CN111662394A - 硫酸软骨素多糖半合成制备方法和应用 - Google Patents
硫酸软骨素多糖半合成制备方法和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111662394A CN111662394A CN201910163208.8A CN201910163208A CN111662394A CN 111662394 A CN111662394 A CN 111662394A CN 201910163208 A CN201910163208 A CN 201910163208A CN 111662394 A CN111662394 A CN 111662394A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- chondroitin sulfate
- polysaccharide
- sulfate polysaccharide
- preparation
- metal salt
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 title claims abstract description 156
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 title claims abstract description 156
- -1 chondroitin sulfate polysaccharide Chemical class 0.000 title claims abstract description 134
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 title claims abstract description 133
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 title claims abstract description 133
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 25
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 47
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 43
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims abstract description 43
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims abstract description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 13
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 32
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 claims description 26
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims description 25
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 24
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 claims description 19
- 238000005670 sulfation reaction Methods 0.000 claims description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 11
- DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;sulfur trioxide Chemical compound CN(C)C.O=S(=O)=O DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 7
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 6
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 claims description 4
- YYHPEVZFVMVUNJ-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O.CCN(CC)CC YYHPEVZFVMVUNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 4
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000001180 sulfating effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000019635 sulfation Effects 0.000 claims description 4
- UDYFLDICVHJSOY-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide-pyridine complex Substances O=S(=O)=O.C1=CC=NC=C1 UDYFLDICVHJSOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000600 disaccharide group Chemical group 0.000 claims description 3
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 15
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 abstract description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 abstract description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 abstract description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 4
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 abstract description 3
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 abstract description 2
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 abstract description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 abstract description 2
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 34
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 21
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 20
