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CN111620924A - 基于天然产物的药物设计方法、五环三萜类化合物、其制备方法及应用 - Google Patents

基于天然产物的药物设计方法、五环三萜类化合物、其制备方法及应用 Download PDF

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CN111620924A
CN111620924A CN202010497221.XA CN202010497221A CN111620924A CN 111620924 A CN111620924 A CN 111620924A CN 202010497221 A CN202010497221 A CN 202010497221A CN 111620924 A CN111620924 A CN 111620924A
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acid
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胡学博
周波
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Huazhong Agricultural University
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Abstract

本发明公开了一种基于天然产物的药物设计方法、五环三萜类化合物、其制备方法及应用。所述设计方法以下步骤：(1)获取模板分子；(2)选择与模板结构相似性在阈值范围之内的且具有所述特定生物活性的天然产物为备选的参考分子集；(3)从参考分子集中选择一个或多个，与模板分子比较，获得具有差异的活性官能团；将所述具有差异的活性官能团构造到模板分子和参考分子所共同具有的分子骨架上。本发明以植物三萜天然产物在宿主植物中的生物含量和与雷公藤红素和克罗索酸化合物结构相似数值为筛选条件成功设计出一种廉价且易于大量获取的先导化合物替代三萜分子，实验证实具有明显的抗炎以及抗慢性炎症引起的代谢综合症的生理活性。

Description

基于天然产物的药物设计方法、五环三萜类化合物、其制备方 法及应用
技术领域
本发明属于生物医药领域，更具体地，涉及一种基于天然产物的药物设计方法、五环三萜类化合物、其制备方法及应用。
背景技术
尽管各国药物研发人员在组合化学方面投入了相当多的人力和物力，但到目前为止通过这条途径发现的新化学实体药物只有FDA于2005年批准用于治疗肾细胞癌的索拉非尼。天然产物在新药研发事业中具有不可忽视的作用和无法替代的地位。与合成化合物相比，天然产物具有更多的立体异构中心、更多的稠合、桥连或螺环结构、多样性的分子结构和易于与生物大分子结合的特点，新颖结构和重要生物活性决定了其在参与生命生理过程中所具有的无可比拟的优势。
然而许多有效天然产物，其自然丰度很低，例如一线化疗药物紫杉醇，在红豆杉树皮中含量低于0.01％，使得其大量生产非常困难。又如代谢综合症是一类严重危害人类健康，且给社会带来巨大经济负担的慢性疾病总称。研究发现肥胖引起的胰岛素抵抗和二型糖尿病与免疫系统的功能紊乱密切相关。此类病人的脂肪组织中分泌大量的炎症因子：肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)。雷公藤红素具有抗炎和抗肥胖的特性，然而雷公藤红素具有极强的毒性，口服LD50为20.5mg/kg，4mg/kg剂量导致小鼠40％致死率，1mg/kg剂量对小鼠脑、心脏和肝脏具有严重毒性。此外，雷公藤红素在宿主植物中低的生物含量(占干重的0.1-0.3％)和低的生物利用度(17.06％)
发明内容
针对现有技术的以上缺陷或改进需求，本发明提供了一种基于天然产物的药物设计方法，其目的在于通过筛选具有相同相似活性且较高丰度的天然产物参考分子，来改造待改进的天然产物，并按照此方法提供了一种五环三萜类化合物、其制备方法及应用，由此解决目前许多有效的天然产物丰度较低导致环境不友好或成本较高、以及药效或毒性方面不利于成药的技术问题。
为实现上述目的，按照本发明的一个方面，提供了一种基于天然产物的药物设计方法，包括以下步骤：
(1)对于具有特定生物活性的待改进的天然产物，获取其分子结构；
(2)以步骤(1)中获得的分子结构为模板分子，选择与模板结构相似性在阈值范围之内的且具有所述特定生物活性的天然产物为备选的参考分子集；
(3)从步骤(2)中获得的参考分子集中选择一个或多个，与模板分子比较，获得具有差异的活性官能团；将所述具有差异的活性官能团构造到模板分子和参考分子所共同具有的分子骨架上，获得改进的具有特定生物活性的分子。
优选地，所述基于天然产物的药物设计方法，其步骤(2)所述阈值范围，为与模板分子结构相似性分值在0.2以上的范围之内，更优选相似性分值在在0.2至0.9之间。
优选地，所述基于天然产物的药物设计方法，其所述备选的参考分子集中的天然产物，其在相应宿主植物中的相对生物含量超过预设的生物含量阈值；所述生物含量阈值优选为1％。
优选地，所述基于天然产物的药物设计方法，其所述从步骤(2)中获得的参考分子集中选择一个或多个具体为：从步骤(2)中获得的按参考分子集中筛选作用靶标、和/或作用通道相同的一个或多个参考分子；
所述获得具有差异的活性官能团具体为：通过生理模型或分子对接模型筛选确定参考分子的活性官能团，与模板相比较，获得具有差异的活性官能团。
按照本发明的另一个方面，提供了一种所述的基于天然产物的药物设计方法设计的化合物分子的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、选择模板分子和参考分子中在相应宿主植物种相对生物含量高的化合物为原料；优选以参考分子为原料；
S2、通过化学反应，将模板分子和参考分子具有差异的活性官能团构建到原料上，获得所述药物设计方法设计的化合物分子。
优选地，所述基于天然产物的药物设计方法设计的化合物分子的制备方法，其所述特定生物活性为抗炎活性，所述具有特定生物活性的待改进的天然产物为雷公藤红素或科罗索酸；所述天然产物参考分子为18-β甘草次酸，所述制备方法包括以下步骤：
S1、选择18-β甘草次酸为原料；
S2、通过化学反应，将模板分子和参考分子具有差异的活性官能团构建到原料上，获得所述药物设计方法设计的化合物分子；
优选为将雷公藤红素与18-β甘草次酸具有活性的差异官能团：A环上的羟基取代、共轭烯酮结构，构建到18-β甘草次酸分子上；或将科罗索酸素与18-β甘草次酸具有活性的差异官能团：A环上的α，β羟基取代、共轭烯酮结构，构建到18-β甘草次酸分子上。
按照本发明的另一个方面提供了一种五环三萜类化合物，其具有模板五环三萜类化合物以及与模板五环三萜类化合物结构相似性分值在0.2以上的天然产物所共有的分子骨架、以及模板五环三萜类化合物与所述天然产物具有差异的活性官能团；所述模板五环三萜类化合物为雷公藤红素或科罗索酸；所述天然产物具有抗炎活性，优选其在相应宿主植物中的相对生物含量超过1％。
优选地，所述五环三萜类化合物，其所述天然产物为18-β甘草次酸。
