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CN115521368B - 毒蜥外泌肽-4衍生物 - Google Patents

毒蜥外泌肽-4衍生物 Download PDF

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CN115521368B
CN115521368B CN202210679909.9A CN202210679909A CN115521368B CN 115521368 B CN115521368 B CN 115521368B CN 202210679909 A CN202210679909 A CN 202210679909A CN 115521368 B CN115521368 B CN 115521368B
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Jiangsu Hongyong Pharmaceutical Technology Co ltd
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Abstract

本发明毒蜥外泌肽‑4衍生物，属于多肽化学领域，涉及一种降血糖、降体重多肽毒蜥外泌肽‑4衍生物及其在医疗中的用途；本发明提供一种具有通式（Ⅲ）和（I）的GLP‑1类似物或其可药用盐其较之毒蜥外泌肽‑4在化学上更稳定；本发明的化合物显示出对GLP‑l受体的高活性，并显示出改进的酶稳定性，例如相对于胰蛋白酶、纤溶酶(plasmin)或ɑ‑胰凝乳蛋白酶的酶稳定性，导致改进的体内特性如半衰期和清除率；因此，本发明的化合物有潜力成为糖尿病和肥胖症治疗药物。

Description

毒蜥外泌肽-4衍生物
技术领域
本发明涉及毒蜥外泌肽-4(exendin-4)肽类似物，以及它们的医药用途，例如对代谢综合征的病症包括糖尿病、肥胖症、非酒精性脂肪肝的治疗。
背景技术
毒蜥外泌肽-4是一种39个氨基酸的肽，是胰高血糖素样肽-l(GLP-1)受体的激活剂(Eng J.等，J.Biol.Chem.,267:7402—05,1992)。
毒蜥外泌肽-4具有葡萄糖调节作用赖性的胰岛素合成和分泌增强、葡萄糖依赖性的胰高血糖素分。临床和非临床研究已显示毒蜥外泌肽-4具有有益的抗糖尿病特性,包括葡萄糖依泌抑制、胃排空放慢、食物摄入和体重减少以及β-细胞群和β-细胞功能标记物的增加。这些效果不仅对于糖尿病人是有益的，并且对罹患肥胖症的患者也是有益的。患有肥胖者的患者具有更高的患上糖尿病、高血压、高血脂、心血管疾病和肌肉骨骼疾病的风险。
相对于GLP-1，毒蜥外泌肽-4对于由二肽基肽酶-4(DPP4)的切割更具有抗性，具有更长的半衰期和体内作用持续期。
但是毒蜥外泌肽-4在化学上是不稳定的，这是由于位置14的甲硫氨酸氧化(Hargrove DM等，Regu l.Pept.,141:113-9,2007)，以及位置28的天冬酰胺脱氨基和异构化(WO 2004/035623)。
毒蜥外泌肽-4的氨基酸序列为：
HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-NH2
Holst(Holst,J.J.Physiol.Rev.2007,87,1409)和Meier(Meier,J.J.Nat.Rev.Endocrinol.2012,8,728)描述了GLP-l受体激动剂，如GLP-l、利拉鲁肽和毒蜥外泌肽-4，在患有T2DM的患者中通过降低空腹和餐后血糖(FPG和PPG)来改善血糖控制。
GIP(葡萄糖依赖性的促胰岛素多肽)是一种42个氨基酸的肽，在食物摄入后从肠K-细胞释放。GIP和GLP-l是两种来源于肠内分泌细胞的激素，其导致肠降血糖素作用，占了胰岛素对口服葡萄糖挑战的响应的超过70％(Baggio LL,Drucker DJ.Biology ofincretins:GLP-landGIP.Gastroenterology2007；132:2131-2157)。
与市场化的GLP-l激动剂利拉鲁肽相比，对GLP-1和GIP受体的双重激动剂(例如通过将GLP-1和GIP的作用结合在一种制备物中)在患T2DM和肥胖症的小鼠中导致具有显著更佳的血糖水平降低、胰岛素分泌增加和体重降低的治疗准则(例如VAGault等，Clin Sci(Lond),121,107—117,2011)。已证明在人中天然GLP-1和GIP按照联合输注以加和方式(additive manner)相互作用，与单用GLP-1相比具有显著增加的促胰岛素效果(MANauck等，J.Clin.Endocrinol.Metab.,76,912—917,1993)。
兼具对GLP-l受体、GIP受体的双重激动作用的杂交分子，能够提供相比于市场化的GLP-1激动剂显著更佳的血糖水平降低、胰岛素分泌增加和体重降低更显著的效果，比单一的GLP-1激动剂有更广阔的治疗潜力(例如VAGault等，Clin Sci(London),121,107—117,2011)。
此外，本发明的化合物显示出对GLP-l受体的高活性，并显示出改进的酶稳定性，例如相对于胰蛋白酶、纤溶酶(plasmin)或ɑ-胰凝乳蛋白酶的酶稳定性，导致改进的体内特性如半衰期和清除率。因此，本发明的化合物有潜力成为糖尿病和肥胖症治疗药物。
发明内容
为解决上述问题，本发明公开了一种GLP-1类似物或其可药用盐。
为达到上述目的，本发明的技术方案如下：
本发明的目的在于提供一种具有通式(Ⅲ)的GLP-1类似物，或其可用药盐形式：
X1-X2-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-X10-Ser-X12-Tyr-Leu-X15-X16-X17-X18-X19-X20-X21-Phe-X23-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29-X30-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-X39(III)(SEQ ID NO：69)。
其中：
X1、X2、X10、X12、X15、X16、X17、X18、X19、X20、X21、X27、X28、X29和X30独立的选自任意天然的氨基酸或非天然氨基酸或由其组成的肽段；X39选自任意天然的氨基酸或非天然氨基酸或由其组成的肽段，或者X39不存在。
本发明还涉及一种技术方案，具有通式(Ⅲ)的GLP-1类似物或其可药用盐，其两端通过如下的方式连接：
R1-X1-X2-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-X10-Ser-X12-Tyr-Leu-X15-X16-X17-X18-X19-X20-X21-Phe-X23-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29-X30-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-X39-R2(Ⅳ)
其中：
R1是氢原子、烷基、乙酰基、甲酰基、苯甲酰基、三氪乙酰基或pGlu；
R2是-NH2或-OH；
X1、X2、X10、X12、X15、X16、X17、X18、X19、X20、X21、X27、X28、X29和X30独立的选自任意天然的氨基酸或非天然氨基酸或由其组成的肽段；X39选自任意天然的氨基酸或非天然氨基酸或由其组成的肽段，或者X39不存在。
本发明还涉及一种优选的技术方案，具有通式(Ⅲ)(SEQ ID NO：69)或通式(Ⅳ)所述的GLP-1类似物或其可药用盐，所述的X1选自Leu、Tyr或His的氨基酸残基；X2选自Aib或D-Ala的氨基酸残基；X10选自Val或Tyr的氨基酸残基；X12选自Ser或Ile的氨基酸残基；X15选自Asp或Glu的氨基酸残基；X16选自Glu、Gly、Lys或Aib的氨基酸残基；X17选自Glu、Ile或Gln的氨基酸残基；X18选自Ala、Aib或His的氨基酸残基；X19选自Ala、Aib或Gln的氨基酸残基；X20选自Gln、Glu、Lys、Arg的氨基酸残基或Y1；X21选自Glu或Leu的氨基酸残基或Y1；X23选自Ile或Val的氨基酸残基；X24选自Ala、Asn或Gln的氨基酸残基；X27选自Val、Ile或Leu的氨基酸残基；X28选自Arg或Ala的氨基酸残基；X29选自Gly或Gln的氨基酸残基；X30选自Gly、Lys的氨基酸残基或Y1；X39选自Lys的氨基酸残基、Y1或者不存在。
本发明的目的在于提供一种具有通式(I)的GLP-1类似物，或其可用药盐形式：
X1-X2-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-X10-Ser-X12-Tyr-Leu-X15-X16-X17-X18-X19-X20-G lu-Phe-X23-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29-X30-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-X39(I)
其中：
X1、X2、X10、X12、X15、X16、X17、X18、X19、X20、X27、X28、X29和X30独立的选自任意天然的氨基酸或非天然氨基酸或由其组成的肽段；X39选自任意天然的氨基酸或非天然氨基酸或由其组成的肽段，或者X39不存在。
本发明还涉及一种技术方案，具有通式(I)的GLP-1类似物或其可药用盐，其两端通过如下的方式连接：
R1-X1-X2-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-X10-Ser-X12-Tyr-Leu-X15-X16-X17-X18-X19-X20-Glu-Phe-X23-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29-X30-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-X39-R2(Ⅱ)
