CN109364269A - 一种预测及治疗2型糖尿病的组合物、评价方法及其制剂 - Google Patents
一种预测及治疗2型糖尿病的组合物、评价方法及其制剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN109364269A CN109364269A CN201811424064.9A CN201811424064A CN109364269A CN 109364269 A CN109364269 A CN 109364269A CN 201811424064 A CN201811424064 A CN 201811424064A CN 109364269 A CN109364269 A CN 109364269A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- acid
- composition
- diabetes
- hyocholic
- bile
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 title claims abstract description 79
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 45
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 claims abstract description 110
- DKPMWHFRUGMUKF-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,6alpha,7alpha)-3,6,7-Trihydroxycholan-24-oic acid Natural products OC1C(O)C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 DKPMWHFRUGMUKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 60
- JOYGXTIHTHBSOA-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-3-thiophen-2-ylprop-2-en-1-one Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)C=CC1=CC=CS1 JOYGXTIHTHBSOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 60
- DGABKXLVXPYZII-SIBKNCMHSA-N hyodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1[C@@H](O)C2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 DGABKXLVXPYZII-SIBKNCMHSA-N 0.000 claims abstract description 45
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 claims abstract description 42
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 38
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims abstract description 19
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 claims abstract description 19
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 claims abstract description 14
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 12
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 claims abstract description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 claims abstract description 3
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 claims description 108
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 38
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 14
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 claims description 9
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 claims description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 3
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 claims description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 3
- 230000003862 health status Effects 0.000 claims description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 abstract description 44
- 239000008280 blood Substances 0.000 abstract description 44
- 239000008103 glucose Substances 0.000 abstract description 30
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 abstract description 28
- 108091016366 Histone-lysine N-methyltransferase EHMT1 Proteins 0.000 abstract description 18
- 102100025353 G-protein coupled bile acid receptor 1 Human genes 0.000 abstract description 15
- 101000857733 Homo sapiens G-protein coupled bile acid receptor 1 Proteins 0.000 abstract description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- 210000003890 endocrine cell Anatomy 0.000 abstract description 8