优选地，所述五环三萜类化合物，其具有齐墩果烷型三萜-30羧酸骨架且其A环上具有3-羰基-1,2-烯醇结构，优选为3，11-二羰基-1，12-二烯-2-羟基-齐墩果烷-30羧酸、或11-二羰基-12-烯-2α，3β-二羟基-齐墩果烷。
按照本发明的另一个方面，通过了所述五环三萜类化合物及其药学上可接受的盐的应用，其应用于制备抗慢性炎症药物、或代谢综合症治疗药物；优选用于制备手术缺乏型肥胖治疗用药物、或2型糖尿病治疗药物。
总体而言，通过本发明所构思的以上技术方案与现有技术相比，能够取得下列有益效果：
本发明提供的基于天然产物的设计方法，通过分子结构相似性和生物含量筛选，以低成本、高丰度的参考分子为起点，结合结构设计和化学合成，一方面降低了以天然产物为原料的药物生产成本，有效的改善了天然产物的成药性，即降低毒性或提高生物活性。因此而本方法对于基于天然产物的药物开发，具有重要意义。该药物设计方法可应用于更大结构复杂的天然药物研究。
特别的，本发明以植物三萜天然产物在宿主植物中的生物含量和与雷公藤红素和克罗索酸化合物结构相似数值为筛选条件，通过对先导化合物进行母核结构转换，成功设计出一种廉价且易于大量获取的先导化合物替代三萜分子，将先导化合物活性结构片段融合到廉价的模板分子中，通过分子结构修饰得到两种具有显著减体重和抗糖尿病作用的三萜衍生物；避了基于单一靶点的药物设计和先导化合物的直接衍生等药物研究方法，针对药物作用机理研究不够清楚、具有显著药物作用且结构复杂的天然产物先导化合物进行结构相似性转化。
本发明提供的五环三萜类化合物，具有与雷公藤红素和科罗索酸相似的生理作用，同时易于大量制备且廉价的天然产物衍生物，实验证实具有明显的抗炎以及抗慢性炎症引起的代谢综合症的生理活性。
附图说明
图1本发明实施例1提供的基于天然产物的设计方法流程图；其中a：流程简图；b：3D分子结构相似性和植物宿主生物含量二维相关图；c：雷公藤红素和甘草次酸3D分子叠合图。
图2是实施例1提供的模板分子雷公藤红素的结构式；
图3是三萜候选分子抗炎生物活性评估；
图4是实施例2提供的模板分子科罗索酸分子结构式；
图5是实施例3基于雷公藤红素结构片段和甘草次酸骨架结构的分子结构设计；
图6是实施例3提供的GA-01结构鉴定结果图，其中a为核磁共振氢谱，b为核磁共振碳谱；
图7是实施例3提供的GA-02结构鉴定结果图，其中a为核磁共振氢谱，b为核磁共振碳谱；
图8是实施例4基于科罗索酸结构片段和甘草次酸骨架结构的分子结构设计；
图9是实施例4提供的GA-03结构鉴定结果图，为核磁共振氢谱。
图10是实施例5提供的GA-02抑制验证效果图，其中a：GA-02抑制LPS诱导的ICAM-1表达活性。1μg/ml LPS激活HMEC-1细胞炎症通路，测定雷公藤红素和GA-02对LPS诱导的ICAM-1表达的影响。b：GA-02对NF-κB信号传导的影响。使用NF-κB荧光素酶报告质粒转染HEK293细胞，并测定雷公藤红素和GA-02对TNF-α诱导的NF-κB活性的影响；c：荧光定量RT-PCR检测IL-1β，TNF-α，IL-6和MCP-1mRNA的相对水平。
图11是实施例6提供的GA-02对高脂诱导的肥胖小鼠体重和摄食量影响，其中DIO小鼠腹腔注射14天GA-02(4,12,20mg/kg)和空白溶剂,(a)小鼠每天体重变化，(b)小鼠体重变化百分比(％)，(c)14天给药后各组小鼠体重降低的质量(g)，a-c实验分两个独立组完成，每笼6只肥胖模型小鼠。
图12是实施例6提供的GA-02对高脂诱导的肥胖小鼠体脂含量的影响，其中a：低中高剂量(4,12,20mg/kg)给药肥胖模型小鼠脂肪和瘦体重变化；b：低中高剂量(4,12,20mg/kg)给药肥胖模型小鼠体脂变化；c：低中高剂量(4,12,20mg/kg)给药肥胖模型小鼠体内脂肪核磁成相。
图13是实施例6提供的GA-02处理前后肥胖小鼠体型、肝脏、附睾脂肪和空腹血糖变化结果图，其中a：低中高剂量(4,12,20mg/kg)给药肥胖模型小鼠背部外形变化；b：低中高剂量(4,12,20mg/kg)给药肥胖模型小鼠腹部外形变化；c-e：低中高剂量(4,12,20mg/kg)给药肥胖模型小鼠肝脏和附睾脂肪外形及质量变化；f：低中高剂量(4,12,20mg/kg)给药肥胖模型小鼠空腹血糖值。
图14是实施例6提供GA-02处理高脂诱导的肥胖小鼠前三天平均日摄食量实验结果图，其中a：GA-02给药肥胖小鼠前三天每天平均摄食量；b：GA-02给药肥胖小鼠前三天每天体重变化；c：GA-02给药肥胖小鼠前三天每天体重降低比例；d：GA-02给药肥胖小鼠第一周和第二周平均每天摄食量；
图15是实施例6提供的高脂诱导的肥胖小鼠GA-02处理前后主要内脏器官解剖图；其中a：肥胖模型小鼠心脏及附着脂肪图；b：肥胖模型小鼠肝脏图；c：肥胖模型小鼠肾及肾周附着脂肪；d：肥胖模型小鼠腹部脂肪；e：肥胖模型小鼠GA-02给药14天后心脏、肾及腹腔图；
图16是实施例6提供的高脂诱导的肥胖小鼠GA-02处理前后肝功能检测肝脏油红O染色和H&E染色切片结果图，其中a：肥胖小鼠经空白溶剂和高剂量GA-02(20mg/kg)给药处理两周后肝脏红油染色和H&E染色图；b：肥胖小鼠给药前后谷丙转氨酶和(c)谷草转氨酶变化，(空白对照组n＝4；GA-02组n＝4)。
图17是实施例6提供的肥胖小鼠GA-02处理前后葡萄糖耐受和胰岛素敏感结果图，其中a：溶剂对照组和GA-02处理组小鼠葡萄耐受实验不同时间点血糖变化曲线；b：溶剂对照组和GA-02处理组小鼠葡萄耐受实验血糖变化曲线AUC；c：溶剂对照组和GA-02处理组小鼠胰岛素敏感实验不同时间点血糖变化曲线；d：溶剂对照组和GA-02处理组小鼠胰岛素敏感实验血糖变化曲线AUC；
图18实施例6提供的GA-02给药对非肥胖小鼠体重和摄食量的影响，其中(a-c)体重22g的瘦体重鼠给以空白溶剂和GA-02处理14天，(a)体重变化和(b)体重变化百分比，(c)日均摄食量；(n＝6,空白溶剂组；n＝8，GA-02处理组)；(d-f)常规饲料饲喂14周体重约28g的小鼠给以空白溶剂和GA-02处理14天，(d)体重变化和(e)体重变化百分比，(f)日均摄食量；(n＝6，空白溶剂组；n＝8,GA-02处理组)；
图19实施例6提供GA-02对ob/ob和db/db小鼠体重和摄食量的影响图，其中a：溶剂对照和GA-02连续腹腔给药14天对db/db体重影响；b：溶剂对照和GA-02连续腹腔给药14天db/db体重降低比例；c：溶剂对照和GA-02连续腹腔给药14天db/db平均每天摄食量；d：溶剂对照和GA-02连续腹腔给药14天对ob/ob小鼠体重影响；e：溶剂对照和GA-02连续腹腔给药14天ob/ob小鼠体重降低比例；f：溶剂对照和GA-02连续腹腔给药14天ob/ob小鼠平均每天摄食量；
图20实施例6提供的GA-02灌胃给药对不同程度肥胖小鼠体重和摄食量影响图，其中(a–c)高脂诱导肥胖小鼠,(d–f)常规饲料饲喂的微胖小鼠，(g–i)常规瘦鼠灌胃给以空白溶剂和GA-02(40mg/kg)处理14天，a：肥胖小鼠体重(g)和(b)体重变化百分比(％)，c：日均摄食量(g)，(5只/组)；d：微胖小鼠体重(g)和(e)体重变化百分比(％)，f：日均摄食量(g)，(6只/组)；g：瘦鼠体重(g)和(h)体重变化百分比(％)，i：日均摄食量(g)，(6只/组)。