其中：
R1是H、烷基、乙酰基、甲酰基、苯甲酰基、三氪乙酰基或pGlu；
R2是-NH2或-OH；
X1、X2、X10、X12、X15、X16、X17、X18、X19、X20、X27、X28、X29和X30独立的选自任意天然的氨基酸或非天然氨基酸或由其组成的肽段；X39选自任意天然的氨基酸或非天然氨基酸或由其组成的肽段，或者X39不存在。
本发明还涉及一种优选的技术方案，具有通式(I)所述的GLP-1类似物或其可药用盐，所述的X1选自Leu、Tyr或His的氨基酸残基；X2选自Aib或D-Ala的氨基酸残基；X10选自Val或Tyr的氨基酸残基；X12选自Ser或Ile的氨基酸残基；X15选自Asp或Glu的氨基酸残基；X16选自Glu、Gly、Lys或Aib的氨基酸残基；X17选自Glu、Ile或Gln的氨基酸残基；X18选自Ala、Aib或His的氨基酸残基；X19选自Ala、Aib或Gln的氨基酸残基；X20选自Gln、Glu、Lys的氨基酸残基或Y1；X23选自Ile或Val的氨基酸残基；X24选自Ala、Asn或Gln的氨基酸残基；X27选自Val、Ile或Leu的氨基酸残基；X28选自Arg或Ala的氨基酸残基；X29选自Gly或Gln的氨基酸残基；X30选自Gly、Lys的氨基酸残基或Y1；X39选自Lys的氨基酸残基、Y1或者不存在；Y1是其中侧链与具有式{[2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基}a-(γ-Glu)b-CO-(CH2)c-COOH之取代基耦合的Lys、Orn、Dap、Dab或Cys残基；其中：a为1-3之间的整数；b为1-2之间的整数；c为10-25之间的整数。
本发明还涉及一种优选的技术方案，具有通式(I)所述的GLP-1类似物或其可药用盐，X12选自Ile的氨基酸残基；X15选自Asp或Glu的氨基酸残基；X16选自Lys或Aib的氨基酸残基；X17选自Glu或Ile的氨基酸残基；X18选自Ala或Aib的氨基酸残基；X19选自Ala或Gln的氨基酸残基；X20选自Gln、Lys的氨基酸残基或Y1；X23选自Val的氨基酸残基；X24选自Asn或Gln的氨基酸残基；X27选自Leu的氨基酸残基；X28选自Ala的氨基酸残基；X29选自Gly或Gln的氨基酸残基；X30选自Gly、Lys的氨基酸残基或Y1；X39选自Lys的氨基酸残基、Y1或者不存在；Y1是其中侧链与具有式{[2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基}a-(γ-Glu)b-CO-(CH2)c-COOH之取代基耦合的Lys、Orn、Dap、Dab或Cys残基；其中:a为1-3之间的整数；b为1-2之间的整数；c为10-25之间的整数。
本发明还涉及一种优选的技术方案，具有通式(I)所述的GLP-1类似物或其可药用盐，所述的X1选自Tyr的氨基酸残基；X2选自Aib的氨基酸残基；X10选自Tyr的氨基酸残基；X12选自Ile的氨基酸残基；X15选自Glu的氨基酸残基；X16选自Lys的氨基酸残基；X17选自Glu的氨基酸残基；X18选自Ala或Aib的氨基酸残基；X19选自Ala的氨基酸残基；X20选自Gln、Lys的氨基酸残基或Y1；X23选自Val的氨基酸残基；X24选自Asn的氨基酸残基；X27选自Leu的氨基酸残基；X28选自Ala的氨基酸残基；X29选自Gly的氨基酸残基；X30选自Gly、Lys的氨基酸残基或Y1；X39选自Lys的氨基酸残基、Y1或者不存在。
本发明还涉及一种优选的技术方案，具有通式(I)所述的GLP-1类似物或其可药用盐，其中所述的X1选自Tyr的氨基酸残基；X2选自Aib的氨基酸残基；X10选自Tyr的氨基酸残基；X12选自Ile的氨基酸残基；X15选自Glu的氨基酸残基；X16选自Lys的氨基酸残基；X17选自Ile的氨基酸残基；X18选自Ala或Aib的氨基酸残基；X19选自Ala的氨基酸残基；X20选自Gln、Lys的氨基酸残基或Yl；X23选自Val的氨基酸残基；X24选自Asn的氨基酸残基；X27选自Leu的氨基酸残基；X28选自Ala的氨基酸残基；X29选自Gly的氨基酸残基；X30选自Gly、Lys的氨基酸残基或Y1；X39选自Lys的氨基酸残基、Y1或不存在。
本发明还涉及一种优选的技术方案，具有通式(I)所述的GLP-1类似物或其可药用盐，其中所述的X1选自Tyr的氨基酸残基；X2选自Aib的氨基酸残基；X10选自Tyr的氨基酸残基；X12选自Ile的氨基酸残基；X15选自Glu的氨基酸残基；X16选自Lys的氨基酸残基；X17选自Glu或Ile的氨基酸残基；X18选自Ala的氨基酸残基；X19选自Ala的氨基酸残基；X20选自Gin、Lys的氨基酸残基或Yl；X23选自Val的氨基酸残基；X24选自Asn的氨基酸残基；X27选自Leu的氨基酸残基；X28选自Ala的氨基酸残基；X29选自Gly的氨基酸残基；X30选自Gly、Lys的氨基酸残基或Y1；X39选自Lys的氨基酸残基、Y1或不存在。
本发明还涉及一种优选的技术方案，具有通式(I)所述的GLP-1类似物或其可药用盐，其中所述的X1选自Tyr的氨基酸残基；X2选自Aib的氨基酸残基；X10选自Tyr的氨基酸残基；X12选自Ile的氨基酸残基；X15选自Glu的氨基酸残基；X16选自Lys的氨基酸残基；X17选自Glu或Ile的氨基酸残基；X18选自Aib的氨基酸残基；X19选自Ala的氨基酸残基；X20选自Gln、Lys的氨基酸残基或Y1；X23选自Val的氨基酸残基；X24选自Asn的氨基酸残基；X27选自Leu的氨基酸残基；X28选自Ala的氨基酸残基；X29选自Gly的氨基酸残基；X30选自Gly、Lys的氨基酸残基或Yl；X39选自Lys的氨基酸残基、Y1或不存在。
本发明还涉及一种优选的技术方案，具有通式(I)所述的GLP-1类似物或其可药用盐，其中所述的X1选自Tyr的氨基酸残基；X2选自Aib的氨基酸残基；X10选自Tyr的氨基酸残基；X12选自Ile的氨基酸残基；X15选自Glu的氨基酸残基；X16选自Lys的氨基酸残基；X17选自Glu或Ile的氨基酸残基；X18选自Ala或Aib的氨基酸残基；X19选自Ala的氨基酸残基；X20选自Gln的氨基酸残基；X23选自Val的氨基酸残基；X24选自Asn的氨基酸残基；X27选自Leu的氨基酸残基；X28选自Ala的氨基酸残基；X29选自Gly的氨基酸残基；X30选自Gly、Lys的氨基酸残基或Yl；X39选自Lys的氨基酸残基、Y1或不存在。
本发明还涉及一种优选的技术方案，具有通式(I)所述的GLP-1类似物或其可药用盐，其中所述的X1选自Tyr的氨基酸残基；X2选自Aib的氨基酸残基；X10选自Tyr的氨基酸残基；X12选自Ile的氨基酸残基；X15选自Glu的氨基酸残基；X16选自Lys的氨基酸残基；X17选自Glu或Ile的氨基酸残基；X18选自Ala或Aib的氨基酸残基；X19选自Ala的氨基酸残基；X20选自Lys的氨基酸残基；X23选自Val的氨基酸残基；X24选自Asn的氨基酸残基；X27选自Leu的氨基酸残基；X28选自Ala的氨基酸残基；X29选自Gly的氨基酸残基；X30选自Gly、Lys的氨基酸残基或Yl；X39选自Lys的氨基酸残基、Y1或不存在。
本发明还涉及一种优选的技术方案，具有通式(I)所述的GLP-1类似物或其可药用盐，其中所述的X1选自Tyr的氨基酸残基；X2选自Aib的氨基酸残基；X10选自Tyr的氨基酸残基；X12选自Ile的氨基酸残基；X15选自Glu的氨基酸残基；X16选自Lys的氨基酸残基；X17选自Glu或Ile的氨基酸残基；X18选自Ala或Aib的氨基酸残基；X19选自Ala的氨基酸残基；X20选自Yl；X23选自Val的氨基酸残基；X24选自Asn的氨基酸残基；X27选自Leu的氨基酸残基；X28选自Ala的氨基酸残基；X29选自Gly的氨基酸残基；X30选自Gly、Lys的氨基酸残基或Yl；X39选自Lys的氨基酸残基、Y1或不存在。
本发明还涉及一种优选的技术方案，具有通式(I)所述的GLP-1类似物或其可药用盐，所述的X1为Tyr的氨基酸残基；X2为Aib的氨基酸残基；X10为Tyr的氨基酸残基；X12为Ile的氨基酸残基；X15为Glu的氨基酸残基；X16为Lys的氨基酸残基；X17选自Glu或Ile的氨基酸残基；X18选自Ala或Aib的氨基酸残基；X19为Ala的氨基酸残基；X20为Gln；X23为Val的氨基酸残基；X24为Asn的氨基酸残基；X27为Leu的氨基酸残基；X28为Ala的氨基酸残基；X29为Gly的氨基酸残基；X30选自Gly、Lys的氨基酸残基或Yl；X39选自Lys的氨基酸残基、Y1或不存在。
本发明还涉及一种优选的技术方案，具有通式(I)所述的GLP-1类似物或其可药用盐，X20、X30和X39各自独立的选自Y1。
其中，Y1是其中侧链与具有式{[2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基}a-(y-Glu)b-CO-(CH2)c-COOH之取代基耦合的Lys、Om、Dap、Dab或Cys残基；a为1-3之间的整数；b为1-2之间的整数；c为10-25之间的整数。
本发明还涉及一种优选的技术方案，具有通式(I)所述的GLP-1类似物或其可药用盐，所述的Y1的定义中a为2，b为1或2，c为16-20。
本发明还涉及一种优选的技术方案，具有通式(I)所述的GLP-1类似物或其可药用盐，所述的Y1的定义中a为2，b为1或2，c为16、18或20。
本发明还涉及一种优选的技术方案，具有通式(I)所述的GLP-1类似物或其可药用盐，X39选自Y1；