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N chembl421 Chemical group C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- TVZRAEYQIKYCPH-UHFFFAOYSA-N 3-(trimethylsilyl)propane-1-sulfonic acid Chemical compound C[Si](C)(C)CCCS(O)(=O)=O TVZRAEYQIKYCPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102100039019 Nuclear receptor subfamily 0 group B member 1 Human genes 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- 208000006111 contracture Diseases 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 8
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 8
- 206010062575 Muscle contracture Diseases 0.000 description 7
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 6
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 6
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 5
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 5
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 5
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011746 C57BL/6J (JAX™ mouse strain) Methods 0.000 description 4
- 206010014025 Ear swelling Diseases 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101710188689 Small, acid-soluble spore protein 1 Proteins 0.000 description 3
- 101710188693 Small, acid-soluble spore protein 2 Proteins 0.000 description 3
- 101710166422 Small, acid-soluble spore protein A Proteins 0.000 description 3
- 101710166404 Small, acid-soluble spore protein C Proteins 0.000 description 3
- 101710174019 Small, acid-soluble spore protein C1 Proteins 0.000 description 3
- 101710174017 Small, acid-soluble spore protein C2 Proteins 0.000 description 3
- 101710174574 Small, acid-soluble spore protein gamma-type Proteins 0.000 description 3
- 102100036407 Thioredoxin Human genes 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 3
- 229940090044 injection Drugs 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 2-amino-2-deoxy-D-galactopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000031295 Animal disease Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical group [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 2
- 229960000935 dehydrated alcohol Drugs 0.000 description 2
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000008299 semisolid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004925 Acrylic resin Substances 0.000 description 1
- 229920000178 Acrylic resin Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002942 Apathy Diseases 0.000 description 1
- 241001388635 Architeuthis dux Species 0.000 description 1
- 208000031648 Body Weight Changes Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 229920000715 Mucilage Polymers 0.000 description 1
- 240000001307 Myosotis scorpioides Species 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000004579 body weight change Effects 0.000 description 1
- 239000006189 buccal tablet Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940095672 calcium sulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- KXKPYJOVDUMHGS-OSRGNVMNSA-N chondroitin sulfate Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(O)=O)O1 KXKPYJOVDUMHGS-OSRGNVMNSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940117173 croton oil Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000009266 disease activity Effects 0.000 description 1
- 239000007919 dispersible tablet Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 239000010408 film Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229930182480 glucuronide Natural products 0.000 description 1
- 150000008134 glucuronides Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical group CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000006191 orally-disintegrating tablet Substances 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 229940007115 shark cartilage extract Drugs 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229960002668 sodium chloride Drugs 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- DAJSVUQLFFJUSX-UHFFFAOYSA-M sodium;dodecane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCS([O-])(=O)=O DAJSVUQLFFJUSX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical group C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/737—Sulfated polysaccharides, e.g. chondroitin sulfate, dermatan sulfate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
