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CN111888344A - 一种炎症响应型智能控释载药复合医用膜的制备方法 - Google Patents

一种炎症响应型智能控释载药复合医用膜的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种炎症响应型智能控释载药复合医用膜的制备方法。所述智能控释复合医用膜按如下方法制备：以抗炎药物吲哚美辛（Indo）和甲基丙烯酸甲酯（HEMA）为原料，通过酯化反应合成了一种吲哚美辛载药前驱体HEIn，将一定量的HEIn、HEMA、偶氮二异丁腈（AIBN）、N，N′⁃亚甲基双丙烯酰胺(MBA)加入聚己内酯（PCL）溶液中进行充分混合，随后进行原位交联聚合制备了PCL/P(HEMA‑HEIn)智能控释载药复合膜。该控释载药复合膜在炎性环境下能自行释放药物，且可随着炎性环境的变化调节药物的释放量。该复合膜具有良好的生物相容性和炎症响应性，在敷料、止血材料、组织工程支架材料等领域具有广阔的应用前景。

Description

一种炎症响应型智能控释载药复合医用膜的制备方法
技术领域
本发明涉及一种炎症响应型智能控释载药复合医用膜的制备方法，属于生物医用材料制备领域。
背景技术
在人类疾病中，尤其在慢性疾病如糖尿病的愈合过程中，炎症是一种非常致命的并发症。因此，为了促进伤口愈合，保护伤口免于炎症的侵扰至关重要。现阶段最为常用的策略是制备药物缓释型制医用复合膜，但这一策略不能完全避免药物的突释，因而影响治疗效果。因此，需要寻找一种新的抗炎方法。常用的载药膜制备方法有共混、吸附和共价键结合。其中，通过响应性的基团共价键链接药物的方式制备载药复合膜，不仅可以避免药物的突释现象，而且可以实现药物的智能控释。现阶段针对炎症响应的策略主要有两种：一种是基于炎症部位的氧化应激而设计的抗氧化炎症响应；一种是基于炎症部位与正常组织不同的pH值设计的pH敏感的炎症响应。这两种炎症响应的策略涉及较多，然而，这两种粗略存在特异性较差等缺点。有研究发现，巨噬细胞的聚集使炎症部位通常存在大量胆固醇酯酶(cholesterol esterase, CE)。利用CE酶对酯键敏感的特性设计酯键敏感的炎症响应，可克服炎症患者的临床差异，达到高效抗炎的目的。更为重要的是，还可以通过药物酯键的炎症响应来消耗CE酶，从而减小医用膜在炎性环境中的损失，增强治疗效果。
吲哚美辛(indometacin, Indo)是一种非甾体类抗炎药物，又称消炎痛。吲哚美辛结构中含有羧基，可与羟基反应生成酯键。甲基丙烯酸羟乙酯(hydroxyethylmethylacrylate, HEMA)的分子结构中含有羟基，可与吲哚美辛反应生成酯键，生成炎症响应的药物前驱体。此外，HEMA中还含有活泼的碳碳双键，可进一步发生聚合反应，将药物前驱体在基材上进行功能化，从而实现炎症响应的智能控释。因此，本发明设计得到一种含有吲哚美辛的药物前驱体HEIn，然后将这种药物前驱体HEIn与PCL复合以实现功能化赋性，制备出炎症响应型智能控释载药复合膜，不仅在方法上创新，而且制备的医用复合膜具有良好的生物相容性和炎症响应性。
发明内容
本发明的目的是为生物医学材料领域提供一种生物相容性好、良好炎症响应性的复合膜，能够应用到伤口、止血材料、组织工程支架材料等领域。
本发明的目的可以由以下制备技术来实现，其制备方法步骤如下：
（1）吲哚美辛载药前驱体HEIn的制备：称取一定量的吲哚美辛，溶于一定量的丙酮(acetone)和二氯甲烷(DCM)的混合溶剂中。称取一定量的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC)，溶于一定量的水和丙酮的混合溶剂中。称取一定量的4-二甲氨基吡啶(DMAP)，溶于一定量的二氯甲烷中。称取一定量的HEMA，溶于一定量的二氯甲烷中。将上述配制好的溶液加入反应釜中，一定温度下充分搅拌反应一定时间。随后将反应物浓缩，分离提纯，最终得到产物HEIn；
（2）PCL/P(HEME-HEIn) 智能控释载药复合膜的制备：称取一定量的PCL，溶于一定量的二甲基甲酰胺(DMF)中。加入一定量的HEIn、HEMA、引发剂（AIBN）和交联剂（MBA）加入PCL溶液中，室温下充分搅拌成均一的溶液。将配制好的溶液倒入模具中，将模具置于一定温度下的烘箱中反应一定时间。反应完成后将模具冷却，将载药膜从模具中取出；
（3）将上述复合医用膜先后浸渍在生理盐水、PBS缓冲液和去离子水中，以除去残留在复合医用膜中的溶剂，经干燥、剂量为6~30KGy/h60Co所产生的γ射线消毒灭菌，成型包装，获得炎症响应型智能控释复合医用膜。
在上述制备过程中，步骤（1）中所述的HEMA与吲哚美辛的投料摩尔比为100:1~1:100，EDC与吲哚美辛的投料摩尔比为100:1~1:100，DMAP与吲哚美辛的投料摩尔比为100:1~1:100，反应温度为-4~100 °C，反应时间为1~96 h。步骤（2）中所述的PCL分子量为14000~80000 g/mol，PCL浓度为4%~40% (w/w)。PCL与单体(HEIn和HEMA的总和)的质量比为100:1~1:100，HEIn和HEMA的质量比为100:1~1:100，MBA和HEMA的投料质量比为1:1000~1:1， AIBN和MBA的投料质量比为1:1000~1:1，烘箱温度为30~150 °C，反应时间为 0.5~72 h。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