Y1是其中侧链与具有式{[2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基}a-(y-Glu)b-CO-(CH2)c-COOH之取代基耦合的Lys残基；a为2；b为1或2；c为16或18。
本发明还涉及一种优选的技术方案，具有通式(I)所述的GLP-1类似物或其可药用盐，所述的Y1由Lys的侧链氨基，通过形成酰胺键与脂肪酸共价连接。
本发明还涉及一种优选的技术方案，具有通式(I)所述的GLP-1类似物或其可药用盐。在某些实施方案中，Y1为K(-OEG-OEG-γGlu-C18-OH)或K(-OEG-OEG-γGlu-C20-OH)，该基团具有下列结构的化学式：
本发明还涉及一种优选的技术方案，具有通式(I)所述的GLP-1类似物或其可药用盐，其中-OEG-OEG-γGlu-C18-OH或-OEG-OEG-γGlu-C20-OH的基团具有下列结构的化学式：
本发明还涉及一种优选的技术方案，具有通式(I)所述的多肽化合物或其可药用盐，所述YI由C端Lys的ε氨基通过酰胺键与脂肪酸共价连接，C端Lys的α氨基与肽链连接。
本发明还涉及一种优选的技术方案，具有通式(I)所述的多肽化合物或其可药用盐，选自如下编号为1-68的化合物：
化合物1.H-YAibEGTFTSDYSIYLEKIAAK(OEG-OEG-γGlu-Cl8-OH)EFVNWLLAGGPSSGAPPPK-NH2(SEQ ID NO：1)
化合物2.H-YAibEGTFTSDYSIYLEKQAAQEFIQWLLAGGPSSGAPPPK(OEG-OEG-γGlu-C20-OH)-NH2(SEQ ID NO：2)
化合物3.H-YAibEGTFTSDYSIYLEKEAibAKEFVNWLLAGGPSSGAPPPK(OEG-OEG-γGlu-C20-0H)-NH2(SEQ ID NO：3)
化合物4.H-YAibEGTFTSDYSIYLEKIAQQEFIQWLLAGGPSSGAPPPK(OEG-OEG-γGlu-C20-OH))-NH2(SEQ ID NO：4)
化合物5.H-YAibEGTFTSDYSIYLEKIAAQEFIQWLLAGGPSSGAPPPK(OEG-OEG-γGlu-C20-OH))-NH2(SEQ ID NO：5)
化合物6.H-YAibEGTFTSDVSSYLEEEHQKEFIAWLVRGGPSSGAPPPK(OEG-OEG-γGlu-C20-OH)-NH2(SEQ ID NO：6)
化合物7.H-YAibEGTFTSDVSSYLEEIHQKEFIAWLVRGGPSSGAPPPK(OEG-OEG-γGlu-C20-OH)-NH2(SEQ ID NO：7)
化合物8.H-YAibEGTFTSDYSIYLEKEAAQEFIQWLLAGGPSSGAPPPK(OEG-OEG-γGlu-C20-OH))-NH2(SEQ ID NO：8)
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化合物63.H-YAibEGTFTSDYSIYLEKEAibAKEFINWLLAGGPSSGAPPPK(OEG-OEG-γGlu-C20-0H)-NH2(SEQ ID NO：63)
化合物64.H-YAibEGTFTSDYSIYLEKEAAKEFINWLLAGGPSSGAPPPK(OEG-OEG-γGlu-C20-OH))-NH2(SEQ ID NO：64)
化合物65.H-YAibEGTFTSDYSIYLEKEAAKEFVQWLLAGGPSSGAPPPK(OEG-OEG-γGlu-C20-OH))-NH2(SEQ ID NO：65)
化合物66.H-YAibEGTFTSDYSIYLEKIAAKEFINWLLAGGPSSGAPPPK(OEG-OEG-γGlu-C20-OH))-NH2(SEQ ID NO：66)
化合物67.H-YAibEGTFTSDYSIYLEKIAAQEFINWLLAGGPSSGAPPPK(OEG-OEG-γGlu-C18-0H)-NH2(SEQ ID NO：67)
化合物68.H-YAibEGTFTSDYSIYLEKIAARLFVNWLLAGGPSSGAPPPK(OEG-OEG-γGlu-C20-OH)-NH2(SEQ ID NO：68)
本发明还涉及一种优选的技术方案，具有通式(I)的一种药物组合物，包含：
1)治疗量的具有通式(I)所述的GLP-1类似物或其可药用盐，和
2)药学可接受的赋形剂或药物载体。
本发明还涉及一种优选的技术方案，具有通式(I)所述的GLP-1的类似物或其可药用盐，以及包含具有通式(I)所述GLP-1的类似物或其可药用盐的组合物在制备用于治疗非胰岛素依赖性糖尿病、胰岛素依赖性糖尿病或肥胖症的药物中的用途。
本发明还涉及一种优选的技术方案，具有通式(I)所述的GLP-1的类似物或其可药用盐与选自二甲双胍、噻唑烷二酮类、璜酰脲类、二肽基肽酶抑制剂和钠葡萄糖转运蛋白的一种或多种试剂的同时，分开或相继组合使用。
本发明还涉及一种优选的技术方案，具有通式(I)所述的GLP-1的类似物或其可药用盐或者包含具有通式(I)所述GLP-1的类似物或其可药用盐的组合物，与选自二甲双胍、噻唑烷二酮类、璜酰脲类、二肽基肽酶抑制剂和钠葡萄糖转运蛋白的一种或多种试剂的同时，分开或相继组合使用。
在另一个实施方案中，本发明提供以上所述多肽化合物及其药学上可以接受的盐。
本发明提供的多肽双重激动剂化合物及其衍生物属于两性化合物，所属领域技术人员通过公知技术可使用酸性或碱性化合物与之反应成盐，通常采用的形成酸加成盐的酸为：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、对溴苯基磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸、乙酸；盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、三氟乙酸盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、盐酸盐、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、已酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、辛二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔—1,4—二酸盐、已炔—1,6—二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ—羟基丁酸盐、甘醇酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、奈—1—磺酸盐、奈—2—磺酸盐、扁桃酸盐等，优选三氟乙酸盐。碱性物质也可以和本发明提供的多肽化合物及其衍生物成盐，这些碱性物质包括铵，碱金属或碱土金属的氢氧化物，以及碳酸盐、碳酸氢盐，典型的有氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、碳酸钠、碳酸钾等。
本发明提供的多肽化合物及其衍生物采用固相合成的方法，合成载体为Rink-amide ChemMatrix(Biotage)树脂，合成过程中使用的氨基酸衍生物的ɑ-氨基由Fmoc基团(芴甲酰羰基)保护，氨基酸的侧链根据官能团的不同选取以下保护基团：半胱氨酸侧链巯基、谷胺酰胺侧链氨基、组氨酸侧链咪唑基由Trt(三苯甲基)保护、精氨酸侧链胍基由Pbf(2,2,4,6,7-五甲基二氢化苯并呋喃—5—磺酰基)保护，色氨酸侧链吲哚基、赖氨酸侧链氨基由Boc(叔丁氧羰基)保护，苏氨酸侧链羟基、酪氨酸侧链苯酚基、丝氨酸侧链羟基由t-Bu(叔丁基)保护。合成过程中，首先将多肽C-末端氨基酸残基的羧基以酰胺键的形式缩合至高分子不溶性Rink-amide ChemMatrix树脂上，然后用含20％哌啶的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液脱去ɑ-氨基上的Fmoc保护基团，接着该固相载体与序列中下一个氨基酸衍生物在过量情况下进行缩合形成酰胺键以接长肽链。重复缩合→洗涤→去保护→洗涤→下一轮氨基酸缩合的操作以达到所要合成的多肽链长度，最后用三氟乙酸：水：三异丙基硅炕(90:5:5，V:V:V)的混合溶液与树脂反应将多肽从固相载体上裂解下来，再由冷冻异丙醚沉降后得到多肽衍生物的固体粗品。多肽固体粗品由含0.1％三氟乙酸的乙腈/水的混合溶液溶解后由C-18反相制备色谱柱纯化分离后得到多肽及其衍生物的纯品。
本发明的有益效果为：
根据本发明的含有多肽双重激动剂化合物的药物组合物可以通过胃肠外给药的方式用于治疗需要这种治疗的病人。胃肠外给药途径可选择皮下注射、肌肉注射或静脉注射。本发明的多肽双重激动剂化合物还可以选择透皮途径给药，如经贴剂头皮给药，可选择离子透入贴剂；或经透粘膜途径给药。本发明化合物还可选择口服给药。
附图说明
图1为合物59降低试验动物血糖效果；
图2为合物21、29、51和68降低试验动物血糖效果。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施方式，进一步阐明本发明，应理解下述具体实施方式仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
本发明的氨基酸序列含有二十种氨基酸的标准单字母或三字母代码，除非明确说明，否则本发明中所有氨基酸残基优选构型为L-型。另外，Aib是ɑ氨基异丁酸，D-Ala是D-型丙氨酸
术语激动剂定义为激活所讨论的受体类型的物质：
本发明上下文中使用的术语GLP-1/GIP双重激动剂指可以同时激活GLP-1受体和GIP受体的物质或配体。本发明中，术语治疗包括抑制，减缓，停止或逆转现有症状或病患的进展或严重程度。
“天然的氨基酸”是指20种常规氨基酸(即丙氨酸(A)，半胱氨酸(C)，天冬氨酸(D)，谷氨酸(E)，苯丙氨酸(F)，甘氨酸(G)，组氨酸(H)，异亮氨酸(I)，赖氨酸(K)，亮氨酸(L)，甲硫氨酸(M)，天冬酰胺(N)，脯氨酸(P)，谷氨酰胺(Q)，精氨酸(R)，丝氨酸(S)，苏氨酸(T)，缬氨酸(V)，色氨酸(W)和酪氨酸(Y)。