- C08B37/0069—Chondroitin-4-sulfate, i.e. chondroitin sulfate A; Dermatan sulfate, i.e. chondroitin sulfate B or beta-heparin; Chondroitin-6-sulfate, i.e. chondroitin sulfate C; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L5/00—Compositions of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08L1/00 or C08L3/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L5/00—Compositions of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08L1/00 or C08L3/00
- C08L5/08—Chitin; Chondroitin sulfate; Hyaluronic acid; Derivatives thereof
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Abstract
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种硫酸软骨素多糖金属盐及其制备方法和应用。本发明提供的硫酸软骨素多糖金属盐通过抑制NF‑κB信号通路、同时抑制与炎症相关的因子和酶的表达及功能，发挥抗炎作用。实施例的结果显示，本发明提供的硫酸软骨素多糖金属盐具有抗炎效果，能够应用于制备抗炎症疾病药物。本发明提供了所述硫酸软骨素多糖金属盐的制备方法，本发明通过半合成的手段，能够获得不同硫酸化程度的硫酸软骨素多糖金属盐，方法操作简单、适宜规模化生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种硫酸软骨素多糖金属盐及其制备方法和应用。
背景技术
硫酸软骨素多糖(CS)是直链型、硫酸化的糖胺聚糖，由葡萄糖和半乳糖胺以β(1→3)和β(1→4)糖苷键交替连接形成，并在葡萄糖醛酸的2位和3位、半乳糖胺的4位和6位，发生不同程度的硫酸化，从而衍生为11种天然亚型，具体结构如下所示：
硫酸软骨素多糖广泛存在于动物体内，也是一种人类内源物质，通过调控多种酶、因子的表达水平，在神经系统、癌症和炎症等生理和病理过程中发挥着重要作用。
目前上市的硫酸软骨素药品和保健品都来自于陆生动物的软骨组织提取物，包含A型和少量C型。海洋动物来源的硫酸软骨素多糖与之不同，其主成分常常为C型(鲨鱼软骨提取物)、E型(巨鱿软骨提取物)等亚型。研究表明，不同组成的硫酸软骨素多糖之间，常常表现出显著的药理活性差异，高药理活性的硫酸软骨素多糖药物的开发仍存在很大空白。
发明内容
本发明的目的在于提供一种硫酸软骨素多糖金属盐及其制备方法和应用，本发明提供的硫酸软骨素多糖金属盐具有优异的药理活性。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种硫酸软骨素多糖金属盐(式1)，整体呈电中性，包括硫酸软骨素多糖阴离子和金属阳离子；
所述硫酸软骨素多糖阴离子的平均分子量为1000～15000Da；
所述硫酸软骨素多糖阴离子中-SO3 -与-COO-的摩尔比值为1.46～3。
优选地，所述硫酸软骨素多糖阴离子的平均分子量为4000～15000Da。
优选地，所述金属阳离子包括钠离子和/或钙离子。
本发明提供了上述技术方案硫酸软骨素多糖金属盐的制备方法，包括以下步骤：
将多糖硫酸软骨素原料、硫酸化试剂和有机溶剂混合，进行硫酸化反应，得到硫酸化产物体系；
将所述硫酸化产物体系依次进行第一沉降处理、成盐处理、透析、第二沉降处理和凝胶柱纯化，得到硫酸软骨素多糖金属盐；所述成盐处理采用的成盐试剂为金属氢氧化物水溶液。
优选地，所述多糖硫酸软骨素原料中包括硫酸软骨素多糖A和硫酸软骨素多糖C，其中，所述硫酸软骨素多糖A的重量含量为70～90％，硫酸软骨素多糖C的重量含量为10～30％；
所述多糖硫酸软骨素原料的平均分子量为20000～23000Da；
所述多糖硫酸软骨素原料中-SO3 -与-COO-的摩尔比值为0.9～1.1。
优选地，所述硫酸化试剂包括三氧化硫三甲胺络合物、三氧化硫吡啶络合物和三氧化硫三乙胺络合物中的一种或几种；所述硫酸化试剂与多糖硫酸软骨素原料中重复二糖片段的当量比为(1～10)：1。
优选地，所述硫酸化反应的温度为40～120℃，时间为2～36小时。
优选地，所述成盐试剂为氢氧化钠水溶液和/或氢氧化钾水溶液；所述成盐试剂的浓度为1～4mol/L。
优选地，所述第一沉降处理所采用的第一沉降试剂为体积分数为90～95％的乙醇水溶液；
所述第二沉降处理所采用的第二沉降试剂为乙醇；
所述透析所采用的透析袋的截留分子量为3000～12000Da。
本发明提供了上述技术方案所述硫酸软骨素多糖金属盐或上述技术方案所述制备方法制备得到的硫酸软骨素多糖金属盐在制备抗炎症疾病药物中的应用。
本发明提供了一种硫酸软骨素多糖金属盐，本发明提供的硫酸软骨素多糖金属盐通过抑制NF-κB信号通路、同时抑制与炎症相关的因子和酶的表达及功能，发挥抗炎作用。实施例的结果显示，本发明提供的硫酸软骨素多糖金属盐具有抗炎效果，能够应用于制备抗炎症疾病药物。
本发明提供了所述硫酸软骨素多糖金属盐的制备方法，本发明通过半合成的手段，能够获得不同硫酸化程度的硫酸软骨素多糖金属盐，方法操作简单、适宜规模化生产。
本发明技术方案的第三方面还提供了一种药物组合物，该组合物含有第一方面所述的半合成硫酸软骨素多糖的至少一个化合物和药学上可利用的载体。该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明化合物在其药物组合物中的重量含量通常为0.1-95％。
本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。
给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。
本发明化合物可以制成普通制剂、也制成是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
为了将本发明化合物制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。
还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。
为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明化合物与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明化合物片剂的各稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本发明化合物的胶囊剂。
为将本发明化合物制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、pH调剂剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等；pH调剂剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。
此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。
为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。
