CN111825758B - Glp-1和gip共激动剂化合物 - Google Patents
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Abstract
一种GLP‑1和GIP共激动剂化合物，本发明提供了一系列基于人类血糖依赖性促胰岛素多肽(Glucose‑dependent insulinotropic polypeptide,GIP)的双重激动剂化合物及其可用药盐的药物组合物，其对人类胰高血糖素样肽‑1(Glucagon‑like peptide‑1，GLP‑1)受体和人类GIP受体具有双重激动剂作用，并可以用于非胰岛素依赖性糖尿病，胰岛素依赖性糖尿病和肥胖症等相关疾病的治疗。
Description
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及一种对人类胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体和人类血糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)受体具有双重激动剂作用，并可用于代谢性疾病例如非胰岛素依赖性糖尿病，胰岛素依赖性糖尿病和肥胖等相关疾病的治疗的化合物。
背景技术
糖尿病是由于体内分泌的胰岛素不足进而引发的人体葡萄糖，蛋白质和脂质代谢失调的代谢性疾病。根据其病理机制的差异，糖尿病主要划分为胰岛素依赖性糖尿病(I型糖尿病)和非胰岛素依赖性糖尿病(II型糖尿病)。其中，全球范围内90-95％的糖尿病患者为非胰岛素依赖性糖尿病。非胰岛素依赖性糖尿病是一种由胰岛β细胞功能受损和长期胰岛素抗性导致的长期，慢性代谢性疾病，其最主要特征是体内胰岛素水平的缺乏和血浆中的高血糖浓度。研究表明非胰岛素依赖性糖尿病与病人的多种高危险性病发症相关，并且其往往会导致病人罹患心血管疾病，肾脏衰竭，失明，截肢以及其它多种病发症。
引发非胰岛素依赖性糖尿病的主要原因之一是肥胖。肥胖的定义为：损害人体健康的体内过多或异常的脂肪堆积。根据人的身体质量指数(Body mass index,BMI)，肥胖也可以定义为：人的BMI指数大于或等于30kg/m2。肥胖的出现会显著增加人类罹患心血管疾病，糖尿病，肌肉骨骼疾病和某些癌症的风险。除此之外，人身体质量指数的升高也会提高某些非传染性疾病的患病风险。
因为糖尿病及其病发症的巨大患者数目和对人们造成显著的经济负担，所以开发安全有效的治疗糖尿病的药物向来是众多研究机构和制药企业关注的焦点。目前，已经批准上市的糖尿病药物主要包括化学合成小分子口服降糖药物，例如双胍类，磺酰类，胰岛素增敏剂，α-糖苷类以及由生物合成生产的重组胰岛素及其衍生物等注射类降糖药物。虽然上述药物临床上可以有效控制糖尿病患者血浆中的血糖水平，但是其长期使用往往伴随着患者体重增加等不良反应，继而导致潜在心血管疾病风险的升高以及患者使用依从性的降低。考虑到糖尿病和肥胖之间的潜在病理关系以及肥胖所导致的潜在病发症风险，开发一种既能够有效控制血糖，同时也可以适当降低糖尿病患者体重的药物对于糖尿病的有效治疗和潜在病发症风险的降低具有多重意义，因此开发新型治疗糖尿病的药物是临床上迫切需求的。
胰高血糖素样肽-1(Glucagon like peptide-1,GLP-1)是一个含有30或31个氨基酸残基的胃肠道调节多肽。GLP-1的分泌主要由小肠上的L-细胞根据营养的吸收和体内波动的血糖水平进行调节。在食物摄入后，小肠的L-细胞分泌大量的GLP-1以增强胰腺的内分泌功能。GLP-1多肽主要通过激活分布在细胞膜表面的GLP-1受体来完成其在体内控制血糖和降低食欲的生理功能。GLP-1控制体内血糖水平的机制主要为激活其分布在胰岛β细胞的GLP-1受体从而促进胰岛素的生物合成及分泌，同时GLP-1多肽可在体内高血糖水平的情况下抑制胰高血糖素的分泌，胃排空和食物摄入并通过特定的神经系统作用增强体内对葡萄糖的降解。值得注意的是，GLP-1多肽促进胰岛素分泌的生理功能是受到血浆葡萄糖浓度的高度控制的，因此与其它糖尿病治疗药物相比，GLP-1多肽不会引发严重和持久的低血糖。除此之外，文献中报导了GLP-1多肽及其类似物对实验动物β细胞的生长，分化和增殖具有直接的促进作用，表明GLP-1多肽及其类似物可以保护胰岛和延缓糖尿病进展的生理功能并抑制β细胞的凋亡。GLP-1多肽还具有潜在的抑制胃泌素和进食刺激的胃酸分泌作用，这些特征意味着GLP-1多肽还具有防止消化道溃疡的生理作用。GLP-1多肽还可以激活其在大脑中枢神经系统中分布的GLP-1受体从而增强饱腹感，降低食物摄入并达到保持或降低体重的生理效果。因此，GLP-1多肽及其类似物广泛的作用机制及其生理功能意味着GLP-1多肽是一种理想的治疗非胰岛素依赖性糖尿病以及肥胖型糖尿病的药物。
GLP-1多肽在控制血糖和降低体重等方面的生理功能为治疗非胰岛素依赖性糖尿病/肥胖型糖尿病带来了希望，但是人体天然GLP-1成药性较差，其在体内易被二肽基肽酶-IV(DPP-IV)降解以至于其在人体内的半衰期仅为1-2分钟。面对这种困难，医药工业界通过进行酶切位点氨基酸定点突变，多肽骨架的脂肪酸修饰以及GLP-1多肽和多种蛋白/高分子多聚物结合来构造长效GLP-1类似物及其衍生物。现阶段已经上市并在临床上广泛应用的长效GLP-1类似物包括一天两次皮下注射给药的艾那赛肽，一天一次皮下注射给药的利拉鲁肽以及一周一次皮下注射给药的杜拉鲁肽和索马鲁肽等等。
临床上，GLP-1多肽及其衍生物的副作用主要表现在由胃肠道所引发的恶心，呕吐以及腹泻；除此之外，已经发现GLP-1多肽及其衍生物还会引发受试者心跳加速和并在特定情况下会增加患者胰腺炎的风险。因此，GLP-1多肽及其衍生物的给药剂量受到其引发的副作用的限制，故而其临床使用无法有效的实现患者的血糖控制和体重减轻。
葡萄糖依赖性胰岛素释放肽(Glucose-dependent InsulinotropicPolypeptide,GIP)和GLP-1多肽都属于肠降血糖素的一种，其对体内血糖的新陈代谢起到关键的生理相关作用。GIP在体内主要由42个氨基酸残基组成并由十二指肠和临近空肠K细胞根据血浆中的葡萄糖水平进行分泌。GIP多肽通过与其分布在胰岛β细胞，脂肪组织和中枢神经系统中的GIP受体相结合从而发挥其生理作用。与GLP-1多肽相似，GIP多肽可以刺激胰岛β细胞分泌胰岛素从而降低血浆中的血糖浓度并可以保护胰岛β细胞从而控制体内葡萄糖的新陈代谢。除此之外，GIP多肽的生理功能还包括激活其在脂肪组织中的GIP受体从而促进脂肪的新陈代谢。有趣的是，对小鼠进行脑室注射的GIP多肽可以降低受试动物的食物摄入并降低体重，这似乎预示着GIP多肽在降低体重方面也具有某些特定的生理功能。研究表面，在非胰岛素依赖性糖尿病患者体内GIP多肽的肠促胰岛素功能大大降低从而导致患者缺乏或丧失了肠促胰岛素效应。研究表明，这些糖尿病患者所产生的GIP多肽的抑制性会在血糖水平恢复正常的同时大大减弱。因此，临床上的一种利用GIP多肽治疗非胰岛素依赖性糖尿病的方法可以为和一些临床上有效的降糖药配合来恢复非胰岛素依赖性糖尿病患者对GIP多肽的耐受性并进一步利用GIP多肽的肠促胰岛素功效从而得到更强的降糖功效。