“非天然氨基酸”是指不是天然编码的或在任何生物体的遗传密码中发现的氨基酸。它们可以是例如纯合成的化合物。非天然氨基酸的实例包括但不限于，羟基脯氨酸，γ-羧基谷氨酸，O-磷酸丝氨酸，氮杂环丁烷羧酸，2-氨基己二酸，3-氨基己二酸，β-丙氨酸，氨基丙酸，2-氨基丁酸，4-氨基丁酸，6-氨基己酸，2-氨基庚酸，2-氨基异丁酸，3-氨基异丁酸，2-氨基庚二酸，叔丁基甘氨酸，2,4-二氨基异丁酸(Dap)，锁链素(desmosine)，2,2'-二氨基庚二酸，2,3-二氨基丙酸(Dab)，N-乙基甘氨酸，N-甲基甘氨酸，N-乙基天冬酰胺，高脯氨酸，羟基赖氨酸，别羟基赖氨酸(allo-hydroxylysine)，3-羟基脯氨酸，4-羟基脯氨酸，异锁链素(isodesmosine)，别异亮氨酸，N-甲基丙氨酸，N-甲基甘氨酸，N-甲基异亮氨酸，N-甲基戊基甘氨酸，N-甲基缬氨酸，萘基丙氨酸(naphthalanine)，正缬氨酸，正亮氨酸，鸟氨酸(Orn)，D-鸟氨酸，D-精氨酸，对氨基苯丙氨酸，戊基甘氨酸，呱啶酸(pipecolic acid)和硫代脯氨酸。此外，还包括天然氨基酸或非天然氨基酸的C-末端羧基，N-末端氨基和/或其侧链官能团被化学修饰。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至8个碳原子的烷基，更优选1至6个碳原子的烷基，最更优选1至3个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基已基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基已基、2,4-二甲基已基、2,5-二甲基已基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基已基、2-乙基己基、3-乙基已基、4-乙基已基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基已基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基已基、2,2-二乙基已基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正已基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基，本发明优选甲基、乙基、异丙基、叔丁基、卤代烷基、氚代烷基、烷氧基取代的烷基和羟基取代的烷基。
“X选自A、B、或C”、“X选自A、B和C”、“X为A、B或C”、“X为A、B和C”等不同用语均表达了相同的意义，即表示X可以是A、B、C中的任意一种或几种。
本专利所述的氨基酸的“修饰”是指氨基酸的取代、添加或缺失，包括取代或添加20种天然氨基酸中的任意种。
术语“天然GLP-1”是指包含人GLP-1(7-36或7-37)序列的肽，术语“天然GIP”是指包含人GIP序列(1-42)序列的肽。
术语"GLP-1"或者"GIP"，如果没有进一步解释，则分别指天然GLP-1或天然GIP。
本专利所述的氨基酸“取代”是指一个氨基酸残基被不同的氨基酸残基所取代。
术语“聚乙二醇”或“PEG”是指环氧乙烷和水的缩聚物的混合物，以直链或支链形式存在，以通式H(OCH2CH2)nOH表示，其中n最小等于9。若没有进一步说明，这一术语包括平均总分子量选自5000至40000道尔顿之间的聚乙二醇的聚合物。
术语“聚乙二醇”或“PEG”与一个数值后缀一起使用表示其大致的平均分子量。例如，PEG-5000是指具有约5000道尔顿的平均分子量的聚乙二醇。
术语“PEG化”或类似术语是指从化合物天然状态通过连接PEG链到肽而进行修饰。
术语“PEG化的肽”是指PEG链以共价键与肽结合的肽。
术语“脂肪酸”是指具有长脂肪酸族尾(链)的羧酸，其可以是饱和或非饱和的；本发明中脂肪酸是具有C4-C30的直链或支链的脂肪族基团的羧酸。
本专利所述的肽的一般定义包括具有修饰的氨末端和羧末端的肽。例如，包含以酰胺基团取代末端羧酸的氨基酸链也包括在命名为天然氨基酸的氨基酸序列内。
本发明所述的氢原子均可被其同位素氘所取代，本发明涉及的实施例化合物中的任一氢原子也均可被氘原子取代。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1-3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。“可药用盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
缩略语
保护基：
Aloc或AOC,allyloxycarbonyl:烯丙氧羰基；tBu,t-butyl:叔丁基；Boc,tert-butoxycarbonyl:叔丁氧羰基；CHO,formyl:甲酰基；Fm,9-fluorenylmethyl:9-芴基甲基；Fmoc,9-fluorenylmethoxycarbonyl:9-芴甲氧羰基；Mtt,4-methyltrityl:4-甲基三苯甲基；Pmc,(2,2,5,7,8-pentamethylchroman-6-sulphonyl:2,2,5,7,8-五甲基-6-羟基色满；Trt,triphenylmethyl:三苯甲基。
试剂和溶剂：
ACN,acetonitrile：乙腈；BOP,benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate:苯并三唑-1-三(三甲氨基)-六氟磷酸酯(卡特缩合剂)；DCC,N,N'-Dicyclohexylcarbodiimide:二环己基碳化二亚胺；DCM:二氯甲烷；DEPBT,3-(Diethoxyphosphoryloxy)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-one:3-(二乙氧基邻酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4-酮；DIC,N,N'-Diisopropylcarbodiimide:N,N'-二异丙基碳二亚胺；DIPEA(或DIEA)，diisopropylethylamine：二异丙基乙胺；DMF：N,N-二甲基甲酰胺；DMSO：二甲亚砜；EDC或EDCI,1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide:1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐；EtOAc:乙酸乙酯；HATU，1-[Bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium 3-oxide hexafluorophosphate：1-[二(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐；HBTU,O-(1H-benzotriazole-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate：苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐；HOBT,1-hydroxybenzotriazole:1-羟基-苯并-三氮唑；NMM,N-methylmorpholine:N-甲基吗啉；NMP,N-methylpyrrolidinone：N-甲基吡咯烷酮；Su,succinimide:琥珀酰亚胺；TEA,triethylamine:三乙胺；TFA,trifluoroaceticacid三氟乙酸；TIS triisopropylsilane：三异丙基硅烷。
多肽固相合成
多肽固相化学合成方法可以参文献例如R.C.Sheppard,Solid Phase PeptideSynthesis.A Practical Approach,Oxford-IRL Press,New York,1989。
在本公开内容的肽用Fmoc化学固相法合成，C末端是羧酸使用Wang树脂，C末端是酰胺使用Rink Amide树脂。肽合成使用5倍摩尔过量的Fmoc保护的氨基酸，通过5倍过量N,N'-二异丙基碳二亚胺(DIC)和1-羟基苯并三唑(HOBT)活化，缩合时间为2-3小时。其它偶合试剂如HATU、HBTU、DEPBT、EDC、DCC、BOP也可以代替使用。
常用的氨基酸和保护性基团如下：
Fmoc-Cys(Trt)-OH，Fmoc-Asp(OtBu)-OH，Fmoc-Glu(OtBu)-OH，Fmoc-His(Trt)-OH,Fmoc-Lys(Boc)-OH，Fmoc-Asn(Trt)-OH，Fmoc-Gln(Trt)-OH，Fmoc-Arg(Pmc)-OH，Fmoc-Ser(tBu)-OH，Fmoc-Thr(tBu)-OH，Boc-Trp(Boc)-OH or Fmoc-Tyr(tBu)-OH。
通过用20％哌啶/DMF脱除附着在树脂的多肽的Fmoc保护基。茚三酮(2,2-二羟基-1H-茚并-1,3(2H)-二酮)试验用于监测耦合的进度。每一条树脂结合的多肽链从固体支持物上裂解用TFA在室温处理2小时，三异丙基硅烷(TIS)和水作为清除剂(scanvagers)，各试剂体积比例为TFA：TIS：H2O 90:5:5。切割的粗肽在冰冷的乙醚中沉淀，然后过滤。
多肽纯化
将粗肽溶于水和乙腈(例如0.1％TFA水溶液/乙腈(3:1))的混合溶液中，采用安捷伦1200RP-HPLC和250×10mm的Phenomenex Jupiter(4μ粒径，300A°孔径)柱进行纯化。溶剂A含有5％乙腈/0.1％TFA的去离子水，溶剂B是含0.1％TFA的100％乙腈。使用线性梯度(90分钟内5-70％B)，流速为4毫升/分钟，组分体积是4毫升。正确的组分合并、冷冻和冻干。
表1化合物分子量
化合物编号 计算分子量 实测分子量
21 4905.58 4905.31
29 5030.39 5030.42
51 4890.57 4890.60
59 4933.63 4933.55
68 4945.74 4945.78
质谱分子量和氨基酸测序结果证明多肽结构正确。
实施例1
本发明的多肽体内药效可以在本领域已知的任何合适的动物模型中检测。db/db小鼠是一种比较合适的糖尿病动物模型。
db/db小鼠饲养于严格控制环境条件的动物饲养间中，饲养间的温度维持在20～24℃，湿度维持在40～70％。动物饲养间的采光由电子定时开灯系统来控制，每天开灯12小时关灯12小时(上午6:00开，下午18:00关)。动物单笼饲养。实验过程中，动物自由饮水。db/db雄性小鼠(8周龄)适应试验环境一周。试验前三天(-3天-1天)记录基线血糖和体重。基于三日血糖和体重将小鼠随机分组，每组12只。小鼠在上午9：00皮下注射生理盐水或多肽化合物59和化合物C1(C1序列为H-YAibEGTFTSDYSIYLEKIAAQEFVNWLLAGGPSSGAPPPSK(OEG-OEG-γGlu-C20-OH)-N H2)(5nmol/kg)，在给药前0小时及给药后1、2、4、8、24、48和72小时采血，使用美国强生公司稳豪型血糖仪及配套试纸检测血糖。以时间为横坐标，不同时间点的血糖值为纵坐标，绘制血糖曲线，计算曲线下面积(AUC)，比较多肽化合物降血糖作用的时间和效果。
结果如图1所示。化合物59和C1均可以大幅度降低2型糖尿病小鼠的血糖，与对照组有统计学的显著差异。这些化合物有潜力作为糖尿病治疗药物。另外，化合物59组与化合物C1组也有统计学的显著差异。当化合物C末端赖氨酸侧链缀合长效基团时，其邻位的丝氨酸缺失显著提升化合物的疗效，产生意想不到的效果。
实施例2
实验动物及实验准备工作与实施例1相同。
小鼠在上午9：00皮下注射生理盐水或多肽化合物21、29、51和68(10nmol/kg)，在给药前0小时及给药后1、2、4、8、24、48和72小时采血，使用美国强生公司稳豪型血糖仪及配套试纸检测血糖。以时间为横坐标，不同时间点的血糖值为纵坐标，绘制血糖曲线，计算曲线下面积(AUC)，比较多肽化合物降血糖作用的时间和效果。
结果如图2所示。化合物21、29、51和68均可以大幅度降低2型糖尿病小鼠的血糖，与对照组有统计学的显著差异。这些化合物有潜力作为糖尿病治疗药物。
需要说明的是，以上内容仅仅说明了本发明的技术思想，不能以此限定本发明的保护范围，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰均落入本发明权利要求书的保护范围之内。
SEQUENCE LISTING
<110> 江苏鸿永医药技术有限公司
<120> 毒蜥外泌肽-4衍生物
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<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (30)..(30)
<223> 侧链与具有式(OEG-OEG-γGlu-Cl8-OH)之取代基耦合的Lys残基
<400> 25
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Ala Lys Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Lys Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Lys
35
<210> 26
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (39)..(39)
<223> 侧链与具有式(OEG-OEG-γGlu-C20-OH)之取代基耦合的Lys残基
<400> 26
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Glu Glu
1 5 10 15
Glu Ala Ala Gln Glu Phe Ile Gln Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Lys
35
<210> 27
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (39)..(39)
<223> 侧链与具有式(OEG-OEG-γGlu-C20-OH)之取代基耦合的Lys残基
<400> 27
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Glu Glu
1 5 10 15
Ile Ala Ala Gln Glu Phe Ile Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Lys
35
<210> 28
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (39)..(39)
<223> 侧链与具有式(OEG-OEG-γGlu-C20-OH)之取代基耦合的Lys残基
<400> 28
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Glu Lys
1 5 10 15
Ile Ala Ala Gln Glu Phe Val Gln Trp Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Lys
35
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<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (18)..(18)
<223> Xaa=Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (39)..(39)
<223> 侧链与具有式(OEG-OEG-γGlu-C20-OH)之取代基耦合的Lys残基
<400> 29
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Glu Lys
1 5 10 15
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20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Lys
35
<210> 30
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (39)..(39)
<223> 侧链与具有式(OEG-OEG-γGlu-C20-OH)之取代基耦合的Lys残基
<400> 30
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Lys
1 5 10 15
Ile Ala Ala Lys Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Lys
35
<210> 31
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (39)..(39)
<223> 侧链与具有式(OEG-OEG-γGlu-C20-OH)之取代基耦合的Lys残基
<400> 31
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Glu Lys
1 5 10 15
Ile Ala Ala Lys Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Lys
35
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<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (39)..(39)
<223> 侧链与具有式(OEG-OEG-γGlu-C20-OH)之取代基耦合的Lys残基
<400> 32
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Glu
1 5 10 15
Glu Ala Ala Lys Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Lys
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<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (39)..(39)
<223> 侧链与具有式(OEG-OEG-γGlu-C20-OH)之取代基耦合的Lys残基
<400> 33
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ile Tyr Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Ala Lys Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Lys
35
<210> 34
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (39)..(39)
<223> 侧链与具有式(OEG-OEG-γGlu-C20-OH)之取代基耦合的Lys残基
<400> 34
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Ile Ala Gln Gln Glu Phe Ile Gln Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Lys
35
<210> 35
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (39)..(39)
<223> 侧链与具有式(OEG-OEG-γGlu-C20-OH)之取代基耦合的Lys残基
<400> 35
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Tyr Leu Glu Lys
1 5 10 15
Ile Ala Ala Gln Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Lys
35
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<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<223> 侧链与具有式(OEG-OEG-γGlu-C20-OH)之取代基耦合的Lys残基
<400> 36
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Glu Lys
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Ser Gly Ala Pro Pro Pro Lys
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<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<223> 侧链与具有式(OEG-OEG-γGlu-C20-OH)之取代基耦合的Lys残基
<400> 37
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ile Tyr Leu Glu Lys
1 5 10 15
Ile Ala Ala Gln Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Lys
35
<210> 38
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (39)..(39)
<223> 侧链与具有式(OEG-OEG-γGlu-C20-OH)之取代基耦合的Lys残基
<400> 38
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Glu Glu
1 5 10 15
Glu Ala Ala Lys Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Lys
35
<210> 39
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (39)..(39)
<223> 侧链与具有式(OEG-OEG-γGlu-C20-OH)之取代基耦合的Lys残基
<400> 39
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Glu Gly
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Glu Ala Ala Gln Glu Phe Ile Gln Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Lys
35
<210> 40
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (39)..(39)
<223> 侧链与具有式(OEG-OEG-γGlu-C20-OH)之取代基耦合的Lys残基
<400> 40
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Glu Lys
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Ile Ala Ala Gln Glu Phe Val Gln Trp Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Lys
35
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<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (39)..(39)
<223> 侧链与具有式(OEG-OEG-γGlu-C20-OH)之取代基耦合的Lys残基
<400> 41
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Glu Lys
1 5 10 15
Ile Ala Ala Gln Glu Phe Val Asn Trp Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Lys
35
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<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (39)..(39)
<223> 侧链与具有式(OEG-OEG-γGlu-C20-OH)之取代基耦合的Lys残基
<400> 42
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Lys
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Ile Ala Ala Gln Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Lys
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<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (39)..(39)
<223> 侧链与具有式(OEG-OEG-γGlu-C20-OH)之取代基耦合的Lys残基
<400> 43
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Glu Lys
1 5 10 15
Ile Ala Ala Gln Glu Phe Ile Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Lys
35
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<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (39)..(39)
<223> 侧链与具有式(OEG-OEG-γGlu-C20-OH)之取代基耦合的Lys残基
<400> 44
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Ala Lys Glu Phe Ile Gln Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Lys
35
<210> 45
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (39)..(39)
<223> 侧链与具有式(OEG-OEG-γGlu-C20-OH)之取代基耦合的Lys残基
<400> 45
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Ala Lys Glu Phe Val Ala Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Lys
35
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<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=Aib
<220>
<221> misc_feature
<222> (19)..(19)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (39)..(39)
<223> 侧链与具有式(OEG-OEG-γGlu-C20-OH)之取代基耦合的Lys残基
<400> 46
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Ser Gly Ala Pro Pro Pro Lys
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<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (39)..(39)
<223> 侧链与具有式(OEG-OEG-γGlu-C20-OH)之取代基耦合的Lys残基
<400> 47
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1 5 10 15
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20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Lys
35
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<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> 侧链与具有式(OEG-OEG-γGlu-C20-OH)之取代基耦合的Lys残基
<400> 48
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Glu