本发明化合物药物组合物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的个体情况，给药途径和剂型等可以有大范围的变化。一般来讲，本发明化合物的每天的合适剂量范围为0.001-150mg/Kg体重，优选为0.1-100mg/Kg体重，更优选为1-60mg/Kg体重，最优选为2-30mg/Kg体重。上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药，这取决于医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。
本发明的化合物或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明的化合物与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。
本发明技术方案的第四方面提供了本发明第一方面所述化合物在制备抗炎药物中的应用。
附图说明
图1为实施例1制备的多糖1的高效液相色谱图；
图2为实施例2制备的多糖2的高效液相色谱图；
图3为实施例3制备的多糖3的高效液相色谱图；
图4为实施例4制备的多糖4的高效液相色谱图；
图5为实验例3中不同组别中UC小鼠体重变化对比图；
图6为实验例3中不同组别中UC小鼠结肠长度对比图；
图7为实验例3中不同组别中小鼠DAI评分对比图。
具体实施方式
本发明提供了一种硫酸软骨素多糖金属盐，整体呈电中性，包括硫酸软骨素多糖阴离子和金属阳离子；
所述硫酸软骨素多糖阴离子的平均分子量为1000～15000Da；
所述硫酸软骨素多糖阴离子中-SO3 -与-COO-的摩尔比值为1.46～3。
在本发明中，所述硫酸软骨素多糖阴离子的平均分子量为1000～15000Da，优选为4000～15000Da。
在本发明中，所述硫酸软骨素多糖阴离子中-SO3 -与-COO-的摩尔比值为1.46～3，优选为1.46～2.73。
在本发明中，所述硫酸软骨素多糖阴离子对应的硫酸软骨素多糖中主要含有硫酸软骨素多糖C、硫酸软骨素多糖E和硫酸软骨素多糖A，还含有余量其它亚型的硫酸软骨素多糖。以所述硫酸软骨素多糖重量含量为100％计，所述硫酸软骨素多糖C、硫酸软骨素多糖E和硫酸软骨素多糖A的总重量含量优选为60～92％；所述硫酸软骨素多糖C的重量含量优选为0～30％，更优选为10～25％；所述硫酸软骨素多糖E的重量含量优选为0～80％，更优选为10～60％；所述硫酸软骨素多糖A的重量含量优选为0～90％，更优选为0～70％。
在本发明中，所述硫酸软骨素多糖阴离子中-SO3 -的重量含量优选为14～27％。
在本发明中，硫酸软骨素多糖阴离子中糖醛酸的重量含量优选为20～35％，氨基己糖的重量含量优选为22～32％。
在本发明中，所述金属阳离子优选包括钠离子和/或钙离子和/或钾离子，更优选为钠离子或钙离子。
本发明提供了上述技术方案所述硫酸软骨素多糖金属盐的制备方法，包括以下步骤：
将多糖硫酸软骨素原料、硫酸化试剂和有机溶剂混合，进行硫酸化反应，得到硫酸化产物体系；
将所述硫酸化产物体系依次进行第一沉降处理、成盐处理、透析、第二沉降处理和凝胶柱纯化，得到硫酸软骨素多糖金属盐；所述成盐处理所采用的成盐试剂为金属氢氧化物水溶液。
本发明将多糖硫酸软骨素原料、硫酸化试剂和有机溶剂混合，进行硫酸化反应，得到硫酸化产物体系。本发明对于所述多糖硫酸软骨素原料没有特殊的限定，优选为陆生动物软骨提取物或海洋动物软骨提取物；本发明对于所述多糖硫酸软骨素原料的来源没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的商业化的多糖硫酸软骨素即可。在本发明中，所述多糖硫酸软骨素原料中优选包括硫酸软骨素多糖A和硫酸软骨素多糖C(所述多糖硫酸软骨素原料中还含有余量其它亚型的硫酸软骨素多糖，在此忽略不计)，其中，所述硫酸软骨素多糖A的重量含量优选为70～90％，更优选为70～80％；硫酸软骨素多糖C的重量含量优选为10～30％，更优选为20～30％。所述多糖硫酸软骨素原料的平均分子量优选为20000～23000Da；所述多糖硫酸软骨素原料中-SO3 -与-COO-的摩尔比值优选为0.9～1.1。在本发明的实施例中，采用的多糖硫酸软骨素原料购自烟台东诚药业集团股份有限公司，所述多糖硫酸软骨素原料的平均分子量是20000～23000Da，-SO3 -与-COO-的摩尔比值为1，硫酸软骨素多糖A的重量含量为70～90％，硫酸软骨素多糖C的重量含量为10～30％，符合《中国药典》2015年版标准的相关要求。
在本发明中，所述硫酸化试剂优选包括三氧化硫三甲胺络合物、三氧化硫吡啶络合物和三氧化硫三乙胺络合物中的一种或几种，更优选为三氧化硫三甲胺络合物、三氧化硫吡啶络合物或三氧化硫三乙胺络合物，进一步优选为三氧化硫三甲胺络合物；所述硫酸化试剂与多糖硫酸软骨素原料中重复二糖片段的摩尔比优选为(1～10)：1，更优选为(3～8)：1。
本发明对于所述有机溶剂的种类和用量没有特殊的限定，能够溶解所述多糖硫酸软骨素原料并保证所述硫酸化反应顺利进行即可；在本发明中，所述有机溶剂优选包括二甲基亚砜和/或N,N-二甲基甲酰胺，更优选为二甲基亚砜；所述有机溶剂与多糖硫酸软骨素原料的用量比优选为(10～15)mL：1g。
在本发明中，所述硫酸化反应的温度优选为40～120℃，更优选为50～80℃；时间优选为2～36小时，更优选为6～24小时。在本发明中，所述硫酸化反应优选在搅拌条件下进行；本发明对于所述搅拌的速率没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的搅拌速率即可。
本发明采用半合成的手段，通过控制硫酸化试剂与多糖硫酸软骨素原料的用量以及反应条件，最终能够获得不同硫酸化程度的硫酸软骨素多糖金属盐，方法操作简单、适宜规模化生产。
得到硫酸化产物体系后，本发明将所述硫酸化产物体系依次进行第一沉降处理、成盐处理、透析、第二沉降处理和凝胶柱纯化，得到硫酸软骨素多糖金属盐；所述成盐处理所采用的成盐试剂为金属氢氧化物水溶液。本发明优选将所述硫酸化产物体系冷却至室温后再进行后续第一沉降处理；本发明对于所述冷却的速率和方式没有特殊的限定，优选自然冷却至室温。
在本发明中，所述第一沉降处理采用的第一沉降试剂优选为体积分数为90～95％的乙醇水溶液；本发明对于所述第一沉降试剂的添加方式、添加速度以及用量没有特殊的限定，能够将所述硫酸化产物体系中硫酸化产物完全沉降即可。在本发明中，所述第一沉降处理的时间优选为25～35分钟，所述第一沉降处理优选在室温、搅拌条件下进行。
完成所述第一沉降处理后，本发明优选将所得体系过滤，将所得固体物料加水溶解，然后将所得溶解物料与成盐试剂混合后进行成盐处理。在本发明中，所述溶解所用水与所述固体物料的用量比优选为(0.8～1.2)mL：1g，更优选为1mL：1g。在本发明中，所述成盐试剂优选为氢氧化钠水溶液和/或氢氧化钾水溶液，更优选为氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液；所述成盐试剂的浓度优选为1～4mol/L，更优选为2～3mol/L；当所述成盐试剂为氢氧化钠水溶液和氢氧化钾水溶液时，所述成盐试剂的浓度是指氢氧化钠和氢氧化钾的总浓度。本发明对于所述成盐试剂的添加量没有特殊的限定，优选能够保证所述溶解物料与成盐试剂混合后所得体系的pH值为中性，得到相应的钠盐和/或钾盐即可。
完成所述成盐处理后，本发明将所得溶液进行透析，所述透析所采用的透析袋的截留分子量优选为3000～12000Da，更优选为8000～12000Da。在本发明中，所述透析的时间优选为2～3天，更优选为2天；所述透析的过程中优选每隔12小时换一次水。
完成所述透析后，本发明优选将所得体系旋蒸，将所得剩余物加醋酸钠水溶液(NaOAc水溶液)溶解，然后将所得溶解物料与乙醇混合后进行第二沉降处理。在本发明中，所述NaOAc水溶液的质量浓度优选为2～5％，更优选为2～3％。本发明采用NaOAc水溶液溶解所述剩余物是为了保证所述剩余物更好地溶于乙醇，便于进行后续第二沉降处理。在本发明中，所述剩余物、NaOAc水溶液与乙醇的用量比优选为1g：(8～12)mL：(3.5～4.5)mL，更优选为1g：10mL：4mL。
完成所述第二沉降处理后，本发明优选将所得体系离心，所得固体物料即为硫酸软骨素多糖金属盐粗品；为了保证最终所得硫酸软骨素多糖金属盐具有较高的纯度，本发明优选将所述硫酸软骨素多糖金属盐粗品重复上述第一沉降处理、成盐处理、透析和第二沉降处理，将所得粗品进行后续凝胶柱纯化。在本发明中，所述凝胶柱纯化所采用的凝胶柱优选为G25凝胶柱，所述凝胶柱纯化所采用的洗脱剂优选为水。
完成所述凝胶柱纯化后，本发明优选将所得洗脱液进行干燥，得到硫酸软骨素多糖金属盐。在本发明中，所述干燥优选为冷冻干燥，本发明对于所述冷冻干燥的温度和时间没有特殊的限定，能够将物料充分干燥即可。