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 abstract description 7
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 abstract description 4
- 230000007794 irritation Effects 0.000 abstract description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 abstract description 3
- 239000003596 drug target Substances 0.000 abstract description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 3
- 102100025101 GATA-type zinc finger protein 1 Human genes 0.000 abstract 1
- 102100040918 Pro-glucagon Human genes 0.000 description 20
- 102100038495 Bile acid receptor Human genes 0.000 description 18
- 101000603876 Homo sapiens Bile acid receptor Proteins 0.000 description 18
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 17
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 15
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- SPOIYSFQOFYOFZ-BRDORRHWSA-N Glycohyodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1[C@@H](O)C2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 SPOIYSFQOFYOFZ-BRDORRHWSA-N 0.000 description 10
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- IGRCWJPBLWGNPX-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chlorophenyl)-n-(4-chlorophenyl)-n,5-dimethyl-1,2-oxazole-4-carboxamide Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1N(C)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1Cl IGRCWJPBLWGNPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- -1 Keto cholanoic acid Chemical compound 0.000 description 8
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 8
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 8
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 8
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 7
- 208000001280 Prediabetic State Diseases 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 7
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 7
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 7
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 6
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 6
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 6
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 6
- BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,7alpha,12alpha)-3,7,12-trihydroxy-cholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 description 5
- 102000005636 Cyclic AMP Response Element-Binding Protein Human genes 0.000 description 5
- 108010045171 Cyclic AMP Response Element-Binding Protein Proteins 0.000 description 5
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 5
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 description 5
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 description 5
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 208000016097 disease of metabolism Diseases 0.000 description 4
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 4
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 241000588921 Enterobacteriaceae Species 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 102100031734 Fibroblast growth factor 19 Human genes 0.000 description 3
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 3
- 206010018473 Glycosuria Diseases 0.000 description 3
- 235000001018 Hibiscus sabdariffa Nutrition 0.000 description 3