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Glu Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Lys
35
<210> 49
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (39)..(39)
<223> 侧链与具有式(OEG-OEG-γGlu-C20-OH)之取代基耦合的Lys残基
<400> 49
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Glu Lys
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Glu Ala Ala Gln Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Lys
35
<210> 50
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (39)..(39)
<223> 侧链与具有式(OEG-OEG-γGlu-C20-OH)之取代基耦合的Lys残基
<400> 50
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20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Lys
35
<210> 51
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(16)
<223> Xaa=Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (39)..(39)
<223> 侧链与具有式(OEG-OEG-γGlu-C20-OH)之取代基耦合的Lys残基
<400> 51
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Ile Ala Ala Gln Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Lys
35
<210> 52
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (39)..(39)
<223> 侧链与具有式(OEG-OEG-γGlu-C20-OH)之取代基耦合的Lys残基
<400> 52
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ile Tyr Leu Asp Lys
1 5 10 15
Ile Ala Ala Gln Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Lys
35
<210> 53
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (39)..(39)
<223> 侧链与具有式(OEG-OEG-γGlu-C20-OH)之取代基耦合的Lys残基
<400> 53
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Glu Glu
1 5 10 15
Ile Ala Ala Gln Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Lys
35
<210> 54
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (39)..(39)
<223> 侧链与具有式(OEG-OEG-γGlu-C20-OH)之取代基耦合的Lys残基
<400> 54
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Glu Glu
1 5 10 15
Glu Ala Ala Gln Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Lys
35
<210> 55
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (39)..(39)
<223> 侧链与具有式(OEG-OEG-γGlu-C20-OH)之取代基耦合的Lys残基
<400> 55
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Glu Lys
1 5 10 15
Ile Ala Ala Gln Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Lys
35
<210> 56
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (39)..(39)
<223> 侧链与具有式(OEG-OEG-γGlu-C20-OH)之取代基耦合的Lys残基
<400> 56
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
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20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Lys
35
<210> 57
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (39)..(39)
<223> 侧链与具有式(OEG-OEG-γGlu-C20-OH)之取代基耦合的Lys残基
<400> 57
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Glu Glu
1 5 10 15
Ile Ala Ala Gln Glu Phe Ile Gln Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Lys
35
<210> 58
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (39)..(39)
<223> 侧链与具有式(OEG-OEG-γGlu-C20-OH)之取代基耦合的Lys残基
<400> 58
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Glu Glu
1 5 10 15
Gln Ala Ala Gln Glu Phe Ile Gln Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Lys
35
<210> 59
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (39)..(39)
<223> 侧链与具有式(OEG-OEG-γGlu-C20-OH)之取代基耦合的Lys残基
<400> 59
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Glu Lys
1 5 10 15
Ile Ala Ala Gln Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Lys
35
<210> 60
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (39)..(39)
<223> 侧链与具有式(OEG-OEG-γGlu-C20-OH)之取代基耦合的Lys残基
<400> 60
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Glu Lys
1 5 10 15
Ile Ala Ala Gln Glu Phe Ile Gln Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Lys
35
<210> 61
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (39)..(39)
<223> 侧链与具有式(OEG-OEG-γGlu-C20-OH)之取代基耦合的Lys残基
<400> 61
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Glu Lys
1 5 10 15
Ile Ala Ala Gln Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Lys
35
<210> 62
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (39)..(39)
<223> 侧链与具有式(OEG-OEG-γGlu-C20-OH)之取代基耦合的Lys残基
<400> 62
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Glu Lys
1 5 10 15
Ile Ala Ala Gln Glu Phe Val Asn Trp Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Lys
35
<210> 63
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (18)..(18)
<223> Xaa=Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (39)..(39)
<223> 侧链与具有式(OEG-OEG-γGlu-C20-OH)之取代基耦合的Lys残基