在WO2011/119657，WO2013/164483和WO2014/192284中已经描述了一些基于天然GIP多肽序列的GLP-1/GIP受体双重激动剂化合物。
多肽化合物作为药物的一大不足在于：其在体内血浆中极差的稳定性。主要由于酶促反应对于多肽序列中氨基酸之间酰胺键的水解以及由于多肽化合物分子量较小从而导致的肾脏清除。已经发现，在多肽序列中特定位点引入非天然氨基酸或亲酯性取代基，例如脂肪酸修饰可以提高给定肽的酶水解稳定性并抑制肾脏对多肽化合物的清除。其中，脂肪酸通过与血浆中的白蛋白相结合从而降低肾脏清除速率而改善多肽药物的药代动力学性质。同时，本发明还注意到脂肪酸的长度，结构和以及其与多肽的结合位点对多肽化合物的生物活性产生一定的影响。
因此，与本领域内的许多GIP受体选择性激动剂多肽相比，本发明的目的在于：提供一种对人类GLP-1受体具有激动剂活性的GIP类似物及其衍生物，其对人类GLP-1受体和人类GIP受体具有双重激动剂作用。此外，本发明的某些化合物与本领域内的GLP-1受体激动剂相比具有更强的降低血糖和减轻体重的疗效。最后，本发明的某些化合物具有极高的血浆稳定性并具有支持在人身上一周一次皮下注射给药的药代动力学特征。
发明内容
本发明的目的在于提供一些基于人类GIP多肽的双重激动剂化合物，其对人类GLP-1受体和GIP受体具有双重激动剂作用。此外，本发明提供的某些多肽化合物及其衍生物与人类天然GLP-1多肽和人类天然GIP多肽相比具有更高的血浆稳定性，并可以支持在人身上每周一次皮下注射给药的药代动力学特征。本发明的另一个目的在于提供一种含有上述多肽双重激动剂化合物的衍生物及其可用药盐的药物组合物，并可用于治疗非胰岛素依赖性糖尿病，胰岛素依赖性糖尿病和肥胖症等代谢类疾病。
因此，本发明的一个实施方案是提供如下式所示的基于人类GIP序列的多肽化合物及其衍生物或其药学上可以接受的盐：
R1-Tyr-X1-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-X2-Ser-Ile-X3-Nle-X4-Y1-X5-X6-X7-X8-X9-Phe-X10-X11-Trp-Leu-X12-X13-X14-X15-X16-R2
(I)
其中：
X1-X16或Y1独立的选自任意天然的氨基酸或非天然氨基酸或由其组成的肽段或不存在；
R1选自H、烷基、乙酰基、甲酰基、苯甲酰基、三氟乙酰基或pGlu；
R2选自-NH2或-OH；
优选地方案为：
R1为H；
R2为-NH2。
本发明优选地方案为，
X1选自Ala，Aib或者D-Ala的氨基酸残基；
X2选自Leu或Try的氨基酸残基；
X3代表选自Ala，Gln或者Tyr的氨基酸残基；
X4选自Glu或Asp的氨基酸残基；
X5选自Glu、Ile或Gln的氨基酸残基；
X6选自His、Ala或Aib氨基酸残基；
X7选自Gln或Val氨基酸残基氨基酸残基；
X8选自Arg、Gln、Lys或Y1的氨基酸残基；
X9选自Leu、Glu或Asp氨基酸残基；
X10选自Ile或者Val的氨基酸残基；
X11选自Asn、Ala、Glu或Gln的氨基酸残基；
X12选自Leu或Val氨基酸残基；
X13选自Ala或Arg氨基酸残基；
X14选自Gln或Gly氨基酸残基；
X15选自Lys、Gly或Y1的氨基酸残基；
X16代表选自以下氨基酸的序列：-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-，-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Y1-或者不存在；
Y1选自Lys的氨基酸残基或是其中侧链与具有式([2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)a-(y-Glu)b-CO-(CH2)c-COOH之取代基耦合的Lys,Orn,Dap，Dab或者Cys氨基酸残基；
其中：a为1至3之间的整数，b为1至2的整数，C为10至20之间的整数。
本发明的进一步优选地实施方案是提供如下式所示的基于人类GIP序列的多肽化合物及其衍生物或其药学上可以接受的盐，其结构如下：
H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-X2-Ser-Ile-X3-Nle-X4-Lys-X5-X6-X7-X8-X9-Phe-X10-X11-Trp-Leu-X12-Ala-X14-X15-NH2，
其中：
X2-X12、X14和X15如权利要求3所述。
本发明的进一步优选地实施方案是提供如下式所示的基于人类GIP序列的多肽化合物及其衍生物或其药学上可以接受的盐：
H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-X3-Nle-Glu-Lys-X5-X6-Gln-X8-X9-Phe-X10-X11-Trp-Leu-Leu-Ala-Gln-Lys-NH2
其中：
X3、X5、X6、X8-X11如通式(I)定义。
本发明进一步优选的一个实施方案是提供如下式所示的基于人类GIP序列的多肽化合物及其衍生物或其药学上可以接受的盐：
H-Tyr-X1-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-X2-Ser-Ile-X3-Nle-X4-Lys-X5-X6-X7-X8-X9-Phe-X10-X11-Trp-Leu-X12-X13-X14-X15-X16-NH2
其中X1,X2,X3,X4,X5,X6,X7,X8,X9,X10,X11,X12,X13,X14,X15,X16各自独立的选自任意的天然氨基酸或非天然氨基酸或由其组成的肽段；
所述的多肽化合物的衍生物指利用亲酯性取代基对多肽化合物进行化学修饰，典型的修饰方式为酰胺键，酯键或硫醚键，优选的修饰方式为酰胺键。
