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CN111759852A - 一种阴道用药物组合物及其药物制剂、制备方法和用途 - Google Patents

一种阴道用药物组合物及其药物制剂、制备方法和用途 Download PDF

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CN111759852A CN202010774323.1A CN202010774323A CN111759852A CN 111759852 A CN111759852 A CN 111759852A CN 202010774323 A CN202010774323 A CN 202010774323A CN 111759852 A CN111759852 A CN 111759852A
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王怡璐
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Reindeer Beijing Management Consulting Co ltd
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Abstract

本发明涉及一种阴道用药物组合物，包含阴道致病菌抑制剂烷基糖苷或葡糖苷类物质或其混合物、促进阴道益生菌生长及占位效应的益生元和阴道粘膜保护成膜类物质聚卡波非。还涉及一种阴道用药物制剂，包含所述药物组合物和药学上可接受的赋形剂。所述药物制剂为阴道用凝胶、软膏、泡沫、栓剂、片剂、硬胶囊和软胶囊。还涉及所述药物组合物或药物制剂在制备用于恢复阴道内环境、治疗阴道炎以及预防阴道炎的发生和复发的药物中的用途。

Description

一种阴道用药物组合物及其药物制剂、制备方法和用途
技术领域
本发明涉及基于阴道致病菌抑制剂烷基糖苷或葡糖苷类物质、促进阴道益生菌生长的益生元及阴道粘膜保护成膜类物质聚卡波非以特定比例制成的阴道用药物组合物及其药物制剂，其用于恢复阴道内环境、治疗阴道炎以及预防阴道炎的发生和复发。
背景技术
阴道内环境失调导致的女性生殖道感染是妇科常见病，影响着女性身心健康。据统计因感染性疾病就诊占门诊患者一半以上，排在前3位的是阴道炎、宫颈炎和盆腔炎。由此可见，阴道炎是妇科最常见疾病。而发生各类阴道炎(包括单纯细菌性阴道炎、单纯假丝酵母菌感染、滴虫感染、混合感染以及萎缩性/老年性阴道炎等)时，患者阴道内均伴随出现优势菌-乳酸杆菌的消失及pH值升高。
正常育龄期女性阴道pH值处于3.8-4.4，其酸性程度是控制菌群构成的首要机制，决定了阴道内定植的细菌一般情况下都呈嗜酸性或耐酸。乳酸杆菌是对人体有益的细菌，是大部分健康女性阴道内优势菌群，占阴道内细菌的95％。以乳酸杆菌为优势菌群的女性，其中66.2％的受检者pH值≤4.5。正常状态下，阴道内存在的多种微生物，其中优势菌通过产生乳酸降低阴道pH值，从而抑制阴道炎症的发生；并能竞争黏附，产生H2O2和其他抑制物质如嗜酸乳菌素，刺激免疫系统等来抑制大肠埃希菌、假丝酵母菌、阴道加德纳菌和动弯杆菌的过度生长，维持阴道微生态的平衡。而乳酸杆菌的存在能产生生物抑制作用，维持阴道pH值处于酸性，使条件致病菌的数量减少，以维持阴道的正常生理状态。