- 101000846394 Homo sapiens Fibroblast growth factor 19 Proteins 0.000 description 3
- 235000005291 Rumex acetosa Nutrition 0.000 description 3
- 240000007001 Rumex acetosella Species 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 3
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 235000003513 sheep sorrel Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 102000004328 Cytochrome P-450 CYP3A Human genes 0.000 description 2
- 108010081668 Cytochrome P-450 CYP3A Proteins 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 101800000224 Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 description 2
- 206010021703 Indifference Diseases 0.000 description 2
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 2
- SMEROWZSTRWXGI-UHFFFAOYSA-N Lithocholsaeure Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 SMEROWZSTRWXGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 210000003158 enteroendocrine cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000004110 gluconeogenesis Effects 0.000 description 2
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000000640 hydroxylating effect Effects 0.000 description 2
- DKPMWHFRUGMUKF-KWXDGCAGSA-N hyocholic acid Chemical compound C([C@H]1[C@@H](O)[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 DKPMWHFRUGMUKF-KWXDGCAGSA-N 0.000 description 2
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 2
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 2
- SMEROWZSTRWXGI-HVATVPOCSA-N lithocholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 SMEROWZSTRWXGI-HVATVPOCSA-N 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N (3beta,5beta,7alpha)-3,7-Dihydroxycholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000272814 Anser sp. Species 0.000 description 1
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 1
- 206010004542 Bezoar Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011740 C57BL/6 mouse Methods 0.000 description 1
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 1
- 101710198884 GATA-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 102000011845 Iodide peroxidase Human genes 0.000 description 1
- 108010036012 Iodide peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- 206010023379 Ketoacidosis Diseases 0.000 description 1
- 208000007976 Ketosis Diseases 0.000 description 1
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 101100268917 Oryctolagus cuniculus ACOX2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100114679 Rattus norvegicus Cyp3a1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100030511 Stanniocalcin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101710142157 Stanniocalcin-1 Proteins 0.000 description 1
- 108010058254 Steroid 12-alpha-Hydroxylase Proteins 0.000 description 1
- UCONUSSAWGCZMV-UHFFFAOYSA-N Tetrahydro-cannabinol-carbonsaeure Natural products O1C(C)(C)C2CCC(C)=CC2C2=C1C=C(CCCCC)C(C(O)=O)=C2O UCONUSSAWGCZMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 210000003445 biliary tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- RUDATBOHQWOJDD-BSWAIDMHSA-N chenodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-BSWAIDMHSA-N 0.000 description 1
- 229960001091 chenodeoxycholic acid Drugs 0.000 description 1