本发明的一个优选实施方案是多肽化合物中X1选自Ala,Aib,D-Ala；X2选自Leu,Tyr；X3选自Ala,Gln,Tyr；X4选自Asp,Glu；X5选自Ile,Gln,Glu；X6选自Ala,Aib,His；X7选自Gln,Val；X8选自Gln,Lys,Arg,Y1；X9选自Asp,Glu,Leu；X10选自Ile,Val；X11选自Ala,Asn,Glu,Gln；X12选自Leu,Val；X13选自Ala,Arg；X14选自Gly,Gln；X15选自Lys,Gly,Y1；X16代表选自Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser,Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Y1的氨基酸序列或者不存在；
其中Y1代表侧链与具有式([2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)a-(y-Glu)b-CO-(CH2)c-COOH之取代基耦合的Lys,Orn,Dap,Dab或Cys氨基酸残基；其中：a为1至3之间的整数，b为1至2的整数，C为10至20之间的整数。
本发明的另一个优选实施方案中，X1为Aib,X2为Tyr,X3为Tyr,X4为Glu,X5为Gln,X6为Ala,X7为Gln,X8为Lys,X9为Glu,X10为Ile,X11为Ala,X12为Leu,X13为Ala,X14为Gln,X15为Lys,X16为Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser或不存在。
本发明的另一个优选实施方案中，X1为Aib,X2为Tyr,X3为Tyr,X4为Glu,X5为Gln,X6为Ala,X7为Gln,X8为Y1,X9为Glu,X10为Ile,X11为Ala,X12为Leu,X13为Ala,X14为Gln,X15为Lys,X16为Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser或不存在；
Y1中a为2，b为1，c为16或18。
本发明的另一个优选实施方案中，X1为Aib,X2为Tyr,X3为Tyr,X4为Glu,X5为Gln,X6为Ala,X7为Gln,X8为Lys,X9为Glu,X10为Ile,X11为Ala,X12为Leu,X13为Ala,X14为Gln,X15为Y1,X16为Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser或不存在；
Y1中a为2，b为1，c为16或18。
本发明的另一个优选实施方案中，X1为Aib,X2为Tyr,X3为Tyr,X4为Glu,X5为Gln,X6为Ala,X7为Gln,X8为Lys,X9为Glu,X10为Ile,X11为Ala,X12为Leu,X13为Ala,X14为Gln,X15为Lys,X16为Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Y1；
Y1中a为2，b为1，c为16或18。
本发明的另一个优选实施方案中，X1为Aib,X2为Tyr,X3为Ala,X4为Glu,X5为Glu,X6为Ala,X7为Gln,X8为Arg,X9为Leu,X10为Val,X11为Glu,X12为Leu,X13为Ala,X14为Gln,X15为Lys,X16为Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser或不存在。
本发明的另一个优选实施方案中，X1为Aib,X2为Tyr,X3为Ala,X4为Glu,X5为Glu,X6为Ala,X7为Gln,X8为Y1,X9为Leu,X10为Val,X11为Glu,X12为Leu,X13为Ala,X14为Gln,X15为Lys,X16为Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser或不存在；
Y1中a为2，b为1，c为16或18。
本发明的另一个优选实施方案中，X1为Aib,X2为Tyr,X3为Ala,X4为Glu,X5为Glu,X6为Ala,X7为Gln,X8为Arg,X9为Leu,X10为Val,X11为Glu,X12为Leu,X13为Ala,X14为Gln,X15为Y1,X16为Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser或不存在；
Y1中a为2，b为1，c为16或18。
本发明的另一个优选实施方案中，X1为Aib,X2为Tyr,X3为Ala,X4为Glu,X5为Glu,X6为Ala,X7为Gln,X8为Arg,X9为Leu,X10为Val,X11为Glu,X12为Leu,X13为Ala,X14为Gln,X15为Lys,X16为Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Y1；
Y1中a为2，b为1，c为16或18。
本发明的另一个优选实施方案中，X1为Aib,X2为Leu,X3为Ala,X4为Glu,X5为Glu,X6为Ala,X7为Val,X8为Arg,X9为Leu,X10为Ile,X11为Asn,X12为Leu,X13为Ala,X14为Gly,X15为Gly,X16为Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser或不存在。
本发明的另一个优选实施方案中，X1为Aib,X2为Leu,X3为Ala,X4为Glu,X5为Glu,X6为Ala,X7为Val,X8为Y1,X9为Leu,X10为Ile,X11为Asn,X12为Leu,X13为Ala,X14为Gly,X15为Gly,X16为Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser或不存在；
Y1中a为2，b为1，c为16或18。
本发明的另一个优选实施方案中，X1为Aib,X2为Leu,X3为Ala,X4为Glu,X5为Glu,X6为Ala,X7为Val,X8为Arg,X9为Leu,X10为Ile,X11为Asn,X12为Leu,X13为Ala,X14为Gly,X15为Y1,X16为Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser或不存在；
Y1中a为2，b为1，c为16或18。
本发明的另一个优选实施方案中，X1为Aib,X2为Leu,X3为Ala,X4为Glu,X5为Glu,X6为Ala,X7为Val,X8为Arg,X9为Leu,X10为Ile,X11为Asn,X12为Leu,X13为Ala,X14为Gly,X15为Gly,X16为Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Y1；