图21是实施例7提供的GA-03对高脂诱导的肥胖小鼠体重和摄食量的影响图，其中DIO小鼠腹腔注射21天GA-03(2,4,8mg/kg)和空白溶剂,(a)小鼠每天体重变化，(b)小鼠体重变化百分比(％)，(c)14天给药后各组小鼠体重降低的质量(g)，a-c实验分两个独立组完成，每笼6只肥胖模型小鼠。
图22是实施例7提供的GA-03对高脂诱导的肥胖小鼠体脂含量的影响，其中a：GA-03给药肥胖小鼠前三天每天平均摄食量；b：GA-03给药肥胖小鼠前三天每天体重变化；c：GA-03给药肥胖小鼠前三天每天体重降低比例；d：GA-03给药肥胖小鼠第一周、第二周和第三周平均每天摄食量。
图23是实施例7提供的GA-03处理前后肥胖小鼠体型、肝脏、附睾脂肪和空腹血糖变化结果图，其中a：低中高剂量(2,4,8mg/kg)给药肥胖模型小鼠背部外形变化；b：低中高剂量(2,4,8mg/kg)给药肥胖模型小鼠腹部外形变化；c-e：低中高剂量(2,4,8mg/kg)给药肥胖模型小鼠肝、肾脏和附睾脂肪外形及质量变化；f：低中高剂量(2,4,8mg/kg)给药肥胖模型小鼠空腹血糖值。
图24是实施例7提供的高脂诱导的肥胖小鼠GA-03处理前后肝功能检测肝脏油红O染色和H&E染色切片结果图，其中a：肥胖小鼠经空白溶剂和高剂量GA-03(8mg/kg)给药处理三周后肝脏红油染色和H&E染色图；b：肥胖小鼠给药前后谷丙转氨酶和(c)谷草转氨酶变化,(空白对照组n＝5；GA-03组n＝5)。
图25是实施例7提供的肥胖小鼠GA-03处理前后葡萄糖耐受和胰岛素敏感结果图，其中a：溶剂对照组和GA-03处理组小鼠葡萄耐受实验不同时间点血糖变化曲线；b：溶剂对照组和GA-03处理组小鼠葡萄耐受实验血糖变化曲线AUC；c：溶剂对照组和GA-03处理组小鼠胰岛素敏感实验不同时间点血糖变化曲线；d：溶剂对照组和GA-03处理组小鼠胰岛素敏感实验血糖变化曲线AUC；
图26实施例7提供的GA-03给药对瘦鼠和轻微肥胖小鼠体重和摄食量的影响，其中20g和30g普通饲料饲喂瘦鼠腹腔注射21天GA-03(2,4,8mg/kg)和空白溶剂,(a)20g瘦鼠每天体重和(b)平均摄食量变化，(c)30g瘦鼠每天体重和(d)平均摄食量变化。a-d实验分两个独立组完成，每笼6只小鼠。
图27实施例7提供的瘦鼠经GA-03处理前后葡萄糖耐受和胰岛素敏感结果图，其中20g瘦鼠腹腔注射GA-03(2,4,8mg/kg)和空白溶剂21天后进行糖耐受和胰岛素耐受测试，其中a：溶剂对照组和GA-03处理组小鼠葡萄耐受实验不同时间点血糖变化曲线；b：溶剂对照组和GA-03处理组小鼠葡萄耐受实验血糖变化曲线AUC；c：溶剂对照组和GA-03处理组小鼠胰岛素敏感实验不同时间点血糖变化曲线；d：溶剂对照组和GA-03处理组小鼠胰岛素敏感实验血糖变化曲线AUC。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。此外，下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及到的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
本发明提供的基于天然产物的药物设计方法，包括以下步骤：
(1)选择具有特定生物活性的待改进的天然产物，获取其分子结构；
(2)以步骤(1)中获得的分子结构为模板分子，选择与模板分子结构相似性在阈值范围之内的且具有所述特定生物活性的天然产物为备选的参考分子集；
所述阈值范围，为与模板分子结构相似性分值(Structural-similarity Score)在0.2以上的范围之内，优选在0.9以下的范围内。
优选地，所述备选的参考分子集中的天然产物，其在相应宿主植物中的相对生物含量超过预设的生物含量阈值；所述生物含量阈值优选为1％。
(3)从步骤(2)中获得的参考分子集中选择一个或多个，与模板分子比较，获得具有差异的活性官能团；将所述具有差异的活性官能团构造到模板分子和参考分子所共同具有的分子骨架上，获得改进的具有特定生物活性的分子。
所述从步骤(2)中获得的参考分子集中选择一个或多个具体为：从步骤(2)中获得的按参考分子集中筛选作用靶标、和/或作用通道相同的一个或多个参考分子；
所述获得具有差异的活性官能团具体为：通过生理模型或分子对接模型筛选确定参考分子的活性官能团，与模板相比较，获得具有差异的活性官能团。
所述药物设计方法设计的化合物分子，可按照如下方法制备：
S1、选择模板分子和参考分子中在相应宿主植物种相对生物含量高的化合物为原料；通常情况下，模板分子具备优良的生物活性，然而很有可能受限于其生物含量因此成药性不佳，而参考分子则通过分子筛选获得，因此其天然来源成本可控，故选择参考分子的化合物为原料；
S2、通过化学反应，将模板分子和参考分子具有差异的活性官能团构建到原料上，获得所述药物设计方法设计的化合物分子。
本发明针对慢性炎症引起的代谢综合征，例如肥胖、按照本发明提供的方法，设计并筛选获得了以下具有抗炎、治疗包括肥胖在内的代谢综合征的作用的化合物。
本发明提供的五环三萜类化合物，模板五环三萜类化合物以及与模板五环三萜类化合物结构相似性分值在0.2以上的天然产物所共有的分子骨架、以及模板五环三萜类化合物与所述天然产物具有差异的活性官能团；所述模板五环三萜类化合物为雷公藤红素或科罗索酸；所述天然产物具有抗炎活性，优选其在相应宿主植物中的相对生物含量超过1％。
更优选，所述天然产物参考分子为18-β甘草次酸；
所述五环三萜类化合物，具有齐墩果烷型三萜-30羧酸骨架、其A环上具有3-羰基-1,2-烯醇结构。
所述五环三萜类化合物，为3，11-二羰基-1，12-二烯-2-羟基-齐墩果烷-30羧酸、或11-二羰基-12-烯-2α，3β-二羟基-齐墩果烷。
本发明提供的五环三萜化合物按照如下方法制备：
S1、选择18-β甘草次酸为原料；
S2、通过化学反应，将模板分子和参考分子具有差异的活性官能团构建到原料上，获得所述药物设计方法设计的化合物分子；优选为将雷公藤红素与18-β甘草次酸具有活性的差异官能团：A环上的羟基取代、共轭烯酮结构，构建到18-β甘草次酸分子上；或将科罗索酸素与18-β甘草次酸具有活性的差异官能团：A环上的α、β羟基取代、共轭烯酮结构，构建到18-β甘草次酸分子上。
将雷公藤红素与18-β甘草次酸具有活性的差异官能团：A环上的羟基取代、共轭烯酮结构，构建到18-β甘草次酸分子上，具体为：
S2-1、通过琼斯氧化反应将羰基构建到18-β甘草次酸上，优选获得3，11-二羰基-12-烯-齐墩果烷-30羧酸；
S2-2、通过叔丁醇/叔丁醇钾介导的氧气氧化反应将2-烯醇结构构建到3，11-二羰基-12-烯-齐墩果烷-30羧酸上，优选获得3，11-二羰基-1，12-二烯-2-羟基-齐墩果烷-30羧酸。
将科罗索酸素与18-β甘草次酸具有活性的差异官能团：A环上的α、β羟基取代、共轭烯酮结构，构建到18-β甘草次酸分子上，具体为：
S2-1、通过琼斯氧化反应将羰基构建到18-β甘草次酸上，优选获得3，11-二羰基-12-烯-齐墩果烷-30羧酸；
S2-2、通过叔丁醇/叔丁醇钾介导的氧气氧化反应将2-烯醇结构构建到3，11-二羰基-12-烯-齐墩果烷-30羧酸上，获得3，11-二羰基-1，12-二烯-2-羟基-齐墩果烷-30羧酸；