- RPKLZQLYODPWTM-KBMWBBLPSA-N cholanoic acid Chemical compound C1CC2CCCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]1(C)CC2 RPKLZQLYODPWTM-KBMWBBLPSA-N 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000010219 correlation analysis Methods 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000013399 early diagnosis Methods 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 1
- 210000004709 eyebrow Anatomy 0.000 description 1
- 210000000720 eyelash Anatomy 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 230000002727 hyperosmolar Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000006651 lactation Effects 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 102000005861 leptin receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010019813 leptin receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000007477 logistic regression Methods 0.000 description 1
- 208000020442 loss of weight Diseases 0.000 description 1
- 230000013011 mating Effects 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 1
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 102000006255 nuclear receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004017 nuclear receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000007410 oral glucose tolerance test Methods 0.000 description 1
- 229940071462 oralone Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 210000002955 secretory cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000012622 synthetic inhibitor Substances 0.000 description 1
- HMXPOCDLAFAFNT-BHYUGXBJSA-N taurohyodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1[C@@H](O)C2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 HMXPOCDLAFAFNT-BHYUGXBJSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000035922 thirst Effects 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/0004—Screening or testing of compounds for diagnosis of disorders, assessment of conditions, e.g. renal clearance, gastric emptying, testing for diabetes, allergy, rheuma, pancreas functions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Obesity (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hematology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供了一种预测及治疗2型糖尿病的组合物、评价方法及其制剂，该组合物包括猪胆酸、猪去氧胆酸、甘氨猪胆酸、甘氨猪去氧胆酸、牛磺猪胆酸、牛磺猪去氧胆酸以及由猪胆酸或猪去氧胆酸与除了甘氨酸、牛磺酸以外的氨基酸形成的甾体酰胺类的猪胆酸衍生物。该组合物制作的药物作用靶点之一是肠道上皮内分泌细胞，通过药物刺激，可以激动胆汁酸膜受体TGR5，同时拮抗胆汁酸核受体FXR，共同达到刺激肠道内分泌细胞分泌GLP1的效果，以此降低血糖；同时，检测人体该组合物的含量，可以预测未来糖尿病风险、筛查糖尿病或早期发现，为患者争取治疗时间；而且，治疗后也可以通过检测该组合物含量来评价治疗效果。
Description
技术领域
本发明属于医药、生物技术领域，特别涉及一种预测及治疗2型糖尿病的组合物、评价方法及其制剂。
背景技术
糖尿病(diabetes mellitus，DM)是一种以高血糖为主要特征的慢性代谢性疾病，并伴有多种并发症，如心脏、血管、眼、肾脏和神经等，会产生多种症状，如尿频、口渴、饥饿、糖尿病酮酸中毒和高渗性昏迷。随着人口老龄化及生活质量的提高，糖尿病的发病率也以惊人的速度逐渐上升。2000年全球糖尿病总人数1.5亿，而2017年发展为4.22亿，年死亡率达到了160万人。预计到2040年，全球糖尿病患者数量将达到6.42亿。2007年中国有9240万糖尿病患者，患病率9.7％，2015年中国有1.09亿糖尿病患者，患病率10.6％，增长速度惊人。同时，糖尿病在全球范围内的儿童和青少年中日益增加。因糖尿病死亡人数和医疗费用支出日益增加，糖尿病疾病负担日趋严重。特别是，糖尿病在中国和其他发展中国家中的快速增长，已给这些国家的社会和经济发展带来了沉重负担。如何预防和治疗糖尿病迫在眉睫。
胆汁酸是一类胆烷酸的总称，它是胆汁中的主要成分，在肝脏微粒体内由胆固醇转化合成，通过胆道系统排泄进入肠道，介导脂类、脂溶性维生素等物质的吸收。近年研究发现，胆汁酸不仅是食物消化吸收中的重要物质，更可以调节内分泌代谢，与代谢性疾病有密切关系。早期已经有研究结果显示，2型糖尿病患者的胆汁酸异常，经过胰岛素治疗后的患者胆汁酸异常也能得到改善。Rebecca等发现，在2型糖尿病患者中，胆汁酸组成发生了变化，使胆汁酸的疏水性增加，特别是12α羟基化胆汁酸(包括胆酸、脱氧胆酸及他们的结合形式，由关键酶CYP8B1催化)发生变化，研究发现12α羟基化胆汁酸同其他类型胆汁酸的比值升高与胰岛素敏感性降低有关，并通过钳夹实验在动物模型与人体中证实了此观点。另有研究发现，糖尿病患者的胆汁酸水平发生显著紊乱，通过代谢手术治疗后，不但血糖水平得到了改善，胆汁酸水平也得到恢复，术后胆汁酸池显著上升。