Y1中a为2，b为1，c为16或18。
本发明的另一个优选实施方案中，X1为Aib,X2为Tyr,X3为Tyr,X4为Glu,X5为Gln,X6为Ala,X7为Gln,X8为Gln,X9为Glu,X10为Ile,X11为Gln,X12为Leu,X13为Ala,X14为Gln,X15为Lys,X16为Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser或不存在。
本发明的另一个优选实施方案中，X1为Aib,X2为Tyr,X3为Tyr,X4为Glu,X5为Gln,X6为Ala,X7为Gln,X8为Y1,X9为Glu,X10为Ile,X11为Gln,X12为Leu,X13为Ala,X14为Gln,X15为Lys,X16为Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser或不存在；
Y1中a为2，b为1，c为16或18。
本发明的另一个优选实施方案中，X1为Aib,X2为Tyr,X3为Tyr,X4为Glu,X5为Gln,X6为Ala,X7为Gln,X8为Gln,X9为Glu,X10为Ile,X11为Gln,X12为Leu,X13为Ala,X14为Gln,X15为Y1,X16为Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser或不存在；
Y1中a为2，b为1，c为16或18。
本发明的另一个优选实施方案中，X1为Aib,X2为Tyr,X3为Tyr,X4为Glu,X5为Gln,X6为Ala,X7为Gln,X8为Gln,X9为Glu,X10为Ile,X11为Gln,X12为Leu,X13为Ala,X14为Gln,X15为Lys,X16为Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Y1；
Y1中a为2，b为1，c为16或18。
本发明的另一个优选实施方案中，X1为Aib,X2为Tyr,X3为Tyr,X4为Glu,X5为Gln,X6为Aib,X7为Gln,X8为Lys,X9为Glu,X10为Ile,X11为Gln,X12为Leu,X13为Ala,X14为Gln,X15为Lys,X16为Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser或不存在。
本发明的另一个优选实施方案中，X1为Aib,X2为Tyr,X3为Tyr,X4为Glu,X5为Gln,X6为Aib,X7为Gln,X8为Y1,X9为Glu,X10为Ile,X11为Gln,X12为Leu,X13为Ala,X14为Gln,X15为Lys,X16为Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser或不存在；
Y1中a为2，b为1，c为16或18。
本发明的另一个优选实施方案中，X1为Aib,X2为Tyr,X3为Tyr,X4为Glu,X5为Gln,X6为Aib,X7为Gln,X8为Lys,X9为Glu,X10为Ile,X11为Gln,X12为Leu,X13为Ala,X14为Gln,X15为Y1,X16为Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser或不存在；
Y1中a为2，b为1，c为16或18。
本发明的另一个优选实施方案中，X1为Aib,X2为Tyr,X3为Tyr,X4为Glu,X5为Gln,X6为Aib,X7为Gln,X8为Lys,X9为Glu,X10为Ile,X11为Gln,X12为Leu,X13为Ala,X14为Gln,X15为Lys,X16为Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Y1；
Y1中a为2，b为1，c为16或18。
本发明的另一个优选实施方案中，X1为Aib,X2为Tyr,X3为Tyr,X4为Glu,X5为Ile,X6为Ala,X7为Gln,X8为Gln,X9为Glu,X10为Ile,X11为Gln,X12为Leu,X13为Ala,X14为Gln,X15为Lys,X16为Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser或不存在。
本发明的另一个优选实施方案中，X1为Aib,X2为Tyr,X3为Tyr,X4为Glu,X5为Ile,X6为Ala,X7为Gln,X8为Y1,X9为Glu,X10为Ile,X11为Gln,X12为Leu,X13为Ala,X14为Gln,X15为Lys,X16为Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser或不存在；
Y1中a为2，b为1，c为16或18。
本发明的另一个优选实施方案中，X1为Aib,X2为Tyr,X3为Tyr,X4为Glu,X5为Ile,X6为Ala,X7为Gln,X8为Gln,X9为Glu,X10为Ile,X11为Gln,X12为Leu,X13为Ala,X14为Gln,X15为Y1,X16为Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser或不存在；
Y1中a为2，b为1，c为16或18。
本发明的另一个优选实施方案中，X1为Aib,X2为Tyr,X3为Tyr,X4为Glu,X5为Ile,X6为Ala,X7为Gln,X8为Gln,X9为Glu,X10为Ile,X11为Gln,X12为Leu,X13为Ala,X14为Gln,X15为Lys,X16为Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Y1；
Y1中a为2，b为1，c为16或18。
本发明的另一个优选实施方案中，X1为Aib,X2为Tyr,X3为Tyr,X4为Glu,X5为Ile,X6为Ala,X7为Gln,X8为Gln,X9为Glu,X10为Val,X11为Gln,X12为Leu,X13为Ala,X14为Gln,X15为Lys,X16为Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser或不存在。
本发明的另一个优选实施方案中，X1为Aib,X2为Tyr,X3为Tyr,X4为Glu,X5为Ile,X6为Ala,X7为Gln,X8为Y1,X9为Glu,X10为Val,X11为Gln,X12为Leu,X13为Ala,X14为Gln,X15为Lys,X16为Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser或不存在；