S2-3、通过琼斯氧化、叔丁醇钾\叔丁醇\氧气氧化、和硼氢化钠还原将2-α-3β-二羟基构建到3，11-二羰基-1，12-二烯-2-羟基-齐墩果烷-30羧酸上，获得11-二羰基-12-烯-2α，3β-二羟基-齐墩果烷。
本发明提供的五环三萜类化合物或其药学上可接受的盐(如NH4 +、Na+、K+或Mg2+盐；)，经实验证实，具有抑制人微血管内皮细胞ICAM-1表达活性，因此表现出良好的慢性炎症抑制效果，对于包括营养过剩引起的肥胖、2型糖尿病在内的代谢综合症，也表现出明显的治疗作用。
以下为实施例：
实施例1应用本发明提供的基于天然产物的设计方法，如图1所示设计抗炎活性分子，包括以下步骤：
(1)选择雷公藤红素作为待改进的天然产物分子，即模板分子；
雷公藤红素是从卫矛科植物雷公藤的根茎中分离所得的一种活性五环三萜天然产物，结构如图2所示。尽管雷公藤红素具有强效的抗炎、抗肿瘤活性和肥胖治疗作用，但一些不良的药理特性、过低的丰度会严重阻碍其成药。雷公藤红素不是一个药物特性优良的药物分子，但是却是一个很好的药物研究先导分子。
(2)以雷公藤红素的分子结构为模板分子，从天然产物数据库中筛选出具有相似骨架结构的天然三萜分子，同时从相关天然产物的原始研究文献中查阅其在宿主植物中的生物含量(Bio-content)，并记录分子结构式、CAS number、理化性质、植物来源和原始文献。将所获取的信息完善整理为三萜类天然产物信息库。
从PubChem(https：//pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/)数据库中逐一导出所构建的三萜类天然产物信息库的每个天然产物的3D分子结构，并通过结构比对软件(Sybyl X2.0)逐一与雷公藤红素的3D分子结构进行比对，得出每个分子结构相似性数值(Structural-similarity Score)，结合已获取的天然产物在相应宿主植物中的相对生物含量(Bio-content)和与雷公藤红素的结构相似性数值(structural-similarity)建立二维相关图，并从中筛选出结构相似度高于0.2且生物含量高于1％的三萜化合物子集，并对子集中的每个天然产物进行综合分析，筛选出候选化合物子集，包括：齐墩果酸、科罗索酸、山楂酸、白桦脂酸、熊果酸、去甲泽拉木醛、18-α-甘草次酸、18-β-甘草次酸、积雪草酸。
(3)通过模拟人微血管内皮细胞(HMEC-1)表达细胞粘附分子(ICAM-1)介导淋巴细胞透过血管向损伤组织浸润这一炎症生理模型，筛选出ICAM-1抑制活性最强的候选分子。具体步骤如下：
五环三萜天然产物抑制人微血管内皮细胞ICAM-1表达活性的药理实验方法与结果：
1)HMEC-1细胞培养如下：HMEC-1细胞培养在MCDB131(购自美国sigma公司)培养基中，其中添加10％胎牛血清(FBS，购自浙江天杭生物科技有限公司)、双抗(100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素)、1μg/ml的氢化可的松(生工生物工程(上海)股份有限公司)和10ng/ml人重组生长因子(hEGF，生工生物工程(上海)股份有限公司)，于37℃、5％CO2、100％湿度中培养。
2)将HMEC-1细胞接种到24孔板中，于37℃、5％CO2、100％湿度细胞培养箱中培养，待细胞长到80％丰度时，加入不同浓度药物处理3h(1μM的雷公藤红素为阳性对照药物)，处理结束后加入1μg/ml的LPS处理12h激活NF-κB信号通路，激活后弃上清培养基，用PBS洗涤三次，加入100ul的0.25％胰酶(含0.5mM EDTA)在37℃培养箱中消化3min，待细胞大部分脱落后加入150μL的MCDB131完全培养基终止消化，震荡3min，将细胞转移到V形96孔板(Corning)中，4℃,3min，2000rpm离心使细胞沉淀，弃上清培养基，每孔中加100μL的pH＝7.4的缓冲液A(PBS+0.5％BSA+1mM MgCl2)洗涤一遍，4℃3000rpm离心3min，吸净缓冲液A，每孔加入100μL的含有5％的牛血清蛋白的PBS溶液，在室温下于120rpm震荡封闭30min，封闭结束后4℃，2000rpm，离心3min，弃上清，加入20μl含5μg/ml的一抗anti-ICAM-1抗体LB-2的缓冲液A，在室温于120rpm震荡孵育1h，用不加抗ICAM-1抗体LB-2的缓冲液A做阴性对照。通过流式细胞仪检测anti-ICAM-1荧光值间接检测HMEC-1细胞ICAM-1蛋白的表达量。每个浓度设三复孔，并设PBS作为空白对照，1uM浓度雷公藤红素设为阳性对照，分析不同浓度药物对ICAM-1表达水平的抑制作用。
如图3所示，结果表明18-β-甘草次酸是在候选三萜天然产物中抑制ICAM-1活性最好、生物含量最高且成本最低的天然产物，但其抗炎生物活性与雷公藤红素仍有一定差距。
对筛选出的天然产物18-β-甘草次酸与雷公藤红素进行结构比较分析，根据分子结构差异做出活性官能团改造方案，设计出目标化合物3，11-二羰基-1，12-二烯-2-羟基-齐墩果烷-30羧酸(GA-02)。
GA-02合成路线方案和实际合成方法见实施例3，结合HMEC-1细胞筛选模型对其抗炎活性及抗代谢综合征活性进行评价见实施例5至6。
实施例2
步骤同实施例1，模板分子为科罗索酸，参考分子为18-β甘草次酸生物含量高于1％，二者之间的相似性分值为0.4。
科罗索酸是天然存在于蔷薇科植物大花紫薇中的一种三萜化合物(图-4)，在植物体内可游离存在，也可以皂甙的形式存在。在植物体内常与其同分异构体山楂酸(2α-羟基齐墩果酸)共同存在，结构和化学性质相似，分离较难。体内外实验结果表明，科罗索酸可通过促进葡萄糖的转运，促进细胞对葡萄糖的吸收和利用，从而实现其降血糖功效。其对葡萄糖转运的兴奋作用类似于胰岛素，因此，科罗索酸也被称为植物胰岛素。动物实验结果显示，科罗索酸对正常大鼠和遗传性糖尿病小鼠均有显著的降血糖作用。其对葡萄糖转运的兴奋作用类似于胰岛素，因此，科罗索酸也被称为植物胰岛素。
对18-β甘草次酸和科罗索酸进行结构比较分析，根据二者结构差异设计分子改造方案，并设计出目标化合物11-二羰基-12-烯-2α，3β-二羟基-齐墩果烷(GA-03)。
GA-03合成路线方案和实际合成方法见实施例3、4；在细胞水平测定目标分子与科罗索酸生物活性，结合肥胖和二型糖尿病小鼠模型验证其与科罗索酸具有的相似药理作用见实施例5、7。
实施例3 3，11-二羰基-1，12-二烯-2-羟基-齐墩果烷-30羧酸(GA-02)合成与鉴定
以18-β甘草次酸为模板分子的结构改造方案和合成路线如图5所示。将雷公藤红素的3-烯-3-羟基-2-酮结构模块转移到甘草次酸的A环上，保持18-β-甘草次酸其他结构不变；所设计化合物制备方法如下：18-β甘草次酸经John’s试剂氧化制备得到3，11-二羰基-12-烯-齐墩果烷-30羧酸(2)；化合物(2)在叔丁醇溶剂中经叔丁醇钾/氧气氧化制备得到3，11-二羰基-1，12-二烯-2-羟基-齐墩果烷-30羧酸(3)；化合物(3)经甲醇/二氯甲烷混合溶剂重结晶得晶体状纯品。具体实施方案如下：
合成3，11-二羰基-1，12-二烯-2-羟基-齐墩果烷-30羧酸
S2-1、通过琼斯氧化反应将羰基构建到18-β甘草次酸上，获得3，11-二羰基-12-烯-齐墩果烷-30羧酸；