本发明提供了上述技术方案所述硫酸软骨素多糖金属盐或上述技术方案任一项所述制备方法制备得到的硫酸软骨素多糖金属盐在制备抗炎症疾病药物中的应用。在本发明中，所述抗炎症疾病药物针对的炎症疾病优选包括关节炎或肠炎。
下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
在本发明的以下实施例中，商业化的多糖硫酸软骨素A购自烟台东诚药业集团股份有限公司，所述多糖硫酸软骨素原料的平均分子量是20000～23000Da，-SO3 -与-COO-的摩尔比值为1，硫酸软骨素多糖A的重量含量为70～90％，硫酸软骨素多糖C的重量含量为10～30％。
实施例1
(1)将商业化的多糖硫酸软骨素A 26.8g溶解在二甲基亚砜360mL中，加入三氧化硫三甲胺络合物24g(3eq.)，在搅拌、50℃条件下反应6小时；
(2)将所得反应体系冷却至室温，加入体积分数为95％的乙醇水溶液400mL，搅拌30min后，过滤，固体物料加水溶解(水与固体物料的用量比为1mL：1g)，用2mol/L的NaOH水溶液调节pH值为7.0，所得溶液装入透析袋(截留分子量为12000Da)，透析2天后旋蒸得到固体；
(3)将所得固体溶解于质量浓度2％的NaOAc水溶液中，然后加入无水乙醇，充分沉淀后离心，得到粗品；其中，所述固体、NaOAc水溶液和无水乙醇的用量比为1g：10mL：4mL；
(4)将所得粗品再次重复步骤(2)和步骤(3)，然后将所得物料在G25凝胶柱上纯化(采用的洗脱剂为H2O)，最后将所得洗脱液冻干，得到5.3g硫酸软骨素多糖钠盐(记为多糖1)。
实施例2
按照实施例1的步骤制备糖硫酸软骨素多糖，不同之处在于将商业化的多糖硫酸软骨素A6.7g溶解在二甲基亚砜90mL中，加入三氧化硫三甲胺络合物8g(4eq.)；在搅拌、60℃条件下反应24小时，最终得到4.4g硫酸软骨素多糖钠盐(记为多糖2)。
实施例3
按照实施例1的步骤制备糖硫酸软骨素多糖，不同之处在于将商业化的多糖硫酸软骨素A 6.7g溶解在二甲基亚砜90mL中，加入三氧化硫三甲胺络合物10g(5eq.)；在搅拌、60℃条件下反应24小时，透析袋的截留分子量为7000Da，最终得到4.1g硫酸软骨素多糖钠盐(记为多糖3)。
实施例4
按照实施例1的步骤制备糖硫酸软骨素多糖，不同之处在于将商业化的多糖硫酸软骨素A6.7g溶解在二甲基亚砜90mL中，加入三氧化硫三甲胺络合物12g(6eq.)；在搅拌、70℃条件下反应20小时，透析袋的截留分子量为5000Da，最终得到3.9g硫酸软骨素多糖钠盐(记为多糖4)。
实施例5
按照实施例1的步骤制备糖硫酸软骨素多糖，不同之处在于将商业化的多糖硫酸软骨素A1.0g溶解在二甲基亚砜13mL中，加入三氧化硫三甲胺络合物2.4g(8eq.)；在搅拌、100℃条件下反应36小时，透析袋的截留分子量为3500Da，最终得到1.0g硫酸软骨素多糖钠盐(记为多糖5)。
实验例1
对实施例1～5制备的多糖1～5的组成进行分析，包括平均分子量(Da)、-SO3 -/-COO-(摩尔比值)、-SO3 -含量、糖醛酸含量、氨基己糖含量、抗凝血效价(IU)、可降解多糖含量和各亚型成分的比例(用硫酸软骨素ABC酶降解实施例1～5制备的多糖1～5，并用高效液相色谱测试其所包含的各亚型成分，具体指多糖硫酸软骨素A、多糖硫酸软骨素C和多糖硫酸软骨素E的比例，其中，所述多糖1～5中还含有余量其它亚型的硫酸软骨素多糖，在此不做进一步限定；多糖1～4的高效液相色谱图如图1～4所示)，具体结果见表1。
表1实施例1～5制备的多糖1～5的组成分析结果
实验例2
对实施例1～5制备的多糖1～5的抗炎效果进行评价，具体如下：
(1)试验方法：CS化合物在巴豆油致小鼠耳部急性肿胀炎症模型中的药效学活性评价实验
动物：Balb/c小鼠，雄性(20～22g)；每组8只。
分组：模型组、阳性药吲哚美辛组(5mg/kg)、天然提取CS-E组(200mg/kg)、多糖组(200mg/kg，100mg/kg，50mg/kg)。阳性药和CS系列化合物均以质量浓度0.5％羧甲基纤维素钠配制，4℃冰箱保存。
给药和测试：每天1次，给药3天。末次给药后，计算化合物致小鼠耳肿率(％)及其对耳肿胀程度的抑制率(％)。
统计分析：实验结果以“均值±标准差”表示。两组间统计学差异采用t检验方法计算分析。*，表示p<0.05，**，表示p<0.01。
(2)多糖的抗炎效果见表2～4。
表2多糖的抗炎效果
表3多糖的抗炎效果
表4多糖的抗炎效果
由表2～4可知，多糖1～5在小鼠耳肿模型上表现出了良好的抗炎效果，特别是多糖3，其在50～200mg/kg范围内均表现出明显的抗炎作用。
实验例3
对实施例3制备的多糖3(用SEMI5表示)进行抗DSS模型药效学评价，具体如下：
一、材料和方法
1、实验动物
C57BL/6J小鼠，雄性(18～20g)，每组6只。购自北京华阜康生物科技股份有限公司；许可证号：SCXK(京)2014-0004。
2、实验分组
(1)正常对照组(control组)：质量浓度0.5％羧甲基纤维素钠灌胃。
(2)UC模型组(model组)：质量浓度0.5％羧甲基纤维素钠灌胃。
(3)阳性药柳氮磺吡啶组(SASP组)：上海信谊药厂有限公司(批号：036151102)；500mg/kg，质量浓度0.5％羧甲基纤维素钠配制，4℃保存，每日一次灌胃给药。
(4)SEMI5-50组：50mg/kg，蒸馏水配制。4℃保存，每日一次灌胃给药。
(5)SEMI5-150组：150mg/kg，蒸馏水配制。4℃保存，每日一次灌胃给药。
3、实验方法
C57BL/6J小鼠于SPF级动物房(实验动物使用许可证编号：SYXK(京)2014-0023)适应性饲养一周后，随机按以上方案分为5组。模型组及给药组小鼠每天以DSS(MP，CA9011-18-1，US)按实验室已建溃疡性结肠炎造模方法建模。正常对照组(control组)及UC模型组(model组)以质量浓度0.5％羧甲基纤维素钠灌胃，每日一次。SASP组、SEMI5-50组及SEMI5-150组按照“实验分组”部分中的实验方案灌胃给药，每日一次。造模7天后，UC模型组动物出现明显精神萎靡、活动减少、体重下降、稀便、便血等UC典型病变。终止实验，处死各组动物，并检测结肠炎各项相关评价指标(见后续实验结果部分)，综合评价各化合物的抗UC药效学活性。
二、实验结果
1、SEMI5各浓度对DSS诱导UC模型小鼠体重的影响(表5及图5)。
表5不同组别中UC小鼠体重变化数据
##p<0.01vs.Con；*p<0.05vs.Mod
由表5和图5可知，与正常对照组相比，UC模型组小鼠体重明显降低，统计学上差异显著，提示UC造模成功。SASP组和SEMI5-150组未能有效缓解DSS诱导的急性UC C57 BL/6J小鼠的体重降低，而SEMI5-50组与UC模型组相比有效缓解了体重降低，统计学检测差异显著。
2、SEMI5各浓度对UC小鼠结肠挛缩的影响(表6及图6)。
表6不同组别中UC小鼠结肠挛缩对比数据
##p<0.01vs.Con；*p<0.05vs.Mod
由表6和图6可知，在DSS诱导C57BL/6J小鼠急性UC动物模型上，与正常对照组相比，UC模型组小鼠结肠明显挛缩变短，统计学上差异非常显著。SASP组未能有效改善模型动物的结肠挛缩。而SEMI5-50组、SEMI5-150组与UC模型组相比能有效改善其结肠挛缩，统计学上有显著性差异。
3、SEMI5各浓度对UC小鼠疾病综合指数DAI评分的影响(表7及图7)。
表7不同组别中疾病活动指数DAI及综合指数抑制率的对比数据
##p<0.01vs.Con；**p<0.01，*p<0.05vs.Mod
由表7与图7可知，与正常对照组相比，UC模型组动物疾病综合指数DAI明显增加，统计学上差异非常显著，提示造模成功。与UC模型组相比，SEMI5-50组和SEMI5-150组能明显降低实验动物疾病综合指数DAI的评分，统计学上差异非常显著。SASP组一定程度上改善,统计学检测有差异性。其中，DAI评分从动物体重下降程度、大便性状、便血等指标考核，DAI评分越低，提示越接近动物正常生理状态。DAI评分标准见表8。
表8DAI评分标准
注：①正常大便：成形大便；②松散大便：不粘附于肛门的糊状、半成形大便；③稀便：稀水样便。
三、实验结论
1、DSS模型组动物出现明显的体重降低、便血、稀便、结肠挛缩、DAI综合指数评分和结肠组织病理评分升高，提示DSS诱导UC小鼠造模成功，体系可靠，适于进行抗UC化合物的活性评价。
2、阳性药SASP(500mg/kg)组，本次实验未能有效减少UC模型动物的体重降低，但是能够改善UC模型动物稀便、便血、结肠挛缩等现象，提示SASP具有一定抗UC活性。