Y1中a为2，b为1，c为16或18。
本发明的另一个优选实施方案中，X1为Aib,X2为Tyr,X3为Tyr,X4为Glu,X5为Ile,X6为Ala,X7为Gln,X8为Gln,X9为Glu,X10为Val,X11为Gln,X12为Leu,X13为Ala,X14为Gln,X15为Y1,X16为Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser或不存在；
Y1中a为2，b为1，c为16或18。
本发明的另一个优选实施方案中，X1为Aib,X2为Tyr,X3为Tyr,X4为Glu,X5为Ile,X6为Ala,X7为Gln,X8为Gln,X9为Glu,X10为Val,X11为Gln,X12为Leu,X13为Ala,X14为Gln,X15为Lys,X16为Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Y1；
Y1中a为2，b为1，c为16或18。
本发明的另一个优选实施方案中，X1为Aib,X2为Tyr,X3为Tyr,X4为Glu,X5为Ile,X6为Ala,X7为Gln,X8为Gln,X9为Glu,X10为Ile,X11为Ala,X12为Leu,X13为Ala,X14为Gln,X15为Lys,X16为Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser或不存在。
本发明的另一个优选实施方案中，X1为Aib,X2为Tyr,X3为Tyr,X4为Glu,X5为Ile,X6为Ala,X7为Gln,X8为Y1,X9为Glu,X10为Ile,X11为Ala,X12为Leu,X13为Ala,X14为Gln,X15为Lys,X16为Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser或不存在；Y1中a为2，b为1，c为16或18。本发明的另一个优选实施方案中，X1为Aib,X2为Tyr,X3为Tyr,X4为Glu,X5为Ile,X6为Ala,X7为Gln,X8为Gln,X9为Glu,X10为Ile,X11为Ala,X12为Leu,X13为Ala,X14为Gln,X15为Y1,X16为Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser或不存在；
Y1中a为2，b为1，c为16或18。
本发明的另一个优选实施方案中，X1为Aib,X2为Tyr,X3为Tyr,X4为Glu,X5为Ile,X6为Ala,X7为Gln,X8为Gln,X9为Glu,X10为Ile,X11为Ala,X12为Leu,X13为Ala,X14为Gln,X15为Lys,X16为Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Y1；
Y1中a为2，b为1，c为16或18。
本发明的另一个优选实施方案中，X1为Aib,X2为Tyr,X3为Ala,X4为Glu,X5为Glu,X6为Aib,X7为Gln,X8为Arg,X9为Leu,X10为Val,X11为Glu,X12为Leu,X13为Ala,X14为Gln,X15为Lys,X16为Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser或不存在。
本发明的另一个优选实施方案中，X1为Aib,X2为Tyr,X3为Ala,X4为Glu,X5为Glu,X6为Aib,X7为Gln,X8为Y1,X9为Leu,X10为Val,X11为Glu,X12为Leu,X13为Ala,X14为Gln,X15为Lys,X16为Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser或不存在；
Y1中a为2，b为1，c为16或18。
本发明的另一个优选实施方案中，X1为Aib,X2为Tyr,X3为Ala,X4为Glu,X5为Glu,X6为Aib,X7为Gln,X8为Arg,X9为Leu,X10为Val,X11为Glu,X12为Leu,X13为Ala,X14为Gln,X15为Y1,X16为Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser或不存在；
Y1中a为2，b为1，c为16或18。
本发明的另一个优选实施方案中，X1为Aib,X2为Tyr,X3为Ala,X4为Glu,X5为Glu,X6为Aib,X7为Gln,X8为Arg,X9为Leu,X10为Val,X11为Glu,X12为Leu,X13为Ala,X14为Gln,X15为Lys,X16为Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Y1；
Y1中a为2，b为1，c为16或18。
在另一个优选实施方案中，X1为Aib,X2为Tyr,X3为Ala,X4为Glu,X5为Ile,X6为Ala,X7为Gln,X8为Gln,X9为Glu,X10为Val,X11为Gln,X12为Leu,X13为Ala,X14为Gln,X15为Lys,X16为Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser或不存在。
在另一个优选实施方案中，X1为Aib,X2为Tyr,X3为Ala,X4为Glu,X5为Ile,X6为Ala,X7为Gln,X8为Y1,X9为Glu,X10为Val,X11为Gln,X12为Leu,X13为Ala,X14为Gln,X15为Lys,X16为Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser或不存在；
Y1中a为2，b为1，c为16或18。
在另一个优选实施方案中，X1为Aib,X2为Tyr,X3为Ala,X4为Glu,X5为Ile,X6为Ala,X7为Gln,X8为Gln,X9为Glu,X10为Val,X11为Gln,X12为Leu,X13为Ala,X14为Gln,X15为Y1,X16为Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser或不存在；
Y1中a为2，b为1，c为16或18。