方案一：将甘草次酸(GA，23.5g 50mmol)加入500ml圆底烧瓶中，加入300ml丙酮，50mL二氯甲烷于30℃搅拌1小时使其完全溶解，滴加20ml新制备的John’s试剂(将2.62g三氧化铬以少量水溶解,然后缓慢滴入2.3mL浓硫酸，再以水稀释至10mL即得),由TLC(展开剂石油醚：乙酸乙酯：乙酸＝2：1：0.01)监测原料反应完全后过滤除掉不溶物，减压除去大部分丙酮，残余物加入200mL蒸馏水，以乙酸乙酯250mL×3萃取，有机相经饱和食盐水100mL×2洗涤，无水硫酸钠干燥24小时后减压回收溶剂，残余粗产物用300mL乙醇于60℃加热溶解，待溶液澄清后趁热过滤，滤液于室温结晶48小时，过滤收集无色晶体，60℃干燥24小时得纯品产物12.87g，收率55％，MP＞300℃。
方案二：将甘草次酸(GA，23.5g 50mmol)加入500mL圆底烧瓶中，加入200mL二氯甲烷，200mL丙酮混合溶液中于30℃搅拌1小时使其完全溶解，滴加30ml新制备的John’s试剂(将13.1g三氧化铬以少量水溶解,然后缓慢滴入11.5mL浓硫酸，再以水稀释至50mL即得),由TLC(展开剂石油醚：乙酸乙酯：乙酸＝2：1：0.01)监测原料反应完全后过滤除掉不溶物，减压除去大部分溶剂，残余物加入200mL蒸馏水，以乙酸乙酯250mL×3萃取，有机相经饱和食盐水100mL×2洗涤，无水硫酸钠干燥24小时后减压回收溶剂，残余粗产物用300mL乙醇于60℃加热溶解，待溶液澄清后趁热过滤，滤液于室温结晶48小时，过滤收集无色晶体，60℃干燥24小时得纯品产物17.5g，收率75％，MP＞300℃。
产物核磁共振氢谱如图6a所示，核磁共振氢谱碳谱如图6b所示。
S2-2、通过叔丁醇/叔丁醇钾介导的氧气氧化反应将2-烯醇结构构建到3，11-二羰基-12-烯-齐墩果烷-30羧酸上，获得3，11-二羰基-1，12-二烯-2-羟基-齐墩果烷-30羧酸。
方案一：
叔丁醇钾(22.44g，20mmol)溶解于250mL叔丁醇中，40℃搅拌30分钟，GA-01(4.68g，10mmol)一次性加入到反应液中，迅速搅拌使其完全溶解，于40℃搅拌反应3小时，TLC检测(展开剂石油醚：乙酸乙酯：乙酸＝3：1：0.01)检测反应结束，4mol/L氢氧化钠溶液调pH至3-4，减压除去大部分叔丁醇，加入200mL蒸馏水，乙酸乙酯250mL×3萃取，有机相经饱和食盐水200mL洗涤两次，无水硫酸钠干燥24小时，减压回收溶剂得粗产物，石油醚：乙酸乙酯：乙酸＝4：1：0.01柱层析，收集纯组分回收溶剂得纯品白色粉末2.65g，收率55％。
方案二：GA-01(4.68g，10mmol)溶解于250mL叔丁醇中，40℃搅拌30分钟，一次性加入叔丁醇钾(22.44g，20mmol)到反应液中，迅速搅拌使其完全溶解，于45℃搅拌反应3小时，TLC检测(展开剂石油醚：乙酸乙酯：乙酸＝3：1：0.01)检测反应结束，4N氢氧化钠溶液调pH至3-4，减压除去大部分叔丁醇，加入200mL蒸馏水，乙酸乙酯250mL×3萃取，有机相经饱和食盐水150mL洗涤两次，无水硫酸钠干燥24小时，减压回收溶剂得粗产物，经石油醚：乙酸乙酯：乙酸＝4：1：0.01柱层析，收集纯组分回收溶剂得GA-02纯品白色粉末2.16g，收率45％。
方案三：叔丁醇钾(33.66g，30mmol)溶解于250mL叔丁醇中，40℃搅拌30分钟，GA-01(4.68g，10mmol)一次性加入到反应液中，迅速搅拌使其完全溶解，使用导管向反应液中导于空气，于45℃搅拌反应3小时，TLC检测(展开剂石油醚：乙酸乙酯：乙酸＝3：1：0.01)检测反应结束，4mol/L氢氧化钠溶液调pH至3-4，减压除去大部分叔丁醇，加入200mL蒸馏水，乙酸乙酯250mL×3萃取，有机相经饱和食盐水200mL洗涤两次，无水硫酸钠干燥24小时，减压回收溶剂得白色固体粉末，将粗产物溶于300ml甲醇，50mL二氯甲烷混合溶剂中60℃加热使其完全溶解，趁热过滤回收滤液于室温重结晶48小时，收集所得无色晶体于60℃烘干，得GA-02纯产物3.13g收率65％。
方案四：叔丁醇钾(33.66g，30mmol)溶解于250mL叔丁醇中，40℃搅拌30分钟，GA-01(4.68g，10mmol)一次性加入到反应液中，迅速搅拌使其完全溶解，使用导管向反应液中导于空气，于45℃搅拌反应3小时，TLC检测(展开剂石油醚：乙酸乙酯：乙酸＝3：1：0.01)检测反应结束，4mol/L氢氧化钠溶液调pH至3-4，减压除去大部分叔丁醇，加入200mL蒸馏水，乙酸乙酯250mL×3萃取，有机相经饱和食盐水200mL洗涤两次，无水硫酸钠干燥24小时，减压回收溶剂得白色固体粉末，将产物置于300mL甲醇中加入50mL氨水50℃加热使其完全溶解，趁热过滤回收滤液于室温重结晶48小时，收集所得无色晶体于60℃烘干，得GA-02纯产物2.16g收率45％。产物核磁共振氢谱如图7a所示，核磁共振氢谱碳谱如图7b所示。
实施例4 11-二羰基-12-烯-2α，3β-二羟基-齐墩果烷(GA-03)合成与鉴定
对于以科罗索酸为模板分子，以18-β甘草次酸为参考分子的改造方案和合成路线如图8所示：将科罗索酸的A环上的α、β羟基取代、共轭烯酮结构转移到甘草次酸的A环上，保持18-β-甘草次酸其他结构不变；所设计化合物制备方法如下：18-β甘草次酸经John’s试剂氧化制备得到3，11-二羰基-12-烯-齐墩果烷-30羧酸(GA-01)；化合物GA-01在叔丁醇溶剂中经叔丁醇钾/氧气氧化制备得到3，11-二羰基-1，12-二烯-2-羟基-齐墩果烷-30羧酸(GA-02)；化合物GA-02经甲醇/二氯甲烷混合溶剂重结晶得晶体状纯品；GA-02在四氢呋喃溶剂中经硼氢化钠还原制备得GA-03。具体实施方案GA-02的制备同实施例3，以GA-02为原料合成GA-03的步骤如下：
方案1
取化合物GA-02(4.82g 10mmol)加入500mL圆底烧瓶,加入100mL四氢呋喃溶解，42℃水浴加热，分批次加入硼氢化钠(378mg，100mmol)，磁力转子搅拌，反应过程中，以TLC(展开剂为石油醚：丙酮：乙酸＝3：1：0.01或石油醚：丙酮：乙酸＝5：2：0.01)点样监测反应完全后，加入新制备的2mol/L的稀盐酸50ml中和反应液并调pH值至3-4，乙酸乙酯250ml×3萃取，萃取相中加入500mL蒸馏水洗涤1-2次，分液后，水相用饱和食盐水250mL×3洗涤，混合有机相，无水硫酸钠干燥24小时后减压回收溶剂，残余粗产物用300mL乙醇于60℃加热溶解，待溶液澄清后趁热过滤，滤液于室温结晶48小时，过滤收集无色晶体，60℃干燥24小时得纯品产物3.1g，收率64.6％，MP＞300℃。
方案2
取化合物GA-02(4.82g 10mmol)加入500mL圆底烧瓶,加入100mL无水甲醇室温溶解，分批次加入硼氢化钠(756mg，200mmol)，磁力转子搅拌，反应过程中，以TLC(展开剂石油醚：丙酮：乙酸＝5：2：0.01)点样监测反应完全后，蒸除部分甲醇，加入2mol/L的稀盐酸50mL调pH值至3-4，乙酸乙酯250mL×3萃取，萃取相中加入500mL蒸馏水洗涤1-2次，水相中加入饱和食盐水250mL×3洗涤,混合乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥24小时后减压回收溶剂，残余粗产物用300mL乙醇于60℃加热溶解，待溶液澄清后趁热过滤，滤液于室温结晶48小时，过滤收集无色晶体，60℃干燥24小时得纯品产物3.5g，收率71.5％，MP＞300℃。产物核磁共振氢谱如图9所示。