3、SEMI5-50组能有效减轻模型动物的体重降低，且在UC模型动物稀便、便血以及降低DAI评分等方面显示出一定的抗UC活性，统计学上有显著性差异。以上结果说明，在本测试体系下SEMI5-50对DSS诱导的UC动物模型有明显治疗作用。
4、SEMI5-150组未能减轻UC模型动物的体重降低，统计学上无显著性差异，但能改善结肠挛缩，统计学上有显著性差异，且在UC模型动物稀便、便血以及降低DAI和组织评分等方面均显示出抗UC活性，统计学上有显著性差异。以上结果说明，在本测试体系下SEMI5-150对DSS诱导的UC动物模型具有一定的治疗作用。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一类如通式(I)所示的一系列硫酸软骨素多糖金属盐，具有以下的结构通式，
整体呈电中性，包括硫酸软骨素多糖阴离子和金属阳离子；
所述硫酸软骨素多糖阴离子的平均分子量为1000～15000Da；
所述硫酸软骨素多糖阴离子中-SO3 -与-COO-的摩尔比值为1.46～3。
2.根据权利要求1所述的硫酸软骨素多糖金属盐，其特征在于，所述硫酸软骨素多糖阴离子的平均分子量为4000～15000Da。
3.根据权利要求1或2所述的硫酸软骨素多糖金属盐，其特征在于，所述金属阳离子包括钠离子和/或钙离子和/或钾离子。
4.权利要求1～3任一项所述硫酸软骨素多糖金属盐的制备方法，包括以下步骤：
将多糖硫酸软骨素原料、硫酸化试剂和有机溶剂混合，进行硫酸化反应，得到硫酸化产物体系；
将所述硫酸化产物体系依次进行第一沉降处理、成盐处理、透析、第二沉降处理和凝胶柱纯化，得到硫酸软骨素多糖金属盐；所述成盐处理采用的成盐试剂为金属氢氧化物水溶液。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述多糖硫酸软骨素原料中包括硫酸软骨素多糖A和硫酸软骨素多糖C，其中，所述硫酸软骨素多糖A的重量含量为70～90％，硫酸软骨素多糖C的重量含量为10～30％；
所述多糖硫酸软骨素原料的平均分子量为20000～23000Da；
所述多糖硫酸软骨素原料中-SO3 -与-COO-的摩尔比值为0.9～1.1。
6.根据权利要求4或5所述的制备方法，其特征在于，所述硫酸化试剂包括三氧化硫三甲胺络合物、三氧化硫吡啶络合物和三氧化硫三乙胺络合物中的一种或几种；所述硫酸化试剂与多糖硫酸软骨素原料中重复二糖片段的当量比为(1～10)：1。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述硫酸化反应的温度为40～120℃，时间为2～36小时。
8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述成盐试剂为氢氧化钠水溶液和/或氢氧化钾水溶液；所述成盐试剂的浓度为1～4mol/L。
9.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述第一沉降处理所采用的第一沉降试剂为体积分数为90～95％的乙醇水溶液；
所述第二沉降处理所采用的第二沉降试剂为乙醇；
所述透析所采用的透析袋的截留分子量为3000～12000Da。
10.权利要求1～3任一项所述硫酸软骨素多糖金属盐在制备抗炎症疾病药物中的应用。
Priority Applications (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910163208.8A CN111662394B (zh) | 2019-03-05 | 2019-03-05 | 硫酸软骨素多糖半合成制备方法和应用 |
| EP20765896.4A EP3936527A4 (en) | 2019-03-05 | 2020-03-05 | CHONDROITIN SULPHATE POLYSACCHARIDE, METHOD FOR SEMI-SYNTHETIC PREPARATION AND USE |
| JP2021552974A JP2022531825A (ja) | 2019-03-05 | 2020-03-05 | 硫酸コンドロイチン多糖類、その半合成調製方法および使用 |
| US17/436,675 US20220143074A1 (en) | 2019-03-05 | 2020-03-05 | Chondroitin sulfate polysaccharide, and semi-synthetic preparation method therefor and use thereof |
| CN202080023949.7A CN113631584B (zh) | 2019-03-05 | 2020-03-05 | 硫酸软骨素多糖,其半合成制备方法和应用 |
| PCT/CN2020/078075 WO2020177749A1 (zh) | 2019-03-05 | 2020-03-05 | 硫酸软骨素多糖，其半合成制备方法和应用 |
| KR1020217031157A KR20210151798A (ko) | 2019-03-05 | 2020-03-05 | 콘드로이틴 설페이트 다당류, 이의 반합성 제조방법 및 이의 용도 |
| JP2023196288A JP2024020460A (ja) | 2019-03-05 | 2023-11-17 | 硫酸コンドロイチン多糖類、その半合成調製方法および使用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910163208.8A CN111662394B (zh) | 2019-03-05 | 2019-03-05 | 硫酸软骨素多糖半合成制备方法和应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN111662394A true CN111662394A (zh) | 2020-09-15 |
| CN111662394B CN111662394B (zh) | 2022-11-04 |
Family
ID=72337668
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201910163208.8A Active CN111662394B (zh) | 2019-03-05 | 2019-03-05 | 硫酸软骨素多糖半合成制备方法和应用 |
| CN202080023949.7A Active CN113631584B (zh) | 2019-03-05 | 2020-03-05 | 硫酸软骨素多糖,其半合成制备方法和应用 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202080023949.7A Active CN113631584B (zh) | 2019-03-05 | 2020-03-05 | 硫酸软骨素多糖,其半合成制备方法和应用 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20220143074A1 (zh) |
| EP (1) | EP3936527A4 (zh) |
| JP (2) | JP2022531825A (zh) |
| KR (1) | KR20210151798A (zh) |
| CN (2) | CN111662394B (zh) |
| WO (1) | WO2020177749A1 (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113631584A (zh) * | 2019-03-05 | 2021-11-09 | 中国医学科学院药物研究所 | 硫酸软骨素多糖,其半合成制备方法和应用 |
| CN115353574A (zh) * | 2022-09-06 | 2022-11-18 | 福建省深蓝生物科技有限公司 | 高硫酸化度的硫酸软骨素cs-e及其提取方法 |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2023250170A2 (en) * | 2022-06-24 | 2023-12-28 | The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma | Heparanase inhibitors and methods of use |