阴道炎的传统治疗方法包括口服或阴道给予甲硝唑、克林霉素等抗生素治疗，近年来还出现了具有抑菌功效的壳聚糖类医疗器械类产品，尽管以上抗菌、抑菌的方法能有效治疗阴道炎。但由于治疗过后将阴道内致病菌及有益菌同时杀灭，导致了阴道内并非处于健康、正常状态，而是出现阴道内“空城”现象，使得各类菌均易“趁虚而入”，如果恰巧致病菌再次占据优势，则阴道炎复发。据报道，抗生素治疗后25％的患者在4周内便复发，而长期观察患者复发比例高于70％。而有研究显示，调节阴道内菌群比例使乳酸杆菌成为优势菌群、降低阴道pH值，能有效提高阴道炎治愈率、降低复发，且无明显副作用。同时，较低的pH值不但利于阴道优势菌群的生长及内环境的恢复，阴道内酸性环境的维持能够提高抗生素的治疗效果。所以对阴道内环境的恢复与维持，是治疗和防止复发的更佳途径。并且对于妊娠期女性，应用抗生素治疗存在禁忌，即使阴道途径给药也需谨慎，故阴道内环境调节制剂在妊娠期女性应用的安全性存在明显优势。
以上研究提示，单一的抑制或者杀灭阴道致病菌虽然近期效果较明显，但是由于没有使阴道内环境恢复至正常状态，使得阴道炎易复发；而单纯补充益生菌或益生元，虽然能促进益生菌夺回优势地位，但需要较长时间，症状缓解较为缓慢。并且目前所应用的一线治疗药物主要为抗生素，对于孕产妇这类阴道炎高发人群存在应用安全风险。因此需要一种能够同时满足这些需求的安全、有效的阴道用药物组合物。
发明内容
有鉴于此，本发明的一个方面是提供一种阴道用药物组合物，所述药物组合物含有阴道致病菌抑制剂烷基糖苷或葡糖苷类物质或其混合物、促进阴道益生菌生长的益生元及阴道粘膜保护成膜类物质聚卡波非。
在所述药物组合物中，将天然的抑制阴道致病菌成分与保护及促进阴道益生菌的物质同时使用、双管齐下，即能够在短时间内迅速消除症状，并且同时促进阴道正常内环境的恢复、防止阴道炎复发。另外，炎症期间阴道粘膜受到致病菌刺激而充血、水肿，阴道粘膜保护剂可在粘膜表面形成保护膜，将刺激物与粘膜之间进行物理隔离，给予粘膜充分的修复时间。如此才是符合阴道生理需求的全方位保护。
该药物组合物中抑制致病菌的成分是以月桂酸单甘油酯为代表的烷基糖苷或烷基多糖苷类物质。其具有安全高效广谱抗菌作用，不受pH限制，酸性环境下(阴道内)仍有较好的抗菌效果，不仅能够抑制阴道常见致病菌(加德纳菌、白色念珠菌、金葡菌等)还能抑制病毒(降低性传播疾病相关病毒易感性)，更重要的是其不影响阴道内益生菌群(乳酸杆菌)。在一个实施方案中，所述烷基糖苷或葡糖苷类物质或其混合物选自月桂酸单甘油酯，癸酸、辛酸和己酸的甘油酯衍生物，或上述物质的混合物。在一个优选的实施方案中，其选自月桂酸单甘油酯。
某些特殊糖类是能刺激内源性益生菌(在阴道内为乳酸杆菌)生长、调节机体内自然生态微环境的物质。乳糖是乳酸杆菌可以利用的主要碳源，另外还有蔗糖、低聚果糖、葡寡糖等也能促进其生长。有研究显示应用葡寡糖家族，能够使阴道内源性乳酸杆菌菌株加速生长而不刺激病原性菌群生长(如念珠菌、大肠埃希菌、加德纳菌等)。但与其他糖类比较时，乳糖较以葡萄糖为代表的单糖更容易被乳酸杆菌利用；而与含其他寡糖类(菊粉、蔗糖、果糖等)的培养基比较，促进乳酸杆菌生长的效能相近，而乳糖作为底物时所获得的pH值最低、且是乳酸杆菌生物膜形成的最佳碳源。提示乳糖不仅能够促进阴道内乳酸杆菌生长、获得优势地位，且更利于阴道能够维持正常的酸性环境。并有研究显示，随着乳糖浓度的升高乳酸杆菌增殖效果提高，故本产品所选择的调节阴道内环境的主要成分最优选为高浓度的乳糖。在其他实施方案中，所述药物组合物中促进阴道益生菌(乳酸杆菌)生长的益生元，还可以选自蔗糖、低聚果糖、低聚麦芽糖中的一种或多种。
另外，以聚卡波非作为阴道粘膜物理保护成膜剂，其在阴道酸性环境下仍具有良好的交联能力，较其他凝胶基质(如卡波姆、透明质酸钠)更为适宜应用于阴道。