实施例5抗炎活性评估
HMEC-1细胞培养如下：HMEC-1细胞培养在MCDB131(购自sigma)培养基中，其中添加10％胎牛血清(FBS，购自浙江天杭生物科技有限公司)、双抗(100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素)、1μg/ml的氢化可的松(购自生工)和10ng/ml人重组生长因子(hEGF，购自生工)，于37℃、5％CO2、100％湿度中培养。
将HMEC-1细胞接种到24孔板中，于37℃、5％CO2、100％湿度细胞培养箱中培养，待细胞长到80％丰度时，加入不同浓度药物处理3h(1μM的雷公藤红素为阳性对照药物)，处理结束后加入1μg/ml的LPS处理12h激活NF-κB信号通路，激活后弃上清培养基，用PBS洗涤三次，加入100uL的0.25％胰酶(含0.5mM EDTA)在37℃培养箱中消化3min，待细胞大部分脱落后加入150μL的MCDB131完全培养基终止消化，震荡3min，将细胞转移到V形96孔板(Corning)中，4℃，3min，2000rpm离心使细胞沉淀，弃上清培养基，每孔中加100μL的pH＝7.4的缓冲液A(PBS+0.5％BSA+1mM MgCl2)洗涤一遍，4℃3000rpm离心3min，吸净缓冲液A，每孔加入100μL的含有5％的牛血清蛋白的PBS溶液，在室温下于120rpm震荡封闭30min，封闭结束后4℃，2000rpm，离心3min，弃上清，加入20μl含5μg/mL的一抗anti-ICAM-1抗体LB-2的缓冲液A，在室温于120rpm震荡孵育1h，用不加抗ICAM-1抗体LB-2的缓冲液A做阴性对照。通过流式细胞仪检测anti-ICAM-1荧光值间接检测HMEC-1细胞ICAM-1蛋白的表达量。每个浓度设三复孔，并设PBS作为空白对照，1uM浓度雷公藤红素设为阳性对照，分析不同浓度药物对ICAM-1表达水平的抑制作用。结果如图10所示。
结合ICAM-1细胞表达和定量检测模型，1μM浓度雷公藤红素显著抑制LPS激活的ICAM-1表达，抑制效果与control组相当；GA-02表现出浓度依赖的ICAM-1抑制活性，10μM浓度的GA-02表现出与1μM浓度雷公藤红素相当的ICAM-1抑制活性。
ICAM-1为NF-κB信号通路调控的下游效应分子，且NF-κB对ICAM-1基因表达起着重要的调控作用。雷公藤红素可抑制LPS诱导的IKK/NF-κB信号通路的活化，为验证GA-02也是通过IKK/NF-κB信号通路发挥作用，我们通过构建NF-κB荧光素酶报告基因系统来验证雷公藤红素和GA-02对荧光素酶报告基因的抑制活性。实验结果表明1μg/ml LPS可激活NF-κB通路，荧光信号较control组显著增强，1μM浓度雷公藤红素可抑制70％荧光信号，GA-02可以浓度依赖的抑制荧光强度，10μM浓度与1μM浓度雷公藤红素活性相当。同时雷公藤红素和GA-02都可下调LPS激活的炎症因子IL-1β、TNF-α、IL-6和MCP-1mRNA转录水平。
这些实验结果表明，雷公藤红素和GA-02通过相似的分子结构发挥了相似的抑制炎症的活性，虽然药物抗炎活性较雷公藤红素还有10倍差距，活性较18β-甘草次酸得到了有效的提升，这也表明分子设计方案有效。用同样的方法评价GA-03，其抗炎活性与GA-02基本相当，优于18β-甘草次酸。
实施例6关于实施例2中制备的3，11-二羰基-1，12-二烯-2-羟基-齐墩果烷-30羧酸(GA-02)抗代谢综合征效果验证实验
抗代谢综合征效果验证实验方法如下：
1)建立代谢综合征的肥胖小鼠模型及药物治疗实验
饲养方法为：6周龄SPF级C57BL/6小鼠(购于湖北省疾病预防控制中心)以4只/笼饲养于室温22℃的SPF动物房于，采用60％卡路里高脂饲料(购于Bio-medicine)持续饲喂14周，小鼠自由饮食，每两天更换垫料，每周检测体重与血糖。待血糖大于11mmol/L,体重大于42g后开始给药，药物溶解于DMSO溶剂中，按4，12，20mg/kg三个剂量以腹腔注射给药方式连续给药14天，注射体积为每天25uL，同时设置溶剂(25ul DMSO)和阳性药物(雷公藤红素)对照。每天测定每组小鼠摄食量和体重变化，第0天和第14天监测血常规、血生化参数，同时进行葡萄糖耐受(GTT)和胰岛素敏感(ITT)实验，测定第0天和第14天小鼠体脂参数；对空白组和GA-02处理组小鼠进行病理解剖，观察给药处理前后脏器变化，并取样制备病理切片。
2)建立瘦鼠模型及药物治疗实验
饲养和实验方法为：6周龄SPF雄性C57BL/6小鼠(购于湖北省疾病预防控制中心)以4只/笼饲养于室温22℃的SPF动物房于，采用普通小鼠饲料(购于)持续饲喂2周，小鼠自由饮食，每两天更换垫料，每周检测体重与血糖。待体重达到22g后开始给药，药物溶解于DMSO溶剂中，给药方式为腹腔注射，注射体积为每天25uL，同时设置溶剂和阳性药物对照。每天监测个组小鼠摄食量和体重，第0天和第14天监测血常规、血生化参数，同时进行葡萄糖耐受(GTT)和胰岛素敏感(ITT)实验。
3)建立轻微肥胖小鼠模型
饲养和实验方法为：6周龄SPF雄性C57BL/6小鼠(购于湖北省疾病预防控制中心)以4只/笼饲养于室温22℃的SPF动物房于，采用普通小鼠饲料(购于)持续饲喂14周，小鼠自由饮食，每两天更换垫料，每周检测体重与血糖。待体重达到30g后开始给药，药物溶解于DMSO溶剂中，给药方式为腹腔注射，注射体积为每天25uL，同时设置溶剂和阳性药物对照。每天监测个组小鼠摄食量和体重，第0天和第14天监测血常规、血生化参数。
4)ob/ob和db/db模型小鼠治疗实验
8周龄雄性ob/ob、db/db小鼠正常条件适应环境一周，按体重和血糖分组，每组两笼，每组两笼，每笼5只。实验组小鼠经溶剂适应3天(25μL DMSO/day)后腹腔注射药物(20mg/kg；每次注射量25μL)，对照组注射相同体积的溶剂，每天18：00开始给药，连续给药处理14天，每天记录小鼠体重与摄食量。实验结果如图11所示。
通过对C57BL/6雄性小鼠进行14周高脂饲喂建模，结果如图12所示，体重大于42g，血糖高于11mmol/L为肥胖模型小鼠。模型小鼠按血糖和体重分组，各组模型小鼠给予低中高(4、12、20mg/kg，25μL/天)三个剂量GA-02连续腹腔注射14天，空白对照组给予腹腔注射DMSO(25μL/天)，每天记录摄食量和体重。给药两周后，溶剂对照组小鼠体重并没有发生明显的波动，低剂量组小鼠体重从42.50±1.71g降低至38.46±0.95g，体重减少9.88±2.37％；中剂量组体重从41.41±1.17g降低至35.45±1.15g，体重减少13.15±2.73％；高剂量组体重从42.14±1.37g降低至30.07±1.23g，体重减少26.42±0.73％，各组小鼠体重呈明显剂量依赖的减轻。