在另一个优选实施方案中，X1为Aib,X2为Tyr,X3为Ala,X4为Glu,X5为Ile,X6为Ala,X7为Gln,X8为Gln,X9为Glu,X10为Val,X11为Gln,X12为Leu,X13为Ala,X14为Gln,X15为Lys,X16为Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Y1；
Y1中a为2，b为1，c为16或18。
本发明还涉及一种优选的技术方案，具有通式(I)所述的GIP类似物或其可药用盐，其中，Y1为K(-OEG-OEG-yGlu-C18-OH)，该基团具有下列结构的化学式：
本发明进一步优选的技术方案，具有通式(I)所述的GIP类似物或其可药用盐，其中，Y1为Lys的氨基酸残基。
在另一个实施方案中，本发明上述多肽化合物及其药学上可以接受的盐。
本发明提供的多肽双重激动剂化合物及其衍生物属于两性化合物，所属领域技术人员通过公知技术可使用酸性或碱性化合物与之反应成盐，通常采用的形成酸加成盐的酸为：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、对溴苯基磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸、乙酸；盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、三氟乙酸盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、盐酸盐、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、辛二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔－1，4－二酸盐、己炔－1，6－二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ－羟基丁酸盐、甘醇酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、奈－1－磺酸盐、奈－2－磺酸盐、扁桃酸盐等，优选三氟乙酸盐。碱性物质也可以和GLP-1类似物成盐，这些碱性物质包括铵，碱金属或碱土金属的氢氧化物，以及碳酸盐、碳酸氢盐，典型的有氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、碳酸钠、碳酸钾等。
根据本发明的含有多肽双重激动剂化合物的药物组合物可以通过胃肠外给药的方式用于治疗需要这种治疗的病人。胃肠外给药途径可选择皮下注射、肌肉注射或静脉注射。本发明的多肽双重激动剂化合物还可以选择透皮途径给药，如经贴剂头皮给药，可选择离子透入贴剂；或经透粘膜途径给药。
本发明提供的多肽双重激动剂化合物及其药物组合物可以使用制药工业常规的技术制备，这些技术包括适当的溶解和混合各组分以得到所需的最终组合物。比如将多肽双重激动剂化合物溶解于一定量的水中，其中水的量稍小于所制备的组合物的最终体积。按需要加入等渗剂、防腐剂、表面活性剂和缓冲剂，等渗剂例如氯化钠、甘露醇、甘油、丙二醇、糖或糖醇。防腐剂例如苯酚、邻甲酚、对甲酚、间甲酚、甲基对羟基苯甲酸酯、苄醇。适宜的缓冲剂如乙酸钠、碳酸钠、甘氨酸、组氨酸、赖氨酸、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸钠，表面活性剂如泊络沙姆、泊络沙姆-188、泊络沙姆-407、吐温-80、吐温-20。并在需要时用酸如盐酸、或碱如氢氧化钠水溶液调节溶液的pH值，最后用水调节溶液体积得到所需的组分浓度。除上述成分外，本发明提供的药物组合物还包括足够量的碱性氨基酸或具有相同作用的碱性试剂用以减少组合物在贮存过程中形成的聚集体，比如赖氨酸、组氨酸、精氨酸、咪唑。
本发明提供的多肽化合物及其衍生物采用固相合成的方法，合成载体为Rink-amide ChemMatrix(Biotage)树脂，合成过程中使用的氨基酸衍生物的α-氨基由Fmoc基团(芴甲酰羰基)保护，氨基酸的侧链根据官能团的不同选取以下保护基团：半胱氨酸侧链巯基、谷胺酰胺侧链氨基、组氨酸侧链咪唑基由Trt(三苯甲基)保护、精氨酸侧链胍基由Pbf(2,2,4,6,7-五甲基二氢化苯并呋喃－5－磺酰基)保护，色氨酸侧链吲哚基、赖氨酸侧链氨基由Boc(叔丁氧羰基)保护，苏氨酸侧链羟基、酪氨酸侧链苯酚基、丝氨酸侧链羟基由tBu(叔丁基)保护。合成过程中，首先将多肽C-末端氨基酸残基的羧基以酰胺键的形式缩合至高分子不溶性Rink-amide ChemMatrix树脂上，然后用含20％哌啶的氮,氮-二甲基甲酰胺(DMF)溶液脱去α-氨基上的Fmoc保护基团，接着该固相载体与序列中下一个氨基酸衍生物在过量情况下进行缩合形成酰胺键以接长肽链。重复缩合→洗涤→去保护→洗涤→下一轮氨基酸缩合的操作以达到所要合成的肽链长度，最后用三氟乙酸：水：三异丙基硅烷(90：5：5，v:v:v)的混合溶液与树脂反应将多肽从固相载体上裂解下来，再由冷冻异丙醚沉降后得到多肽及多肽衍生物的固体粗品。多肽固体粗品由含0.1％三氟乙酸的乙腈/水的混合溶液溶解后由C-18反相制备色谱柱纯化分离后得到多肽及其衍生物的纯品。
本说明书中合成的多肽及其衍生物示于表1中。
表1：
发明的详细说明
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
本发明的氨基酸序列含有二十种氨基酸的标准单字母或三字母代码，除非明确说明，否则本发明中所有氨基酸残基优选构型为L-型。另外，Aib是α氨基异丁酸，D-Ala是D-型丙氨酸
术语激动剂定义为激活所讨论的受体类型的物质：
本发明上下文中使用的术语GLP-1/GIP双重激动剂指可以同时激活GLP-1受体和GIP受体的物质或配体。本发明中，术语治疗包括抑制，减缓，停止或逆转现有症状或病患的进展或严重程度。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至8个碳原子的烷基，更优选1至6个碳原子的烷基，最更优选1至3个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基，本发明优选甲基、乙基、异丙基、叔丁基、卤代烷基、氘代烷基、烷氧基取代的烷基和羟基取代的烷基。
“X选自A、B、或C”、“X选自A、B和C”、“X为A、B或C”、“X为A、B和C”等不同用语均表达了相同的意义，即表示X可以是A、B、C中的任意一种或几种。
本发明所述的氢原子均可被其同位素氘所取代，本发明涉及的实施例化合物中的任一氢原子也均可被氘原子取代。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
具体实施方式
为了更详细的说明本发明，本说明书提供了下列具体实施方案，但本发明的方案并非仅限于此。
1、实验试剂
2、实验仪器
| 序号 | 仪器 | 来源 |
| 1 | H-CLASS分析型超高效液相色谱 | WATERS |
| 2 | Xevo液相色谱/质谱联用 | WATERS |
| 3 | Labconco多功能冻干机 | Thermo-Fisher Scientific |
| 4. | Prep150制备型高效液相色谱 | WATERS |
| 5. | 多通道高速离心机 | 希格玛 |
3.具体实施方案
3.1化合物编号1的化学合成：
3.1.1.Fmoc-L-Lys(Boc)-OH与Rink-amide ChemMatrix树脂的偶联：
称取Rink-amide ChemMatrix树脂(Biotage,0.1mmol)置于一次性聚丙烯多肽合成固相反应管中，加入DMF(10ml)在氮气鼓泡下溶胀树脂10分钟，真空抽掉DMF，加入DMF(10ml)洗涤树脂，重复洗涤2次；称取Fmoc-L-Lys(Boc)-OH(1mmol),3-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4-酮(DEPBT)(1mmol)和二异丙基乙胺(DIEA，2mmol)，加入DMF(10ml)溶解后将上述溶液加入到溶胀后的Rink-amide ChemMatrix树脂中，在室温下振荡反应2小时，反应结束后用DMF,二氯甲烷(DCM)交替洗涤树脂2次，最后用DMF洗涤3次。
3.1.2.Fmoc-L-Lys(Boc)-Rink-amide树脂脱除Fmoc保护基团：
向装有Fmoc-L-Lys(Boc)-Rink amide树脂的固相反应管中加入哌啶/DMF(20％,10ml)，室温下振荡反应10分钟后抽除，再加入哌啶/DMF(20％,10ml)，室温下振荡反应10分钟后抽除。反应结束后用DMF(10ml)洗涤树脂4次。
3.1.3.肽链序列的偶联：
按照化合物编号1的肽链序列从氨基端到羧基端的顺序(H-Tyr-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Ala-Nle-Asp-Lys-Ile-His-Gln-Gln-Asp-Phe-Val-Asn-Trp-Leu-Leu-Ala-Gln-Lys-NH2)，氨基酸衍生物和缩合试剂的用量及其缩合方法与偶联Fmoc-L-Lys(Boc)-OH至Rink-amide ChemMatrix树脂相同，合成过程中所使用的氨基酸残基分别是：Fmoc-L-Tyr(tBu)-OH,Fmoc-L-Ala-OH,Fmoc-L-Glu(OtBu)-OH,Fmoc-Gly-OH,Fmoc-L-Thr(tBu)-OH,Fmoc-L-Phe-OH,Fmoc-L-Ser(tBu)-OH,Fmoc-L-Asp(OtBu)-OH,Fmoc-L-Ile-OH,Fmoc-L-Nle-OH,Fmoc-L-Lys(Boc)-OH,Fmoc-L-His(Boc)-OH,Fmoc-L-Gln(Trt)-OH,Fmoc-L-Val-OH,Fmoc-L-Asn(Trt)-OH,Fmoc-L-Trp(Boc)-OH,Fmoc-L-Leu-OH。重复氨基酸衍生物的缩合和Fmoc脱保护最终得到含有化合物编号1的多肽序列的树脂肽。
3.1.4.树脂肽的裂解：
将上一步得到的树脂肽依次用DMF，DCM洗涤3次后进行真空干燥，后加入新鲜配制的裂解液10ml(三氟乙酸:三异丙基硅烷:水，90：5：5，v:v:v)在室温下振荡反应2小时。反应结束后过滤，用三氟乙酸洗涤树脂2次，合并滤液后加入大量冷冻无水异丙醚析出固体，离心后除去上清液并得到化合物编号为1的多肽粗品。
3.1.5.粗品肽的反相液相色谱纯化：
将粗品肽溶于含0.1％三氟乙酸，20％乙腈/水的混合溶剂中，经过0.22μm膜过滤后用WATERS Prep-150 LC反相高效液相色谱系统进行分离，缓冲液为A(0.1％三氟乙酸，10％乙腈，水溶液)和B(0.1％三氟乙酸，90％乙腈，水溶液)。其中，色谱柱为X-SELECT OBDC-18反相色谱柱，纯化过程中色谱仪检测波长设定为220nm，流速为20mL/min。收集产物相关馏分冻干后得到化合物编号1的多肽纯品，收率20％。多肽纯品通过分析性高效液相色谱和液相色谱/质谱联用确定纯度及化合物身份，其中纯度为96.41％，化合物分子量计算值为：3501.8，化合物分子量实测值为：3501.6。
3.2化合物编号2-33的化学合成
采用化合物1的实验方案合成本发明化合物编号2-33的多肽化合物，并用分析型超高效液相色谱和液相色谱/质谱联用确定纯度和化合物分子量，具体如下表2：
3.3化合物编号34的化学合成：
3.3.1Fmoc-L-Lys(Mtt)-OH与Rink-amide ChemMatrix树脂的偶联：
称取Rink-amide ChemMatrix树脂(0.1mmol)置于一次性聚丙烯固相合成反应管中，加入DMF(10ml)溶胀树脂5分钟，真空抽掉DMF，加入DMF(10ml)洗涤树脂，重复洗涤2次；称取Fmoc-L-Lys(Mtt)-OH(1mmol),3-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4-酮(DEPBT)(1mmol)和DIEA(2mmol)，加入DMF(10ml)溶解，将上述溶液加入到溶胀后的Rink-amideChemMatrix树脂中，在室温下振荡反应2小时，反应结束后用DMF,二氯甲烷(DCM)交替洗涤树脂2次，最后用DMF洗涤树脂3次。
3.3.2.Fmoc脱保护和肽链的延长
Fmoc-L-Lys(Mtt)-Rink amide ChemMatrix树脂的Fmoc脱保护和之后肽链的延长采用与实施例一相同的合成方法得到含有化合物编号34的树脂肽，其中N-端氨基酸残基选用Boc-L-Tyr(t-Bu)-OH。
3.3.3.树脂肽的Mtt脱保护和赖氨酸侧链的修饰
在完成上述肽-树脂的延伸后，加入六氟异丙醇/二氯甲烷混合溶液(30％，10ml)，室温下振荡反应45分钟后抽除，再加入六氟异丙醇/二氯甲烷的混合溶液(30％，10ml)，室温下振荡反应45分钟后抽除，反应结束后用DMF洗涤树脂6次。使用Fmoc/tBu固相合成策略以延伸赖氨酸侧链的额外偶联/脱保护循环涉及Fmoc-NH-PEG2-COOH，Fmoc-L-Glu-OtBu和HOOC-(CH2)16-COOt-Bu。在所有偶联中，反应在室温条件下进行并使用1mmol的氨基酸构建，1mmol的DEPBT和2mmol的DIEA在DMF中反应4个小时。
3.3.4.裂解及产物纯化
将上一步骤中得到的树脂肽依次用DMF，DCM洗涤2次后进行真空干燥，后加入新鲜配置的裂解液(三氟乙酸：三异丙基硅烷：水＝90：5：5，v：v：v)室温下振荡反应2小时。反应结束后过滤，用三氟乙酸洗涤树脂2次，合并滤液后加入大量冷冻无水异丙醚析出固体，离心后除去上清液并得到化合物编号为34的多肽粗品。
3.3.5化合物34的反相液相色谱纯化
将34的粗品肽溶于含0.1％三氟乙酸，20％乙腈/水的混合溶剂中，经过0.22um膜过滤后用WATERS Prep150 LC反相高效液相色谱系统进行分离，缓冲液为A(0.1％三氟乙酸，10％乙腈，水溶液)和B(0.1％三氟乙酸，90％乙腈，水溶液)。其中，色谱柱为X-SELECTOBD C-18反相色谱柱，纯化过程中色谱仪检测波长设定为220nm，流速为20mL/min。收集产物相关馏分冻干后得到化合物编号34的多肽纯品，收率18％。多肽纯品通过分析性高效液相色谱和液相色谱/质谱联用确定纯度及化合物其纯度为97.23％和化合物分子量5046.6。
3.4化合物编号35-47的化学合成
采用化合物34的实验方案合成本发明化合物编号35-47的多肽化合物，并用分析型高效液相色谱和液相色谱/质谱联用确定纯度和化合物分子量，如下表3。
生物学测试评价
以下结合测试例进一步描述解释本发明，但这些实施例并非意味着限制本发明的范围。
1、实验试剂
2、实验仪器
3.测试例
3.1.评估受试化合物在胰高血糖素样肽-1受体(GLP-1R)的激动剂活性
3.1.1实验目的
该测试例的目的是测量编号化合物对在胰高血糖素样肽-1受体(GLP-1R)的激动剂活性
3.1.2实验方法：
从液氮罐中取出冻存的CHO-K1/GLP-1R/CRE-luc稳转细胞株，放于37℃水浴锅中快速融化，用DMEM/F12培养基(Gibco Cat#11330032)重悬，离心后清洗一遍细胞，使用实验缓冲液即含0.1％酪蛋白(Sigma Cat#C3400)的DMEM/F12培养基重悬，使用实验缓冲液调整细胞密度，以2500个细胞/5μL/孔的密度铺于384孔板(Sigma Cat#CLS4514)，然后每孔加入2.5μL缓冲液配制的IBMX工作液(Sigma Cat#I7018)，IBMX终浓度为0.5mM，以及2.5μL梯度稀释的多肽样品，1000rpm离心1min，震荡30秒混匀，室温静置孵育30分钟。使用CisbiocAMP-Gs Dynamic kit(Cisbio Cat#62AM4PEC)进行检测，将cAMP-d2和Anti-cAMP-Eu3+-Cryptate分别用cAMP Lysis&Detection Buffer稀释20倍混匀。每孔加入5μL稀释后的cAMP-d2溶液，再加入5μL稀释后的Anti-cAMP-Eu3+-Cryptate溶液，震荡30秒混匀，室温避光孵育1小时。
3.1.3实验数据处理方法：
使用Biotek Synergy H1酶标仪进行HTRF的信号读取，激发波长为320nm，发射波长为620nm和665nm。计算信号比值(665nm/620nm*10,000)，并在GraphPad Prism 6中将信号比值与样品浓度使用四参数方程进行非线性拟合，得出EC50值，具体数据见下表4。
3.2.评估受试化合物在葡萄糖依赖性胰岛素释放肽受体(GIPR)的激动剂活性
3.2.1实验目的
测试编号化合物在葡萄糖依赖性胰岛素释放肽受体(GIPR)的激动剂活性3.2.2实验方法：
收集野生型CHO-K1细胞，将细胞悬液调整为合适的密度，铺于6孔板中，每孔2mL，放入37℃，5％的CO2培养箱中贴壁过夜，将转染混合物(hGIPR质粒，Fugene HD(PromegaCat#E2311)，OptiMEM(Gibco Cat#31985070)混匀并于室温静置15分钟，以100μL的体积加入到相应的细胞孔中，转染24h使CHO-K1细胞表面过表达hGIPR。瞬转结束后收集6孔板内的细胞，用实验缓冲液即含0.1％酪蛋白(Sigma Cat#C3400)的DMEM/F12培养基(Gibco Cat#11330032)清洗一遍，使用实验缓冲液调整细胞密度，以5000个细胞/5μL/孔的密度铺于384孔板(Sigma Cat#CLS4514)，然后每孔加入2.5μL缓冲液配制的IBMX工作液(Sigma Cat#I7018)，IBMX终浓度为0.5mM，以及2.5μL梯度稀释的多肽样品，1000rpm离心1min，震荡30秒混匀，室温静置孵育30分钟。使用Cisbio cAMP-Gs Dynamic kit(Cisbio Cat#62AM4PEC)进行检测，将cAMP-d2和Anti-cAMP-Eu3+-Cryptate分别用cAMP Lysis&Detection Buffer稀释20倍混匀。每孔加入5μL稀释后的cAMP-d2溶液，再加入5μL稀释后的Anti-cAMP-Eu3+-Cryptate溶液，震荡30秒混匀，室温避光孵育1小时。
3.2.3实验数据处理方法：
使用Biotek Synergy H1酶标仪进行HTRF的信号读取，激发波长为320nm，发射波长为620nm和665nm。计算信号比值(665nm/620nm*10,000)，并在GraphPad Prism 6中将信号比值与样品浓度使用四参数方程进行非线性拟合，得出EC50值，具体数值见下表4。
表4：测试化合物在人类GLP-1R和人类GIPR受体的激动剂活性
实验结论
部分受试化合物在人类GLP-1受体和人类GIP受体均表现出较强的激动剂活性，其中化合物7，9，11，13，16，19或23在人类GLP-1受体和人类GIP受体均展现出相当于天然多肽的激动剂活性。脂肪酸修饰的化合物均显示了对GIP受体较强的活性(<0.05nM)。与本领域的许多GLP-1受体激动剂多肽相比，这些多肽在人类GLP-1受体和人类GIP受体均展现出较强的激动剂活性，尤其是在GIP受体活性方面。
Claims (4)
1.一种GIP类似物或其可用药盐，其结构如下：
2.一种药物组合物，其包含权利要求1中所述的GIP类似物或其可用药盐，及其药学上可以接受的载体。
3.根据权利要求1所述的GIP类似物或其可用药盐，或者根据权利要求2所述的药物组合物在制备用于治疗非胰岛素依赖性糖尿病，胰岛素依赖性糖尿病或肥胖症的药物中的用途。
4.根据权利要求1所述的GIP类似物或其可用药盐，与其他试剂同时、分开或相继组合使用，其中所述试剂为选自二甲双胍，噻唑烷二酮类，璜酰脲类，二肽基肽酶抑制剂和钠葡萄糖转运蛋白的一种或多种。
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