在一个优选的实施方案中，所述阴道用药物组合物包含月桂酸单甘油酯、益生元和聚卡波非。在一个更优选的实施方式中，所述阴道用药物组合物由月桂酸单甘油酯、益生元和聚卡波非组成。在另一个实施方式中，所述阴道用药物组合物中含有以重量计0.1-10％的烷基糖苷或葡糖苷类物质或其混合物、5-95％的益生元和1.5-10％的聚卡波非。在一个优选的实施方式中，述阴道用药物组合物中含有以重量计0.5-5％的烷基糖苷或葡糖苷类物质或其混合物、20-90％的益生元和1.5-5％的聚卡波非。在一个更优选的实施方式中，述阴道用药物组合物中含有以重量计1-5％的烷基糖苷或葡糖苷类物质或其混合物、20-80％的益生元和1.5-3％的聚卡波非。
本发明的第二个方面是提供一种阴道用药物制剂，所述药物制剂包含本发明的阴道用药物组合物和药学上可接受的赋形剂，所述药物制剂的pH为3-4.5。
在一个实施方式中，所述药物制剂是阴道凝胶、阴道软膏、阴道泡沫、阴道栓剂、阴道片剂、阴道硬胶囊和阴道软胶囊。在一个优选的实施方式中，所述药物制剂为凝胶剂，所述凝胶剂中含有凝胶基质、增稠剂、乳化剂、表面活性剂和溶剂。在另一个实施方式中，所述凝胶基质选自卡波姆、黄原胶、海藻酸盐、壳聚糖中的一种或多种，所述增稠剂选自甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、氰乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素中的一种或多种，所述乳化剂选自聚山梨酯、聚甘油酯、硬脂酰乳酸钠、硬脂酰乳酸钙、双乙酰酒石酸单甘油酯中的一种或多种，所述表面活性剂选自月桂基葡糖苷、月桂醇硫酸钠、二辛基琥珀酸磺酸钠十二烷基苯磺酸钠、甘胆酸钠中的一种或多种以及所述溶剂选自甘油、液体石蜡、水中的一种或多种。应用乳酸调节pH、对凝胶基质进行溶胀。
本发明的第三个方面是提供一种阴道凝胶的制备方法，包括下述制备步骤：
1)将烷基糖苷或葡糖苷类物质在70℃以上的热水中充分溶解或溶于甘油、液体石蜡油性溶剂；
2)将益生元溶解后加入聚卡波非，并通过乳酸调节pH至进行充分溶胀，形成水凝胶；
3)将步骤1)所得到的溶液慢速滴入步骤2)所得到的水凝胶中，并充分搅拌，使烷基糖苷或葡糖苷类物质在水凝胶中形成均质乳滴，最终形成乳液型凝胶。
本发明的第四个方面是提供了一种阴道用药物组合物或阴道用药物制剂用于恢复阴道内环境、治疗阴道炎以及预防阴道炎的发生和复发的药物中的用途。
在一个实施方式中，所述阴道炎由选自下组的阴道致病菌引起：阴道加德纳菌、白色念珠菌、阴道阿托波氏菌、阴道毛滴虫、淋病奈瑟菌、金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌，所述药物组合物或药物制剂能够抑制或杀灭所述阴道致病菌。
本发明的药物组合物或药物制剂适用于以下情况：各类阴道感染性疾病时(如细菌性阴道病、念珠菌性/霉菌性阴道炎、滴虫性阴道炎、老年性阴道炎等)与抗生素联合及序贯治疗；阴道感染性疾病抗生素正规治疗后的序贯治疗，在抗生素杀灭阴道致病菌之后帮助恢复阴道正常内环境，抑制致病菌重新成为优势菌群、扶植有益菌群取得占位效应，从而防止阴道炎复发；可用于全身系统抗生素大量使用后导致的阴道内菌群紊乱、内环境失调时，恢复阴道正常内环境，预防阴道炎症发作；可用于围绝经期、绝经后或去势手术后由于激素水平下降导致的阴道内环境改变、阴道粘膜萎缩时，恢复阴道正常内环境、形成阴道内保护膜，预防阴道炎症发作；可用于月经期后及性生活后导致的pH值上升、阴道菌群变化导致的阴道内环境改变，帮助快速恢复阴道正常内环境、预防阴道炎症发作；各类阴道内操作后(如阴道指诊、阴道冲洗、经阴道超声、阴道顺产等)，帮助快速恢复阴道正常内环境。
本发明的有益效果：