14天给药期间，第一周溶剂对照组小鼠日平均摄食量为2.31±0.18g,低、中、高组日平均摄食量分别为1.83±0.28g、1.68±0.35g和0.85±0.23g,与溶剂对照组分别降低了20.8％,27.3％和63.2％；第一周溶剂对照组小鼠日平均摄食为2.47±0.13g，低中高组日平均摄食分别为1.55±0.12g,1.35±0.18g和0.70±0.16g，与溶剂对照组分别降低了37.2％,45.3％和68.8％。结果表明肥胖小鼠的体重和日均摄食量表现出药物浓度依赖的降低趋势，且高剂量组抑制食欲和减少体重最为明显。
核磁共振体脂定量分析结果表明，低中高剂量药物处理组小鼠的瘦体重没有发生显著的变化，脂肪含量相对于肥胖模型小鼠发生了显著性降低，体内脂肪成像也表明药物处理组体内脂肪较模型鼠明显减少，通过对降低的体重质量和减少的脂肪质量比较，发现体重的降低大部分源于脂肪组织质量的减少，推测小鼠体重降低是由于摄食量的减少通过燃烧脂肪来降低体重的。
通过对小鼠解剖发现，结果如图13所示，给药处理后的小鼠体型较空白溶剂对照组消瘦，肥胖小鼠腹部聚集的大量脂肪在GA-02药物处理两周后，腹部脂肪明显减少；脏器解剖发现肥胖小鼠在心脏、肾周、附睾和皮下都有大量脂肪，肥胖组小鼠肝脏呈可见脂滴聚集的灰白色脂肪肝症状，给药处理后肝脏颜色呈暗红色；且低中高剂量组小鼠肝脏和附睾脂肪重量较溶剂对照组发生呈剂量依赖的降低，小鼠空腹血糖数值也降至正常水平。
高脂诱导肥胖小鼠模型前三天及第一周和第二周每天摄食量，实验结果如图14所示。表明高剂量处理组中,第0天的日平均摄食量为2.0±0.18g，给药处理第一天日平均摄食降至0.60±0.02g，体重从42.09±0.42g降低至40.98±0.57g；第二天日平均摄食降至0.47±0.16g，体重降低至39.94±0.62g；第三天日平均摄食降至0.39±0.11g，体重降低至39.23±0.71g；高剂量组体重降低的趋势与配对定量饲喂组的小鼠体重变化趋势相同，间接表明体重的降低来源于摄食量的减少。
肥胖小鼠GA-02药物治疗前后内脏变化图，如图15所示。
高脂饲喂的肥胖模型小鼠解剖后，发现在主要的脏器中都有明显的脂肪堆积，在心脏周围有明显的大量脂肪附着，肝中可见明显的脂滴，层明显的脂肪肝症状，更严重的是在肾周有厚厚一层白色脂肪将肾组织紧紧包裹住，腹部有两块巨大的附睾脂肪(图-15a-d)。GA-02给药两周处理后小鼠内脏组织中聚集的脂肪完全消散，很难找到肉眼可见的脂肪(图-15e-h)，高剂量处理组小鼠心脏和肾周脂肪完全消散，皮下和内脏中均未发现明显可见脂肪，肝脏中未见明显脂滴聚集，未见脂肪肝症状，表明先前的脂肪肝完全得到缓解。
肝脏油红O染色和H&E染色切片结果如图16所示，显示空白对照组肝脏中可见大量的脂滴，高剂量的GA-02处理组肝脏中脂滴完全消散(图-16a)；肝功能指标谷草转氨酶(AST)和谷丙转氨酶(ALT)较溶剂对照组都明显降低(图-16b-c)，数值降至正常水平；溶剂处理组禁食血糖数值高于10mmol/L,各组小鼠禁食血糖较溶剂对照组都明显降低，且恢复至正常水平。这些结果表明高脂饮食引起的脂肪肝症状得到很好的缓解。
葡萄糖耐受(GTT)和胰岛素敏感(ITT)实验结果如图17所示：饮食引起的肥胖常伴有高血糖和胰岛素抵抗的糖尿病症状，我们对高剂量给药处理组小鼠进行糖耐受和胰岛素敏感检测，实验结果表明GA-02处理后小鼠对血糖的处理能力和胰岛素敏感力都显著提升，空腹血糖值明显降低至正常水平，表明肥胖引起的糖尿病症状得到很好的恢复(图17)。
瘦鼠和微胖小鼠给药后体重和摄食量变化如图18所示：如果是毒性反应引起的肥胖小鼠体重和摄食量降低，那么同样的现象也会发生在普通小鼠组，我们通过对普通瘦鼠(体重约22g)腹腔注射空白溶剂和高剂量GA-02，两周给药期间瘦鼠的摄食量较溶剂对照组没有发生明显的变化，体重没有降低反而呈上升趋势(图18a)；在轻微肥胖组(体重约28g)，溶剂对摄食量和体重没有明显的影响，高剂量GA-02给药组摄食量和体重较溶剂对照组都显著降低(图18)，这些实验结果表明GA-02的食欲抑制和降体重效果并非是由于毒性作用引起，而与小鼠的肥胖程度正相关。
db/db、ob/ob小鼠给药后体重和摄食量变化如图19所示：Leptin受体缺失的db/db小鼠腹腔注射给予空白溶剂和GA-02处理14天，溶剂组小鼠摄食量和体重没有发生明显的变化，GA-02给药组小鼠摄食量较溶剂对照组没有发生显著性变化，体重没有下降的趋势，反而增长了15％(图-19a-c)，表明GA-02对db/db小鼠没有抑制食欲和减重作用。同样对Leptin缺失的ob/ob小鼠腹腔注射给予空白溶剂和GA-02处理14天，与空白溶剂组相比，GA-02处理组小鼠摄食量有减少，但无显著性，体重前五天增长了10％，但后期又降至实验初始体重且保持平稳，总体来说体重没有显著性降低(图-19d-f)，结果也表明GA-02对ob/ob小鼠没有显著性抑制食欲和降体重的作用，实验结果间接表明GA-02对肥胖小鼠的食欲抑制和减体重作用与leptin通路相关，GA-02有正调控leptin的作用。
高脂诱导肥胖小鼠及瘦鼠灌胃给药体重和摄食量变化如图20所示：实验结果表明腹腔注射GA-02给药对瘦鼠的摄食量和体重没有影响，对微胖鼠有明显抑制食欲和降体重作用，对肥胖小鼠有很强食欲抑制和减重作用，那么换一种给药方式会不会发生同样的现象呢？对体重为25g左右的瘦鼠，30g左右的微胖小鼠和体重为45g左右的肥胖小鼠分别灌胃给以空白溶剂和高剂量GA-02(40mg/kg)处理。
实验结果表明，GA-02灌胃给药对肥胖小鼠依然有很强的食欲抑制和减体重效果，两周给药后体重降低了21％,日均摄食量降低了50％；轻微肥胖组体重降低了16％，日均摄食量降低了30％；GA-02对瘦鼠的体重和摄食量没有显著性影响，这些实验结果也再次表明GA-02的抑制食欲和减重效果与小鼠的肥胖程度正相关(图20)。
实施例7关于实施例3制备的11-二羰基-12-烯-2α，3β-二羟基-齐墩果烷(GA-03)抗代谢综合征效果验证实验
1)建立代谢综合征的肥胖小鼠模型
饲养方法为：6周龄SPF级C57BL/6小鼠(购于湖北省疾病预防控制中心)以4只/笼饲养于室温22℃的SPF动物房于，采用60％卡路里高脂饲料(购于Bio-medicine)持续饲喂14周，小鼠自由饮食，每两天更换垫料，每周检测体重与血糖。待血糖大于11mmol/L,体重大于42g后开始给药，药物溶解于DMSO溶剂中，按2，4，8mg/kg三个剂量以腹腔注射给药方式连续给药21天，注射体积为每天25uL，同时设置溶剂(25ul DMSO)。每天测定每组小鼠摄食量和体重变化，第0天和第14天监测血常规、血生化参数，同时进行葡萄糖耐受(GTT)和胰岛素敏感(ITT)实验，测定第0天和第14天小鼠体脂参数；对空白组和GA-02处理组小鼠进行病理解剖，观察给药处理前后脏器变化，并取样制备病理切片。实验结果如图21所示。
通过对C57BL/6雄性小鼠进行14周高脂饲喂建模，如图22所示，体重大于42g，血糖高于11mmol/L为肥胖模型小鼠。模型小鼠按血糖和体重分组，各组模型小鼠给予低中高(2、4、8mg/kg，25μL/天)三个剂量GA-03连续腹腔注射14天，空白对照组给予腹腔注射DMSO(25μL/天)，每天记录摄食量和体重。给药三周后，溶剂对照组小鼠体重并没有发生明显的波动，低剂量组小鼠体重从47.11±1.32g降低至37.49±1.28g，体重减少20.40±1.89％；中剂量组体重从46.94±1.41g降低至33.99±2.30g，体重减少27.63±3.39％；高剂量组体重从47.49±0.97g降低至31.45±1.81g，体重减少33.80±2.95％，各组小鼠体重呈明显剂量依赖的减轻。
