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CN111672517B - 一种x-ct造影剂中间体的制备方法 - Google Patents

一种x-ct造影剂中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种X‑CT造影剂中间体的制备方法，包括以5‑硝基‑N，N′‑(2，3‑二羟基丙基)‑1，3‑苯二甲酰胺为原料，水合肼为还原剂，水和乙酸作为反应介质，金属氧化物为催化剂，反应完全后通入氯化氢得到目标产物；水合肼作为还原剂，易于保存，降低了生产过程中的安全隐患，金属氧化物作为催化剂，不仅原料便宜易得，而且催化效果好，催化剂可回收再生；乙酸水溶液作为水相反应介质，避免了使用有机溶剂的挥发，降低了对环境的影响，适合进行规模化工业生产。

Description

一种X-CT造影剂中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及清洁生产技术领域，具体涉及一种X-CT造影剂中间体的5-氨基-N,N′-双(2,3-二羟基丙基)-1,3-苯二甲酰胺盐酸盐的制备方法。
背景技术
造影剂是医学成像过程中清晰地观察人体不同器官和细胞组织类型或躯体腔隙的药物。5-氨基-N，N′-(2，3-二羟基丙基)-1，3-苯二甲酰胺盐酸盐是生产碘海醇和碘克沙醇X-CT造影剂的重要中间体。近年来由碘海醇和碘克沙醇制得的X射线造影剂占全球市场份额的百分之三十以上。目前，5-氨基-N，N′-(2，3-二羟基丙基)-1，3-苯二甲酰胺盐酸盐的合成工艺路线主要以5-硝基间苯二甲酸二甲酯为起始原料，经酰化和硝基还原制得。在酰化工序中是由氨基甘油的氨基取代甲酸酯的酯基；在硝基还原工序中一般采用催化氢化还原，或者是利用铁粉或硫化物进行还原制得氨基，最后通入氯化氢成盐，经结晶、离心、干燥制得目标产品。近年来由于安全生产要求和环保标准提高，采用加氢还原要满足氢化车间的安全要求，而且氢化催化剂易燃，安全隐患较大；利用铁粉或硫化物等化学法进行还原需要保证“三废”的达标。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种X-CT造影剂中间体的制备方法，具体由5-硝基-N，N′-(2，3-二羟基丙基)-1，3-苯二甲酰胺直接利用肼替代氢气对硝基官能团进行还原制备5-氨基-N，N′-(2，3-二羟基丙基)-1，3-苯二甲酰胺盐酸盐产品的方法。该方法克服了现有制备技术中的安全隐患和对环境的影响。
为实现发明目的，本发明采取如下的技术方案：
一种X-CT造影剂中间体的制备方法，包括以5-硝基-N，N′-(2，3-二羟基丙基)-1，3-苯二甲酰胺为原料，水合肼为还原剂，水和乙酸作为反应介质，金属氧化物为催化剂，反应完全后，冷却，缓慢通入氯化氢，析晶，离心，得到白色晶体目标产物(Ⅰ)；
进一步地，本反应用到的反应器为高压反应釜，反应过程中反应温度为10～100℃，保持反应器中压力0.01～1.00MPa。
进一步地，本反应所述氯化氢与5-硝基-N，N′-(2，3-二羟基丙基)-1，3-苯二甲酰胺的摩尔比为1:1。
进一步地，本发明所述的还原剂水合肼的含量为30～95％的水合肼水溶液，其与5-硝基-N，N′-(2，3-二羟基丙基)-1，3-苯二甲酰胺的摩尔比为1～5：1。
进一步地，本发明所述的反应介质中乙酸在水中的重量百分比为1～30％，优选1～10％，其用量为反应体系重量的1～3倍。
这里的反应体系重量是指5-硝基-N，N′-(2，3-二羟基丙基)-1，3-苯二甲酰胺，水合肼和催化剂重量总和。
进一步地，所述金属氧化物催化剂的用量为5-硝基-N，N′-(2，3-二羟基丙基)-1，3-苯二甲酰胺重量的1～15％。所述的金属氧化物催化剂选自氧化铜，氧化铬，氧化镍，氧化钌，氧化铑，氧化铝中的两种及两种以上的混合物，其中各金属氧化物的配比为任意重量比。
与现有技术相比，本发明有益效果在于：
1、还原剂不同，现有的还原硝基化合物一般用氢气做还原剂，氢气易燃易爆，对金属有腐蚀作用，而且氢气在有机溶剂中的溶解度极小，导致反应进行很慢，通常需要24小时，本发明采用水合肼作为还原剂，易于保存，没有易燃易爆等危险，降低了生产过程中的安全隐患，操作也极为方便；
2、催化剂不同，一般催化剂用到昂贵的金属钯，活化后负载在活性炭上，价格昂贵，反应后易自燃，也存在安全隐患。本发明利用金属氧化物作为催化剂，不仅原料便宜易得，而且催化效果好，催化剂可回收再生，降低生产成本；
3、溶剂不同，本发明利用乙酸水溶液作为水相反应介质，避免了使用有机溶剂的挥发，降低了对环境的影响，适合进行规模化工业生产；
4、反应时间不同，氢气还原时间长，本发明的反应时间基本可以控制在5小时以内。
具体实施方式
以下以具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此：
实施例1
在高压反应釜中，加入5-硝基-N，N′-(2，3-二羟基丙基)-1，3-苯二甲酰胺71.4克(0.2摩尔)，30％水合肼22克(0.2摩尔)，氧化铜0.36克，氧化铬0.36克，1％的乙酸水溶液200克，在10℃，保持反应器中压力0.01MPa，反应5小时，反应完全，冷却，缓慢通入气体氯化氢7.3克，析晶3小时，离心，得到白色晶体69克，收率95％，纯度≥98％。MS(m/z):363.8。
实施例2
在高压反应釜中，加入5-硝基-N，N′-(2，3-二羟基丙基)-1，3-苯二甲酰胺71.4克(0.2摩尔)，50％水合肼13克(0.2摩尔)，氧化铜0.36克，氧化铬0.36克，氧化铝0.1克，10％的乙酸水溶液90克，保持反应器中压力1.00MPa，在10℃，反应5小时，冷却，缓慢通入气体氯化氢7.3克，析晶3小时，离心，得到白色晶体71克，收率97％，纯度≥98％。MS(m/z):363.8。
实施例3
在高压反应釜中，加入5-硝基-N，N′-(2，3-二羟基丙基)-1，3-苯二甲酰胺71.4克(0.2摩尔)，95％水合肼11克(0.3摩尔)，氧化铜3克，氧化铬3克，氧化镍1克，氧化钌3克，30％的乙酸水溶液276克，保持反应器中压力0.05MPa，在100℃，反应1小时，冷却，缓慢通入气体氯化氢7.3克，析晶3小时，离心，得到白色晶体69.8克，收率96％。纯度≥98％。MS(m/z):363.8。
实施例4
在高压反应釜中，加入5-硝基-N，N′-(2，3-二羟基丙基)-1，3-苯二甲酰胺71.4克(0.2摩尔)，50％水合肼64克(1摩尔)，氧化铜3.6克，氧化铬3.6克，氧化铑2克，1克1％的乙酸水溶液200克，在10℃，保持反应器中压力0.08MPa，反应3小时，冷却，缓慢通入气体氯化氢7.3克，析晶3小时，离心，得到白色晶体69克，收率95％，纯度≥98％。MS(m/z):363.8。
实施例5
在高压反应釜中，加入5-硝基-N，N′-(2，3-二羟基丙基)-1，3-苯二甲酰胺71.4克(0.2摩尔)，50％水合肼64克(1摩尔)，氧化铜4克，氧化铬4克，氧化铑2克，氧化铝0.7克，5％的乙酸水溶液300克，在10℃，保持反应器中压力1.00MPa，反应2小时，冷却，缓慢通入气体氯化氢7.3克，析晶3小时，离心，得到白色晶体71克，收率97％，纯度≥98％。MS(m/z):363.8。

Claims (4)

1.一种X-CT造影剂中间体的制备方法，其特征在于包括以5-硝基-N，N´-（2，3-二羟基丙基）-1，3-苯二甲酰胺为原料，水合肼为还原剂，水和乙酸作为反应介质，金属氧化物为催化剂，反应完全后，冷却，缓慢通入氯化氢，析晶，离心，得到白色晶体目标产物（Ⅰ）；
（Ⅰ），
所述金属氧化物催化剂选自氧化铜，氧化铬，氧化镍，氧化钌，氧化铑，氧化铝中的两种以上的混合物，其中各金属氧化物的配比为任意质量重量比；
所述的还原剂水合肼是含量为30～95%的水合肼水溶液，水合肼与5-硝基-N，N´-（2，3-二羟基丙基）-1，3-苯二甲酰胺的摩尔比为1～5：1；
所述的反应介质中乙酸在水中的重量百分比为1～30%，该反应介质用量为反应体系重量的1～3倍；
反应体系重量是指5-硝基-N，N´-（2，3-二羟基丙基）-1，3-苯二甲酰胺，水合肼和催化剂的重量总和。
2. 根据权利要求1所述的X-CT造影剂中间体的制备方法，其特征在于用到的反应器为高压反应釜，反应过程中反应温度为10～100℃，保持反应器中压力0.01～1.00 MPa。
3.根据权利要求1所述的X-CT造影剂中间体的制备方法，其特征在于所述氯化氢与5-硝基-N，N´-（2，3-二羟基丙基）-1，3-苯二甲酰胺的摩尔比为1:1。
4.根据权利要求1所述的X-CT造影剂中间体的制备方法，其特征在于所述金属氧化物催化剂的质量用量为5-硝基-N，N´-（2，3-二羟基丙基）-1，3-苯二甲酰胺重量的1～15%。
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Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH534127A (de) * 1969-02-13 1973-02-28 Filiala Cluj A Academiei R S R Verfahren zur Darstellung von 2,5-Dimethoxianilin
US5973206A (en) * 1996-02-23 1999-10-26 Valtion Teknillinen Tutkimuskeskus Hydrogenation of aromatic nitrocompounds to aromatic amines
JP2003081925A (ja) * 2001-09-13 2003-03-19 Nippon Kayaku Co Ltd 新規なビス−ｏ−アミノフェノールおよびその製造法
CN101007768A (zh) * 2006-11-08 2007-08-01 大连理工大学 芳香族硝基化合物还原制备芳胺的方法
CN101940926A (zh) * 2010-08-24 2011-01-12 江苏依柯化工有限公司 用于水合肼还原芳香硝基化合物的催化剂及其制备方法
CN103242116A (zh) * 2012-02-10 2013-08-14 淮海工学院 一种芳香硝基化合物还原制备芳胺的新方法
CN103265449A (zh) * 2013-05-30 2013-08-28 四川铂瑞生物医药有限公司 5-氨基-2,4,6-三碘-n,n’-双(2,3-二羟基丙基)-1,3-苯二甲酰胺的合成
CN106242991A (zh) * 2016-08-03 2016-12-21 江苏大学 一种合成3‑氨基‑4‑甲氧基乙酰苯胺的方法
CN106748840A (zh) * 2016-12-05 2017-05-31 天津羲泽润科技有限公司 一种制备5‑氨基间苯二甲酸的方法
CN107778191A (zh) * 2016-08-26 2018-03-09 正大天晴药业集团股份有限公司 一种碘普罗胺及其中间体的制备方法
CN108752230A (zh) * 2018-07-12 2018-11-06 浙江海洲制药有限公司 一种造影剂碘克沙醇杂质e的关键中间体的合成方法
CN111302962A (zh) * 2020-03-19 2020-06-19 深圳市燃气集团股份有限公司 一种将脂肪族硝基化合物中的硝基还原成氨基的快捷方法
CN111410615A (zh) * 2019-01-07 2020-07-14 正大天晴药业集团股份有限公司 一种碘普罗胺中间体的制备方法及其用途

Patent Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH534127A (de) * 1969-02-13 1973-02-28 Filiala Cluj A Academiei R S R Verfahren zur Darstellung von 2,5-Dimethoxianilin
US5973206A (en) * 1996-02-23 1999-10-26 Valtion Teknillinen Tutkimuskeskus Hydrogenation of aromatic nitrocompounds to aromatic amines
JP2003081925A (ja) * 2001-09-13 2003-03-19 Nippon Kayaku Co Ltd 新規なビス−ｏ−アミノフェノールおよびその製造法
CN101007768A (zh) * 2006-11-08 2007-08-01 大连理工大学 芳香族硝基化合物还原制备芳胺的方法
CN101940926A (zh) * 2010-08-24 2011-01-12 江苏依柯化工有限公司 用于水合肼还原芳香硝基化合物的催化剂及其制备方法
CN103242116A (zh) * 2012-02-10 2013-08-14 淮海工学院 一种芳香硝基化合物还原制备芳胺的新方法
CN103265449A (zh) * 2013-05-30 2013-08-28 四川铂瑞生物医药有限公司 5-氨基-2,4,6-三碘-n,n’-双(2,3-二羟基丙基)-1,3-苯二甲酰胺的合成
CN106242991A (zh) * 2016-08-03 2016-12-21 江苏大学 一种合成3‑氨基‑4‑甲氧基乙酰苯胺的方法
CN107778191A (zh) * 2016-08-26 2018-03-09 正大天晴药业集团股份有限公司 一种碘普罗胺及其中间体的制备方法
CN106748840A (zh) * 2016-12-05 2017-05-31 天津羲泽润科技有限公司 一种制备5‑氨基间苯二甲酸的方法
CN108752230A (zh) * 2018-07-12 2018-11-06 浙江海洲制药有限公司 一种造影剂碘克沙醇杂质e的关键中间体的合成方法
CN111410615A (zh) * 2019-01-07 2020-07-14 正大天晴药业集团股份有限公司 一种碘普罗胺中间体的制备方法及其用途
CN111302962A (zh) * 2020-03-19 2020-06-19 深圳市燃气集团股份有限公司 一种将脂肪族硝基化合物中的硝基还原成氨基的快捷方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
芳香族硝基化合物的还原研究;潘海燕;《中国优秀硕士学位论文全文数据库 工程科技I辑》;20180615;正文第1-7页 *

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