1)本发明对细菌、真菌、病毒均有较高的抑制作用，适用于女性下生殖道感染；并且由于含有益生元的存在，有助于帮助阴道正常内环境的修复；而聚卡波非具有吸湿、保湿，保护和改善阴道粘膜内皮等功能。三者协同作用符合女性生殖系统治疗及护理的生理学特点；
2)本发明的原料成分安全无毒，大部分为食品原料，在阴道部位给药无全身影响；
3)本发明属于物理抗菌，没有耐药性，还可以完全降解，是安全环保的绿色产品；
附图说明
图1：活菌计数生长曲线。
图2：培养液pH变化曲线。
图3：加德纳抑菌圈曲线。
具体实施方式
以下对本发明的优选实施例进行说明，应当理解，此处所描述的优选实施例仅用于说明和解释本发明，并不用于限定本发明。并且，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件，或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可通过正规渠道购买得到的常规产品。
第一部分：示例性的制剂及其制备方法
实施例1：
处方组成：(其百分比均为占此剂型终产品质量的比例)
Figure BDA0002617827690000071
剂型：凝胶剂
实施例2：
处方组成：(其百分比均为占此剂型终产品质量的比例)
Figure BDA0002617827690000072
剂型：凝胶剂
实施例3：
处方组成：(其百分比均为占此剂型终产品质量的比例)
Figure BDA0002617827690000073
剂型：片剂
实施例4：
处方组成：(其百分比均为占此剂型终产品质量的比例)
Figure BDA0002617827690000081
剂型：栓剂
示例性的凝胶剂制备方法：
1)将月桂酸单甘油酯在70℃以上的热水中充分溶解或溶于甘油、液体石蜡油性溶剂；
2)将乳糖溶解后加入聚卡波非，并通过乳酸调节pH至进行充分溶胀，形成水凝胶；
3)将步骤1)所得到的溶液慢速滴入步骤2)所得到的水凝胶中，并充分搅拌，使月桂酸单甘油酯在水凝胶中形成均质乳滴，最终形成乳液型凝胶。所得示例性凝胶的特性：
1)pH值：3.0-4.5；
2)粘度：13000-13800厘泊；
3)粒度：500nm；
4)各活性成分质量百分浓度：月桂酸单甘油酯2％，乳糖20％，聚卡波非5％。
第二部分：体外实验
1研究设计
1.1目标菌种选择
健康女性阴道内乳酸杆菌包含20多个亚菌种，其中糖原分解能力强的为嗜酸乳杆菌、莱氏乳杆菌、唾液乳杆菌，而产H2O2的主要为卷曲乳杆菌、格氏乳杆菌、詹氏乳杆菌和嗜酸乳杆菌。故综合各亚菌种占位能力和释放抑制致病菌能力以及菌种易获得性，首选嗜酸乳杆菌。
1.2培养方法选择
用MRS固体培养基作为基础培养基，在MRS培养基中添加不同物质(本产品或者参比已上市同成分产品)，同等条件下进行目标菌种(嗜酸乳杆菌，由大连医科大学微生物实验室提供)的接种培养。本产品与已上市同成分产品均为干粉制剂纯品(已滤掉不溶的辅料成分)，以粉末形式提供，配制体系时直接称重溶解即可。
1.3样本制备及分组：
空白组：单纯MRS基础培养基
实施例1凝胶剂(A组)：MRS培养基中掺入实施例1
实施例3片剂(B组)：MRS培养基中掺入实施例3
Ladybalance乳糖片(C组)：相当于MRS培养基中掺入乳糖
舒润聚卡波非凝胶(D组)：相当于MRS培养基中掺入聚卡波非
月桂酸单甘油酯凝胶(E组)：相当于MRS培养基中掺入月桂酸单甘油酯
1.4观察指标
1.4.1生长动力试验