高脂诱导肥胖小鼠模型前三天及第一周和第二周每天摄食量，实验结果如图23所示，表明高剂量处理组中,第0天的日平均摄食量为3.14±0.40g，给药处理第一天日平均摄食降至0.65±0.02g，体重从47.49±0.97g降低至46.18±0.95g；第二天日平均摄食降至0.57±0.01g，体重降低至44.74±0.76g；第三天日平均摄食降至0.66±0.06g，体重降低至43.13±0.65g；高剂量组体重降低的趋势与配对定量饲喂组的小鼠体重变化趋势相同，间接表明体重的降低来源于摄食量的减少。
通过对小鼠解剖发现，给药处理后的小鼠体型较空白溶剂对照组消瘦，肥胖小鼠腹部聚集的大量脂肪在GA-03药物处理两周后，腹部脂肪明显减少(图-23a-b)；脏器解剖发现肥胖小鼠在心脏、肾周、附睾和皮下都有大量脂肪，肥胖组小鼠肝脏呈可见脂滴聚集的灰白色脂肪肝症状，给药处理后肝脏颜色呈暗红色(图-23c)；且低中高各剂量组小鼠肝脏和附睾脂肪重量较溶剂对照组发生呈剂量依赖的降低(图-23d-e)，小鼠空腹血糖数值也降至正常水平(图-23f)。
肝脏油红O染色和H&E染色切片结果显示空白对照组肝脏中可见大量的脂滴，高剂量的GA-03处理组肝脏中脂滴完全消散(图24a)；肝功能指标谷草转氨酶(AST)和谷丙转氨酶(ALT)较溶剂对照组都明显降低(图-24b-c)，这些结果表明高脂饮食引起的脂肪肝症状得到很好的缓解。
葡萄糖耐受(GTT)和胰岛素敏感(ITT)实验结果如图25所示，营养过剩引起的肥胖常伴有高血糖和胰岛素抵抗的糖尿病症状，我们对高剂量给药处理组小鼠进行糖耐受和胰岛素敏感检测，实验结果表明GA-03低中高各剂量处理后小鼠对血糖的处理能力和胰岛素敏感力都显著提升，空腹血糖值明显降低至正常水平，表明肥胖引起的糖尿病症状得到很好的缓解(图-25)。
2)建立瘦鼠模型
饲养和实验方法为：6周龄SPF雄性C57BL/6小鼠(购于湖北省疾病预防控制中心)以4只/笼饲养于室温22℃的SPF动物房于，采用普通小鼠饲料(购于)持续饲喂2周，小鼠自由饮食，每两天更换垫料，每周检测体重与血糖。待体重达到22g后开始给药，药物溶解于DMSO溶剂中，给药方式为腹腔注射，注射体积为每天25uL，同时设置溶剂和阳性药物对照。每天监测各组小鼠摄食量和体重，第0天和第21天监测血常规、血生化参数，同时进行葡萄糖耐受(GTT)和胰岛素敏感(ITT)实验。结果如图26所示
3)建立轻微肥胖小鼠模型
饲养和实验方法为：6周龄SPF雄性C57BL/6小鼠(购于湖北省疾病预防控制中心)以4只/笼饲养于室温22℃的SPF动物房于，采用普通小鼠饲料(购于)持续饲喂14周，小鼠自由饮食，每两天更换垫料，每周检测体重与血糖。待体重达到30g后开始给药，药物溶解于DMSO溶剂中，给药方式为腹腔注射，注射体积为每天25uL，同时设置溶剂和阳性药物对照。每天监测各组小鼠摄食量和体重，第0天和第21天监测血常规、血生化参数。结果如图27所示。
实验结果表明腹腔注射GA-03给药对瘦鼠的摄食量和体重没有影响，对微胖鼠有明显食欲抑制和降体重作用，对肥胖小鼠有很强食欲抑制和减重作用。
本领域的技术人员容易理解，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种基于天然产物的药物设计方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)对于具有特定生物活性的待改进的天然产物，获取其分子结构；
(2)以步骤(1)中获得的分子结构为模板分子，选择与模板结构相似性在阈值范围之内的且具有所述特定生物活性的天然产物为备选的参考分子集；
(3)从步骤(2)中获得的参考分子集中选择一个或多个，与模板分子比较，获得具有差异的活性官能团；将所述具有差异的活性官能团构造到模板分子和参考分子所共同具有的分子骨架上，获得改进的具有特定生物活性的分子。
2.如权利要求1所述的基于天然产物的药物设计方法，其特征在于，步骤(2)所述阈值范围，为与模板分子结构相似性分值在0.2以上的范围之内，更优选相似性分值在在0.2至0.9之间。
3.如权利要求1所述的基于天然产物的药物设计方法，其特征在于，所述备选的参考分子集中的天然产物，其在相应宿主植物中的相对生物含量超过预设的生物含量阈值；所述生物含量阈值优选为1％。
4.如权利要求1所述的基于天然产物的药物设计方法，其特征在于，所述从步骤(2)中获得的参考分子集中选择一个或多个具体为：从步骤(2)中获得的按参考分子集中筛选作用靶标、和/或作用通道相同的一个或多个参考分子；
所述获得具有差异的活性官能团具体为：通过生理模型或分子对接模型筛选确定参考分子的活性官能团，与模板相比较，获得具有差异的活性官能团。
5.按照如权利要求1至4任意一项所述的基于天然产物的药物设计方法设计的化合物分子的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、选择模板分子和参考分子中在相应宿主植物种相对生物含量高的化合物为原料；优选以参考分子为原料；
S2、通过化学反应，将模板分子和参考分子具有差异的活性官能团构建到原料上，获得所述药物设计方法设计的化合物分子。
6.如权利要求5所述的基于天然产物的药物设计方法设计的化合物分子的制备方法，其特征在于，所述特定生物活性为抗炎活性，所述具有特定生物活性的待改进的天然产物为雷公藤红素或科罗索酸；所述天然产物参考分子为18-β甘草次酸，所述制备方法包括以下步骤：
S1、选择18-β甘草次酸为原料；
S2、通过化学反应，将模板分子和参考分子具有差异的活性官能团构建到原料上，获得所述药物设计方法设计的化合物分子；
优选为将雷公藤红素与18-β甘草次酸具有活性的差异官能团：A环上的羟基取代、共轭烯酮结构，构建到18-β甘草次酸分子上；或将科罗索酸素与18-β甘草次酸具有活性的差异官能团：A环上的α，β羟基取代、共轭烯酮结构，构建到18-β甘草次酸分子上。
7.一种五环三萜类化合物，其特征在于，具有模板五环三萜类化合物以及与模板五环三萜类化合物结构相似性分值在0.2以上的天然产物所共有的分子骨架、以及模板五环三萜类化合物与所述天然产物具有差异的活性官能团；所述模板五环三萜类化合物为雷公藤红素或科罗索酸；所述天然产物具有抗炎活性，优选其在相应宿主植物中的相对生物含量超过1％。
8.如权利要求7所述的五环三萜类化合物，其特征在于，天然产物参考分子为18-β甘草次酸。
9.如权利要求7所述的五环三萜类化合物，其特征在于，具有齐墩果烷型三萜-30羧酸骨架且其A环上具有3-羰基-1,2-烯醇结构，优选为3，11-二羰基-1，12-二烯-2-羟基-齐墩果烷-30羧酸、或11-二羰基-12-烯-2α，3β-二羟基-齐墩果烷。
10.一种如权利要求7至9任意一项所述的五环三萜类化合物及其药学上可接受的盐的应用，其特征在于，应用于制备抗慢性炎症药物、或代谢综合症治疗药物；优选用于制备手术缺乏型肥胖治疗用药物、或2型糖尿病治疗药物。
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