| WO2024072942A2 (en) * | 2022-09-29 | 2024-04-04 | Adora Animal Health Corporation | Skin penetrating formulations of sulfated glycosaminoglycans and fragments derived therefrom for the treatment of pain and other medical conditions |
| CN117801136A (zh) * | 2023-12-29 | 2024-04-02 | 福建恒杰生物科技有限公司 | 一种硫酸软骨素钠生产制备方法及设备 |
Citations (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5008253A (en) * | 1988-05-02 | 1991-04-16 | Crinos Industria Farmacobiologica S.P.A. | Sulfoamino derivatives of chondroitin sulfates of dermatan sulfate and of hyaluronic acid and their pharmacological properties |
| CN1470533A (zh) * | 2003-05-07 | 2004-01-28 | 毅 汤 | 低分子量硫酸软骨素的制备方法 |
| CN1486993A (zh) * | 2003-08-19 | 2004-04-07 | 毅 汤 | 中分子量硫酸软骨素的制备方法 |
| WO2005054299A1 (fr) * | 2003-12-04 | 2005-06-16 | China Pharmaceutical University | Polysaccharide, sa preparation et son utilisation |
| CN1689583A (zh) * | 2003-08-19 | 2005-11-02 | 汤毅 | 中分子量硫酸软骨素注射剂及其制备方法 |
| US20100286085A1 (en) * | 2007-10-01 | 2010-11-11 | Seikagaku Corporation | Novel chondroitin sulfate having decreased molecular weight and use thereof |
| US20130172289A1 (en) * | 2010-12-28 | 2013-07-04 | Pierre Fabre Medicament | Method for the preparation of sodium chondroitin sulphate |
| CN103582653A (zh) * | 2011-05-12 | 2014-02-12 | 诺西斯有限公司 | 在同一多糖链的4位或6位生物技术硫酸化的硫酸软骨素及其制备方法 |
| CN107406525A (zh) * | 2015-03-31 | 2017-11-28 | 生化学工业株式会社 | 糖胺聚糖的硫酸化方法 |
| CN108484795A (zh) * | 2018-04-28 | 2018-09-04 | 泰山医学院 | 硫酸软骨素锂及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2684385B1 (fr) * | 1991-11-28 | 1997-08-01 | Sanofi Elf | Heparosanes-n,o-sulfates de haute masse moleculaire, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| JP2000309537A (ja) * | 1999-04-28 | 2000-11-07 | Seikagaku Kogyo Co Ltd | 腸疾患予防及び／または治療剤 |
| AU785017B2 (en) * | 2000-01-10 | 2006-08-24 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Use of lipid conjugates in the treatment of disease |
| ITMI20012200A1 (it) * | 2001-10-22 | 2003-04-22 | Ibsa Inst Biochimique Sa | Processo per la preparazione di condroitin solfati dal polisaccaride k4 e prodotti ottenuti |
| JP2006327955A (ja) * | 2005-05-24 | 2006-12-07 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 低分子量コンドロイチン硫酸を含む医薬 |
| CN1789287A (zh) * | 2005-12-20 | 2006-06-21 | 山东大学 | 一种多硫酸化硫酸软骨素及其制备方法 |
| JP6026717B2 (ja) * | 2010-08-02 | 2016-11-16 | クラシエホームプロダクツ株式会社 | ヒアルロン酸産生促進剤 |
| CN103735572A (zh) * | 2012-10-17 | 2014-04-23 | 山东明仁福瑞达制药股份有限公司 | 一种具有增加骨密度、抗炎镇痛作用的组合物及其制备方法 |
| CN105399864A (zh) * | 2015-12-23 | 2016-03-16 | 青岛九龙生物医药有限公司 | 高纯度低分子量硫酸软骨素钠的制备工艺 |
| CN105924544B (zh) * | 2016-05-16 | 2018-03-09 | 山东大学 | 一种高硫酸化硫酸软骨素及其制备方法与应用 |
| CN106349407A (zh) * | 2016-08-29 | 2017-01-25 | 中国海洋大学 | 一种低分子量岩藻糖化硫酸软骨素及其制备方法和在制备抗特鲁索综合征的药物中的应用 |
| CN111662394B (zh) * | 2019-03-05 | 2022-11-04 | 中国医学科学院药物研究所 | 硫酸软骨素多糖半合成制备方法和应用 |
-
2019
- 2019-03-05 CN CN201910163208.8A patent/CN111662394B/zh active Active
-
2020
- 2020-03-05 EP EP20765896.4A patent/EP3936527A4/en active Pending
- 2020-03-05 CN CN202080023949.7A patent/CN113631584B/zh active Active
- 2020-03-05 KR KR1020217031157A patent/KR20210151798A/ko not_active Ceased
- 2020-03-05 WO PCT/CN2020/078075 patent/WO2020177749A1/zh not_active Application Discontinuation
- 2020-03-05 US US17/436,675 patent/US20220143074A1/en active Pending
- 2020-03-05 JP JP2021552974A patent/JP2022531825A/ja active Pending
-
2023
- 2023-11-17 JP JP2023196288A patent/JP2024020460A/ja active Pending
Patent Citations (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5008253A (en) * | 1988-05-02 | 1991-04-16 | Crinos Industria Farmacobiologica S.P.A. | Sulfoamino derivatives of chondroitin sulfates of dermatan sulfate and of hyaluronic acid and their pharmacological properties |
| CN1470533A (zh) * | 2003-05-07 | 2004-01-28 | 毅 汤 | 低分子量硫酸软骨素的制备方法 |