活化嗜酸乳杆菌，制备种子液；溶解供试品和标准品，使用过滤除菌，配置20％高浓度母液，再稀释成相应所需浓度试验组；将种子液按3％接种比接入，37℃，120r/min培养24h，分别在0h(即初始种子液活菌数)、12-14h、16-18h和22-24h测定活菌数。时间点选取说明：依据经验乳酸杆菌在培养10h之前生长不明显，15h进入平台期，24h后逐步开始自溶、死亡，故选取12-14h作为进入平台期之前观测点，以评价生长速度快慢，16-18h为平台期即总数量多少之间的对比，24h对菌量维持情况进行比较。具体方法：否定原先设计的OD值法，因其所测得结果并非活菌数量，还包括死亡菌体，尤其在进入平台期之后，所测得结果与活菌真实数量差距较大；故调整为划线培养计活菌数，每组3个梯度(用于相互复核、取平均值，最终产生1个菌数数据)，除种子液(0h)活菌数量，其余3个时间点共获得6组*3个菌数数据＝18个数据。
1.4.2产酸性：
37℃下恒温培养24h，分别在12-14h、16-18h和22-24h测定pH值。用pH计直接测定，更高效、准确；与活菌计数同理，最终复核、取平均后获得6组*3个时间点＝18个pH值数据。
1.4.3抑菌能力试验：
牛津小杯法，12-14h、16-18h和22-24h测抑菌圈；每组、每个时间点3个板(3种致病菌)，共计6组*3个时间点*3种致病菌＝54个数据(包括有无抑菌圈、抑菌圈大小)。目标抑制菌株为阴道炎主要致病菌：加德纳菌、白色念珠菌和金黄色葡萄球菌(简称金葡菌)，菌株均由大连医科大学微生物实验室提供。
2试验结果及分析
2.1菌培养计数及pH值测定结果
不同实施例组与空白(MRS常规培养基)相比，菌培养、pH值变化及抑菌试验结果基本一致：培养的第一个时间点(13h)为活菌数最高，之后活菌数逐渐下降；PH值随培养时间增加而下降。但组间有明显差别，A组(实施例1)、B组(实施例2)、C组(乳糖)在各个时间点乳酸菌生长情况与空白组相当，均高于D组(聚卡波非)和E组(月桂酸单甘油酯)，前三组共同点在于均含有作为乳酸菌益生元的乳糖成分，与常规MRS培养基相比乳糖替代了原有糖类，而D组与E组中不含有益生元则原培养基被替代部分供乳酸菌应用的糖类减少，故乳酸菌生长欠佳。
A组(实施例1)、B组(实施例2)、C组(乳糖)在各个时间点pH值均低于空白组、D组(聚卡波非)和E组(月桂酸单甘油酯)，后三组pH值相当。提示益生元乳酸的加入不但是为阴道益生菌提供代谢底物，也更利于阴道pH值的降低。
表1.乳酸菌培养活菌计数及培养环境pH值变化
Figure BDA0002617827690000111
2.2抑菌试验结果
对于阴道炎相关的细菌进行抑菌试验，各组抑菌能力具有明显差别。对于细菌性阴道病主要致病菌加德纳菌，由于种子液中均有阴道益生菌乳酸菌的存在，故对加德纳菌均有一定的抑制作用，但A组(实施例1)、B组(实施例2)对于加德纳菌的抑制显著强于其他组，而C组(乳糖)和E组(月桂酸单甘油酯)在各个时间点对加德纳菌的抑制能力略高于对照组，而D组(聚卡波非)对于加德纳菌的抑制能力最弱。对于霉菌性阴道炎的主要致病菌白色念珠菌，仅有A组(实施例1)、B组(实施例2)和E组(月桂酸单甘油酯)存在抑制能力，而空白组、C组(乳糖)和D组(聚卡波非)并未看到其对白色念珠菌具有抑制能力。而对于阴道常见外源性条件致病菌金葡菌，A组(实施例1)、B组(实施例2)、C组(乳糖)对其抑制能力高于空白组、D组(聚卡波非)和E组(月桂酸单甘油酯)，该特点与pH值呈反比。可能由于金葡菌对于酸性环境较为敏感，pH值的降低使其受到抑制所致。
表2.抑菌试验结果
Figure BDA0002617827690000121
备注：抑菌圈测量为牛津杯边缘至抑菌圈外缘距离，牛津杯直径7.80mm。
如需要整个抑菌圈直径大小，就是7.80+2*A。A为表中测量数据。金葡抑
菌圈基本没有差异，就不再一一测量
抑菌试验结果表明本配方对于加德纳菌、白色念珠菌和金黄色葡萄球菌均出现抑菌圈，且抑菌效果均强于空白对照组、单纯乳糖、聚卡波非或月桂酸单甘油酯，提示培养产物对细菌确有抑制作用，支持对各类阴道炎有治疗作用。
第三部分：动物实验
1.实验动物模型制作
实验动物购自中国医学科学院动物所，家兔动物模型建立由中国医学科学院动物所协助完成。
1.1细菌性阴道病动物模型
制作动物模型前对家兔阴道pH值检测为7.2±0.2。把纯种金色葡萄球菌、大肠杆菌经传代培养制作高浓度病菌悬浮液，用浓度为1×109CFU/mL金色葡萄球菌、大肠杆菌混悬液0.2mL，经导管注进家兔阴道内，每天1次，连续造模3天后，临床检查动物外阴及阴道红肿及出现分泌物情况，取阴道物经临床微生物检验是否含染病病源菌，以外阴及阴道发生明显水肿，阴道分泌物经临床微生物检验含有染病病源菌，判断阴道炎制作成功。
1.2霉菌性阴道炎动物模型
把纯种白色念珠菌经传代培养制作高浓度病菌悬浮液，用浓度为1×109CFU/mL白色念珠菌混悬液0.2mL用导管注进家兔阴道内，每天1次，连续造模3天后，临床检查动物外阴及阴道水肿红肿及出现分泌物情况。临床检查动物外阴及阴道红肿及出现分泌物情况，取阴道及宫颈分泌物经临床微生物检验是否含染病病源菌。以外阴及阴道发生明显水肿，阴道分泌物经临床微生物检验含有染病病源菌，判断阴道炎制作成功。
2.分组给药与观察
阴道炎实验将造模成功的10只家兔，5只细菌性阴道病、5只霉菌性阴道炎，每种阴道炎随机分应用A组(实施例1)、B组(实施例2)、C组(乳糖)、D组(聚卡波非)和E组(月桂酸单甘油酯)5种制剂进行治疗，另外取2只未造模雌性家兔作为空白对照组，每组每只兔每天给相应药物一次，连续给药5天，给药剂量灌满阴道及涂抹阴门周围为准，空白对照组给予无菌生理盐水。每日对动物一般行为和外阴情况进行观察，末给药6h后临床检查动物外阴及阴道红肿及出现分泌物情况，取阴道及宫颈分泌物经临床微生物检验是否含染病病源菌。外阴及阴道红肿判为阳性(+)，根据红肿程度分为轻中重度，分别以+++、++、+表示，否则判为(一)，分泌物经临床微生物检验含阳性菌判为阳性(+)，根据含阳性菌的量不同分为轻中重度，分别以+++、++、+表示，否则判为(一)。
3.家兔阴道刺激黏膜性试验
选用健康、成年，实验前应检查动物阴道口有无分泌物、充血、水肿和其它损伤情况的雌性白色新西兰家兔12只，体重2.0kg～2.5k g。将动物随机分为：阴性对照组(生理盐水)、A组(实施例1)、B组(实施例2)、C组(乳糖)、D组(聚卡波非)和E组(月桂酸单甘油酯)，每组2只。每日完成给药一次，连续6天，实验动物末次给药后24h，采用气栓法处死动物，剖腹取出完整的阴道，纵向切开，肉眼观察是否有充血、水肿等症状，供病理取材时参考，然后将阴道放人10％福尔马林溶液中固定24h以上，选取阴道的两端和中央3个部位的组织制片，HE染色后，进行组织病理学检查。病理解剖检验，按阴道黏膜刺激反应评分标准进行评分，按阴道黏膜刺激强度分级标准确定刺激性强度。
表3阴道粘膜刺激反应评分标准
Figure BDA0002617827690000141
表4阴道粘膜刺激强度分级
Figure BDA0002617827690000142
4.实验结果
4.1阴道炎治疗情况
细菌性阴道病家兔，经过A\B\C\D\E组治疗后，阴道粘膜红肿情况均显著改善，除D组仍能检出阳性菌，其他各组经治疗菌均转阴。而霉菌性阴道病家兔，经过各组治疗后，A组(实施例1)、B组(实施例2)和E组(月桂酸单甘油酯)阴道粘膜红肿基本消退，而C组(乳糖)、D组(聚卡波非)家兔阴道粘膜红肿情况岁有所改善，但仍呈中度红肿表现。并且A组(实施例1)、B组(实施例2)和E组(月桂酸单甘油酯)阴道分泌中菌的检出已转阴，但C组(乳糖)、D组(聚卡波非)家兔阴道仍呈阳性，且D组与建模后均阳性菌量相当。
表5阴道炎家兔治疗改善情况
Figure BDA0002617827690000151
4.2家兔阴道粘膜刺激性情况
在12只家兔中进行阴道粘膜刺激反应试验发现，阴性对照组(生理盐水)、A组(实施例1)、B组(实施例2)、C组(乳糖)、D组(聚卡波非)和E组(月桂酸单甘油酯)对于阴道粘膜均没有明显刺激。但是阴性对照组(生理盐水)、C组(乳糖)和E组(月桂酸单甘油酯)家兔阴道粘膜仍可见轻度刺激，提示反复阴道冲洗并不是保护阴道粘膜的好选择，而乳糖和月桂酸单甘油酯连续使用虽然对阴道炎有治疗作用，但在正常粘膜状态下仍然会产生一定刺激。而A组(实施例1)、B组(实施例2)和D组(聚卡波非)由于聚卡波非成分的存在，起到了对阴道粘膜上皮较好的保护作用，即使连续使用也不存在任何刺激性，并且能通过物理隔离效应，对于产品中存在的其他成分，如乳糖和月桂酸单甘油酯进行隔离，从而在治疗阴道炎的同时不会刺激粘膜。
表6阴道粘膜刺激反应评分结果(n＝12，每组两只，编号分别为*组及*组’)
Figure BDA0002617827690000152
Figure BDA0002617827690000161
5.动物实验结论
A组(实施例1)、B组(实施例2)、C组(乳糖)、D组(聚卡波非)和E组(月桂酸单甘油酯)对于阴道炎均有一定的治疗作用，并且阴道粘膜刺激性极轻。相比之下，对于细菌性阴道病，A组(实施例1)、B组(实施例2)、C组(乳糖)和E组(月桂酸单甘油酯)治疗效果突出；而对于霉菌性阴道炎，A组(实施例1)、B组(实施例2)和E组(月桂酸单甘油酯)。在阴道粘膜保护上，A组(实施例1)、B组(实施例2)和D组(聚卡波非)表现突出。
综合分析，不论何种剂型的本产品(A组-实施例1-凝胶型、B组-实施例2-片剂)对于最常见的阴道感染疾病(细菌性阴道病和霉菌性阴道炎)均有较好的疗效，而单独使用乳糖仅对细菌性阴道病有效而无法抑制霉菌，单独月桂酸单甘油酯对于霉菌性阴道炎的治疗效果更突出，而聚卡波非由于仅有阴道粘膜保护功能并无抑菌能力所以并不能有效治疗阴道感染性疾病。
临床上细菌性阴道病和霉菌性阴道炎常混合存在，所以单纯含有乳糖或月桂酸单甘油酯的产品对于这部分患者难以彻底解决问题。并且在原本就由于炎症存在而出现的粘膜损伤，在应用治疗药物时可能受到更多刺激。所以本产品结合阴道益生元乳糖、月桂酸单甘油酯以及聚卡波非，既能够同时解决细菌性阴道病和霉菌性阴道炎的问题，还能够同时对损伤粘膜进行保护、减少进一步刺激，加快阴道内环境恢复以及阴道粘膜的修复。
显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。

Claims (10)

1.一种阴道用药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有阴道致病菌抑制剂烷基糖苷或葡糖苷类物质或其混合物、促进阴道益生菌生长的益生元及阴道粘膜保护成膜类物质聚卡波非。
2.根据权利要求1所述的阴道用药物组合物，其特征在于，其中含有以重量计0.1-10％的烷基糖苷或葡糖苷类物质或其混合物、5-95％的益生元和1.5-10％的聚卡波非，优选地，其中含有以重量计0.5-5％的烷基糖苷或葡糖苷类物质或其混合物、20-90％的益生元和1.5-5％的聚卡波非，更优选地，其中含有以重量计1-5％的烷基糖苷或葡糖苷类物质或其混合物、20-80％的益生元和1.5-3％的聚卡波非。
3.根据权利要求1或2所述的阴道用药物组合物，其特征在于，其中所述烷基糖苷或葡糖苷类物质选自月桂酸单甘油酯，癸酸、辛酸和己酸的甘油酯衍生物，或上述物质的混合物，所述阴道益生菌为乳酸杆菌。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的阴道用药物组合物，其特征在于，其中包含月桂酸单甘油酯、益生元和聚卡波非。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的阴道用药物组合物，其特征在于，其中所述益生元包含乳糖、蔗糖、低聚果糖、低聚麦芽糖中的一种或多种。
6.一种阴道用药物制剂，其特征在于，所述药物制剂包含根据权利要求1-5中任一项所述的药物组合物和药学上可接受的赋形剂，所述药物制剂的pH为3-4.5，优选地，所述药物制剂是阴道凝胶、阴道软膏、阴道泡沫、阴道栓剂、阴道片剂、阴道硬胶囊或阴道软胶囊。
7.根据权利要求6所述的药物制剂，其特征在于，其中所述药物制剂为凝胶剂，所述凝胶剂中含有凝胶基质、增稠剂、乳化剂、表面活性剂和溶剂，所述凝胶基质选自卡波姆、黄原胶、海藻酸盐、壳聚糖、透明质酸中的一种或多种，所述增稠剂选自甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、氰乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素中的一种或多种，所述乳化剂选自聚山梨酯、聚甘油酯、硬脂酰乳酸钠、硬脂酰乳酸钙、双乙酰酒石酸单甘油酯中的一种或多种，所述表面活性剂选自月桂基葡糖苷、月桂醇硫酸钠、二辛基琥珀酸磺酸钠十二烷基苯磺酸钠、甘胆酸钠中的一种或多种以及所述溶剂选自甘油、液体石蜡、水中的一种或多种，应用乳酸调节pH、对凝胶基质进行溶胀。
8.一种根据权利要求6或7所述的阴道凝胶的制备方法，其特征在于，所述方法包括下述步骤：
1)将烷基糖苷或葡糖苷类物质在70℃以上的热水中充分溶解或溶于甘油、液体石蜡油性溶剂；
2)将益生元溶解后加入聚卡波非，并通过乳酸调节pH至进行充分溶胀，形成水凝胶；
3)将步骤1)所得到的溶液慢速滴入步骤2)所得到的水凝胶中，并充分搅拌，使烷基糖苷或葡糖苷类物质在水凝胶中形成均质乳滴，最终形成乳液型凝胶。
9.权利要求1-5中任一项所述的阴道用药物组合物或根据权利要求6或7所述的阴道用药物制剂在制备用于恢复阴道内环境、治疗阴道炎以及预防阴道炎的发生和复发的药物中的用途，优选地，所述阴道炎由选自下组的阴道致病菌引起：阴道加德纳菌、白色念珠菌、阴道阿托波氏菌、阴道毛滴虫、淋病奈瑟菌、金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌，所述药物组合物或药物制剂能够抑制或杀灭所述阴道致病菌。
10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于，所述药物组合物或药物制剂用于阴道感染性疾病抗生素正规治疗后的序贯治疗，在抗生素杀灭阴道致病菌之后帮助恢复阴道正常内环境，抑制致病菌重新成为优势菌群、扶植有益菌群取得占位效应，从而防止阴道炎发作，或者所述药物组合物或药物制剂用于全身系统抗生素大量使用后导致的阴道内菌群紊乱、内环境失调时，恢复阴道正常内环境，从而防止阴道炎发作，或者所述药物组合物或药物制剂用于围绝经期、绝经后或去势手术后由于激素水平下降导致的阴道内环境改变、阴道粘膜萎缩时，恢复阴道正常内环境、形成阴道内保护膜，从而防止阴道炎症发作，或者所述药物组合物或药物制剂用于月经期后及性生活后导致的pH值上升、阴道菌群变化导致的阴道内环境改变，帮助快速恢复阴道正常内环境，从而防止阴道炎症发作，或者所述药物组合物或药物制剂用于各类阴道内操作后，帮助快速恢复阴道正常内环境，从而防止阴道炎症发作。
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