<400> 63
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Xaa Ala Lys Glu Phe Ile Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Lys
35
<210> 64
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (39)..(39)
<223> 侧链与具有式(OEG-OEG-γGlu-C20-OH)之取代基耦合的Lys残基
<400> 64
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Ala Lys Glu Phe Ile Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Lys
35
<210> 65
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (39)..(39)
<223> 侧链与具有式(OEG-OEG-γGlu-C20-OH)之取代基耦合的Lys残基
<400> 65
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Ala Lys Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Lys
35
<210> 66
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (39)..(39)
<223> 侧链与具有式(OEG-OEG-γGlu-C20-OH)之取代基耦合的Lys残基
<400> 66
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Glu Lys
1 5 10 15
Ile Ala Ala Lys Glu Phe Ile Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Lys
35
<210> 67
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (39)..(39)
<223> 侧链与具有式(OEG-OEG-γGlu-Cl8-OH)之取代基耦合的Lys残基
<400> 67
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Glu Lys
1 5 10 15
Ile Ala Ala Gln Glu Phe Ile Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Lys
35
<210> 68
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (39)..(39)
<223> 侧链与具有式(OEG-OEG-γGlu-C20-OH)之取代基耦合的Lys残基
<400> 68
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Glu Lys
1 5 10 15
Ile Ala Ala Arg Leu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Lys
35
<210> 69
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Leu、Tyr或His的氨基酸残基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> 端基为氢原子、烷基、乙酰基、甲酰基、苯甲酰基、三氪乙酰基或 pGlu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Aib或D-Ala的氨基酸残基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> Val或Tyr的氨基酸残基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Ser或Ile的氨基酸残基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (15)..(15)
<223> Asp或Glu的氨基酸残基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(16)
<223> Glu、Gly、Lys或Aib的氨基酸残基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (17)..(17)
<223> Glu、Ile或Gln的氨基酸残基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (18)..(18)
<223> Ala、Aib或His的氨基酸残基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (19)..(19)
<223> Ala、Aib或Gln的氨基酸残基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Gln、Glu、Lys、Arg的氨基酸残基或Y1，Y1是其中侧链与具有式{[2-(2-氨
基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基}a-(γ-Glu)b-CO-(CH2)c-COOH之取代基耦合的
Lys、Orn、Dap、Dab或Cys残基；其中：a为1-3之间的整数；b为1-2之间的
整数；c为10-25之间的整数
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (21)..(21)
<223> Glu或Leu的氨基酸残基或Y1，Y1是其中侧链与具有式{[2-(2-氨基-乙氧基)
-乙氧基]-乙酰基}a-(γ-Glu)b-CO-(CH2)c-COOH之取代基耦合的Lys、Orn、
Dap、Dab或Cys残基；其中：a为1-3之间的整数；b为1-2之间的整数；c为1
0-25之间的整数
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (23)..(23)
<223> Ile或Val的氨基酸残基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (24)..(24)
<223> Ala、Asn或Gln的氨基酸残基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (27)..(27)
<223> Val、Ile或Leu的氨基酸残基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (28)..(28)
<223> Arg或Ala的氨基酸残基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (29)..(29)
<223> Gly或Gln的氨基酸残基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (30)..(30)
<223> Gly、Lys的氨基酸残基或Y1，Y1是其中侧链与具有式{[2-(2-氨基-乙氧基)
-乙氧基]-乙酰基}a-(γ-Glu)b-CO-(CH2)c-COOH之取代基耦合的Lys、Orn、
Dap、Dab或Cys残基；其中：a为1-3之间的整数；b为1-2之间的整数；c为1
0-25之间的整数
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (39)..(39)
<223> Lys的氨基酸残基、Y1或者不存在，Y1是其中侧链与具有式{[2-(2-氨基-乙
氧基)-乙氧基]-乙酰基}a-(γ-Glu)b-CO-(CH2)c-COOH之取代基耦合的Lys、
Orn、Dap、Dab或Cys残基；其中：a为1-3之间的整数；b为1-2之间的整数；
c为10-25之间的整数
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (39)..(39)
<223> 端基为-NH2 或-OH
<400> 69
Xaa Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Xaa Tyr Leu Xaa Xaa
1 5 10 15
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Phe Xaa Xaa Trp Leu Xaa Xaa Xaa Xaa Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Xaa
35

Claims (4)

1.一种GLP-1类似物或其可药用盐，其特征在于，所述GLP-1类似物或其可药用盐为：
H-YAibEGTFTSDYSIYLEKIAAQEFVNWLLAGGPSSGAPPPK(OEG-OEG-γGlu-C18-OH)-NH2。
2.根据权利要求1所述的一种GLP-1类似物或其可药用盐，其特征在于，所述
K(OEG-OEG-γGlu-C18-OH)具有下列结构的化学式：
3.一种药物组合物，包含
1)治疗量的如权利要求1-2任一项所述的GLP-1类似物或其可药用盐，和
2)药学可接受的赋形剂或药物载体。
4.如权利要求1-2任一项所述的GLP-1类似物或其可药用盐在制备用于治疗非胰岛素依赖性糖尿病和肥胖症的药物中的用途。
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