（1）设计合成了一种新型智能药物控释的药物前驱体HEIn，其结构中含有活性双键，可广泛用于炎症智能响应药物控释的赋性；
（2）HEIn的实验条件温和，能耗较低，易于实现；
（3）采用原位交联聚合实现聚己内酯的炎症响应功能化赋性，简单省时，用料少，成本低；
（4）本发明所制备的炎症响应智能控释聚己内酯医用复合膜，具有良好的生物相容性和炎症响应性，综合性能优良。
具体实施方式
下面通过实施对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是本实施例只用于对本发明进行进一步说明，而不能理解为对发明保护范围的限制，该领域的技术熟练人员可以根据上述发明的内容作出一些非本质的改进和调整。
实施例1
（1）吲哚美辛载药前驱体HEIn的制备：称取716 g吲哚美辛，溶于一定量的丙酮(acetone)和二氯甲烷(DCM)的混合溶剂中。称取400 g 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC)，溶于一定量的水和丙酮的混合溶剂中。称取300 g 4-二甲氨基吡啶(DMAP)，溶于一定量的二氯甲烷中。称取260 g HEMA，溶于一定量的二氯甲烷中。将上述配制好的溶液加入反应釜中，室温下充分搅拌反应24 h。随后将反应物浓缩，分离提纯，最终得到产物HEIn；
（2）PCL/P(HEME-HEIn) 智能控释载药复合膜的制备：称取180 g的PCL，溶于一定量的二甲基甲酰胺(DMF)中，配制成15 % (w/w)的溶液。加入60 g HEIn、120 g HEMA、18 g引发剂（AIBN）和144 g交联剂（MBA）加入PCL溶液中，室温下充分搅拌成均一的溶液。将配制好的溶液倒入模具中，将模具置于70 °C下的烘箱中反应12 h。反应完成后将模具冷却，将载药膜从模具中取出；
（3）将上述复合医用膜先后浸渍在生理盐水、PBS缓冲液和去离子水中，以除去残留在复合医用膜中的溶剂，经干燥、剂量为6~30KGy/h60Co所产生的γ射线消毒灭菌，成型包装，获得炎症响应型智能控释复合医用膜。
实施例2
（1）吲哚美辛载药前驱体HEIn的制备：称取720 g吲哚美辛，溶于一定量的丙酮(acetone)和二氯甲烷(DCM)的混合溶剂中。称取200 g 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC)，溶于一定量的水和丙酮的混合溶剂中。称取100 g 4-二甲氨基吡啶(DMAP)，溶于一定量的二氯甲烷中。称取50 g HEMA，溶于一定量的二氯甲烷中。将上述配制好的溶液加入反应釜中，30 °C下充分搅拌反应12 h。随后将反应物浓缩，分离提纯，最终得到产物HEIn；
（2）PCL/P(HEME-HEIn) 智能控释载药复合膜的制备：称取270 g的PCL，溶于一定量的二甲基甲酰胺(DMF)中，配制成24 % (w/w)的溶液。加入100 g HEIn、100 g HEMA、100 g引发剂（AIBN）和600 g交联剂（MBA）加入PCL溶液中，室温下充分搅拌成均一的溶液。将配制好的溶液倒入模具中，将模具置于60 °C下的烘箱中反应8 h。反应完成后将模具冷却，将载药膜从模具中取出；
（3）将上述复合医用膜先后浸渍在生理盐水、PBS缓冲液和去离子水中，以除去残留在复合医用膜中的溶剂，经干燥、剂量为6~30KGy/h60Co所产生的γ射线消毒灭菌，成型包装，获得炎症响应型智能控释复合医用膜。
实施例3
（1）吲哚美辛载药前驱体HEIn的制备：称取800 g吲哚美辛，溶于一定量的丙酮(acetone)和二氯甲烷(DCM)的混合溶剂中。称取200 g 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC)，溶于一定量的水和丙酮的混合溶剂中。称取200 g 4-二甲氨基吡啶(DMAP)，溶于一定量的二氯甲烷中。称取400 g HEMA，溶于一定量的二氯甲烷中。将上述配制好的溶液加入反应釜中，40 °C下充分搅拌反应10 h。随后将反应物浓缩，分离提纯，最终得到产物HEIn；
（2）PCL/P(HEME-HEIn) 智能控释载药复合膜的制备：称取300 g的PCL，溶于一定量的二甲基甲酰胺(DMF)中，配制成20 % (w/w)的溶液。加入120 g HEIn、120 g HEMA、40 g引发剂（AIBN）和700 g交联剂（MBA）加入PCL溶液中，室温下充分搅拌成均一的溶液。将配制好的溶液倒入模具中，将模具置于100 °C下的烘箱中反应7 h。反应完成后将模具冷却，将载药膜从模具中取出；
（3）将上述复合医用膜先后浸渍在生理盐水、PBS缓冲液和去离子水中，以除去残留在复合医用膜中的溶剂，经干燥、剂量为6~30KGy/h60Co所产生的γ射线消毒灭菌，成型包装，获得炎症响应型智能控释复合医用膜。

Claims (3)

1.一种炎症响应型智能控释载药复合医用膜的制备方法，特征在于，其制备方法包括如下步骤：
（1）吲哚美辛载药前驱体HEIn的制备：称取一定量的吲哚美辛，溶于一定量的丙酮(acetone)和二氯甲烷(DCM)的混合溶剂中；称取一定量的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC)，溶于一定量的水和丙酮的混合溶剂中；称取一定量的4-二甲氨基吡啶(DMAP)，溶于一定量的二氯甲烷中；称取一定量的HEMA，溶于一定量的二氯甲烷中；将上述配制好的溶液加入反应釜中，一定温度下充分搅拌反应一定时间；随后将反应物浓缩，分离提纯，最终得到产物HEIn；
（2）PCL/P(HEME-HEIn) 智能控释载药复合膜的制备：称取一定量的PCL，溶于一定量的二甲基甲酰胺(DMF)中；加入一定量的HEIn、HEMA、引发剂（AIBN）和交联剂（MBA）加入PCL溶液中，室温下充分搅拌成均一的溶液；将配制好的溶液倒入模具中，将模具置于一定温度下的烘箱中反应一定时间；反应完成后将模具冷却，将载药膜从模具中取出；
（3）将上述复合医用膜先后浸渍在生理盐水、PBS缓冲液和去离子水中，以除去残留在复合医用膜中的溶剂，经干燥、剂量为6~30KGy/h60Co所产生的γ射线消毒灭菌，成型包装，获得炎症响应型智能控释复合医用膜。
2.权利要求1所述一种炎症响应型智能控释载药复合医用膜的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述的HEMA与吲哚美辛的投料摩尔比为100:1~1:100，EDC与吲哚美辛的投料摩尔比为100:1~1:100，DMAP与吲哚美辛的投料摩尔比为100:1~1:100，反应温度为-4~100 °C，反应时间为1~96 h。
3.权利要求1所述一种炎症响应型智能控释载药复合医用膜的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述的PCL分子量为14000~80000 g/mol，PCL浓度为4%~40% (w/w)；PCL与单体(HEIn和HEMA的总和)的质量比为100:1~1:100，HEIn和HEMA的质量比为100:1~1:100，MBA和HEMA的投料质量比为1:1000~1:1，AIBN和MBA的投料质量比为1:1000~1:1，烘箱温度为30~150 °C，反应时间为 0.5~72 h。
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