| CN1486993A (zh) * | 2003-08-19 | 2004-04-07 | 毅 汤 | 中分子量硫酸软骨素的制备方法 |
| CN1689583A (zh) * | 2003-08-19 | 2005-11-02 | 汤毅 | 中分子量硫酸软骨素注射剂及其制备方法 |
| WO2005054299A1 (fr) * | 2003-12-04 | 2005-06-16 | China Pharmaceutical University | Polysaccharide, sa preparation et son utilisation |
| US20100286085A1 (en) * | 2007-10-01 | 2010-11-11 | Seikagaku Corporation | Novel chondroitin sulfate having decreased molecular weight and use thereof |
| US20130172289A1 (en) * | 2010-12-28 | 2013-07-04 | Pierre Fabre Medicament | Method for the preparation of sodium chondroitin sulphate |
| CN103582653A (zh) * | 2011-05-12 | 2014-02-12 | 诺西斯有限公司 | 在同一多糖链的4位或6位生物技术硫酸化的硫酸软骨素及其制备方法 |
| CN107406525A (zh) * | 2015-03-31 | 2017-11-28 | 生化学工业株式会社 | 糖胺聚糖的硫酸化方法 |
| CN108484795A (zh) * | 2018-04-28 | 2018-09-04 | 泰山医学院 | 硫酸软骨素锂及其制备方法和应用 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| GUANGYAN ZHANG等: "An efficient and facile approach for the construction of chondroitin sulfate E oligosaccharide precursors", 《CHINESE CHEMICAL LETTERS》 * |
| XIANG LI等: "CS-semi5 Inhibits NF-κB Activation to Block Synovial Inflammation,Cartilage Loss and Bone Erosion Associated With Collagen-Induced Arthritis", 《FRONTIERS IN PHARMACOLOGY》 * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113631584A (zh) * | 2019-03-05 | 2021-11-09 | 中国医学科学院药物研究所 | 硫酸软骨素多糖,其半合成制备方法和应用 |
| CN113631584B (zh) * | 2019-03-05 | 2023-09-29 | 中国医学科学院药物研究所 | 硫酸软骨素多糖,其半合成制备方法和应用 |
| CN115353574A (zh) * | 2022-09-06 | 2022-11-18 | 福建省深蓝生物科技有限公司 | 高硫酸化度的硫酸软骨素cs-e及其提取方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20220143074A1 (en) | 2022-05-12 |
| KR20210151798A (ko) | 2021-12-14 |
| CN113631584B (zh) | 2023-09-29 |
| CN111662394B (zh) | 2022-11-04 |
| JP2022531825A (ja) | 2022-07-12 |
| JP2024020460A (ja) | 2024-02-14 |
| CN113631584A (zh) | 2021-11-09 |
| EP3936527A1 (en) | 2022-01-12 |
| EP3936527A4 (en) | 2022-11-23 |
| WO2020177749A1 (zh) | 2020-09-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN111662394B (zh) | 硫酸软骨素多糖半合成制备方法和应用 | |
| EP2470185B1 (en) | Pharmaceutical compositions for treating IBD | |
| KR20080032209A (ko) | 사이클로옥시지네이즈 효소 억제제를 구성하는 새로운형태의 약학적 변형된 용출 용량형 조성물 | |
| CN102525876B (zh) | 阿司匹林固体分散体、其制备方法、药物组合物和用途 | |
| RU2576033C2 (ru) | Составы на основе гиперсулфатированных дисахаридов | |
| WO2025113679A1 (zh) | 药物组合物、制剂、美托拉宗冻干粉制剂及其制备方法与用途 | |
| CN100464745C (zh) | 乙酰半胱氨酸或其药用盐和细辛脑的药物组合物 | |
| CN105147703B (zh) | 黄柏酮在制备防治溃疡性结肠炎的药物中的应用 | |
| AU2020327255A1 (en) | Pharmaceutical composition containing nitroxoline, nitroxoline oral solid tablet, preparation method therefor and use thereof | |
| CN115969820B (zh) | 一种孟鲁司特钠口腔溶膜剂及其制备工艺 | |
| MX2012011289A (es) | Glucopiranosidos hipersulfatados. | |
| CN111991387B (zh) | 去氢二异丁香酚在制备防治溃疡性结肠炎的药物中的应用 | |
| WO2003000268A1 (fr) | Utilisation d'inhibiteurs des canaux na+ et de l'aspirine dans la fabrication de medicaments destines a produire une analgesie synergique chez des mammiferes | |
| CN105147661B (zh) | 升麻素在制备防治溃疡性结肠炎的药物或食品中的应用 | |
| CN105079012B (zh) | 天麻素在制备防治溃疡性结肠炎的药物或食品中的应用 | |
| BRPI0713647A2 (pt) | formulações farmacêuticas e composições de um antagonista seletivo cxcr2 ou cxcr1 e métodos para o uso do mesmo visando o tratamento de distúrbios inflamatórios | |
| CN111943919A (zh) | 一种间苯三酚类化合物Hyperacmosin C及其制备方法和用途 | |
| WO2016202310A1 (zh) | 具有抗Xa因子活性的磺酸化五糖化合物 | |
| CN104983728B (zh) | 金合欢素在制备防治溃疡性结肠炎的药物或食品中的应用 | |
| CN111943920B (zh) | 一种间苯三酚类化合物Hyperacmosin D及其在制备抗糖尿病药物中的应用 | |
| CN105078960A (zh) | 芫花素在制备防治溃疡性结肠炎的药物或食品中的应用 | |
| CN101306007A (zh) | 依博素在制备治疗类风湿性关节炎的药物中的用途 | |
| CN108096273A (zh) | 硫酸化葡萄糖醛酸寡糖的应用 | |
| CN101491518A (zh) | 一种用于治疗肿瘤的组合物 | |
| JP2623280B2 (ja) | 抗腫瘍剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |