喹(DCQ-MZ001)的血药浓度(ng/mL)-时间曲线图；

图8显示了雄性SD大鼠尾静脉注射5mg/kg化合物MZ000组代谢产物二脱乙基氯喹(BDCQ-MZ000)和化合物MZ001组代谢产物组代谢产物二脱乙基氯喹(BDCQ-MZ001)的血药浓度(ng/mL)-时间曲线图。

图9显示了雄性SD大鼠尾静脉注射5mg/kg化合物MZ000和化合物MZ001组药物原型和代谢产物的血药浓度(ng/mL)-时间曲线图下面积的比较。

具体实施方式

本发明人经过对羟氯喹的代谢途径和代谢产物活性研究，发现本发明的氘代的羟氯喹及其药学上可接受的盐与未经氘代的化合物相比，具有明显更优异的药物动力学和/或药效学性能，因此更适合作为治疗相关疾病的药物。在此基础上完成了本发明。

以氘代化合物2-{[4-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-戊基]-乙基-氨基}-4D-乙醇(化合物MZ001)和未氘代的2-{[4-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-戊基]-乙基-氨基}-乙醇(化合物MZ000)为例，

药代动力学实验结果显示，MZ001比MZ000的半衰期T_1/2延长，曲线下面积AUC_0-∞MZ001比MZ000显著增加。MZ001比MZ000的代谢产物有更多的活性代谢产物DHCQ和更少的无活性代谢产物DCQ和BDCQ。

定义

如本文所用，“卤素”指F、Cl、Br、和I。更佳地，卤原子选自F、Cl和Br。

如本文所用，“烷基”包括直链或支链的烷基。优选的烷基是C1-C4烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基等。

如本文所用，“氘代”指化合物或基团中的一个或多个氢被氘所取代。氘代可以是一取代、二取代、多取代或全取代。术语“一个或多个氘代的”与“一次或多次氘代”可互换使用。

在另一优选例中，氘在氘取代位置的氘同位素含量是大于天然氘同位素含量(0.015％)，更佳地大于50％，更佳地大于75％，更佳地大于95％，更佳地大于97％，更佳地大于99％，更佳地大于99.5％。

在另一优选例中，式(I)化合物至少含有1个氘原子,更佳地2个氘原子，更佳地4个氘原子，更佳地6个氘原子。

如本文所用，术语“化合物MZ000”指化合物2-{[4-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-戊基]-乙基-氨基}-乙醇(羟氯喹)。

如本文所用，术语“本发明化合物”指式(I)所示的化合物。该术语还包括及式(I)化合物的各种晶型形式、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。

如本文所用，术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本发明化合物与酸形成的盐。适合形成盐的酸包括但并不限于：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、苯甲磺酸，苯磺酸等有机酸；以及天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸。

本发明使用的未氘代的化合物HCQ(化合物MZ000)及其生理上相容的盐的制备方法是已知的。对应氘代的2-{[4-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-戊基]-乙基-氨基}-乙醇(羟氯喹)的制备可以用相应的氘代起始化合物为原料，用同样的路线合成，不同点在于在反应中用氘代的原料代替非氘代的原料。

本发明的氘代羟氯喹衍生物其通式为(I)所示。

其中：

R₁基团为OH、H或D；

R₁₂为氢、氘、卤素、氰基、未氘代的C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷氧基、一次或多次氘代的或全氘代的C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷氧基，或者一个或多个卤素取代的或全卤素取代的C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷氧基；

R₄为氢、氘、卤素、氰基、氘代或未氘代的C₁-C₆烷基；

本发明中，衍生物共有15个取代位，从而衍生出50多种的氘代羟氯喹衍生物。

本发明氘代羟氯喹衍生物，是通式为式(I)所示的化合物，或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。

在优选的实施方式中，R₃₁和R₃₂独立为氢或氘。

在优选的实施方式中，R₂₁和R₂₂独立为氢或氘。

在优选的实施方式中，R₃₁和R₃₂均为氘，R₁₂为氯。

在优选的实施方式中，R₂₁、R₂₂、R₃₁、R₃₂均为氘。R₃为氘。

在优选的实施方式中，氘代羟氯喹衍生物是选自下组的化合物或其药学上可接受的盐：

优选

本发明提供的氘代羟氯喹衍生物的制备方法，包括以下步骤：

1)氘代环氧乙烷和乙胺，微量水催化，得到氘代乙基乙醇胺；

2)向5-氯-2-戊酮或5-氯-(5,5-2D)-2-戊酮中均加入乙二醇和环己烷，搅拌均匀后加入无水氯化亚锡，升温、回流直至反应不再分水；冷却至室温并分离出下层水相，萃取后得到淡黄色油状液体，减压蒸馏得到淡黄色透明液体；

3)步骤2)得到的淡黄色透明液体、步骤1)得到的氘代乙基乙醇胺和水，搅拌升温至100-120℃回流2-3hr，得到粗品；

4)步骤3)得到的粗品、水以及浓盐酸混合，40-80℃反应2-4hr，冷却、萃取、得到浅黄色油状液体；减压精馏后，得到透明液体；

5)取透明液体中，氨甲醇和Raney Ni在40-80℃、12-20kg氢气压力下反应10-15hr；得到无色透明液体；

6)将4,7-二氯喹啉和无色透明液体混合，通入氮气加压至10-30bar压力后保持在70-100℃搅拌30-60min，升温至100-120℃反应4-6hr，得到目标化合物氘代羟氯喹；

其中：氘代环氧乙烷为四氘代环氧乙烷或二氘代环氧乙烷。

本发明提供的氘代羟氯喹衍生物可用作药物组合物的有效成分。

优选的，本发明公开了氘代羟氯喹衍生物，或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物的用途，它们被用作抗病毒药物，治疗自身免疫疾病及具有炎症组分的退化性疾病的药物组合物的有效成分，能提高药物效果。

具体的，自身免疫疾病(包括类风湿性关节炎(RA)、系统性红斑狼疮(SLE)、多发性硬化(MS)和自身免疫性肝病)、具有炎症组分的退化性疾病(例如骨关节炎(OA)、阿尔茨海默病(AD)和黄斑变性)、具有炎症组分的代谢疾病(例如II型糖尿病、代谢综合征和动脉粥样硬化)以及恶性疾病(包括癌症)。

本发明提供一种药物组合物，它含有药学上可接受的载体和本发明式(I)所示的化合物，或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。

本发明中，药物组合物的制备步骤：将药学上可接受的载体与本发明式(I)所示的化合物，或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物进行混合，从而形成药物组合物。

优选地，本发明提供的药物组合物为注射剂、囊剂、片剂、丸剂、散剂或颗粒剂。

优选地，本发明提供的药物组合物还含有另外的治疗药物。

优选地，本发明提供的另外的治疗药物为抗病毒药物、自身免疫疾病治疗药物、具有治疗炎症组分的退化性疾病的药物、具有炎症组分的代谢疾病治疗药物以及恶性疾病。

具体的，自身免疫疾病治疗药物，包括类风湿性关节炎(RA)、系统性红斑狼疮(SLE)、多发性硬化(MS)和自身免疫性肝病；具有治疗炎症组分的退化性疾病的药物，例如骨关节炎(OA)、阿尔茨海默病(AD)和黄斑变性；具有炎症组分的代谢疾病治疗药物，例如II型糖尿病、代谢综合征和动脉粥样硬化；恶性疾病，包括癌症的药物。

更佳地，另外的治疗药物还包括(但并不限于)：瑞德西韦、洛匹那韦、利托那韦，利巴韦林，替诺福韦、拉米夫定、阿昔洛韦、更昔洛韦、干扰素、布洛芬、环磷酰胺、富马酸二甲酯(BG-12)、芬戈莫德、特立氟胺、阿伦单抗、沙利度胺、那他珠单抗。

本发明给对象施用本发明的化合物，或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，或施用含有化合物的药物组合物。

本发明化合物及其各种晶型，药学上可接受的无机或有机盐，水合物或溶剂合物。

根据现有技术，本发明化合物可用作治疗以下疾病的有效成分：病毒感染、类风湿性关节炎(RA)、系统性红斑狼疮(SLE)、多发性硬化(MS)和自身免疫性肝病等等。

本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物或其药理上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg本发明化合物/剂，更佳地，含20-300mg本发明化合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。“药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如吐温)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。

本发明的氘代羟氯喹衍生物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。

除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。

除了这些惰性稀释剂外，药物组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、娇味剂和香料。除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。

本发明中，氘代羟氯喹衍生物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。

使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选20～500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。

本发明的优点：

1.本发明提供了一种结构全新的氘代羟氯喹衍生物；

2.本发明的氘代羟氯喹衍生物在肝微粒体酶中更加稳定；

3.本发明的氘代羟氯喹衍生物的活性代谢产物，脱乙基羟氯喹显著增加，而非活性代谢产物脱乙基氯喹和脱双乙基氯喹显著减少；

4.本发明的氘代羟氯喹衍生物可以形成长效制剂；

5.本发明的氘代羟氯喹衍生物具备显著更好的药效学/药代动力学特性；和

6.本发明的氘代羟氯喹衍生物作为药用有效组分可以提高药物疗效，减少药物毒副作用。

以下结合具体实施案例对本发明的技术方案进一步描述，但以下实施案例不构成对本发明的限制，所有依据本发明的原理和技术手段采用的各种施用方法，均属于本发明范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。

实施例1.氘代化合物2-{[4-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-戊基]-乙基-氨基}-4D-乙醇(化合物MZ001)的制备

1)2-乙基氨基-4D-乙醇的合成

以乙胺和四氘代环氧乙烷为原料合成，微量水催化，得到化合物A 372g。

2)2-(3’-氯丙基)-2-甲基-1,3-二氧戊环的合成

氮气保护下，在2000mL四口烧瓶中加入5-氯-2-戊酮100g、乙二醇60g和环己烷800mL，搅拌均匀后加入无水氯化亚锡3g，装上油水分离器和冷凝管，反应液升温，回流，分水，反应至不再分出水，视为反应结束(约8hr)。冷却至室温以下，加入200mL水，搅拌，静置，分出下层水相。水相加入环己烷(5×l50 mL)萃取，有机相合并，旋转蒸发仪上70℃以下减压回收溶剂环己烷，得到浅黄色油状液体140g。减压蒸馏后，得到淡黄色透明液体即化合B115 g。

3)2-(3’-N-乙基-N-2-羟基乙基氨基丙基)-2-甲基-1,3-二氧戊环的制备

氮气保护下，在1000mL三口烧瓶中加入化合物B 40g、化合物A(四氘代乙基乙醇胺)250g和水1g，搅拌升温至110℃回流2hr，取样检测化合物B转化率大于95％时，结束反应。将反应液于80℃以下减压蒸馏回收，得到化合物C粗品50g，直接进行下一步脱保护。

4)1-(N-乙基-N-4D-2-羟基乙基氨基)-4-戊酮的合成

氮气保护下，将化合物Ⅳ粗品70g加入到140mL水中，再加l0 mL浓盐酸，搅拌，于50℃反应3hr。反应完毕，将反应液在冰水浴下降温，边搅拌边加入40％的氢氧化钠溶液至pH值为13～14。加入二氯甲烷萃取(3×400mL)，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，过滤。滤液于旋转蒸发仪上脱除溶剂，得到浅黄色油状液体。减压精馏后，得到无色透明液体即化合物D31g。

5)5-(N-乙基-N-4D-2-羟乙基胺)-2-戊胺的合成

取30g化合物D置于l 000mL氢化瓶中，加入400mL氨甲醇(含NH₃约16％)和10gRaney Ni于50℃、16kg氢气压力下反应10hr。反应结束后，用氮气置换体系中的氢气和氨气，反应液过滤，滤液经蒸馏回收甲醇。得到的残余液精馏，收集(101～104)℃/130Pa馏分，得无色透明液体化合物E即5-(N-乙基-N-4D-2-羟乙基胺)-2-戊胺23g。

¹H NMR(D₂O,400MHz):δ4.21(m,1H),3.60-3.50(m,4H),2.10(m,4H),1.61(m,3H),1.52(m,3H)。MS ES⁺(m/z):179.2(M+H)⁺。

6)2-{[4-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-戊基]-乙基-氨基}-4D-乙醇的合成

依次加入4,7-二氯喹啉，化合物E，通入氮气加压至18bar压力后保持在80℃搅拌30min，升温至100℃反应6hr。反应完全后，加入稀盐酸和氯仿酸化，收集水相后加入氢氧化钠碱化后使用氯仿萃取，氯仿层浓缩后使用二氯乙烷重结晶后得到化合物F。化合物F在乙醇作为溶剂条件下加入硫酸得到化合物F的硫酸盐化合物MZ001。

¹H NMR(D₂O,400MHz):δ8.42(d,1H),8.11(s,1H),7.50(d,1H),7.39(d,1H),6.91(d,1H),4.18(m,1H),3.60-3.50(m,4H),2.08(m,4H),1.59(m,3H),1.51(m,3H)。MS ES⁺(m/z):340.4(M+H)⁺。

具体的制备路线如下：

实施例2.氘代化合物2-{[4-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-戊基]-(1’,1’-2D)-乙基-氨基}-4D-乙醇(化合物MZ002)的制备

按实施例1中所述的方法，不同点在于：乙胺替换为(1,1-2D)-乙胺从而制得目标化合物。

MS ES⁺(m/z):342.3(M+H)⁺。

实施例3.氘代化合物2-{[4-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-戊基]-(1’,1’,2’,2’-4D)-乙基-氨基}-4D-乙醇(化合物MZ003)的制备

按实施例1中所述的方法，不同点在于：乙胺替换为(1,1,2,2-4D)-乙胺从而制得目标化合物。MS ES⁺(m/z):344.2(M+H)⁺。

实施例4.氘代化合物2-{[4-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-戊基]-乙基-氨基}-(2,2-2D)-乙醇(化合物MZ004)的制备

按实施例1中所述的方法，不同点在于：4D-环氧乙烷替换为(1,1-2D)-2-羟基氯乙烷从而制得目标化合物。MS ES⁺(m/z):338.2(M+H)⁺。

实施例5.氘代化合物2-{[4-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-戊基]-(1’,1’-2D)-乙基-氨基}-(2,2-2D)-乙醇(化合物MZ005)的制备

按实施例4中所述的方法，不同点在于：乙胺替换为(1,1-2D)-乙胺从而制得目标化合物。MS ES⁺(m/z):340.2(M+H)⁺。

实施例6.氘代化合物2-{[4-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-戊基]-(1’,1’,2’,2’-4D)-乙基-氨基}-(2,2-2D)-乙醇(化合物MZ006)的制备。

MS ES⁺(m/z):338.2(M+H)⁺。

按实施例4中所述的方法，不同点在于：乙胺替换为(1,1,2,2-4D)-乙胺从而制得目标化合物。MS ES⁺(m/z):342.2(M+H)⁺。

实施例7.人肝微粒体酶孵育

人肝微粒体的制备用超速离心法，新鲜人肝称重，于3倍量体积的Tris-HCl缓冲液中，用搅碎机绞碎，然后用匀浆机匀浆，上述操作均在4℃以下冰浴中操作，匀浆液于7000g，4℃离心20分钟，取上悬液于10000g，4℃离心30分钟，弃去上清液，沉淀为人肝微粒体，在0.25mol/L蔗糖溶液中制成悬浮液，液氮中保存。以Lowry法测得人肝微粒体蛋白质含量为7.8mg/mL。

人肝微粒体体外温孵体系组成，温孵体系最终体积为5ml，内含人肝微粒体2.0mg/mL，6-磷酸葡萄糖0.01mmol/mL，G6-PDH 1U/mL，氯化镁4.0umol/mL，NADP0.5umol/mL，NADH1.0umol/mL，混合摇匀后，于37℃水浴中振荡，每一样品配制两份，将待测物添加到人肝微粒体酶孵育液中，使待测物的浓度为50mg/L，充分振荡，37℃孵育，并同时以加热失活的肝匀浆做空白对照实验。每隔0.5小时在孵育溶液表面通氧气1分钟，分别于0、30、60、90、120、150分钟取样品0.5mL，到时加入3倍体积的乙腈终止代谢反应，进行测定。

如图1所示，化合物MZ000组化合物原型HCQ-MZ000和化合物MZ001到MZ006组化合物原型HCQ-MZ001到HCQ-MZ006人肝微粒体酶温孵液中羟氯喹色谱峰面积-时间曲线。

如图2所示，化合物MZ000组脱乙基代谢产物DHCQ-MZ000和化合物MZ001到MZ006组化脱乙基代谢产物DHCQ-MZ001到DHCQ-MZ006人肝微粒体酶温孵液中脱乙基羟氯喹色谱峰面积-时间曲线。

如图3所示，化合物MZ000组脱羟乙基代谢产物DCQ-MZ000和化合物MZ001到MZ006组化脱羟乙基代谢产物DCQ-MZ001到DCQ-MZ006人肝微粒体酶温孵液中脱乙基氯喹色谱峰面积-时间曲线。

如图4所示，化合物MZ000组脱代谢产物BDCQ-MZ000和化合物MZ001到MZ006组化脱代谢产物BDCQ-MZ001到BDCQ-MZ006人肝微粒体酶温孵液中脱双乙基氯喹色谱峰面积-时间曲线。

结果显示，经氘代后使N-脱乙醇基和N-脱乙基化反应变得困难，这导致N-乙醇基氘代羟氯喹较N-乙醇基未氘代羟氯喹难于代谢，在肝微粒体酶中更加稳定。同时，N-乙醇基氘代羟氯喹较N-乙醇基未氘代羟氯喹的活性代谢产物脱乙基羟氯喹显著增加，而非活性代谢产物脱乙基氯喹和脱双乙基氯喹显著减少。

实施例8.大鼠中的药代动力学评价

8只雄性Sprague-Dawley大鼠，7-8周龄，体重约210g，分成2组，每组4只(大鼠编号：对照组为1-4；实验组为5-8)，单次尾静脉注射给予5mg/kg剂量的(a)对照化合物：2-{[4-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-戊基]-乙基-氨基}-乙醇(羟氯喹)或(b)实施例1制备的2-{[4-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-戊基]-乙基-氨基}-D4-乙醇(本发明化合物MZ001)，比较其药代动力学差异。

大鼠采用标准饲料饲养，给予水。试验前10小时开始禁食，自由饮水。药物用30％PEG400溶解。眼眶采血，采血的时间点为给药后0.25小时、0.5小时、0.75小时、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、24小时、48小时和72小时。眼眶采集120uL血样于试管。试管内有10uL 1％肝素盐溶液，使用前，试管于60℃烘干过夜。在随后一个时间点血样采集完成之后，大鼠乙醚麻醉后处死。

血样采集后，立即温和地颠倒试管至少5次，保证混合充分后放置于冰上。血样在4℃，5000rpm离心5分钟。用移液器吸出25uL血浆到干净的塑料离心管中，表明化合物的名称和时间点。血浆在进行LC-MS分析前保存在-80℃。

结果如表1所示，对照化合物羟氯喹(MZ000)和实施例1化合物(MZ001)及其代谢物在大鼠中的药代动力学数据。

结果如图5所示，化合物MZ000组化合物原型HCQ-MZ000和化合物MZ001组化合物原型HCQ-MZ001血药浓度(ng/mL)-时间曲线图进行对比。

结果如图6所示，MZ001和MZ000的代谢产物脱乙基羟氯喹(DHCQ)DHCQ-MZ001和DHCQ-MZ000血药浓度(ng/mL)-时间曲线图进行对比。

结果如图7所示，MZ001和MZ000的代谢产物脱乙基氯喹(DCQ)DCQ-MZ001和DCQ-MZ000血药浓度(ng/mL)-时间曲线图进行对比。

结果如图8所示，MZ001和MZ000的代谢产物二脱乙基氯喹(BDCQ)BDCQ-MZ001和BDCQ-MZ000血药浓度(ng/mL)-时间曲线图进行对比。

参见图6，经氘代后使N-脱乙醇基化反应变得困难，这导致MZ001的活性代谢产物氘代脱乙基羟氯喹(DHCQ-MZ001)比MZ000的活性代谢产物脱乙基羟氯喹(DHCQ-MZ000)显著增加。

参见图7，MZ001的非活性代谢物脱乙基氯喹(DCQ-MZ001)比MZ000的非活性代谢物脱乙基氯喹(DCQ-MZ000)显著减少。

参见图8，化合物MZ000组代谢产物组代谢产物二脱乙基氯喹(BDCQ-MZ000)代谢要高于化合物MZ001组代谢产物二脱乙基氯喹(BDCQ-MZ001)。

参见图9，化合物MZ001组化合物原型HCQ-MZ001和活性代谢产物氘代脱乙基羟氯喹(DHCQ-MZ001)的AUC_0-∞大于MZ000组化合物原型HCQ-MZ000和的活性代谢产物氘代脱乙基羟氯喹(DHCQ-MZ000)的AUC_0-∞。化合物MZ001的非活性代谢产物脱乙基氯喹(DCQ-MZ001)和二脱乙基氯喹(BDCQ-MZ001)的AUC_0-∞显著小于MZ000组的非活性代谢产物脱乙基氯喹(DCQ-MZ000)和二脱乙基氯喹(BDCQ-MZ000)的AUC_0-∞。

结果显示：MZ001的

1)HCQ-MZ001比HCQ-MZ000的半衰期T_1/2更长，HCQ-MZ000半衰期T_1/2为(12.7±1.1)hr，HCQ-MZ001半衰期T_1/2为(17.7±1.8)hr。

2)HCQ-MZ001曲线下面积AUC_0-∞比HCQ-MZ000显著增加，HCQ-MZ000曲线下面积AUC_0-∞为(5541±873)hr×ng/mL，HCQ-MZ001曲线下面积AUC_0-∞为(6941±917)hr×ng/mL。

根据结果发现，通过氘化本发明化合物在生物体中的代谢过程有所改变，MZ001的活性代谢物DHCQ-MZ001曲线下面积AUC_0-∞比HCQ-MZ00的活性代谢物DHCQ-MZ000显著增加，DHCQ-MZ000曲线下面积AUC_0-∞为(373±91)hr×ng/mL，DHCQ-MZ001曲线下面积AUC_0-∞为(515±95)hr×ng/mL。

MZ001的非活性代谢物脱乙基氯喹(DCQ-MZ001)曲线下面积AUC_0-∞比MZ000的非活性代谢物脱乙基氯喹(DCQ-MZ000)曲线下面积AUC_0-∞显著减少，DCQ-MZ000曲线下面积AUC_0-∞为(387±81)hr×ng/mL，DCQ-MZ001曲线下面积AUC_0-∞为(227±67)hr×ng/mL。

MZ001的非活性代谢物二脱乙基氯喹(BDCQ-MZ001)曲线下面积AUC_0-∞比MZ000的非活性代谢物二脱乙基氯喹(BDCQ-MZ000)曲线下面积AUC_0-∞显著减少，BDCQ-MZ000曲线下面积AUC_0-∞为(185±57)hr×ng/mL，BDCQ-MZ001曲线下面积AUC_0-∞为(115±47)hr×ng/mL。

从上面结果看出，本发明化合物在动物体内具有更好的药物动力学和更好的药物代谢动力学，因而具有更好的药效学和更好药物地理学性质。

表1.对照化合物羟氯喹(HCQ)和实施例1化合物(MZ001)及其主要代谢物在大鼠中的药代动力学数据

本实施例中，可以改变剂量并形成长效制剂，其也可以长效制剂的形式改善适用性。

另外，通过氘化还改变了药物动力学作用，因为氘代化合物完全形成另一水合物膜，以致在生物体中的分布明显不同于未氘代的化合物。

实施例9.药物组合物

化合物(实施例1～4)10g

羧甲基淀粉钠 12g

微晶纤维素 180g

按常规方法，将上述物质混合均匀后，装入普通明胶胶囊，得到1000颗胶囊。

在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims

1.一种式(I)所示的氘代羟氯喹衍生物、或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：

其中：

R₁基团为OH、H或D；

R₄为氢、氘、卤素、氰基、氘代或未氘代的C₁-C₆烷基；

2.如权利要求1中任一所述的化合物，其特征在于，R₃₁和R₃₂均为氘，R₁₂为氯。

3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物是选自下组的化合物：

4.如权利要求3所述的化合物，其特征在于，所述化合物是以下化合物或其药学上可接受的盐：

5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物不包括非氘代的化合物。

6.如权利要求5所述的化合物，其特征在于，所述的非氘代的化合物是羟氯喹及其衍生物。

7.一种药物组合物，其特征在于，它含有药学上可接受的载体和权利要求1-6任一项所述的化合物，或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。

8.如权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，还含有另外的治疗药物，所述的另外的治疗药物为抗病毒，治疗炎性疾病或与炎症相关的疾病包括自身免疫疾病、退化性疾病、代谢疾病、心血管疾病、慢性感染和恶性疾病的药物。

9.一种权利要求1-6中任一项所述的化合物，或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物或如权利要求7所述的药物组合物的用途，用于制备抗病毒药物、治疗自身免疫疾病及具有炎症组分的退化性疾病的药物。

10.权利要求1-6中任一项所述化合物的制备方法，包括以下步骤：

其中，氘代环氧乙烷为四氘代环氧乙烷或二氘代环氧乙烷。