近年来，越来越多研究显示，胆汁酸可以作为信号分子，通过FXR、TGR5等胆汁酸受体调控代谢，包括血糖。FXR是胆汁酸核受体，胰腺β细胞中存在FXR，胆汁酸与FXR的结合可刺激胰岛素释放；小肠细胞中也存在FXR，与胆汁酸结合后可激活FGF19分泌入血液，而FGF19有类胰岛素样作用；另外FGF19能抑制cAMP反应元件结合蛋白(cyclic AMP responseelement binding protein,CREB)的磷酸化从而减少肝脏糖异生。胆汁酸还可以通过FXR-SHP途径来抑制糖异生相关基因的表达。此外，有报道显示，拮抗肠道FXR反而可以诱导肠内分泌细胞分泌胰高血糖素样肽1(glucagon-like peptide 1，GLP-1)。TGR5是胆汁酸膜受体，可在人体多个器官中表达，与代谢性疾病相关的有肠道、胰腺、骨骼肌组织等。TGR5活化诱导肠内分泌细胞GLP1分泌。另外胆汁酸亦可直接刺激胰岛细胞中的TGR5受体促进胰岛素释放。在骨骼肌组织中，TGR5的活化可诱导2型脱碘酶基因(deiodinase type 2，D2)的表达，增加能量消耗。
不同物种糖尿病的易感性不同。猪饮食多运动少，易胖体质，是典型的易引发糖尿病的生活方式。但是，即使在高脂高糖饲料诱导下，猪也不易患糖尿病。因为这个代谢特征，猪甚至被当作动物模型用来研究低血糖疾病。我们分析比较了猪和人、小鼠的血糖，发现猪的平均血糖为4.4±0.1mmol/L，人的平均血糖5.5±0.0mmol/L，小鼠的平均血糖5.3±0.2mmol/L(图1)，猪恰恰是血糖水平较低的一个物种。
胆汁酸谱在不同的物种之间也有显著差异。最近一项报道研究了猪胆酸(hyocholic acid(HCA,also known as 3α,6α,7α-trihydroxy-5β-cholanic acid,andgamma-muricholate))和它的甘氨和牛黄结合型衍生物，发现占到了猪血中胆汁酸约42％，而在人血和大鼠血中只有约1％。比较猪、人、小鼠血清中的胆汁酸分布，显示猪血中总猪胆汁酸系列(包括HCA和HDCA，以及它们与甘氨酸及牛磺酸结合的总和)含量高达75.96％，而人为4.99％，小鼠为3.11％(图2)。猪胆汁酸系列的浓度又与血糖呈负相关性。
在各种猪胆汁酸系列中，猪胆酸和猪去氧胆酸首次从猪胆汁中被Windaus分离。这两种胆汁酸在不同物种中的合成途径和生理功能是不相同的。在人体中是怎么被合成的尚没有很清楚。早期的体外研究显示，猪去氧胆酸在肝微粒体里以石胆酸为前体通过6alpha羟基化合成。此后发现的CYP3A4肝酶也证实了该合成途径。其他研究发现猪胆酸可以以鹅去氧胆酸作为前体经过CYP3A4调节的6alpha羟基化合成。此外还有研究发现，猪胆酸和猪去氧胆酸可以以鹅去氧胆酸为前体通过CYP3A1酶转化，结合肠道菌的异构化酶而产生。在大鼠体内，通过beta鼠胆酸的肠道菌转化产生了猪去氧胆酸,或者是以石胆酸为前体通过肝酶转化成3α,6β-dihydroxy cholanoic acid，进一步通过肠道菌转化成3α-hydroxy-6-keto cholanoic acid，最终转化成猪去氧胆酸。
猪体内富含的特异胆汁酸是否能起到降血糖的效果？《本草纲目》已提及猪胆作为一味重要药材治疗消渴不通，至今在中医中沿用。猪胆粉(suis fellis pulvis)作为猪胆汁的干燥品，被收入中国药典。但是，猪胆中什么成分可以降血糖，是通过什么机制降血糖的，至今不是很明确。
发明内容
鉴于上述现有技术的不足之处，本发明的目的在于提供一种预测及治疗2型糖尿病的组合物、评价方法及其制剂，旨在公开一种预测和治疗2型糖尿病的新药物以及提供一种糖尿病治疗后的早期评价指标。
为了达到上述目的，本发明采取了以下技术方案：
一种预测及治疗2型糖尿病的组合物，为猪胆汁酸类化合物，包括猪胆酸、猪去氧胆酸、甘氨猪胆酸、甘氨猪去氧胆酸、牛磺猪胆酸、牛磺猪去氧胆酸。
优选的，所述猪胆汁酸可以是由猪胆酸或猪去氧胆酸与除了甘氨酸、牛磺酸以外的氨基酸形成的甾体酰胺类的猪胆酸衍生物。
优选的，所述猪胆汁酸类化合物为猪胆汁或猪胆粉提炼。
一种组合物预测及治疗2型糖尿病的评价方法，其特征在于，测定所述组合物在人或其它哺乳类动物体内的含量，并与健康状态下的所述含量对比，可预测未来糖尿病风险。
优选的，测定所述组合物在人或其它哺乳类动物体内血清或血浆中的含量。
优选的，测定所述组合物在人或其它哺乳类动物粪便中的含量。
优选的，测定所述组合物在人或其它哺乳类动物尿液中的含量。
优选的，测定所述组合物在人或其它哺乳类动物唾液中的含量。
一种预测及治疗2型糖尿病的组合物的制剂，其特征在于，为胶囊、片剂、液体以及颗粒剂口服制剂中的一种。
优选的，所述口服制剂为肠溶制剂或肠溶缓释制剂。
与现有技术相比，本发明的有益效果：
本发明提供的一种治疗2型糖尿病的组合物，包括猪胆酸、猪去氧胆酸、甘氨猪胆酸、甘氨猪去氧胆酸、牛磺猪胆酸、牛磺猪去氧胆酸。该组合物制作的药物作用靶点之一是肠道上皮内分泌细胞，通过药物刺激，可以激动胆汁酸膜受体TGR5，同时拮抗胆汁酸核受体FXR，共同达到刺激肠道内分泌细胞分泌GLP1的效果，以此降低血糖；同时，检测人体该组合物的含量，可以预测未来糖尿病风险、或糖尿病辅助筛查或早期发现，为患者争取治疗时间；而且，治疗后也可以通过检测该组合物含量来评价治疗效果。
附图说明
图1为本发明正常人、小鼠、猪的平均血糖含量示意图。
图2为本发明正常人、小鼠、猪的血清猪胆汁酸系列占总胆汁酸的占比示意图。
图3为本发明GW4064干预24小时后，血清猪胆汁酸系列的浓度显著下降(a)、血糖上升(b)示意图。
图4为本发明二甲双胍、猪胆酸(HCA)(50mg/kg/day、100mg/kg/day)、猪去氧胆酸(HDCA)(50mg/kg/day、100mg/kg/day)干预一周后，小鼠血糖水平示意图。
图5为本发明HCA干预小鼠1周后，血糖水平显著下降(a)、胰岛素水平上升(b)示意图。
图6为本发明HCA干预db/db小鼠15分钟(a)和2天后(b)，血糖水平显著下降示意图。
图7为本发明大样本集(a)和匹配样本集(b)的血清总胆汁酸水平在正常瘦人(HL组)、超重没有糖尿病的健康者(HO组)、超重糖尿病人(OD组)组间无差异示意图。
图8为本发明各类胆汁酸在正常瘦人(HL组)、超重没有糖尿病的健康者(HO组)、超重糖尿病人(OD组)的变化趋势示意图。
图9为本发明正常瘦人(HL组)、超重没有糖尿病的健康者(HO组)、超重糖尿病人(OD组)的猪胆汁酸系列总水平(a)，及个体HCA(b)、HDCA(c)、GHCA(d)、GHDCA(e)水平示意图。
图10为本发明猪胆汁酸系列和糖尿病相关指标呈负相关性的示意图。
图11为本发明正常人(C组)、糖尿病前期(Pre组)、糖尿病人的血清猪胆汁酸系列水平对比示意图。
图12为本发明正常人(C组)、糖尿病前期(Pre组)、糖尿病人粪便猪胆汁酸系列水平对比示意图。
图13为本发明血清和粪便猪胆汁酸系列和血糖指标呈负相关性示意图。
图14为本发明10年后正常(MH组)和10年后出现代谢异常(MU组)的10前的基线血清猪胆汁酸系列水平对比示意图。
图15为本发明基线血清猪胆汁酸系列总水平和各种猪胆汁酸对预测代谢状态的ROC分析对比示意图。
图16为本发明糖尿病患者胃绕道手术术前、及术后1、3、6、12个月的血清总胆汁酸和猪胆汁酸系列总和对比示意图。
图17为本发明糖尿病患者胃绕道手术术前、及术后1、3、6、12个月的血清猪胆汁酸系列的变化及糖尿病相关指标的变化对比示意图。
图18为本发明术前和术后12个月血清猪胆汁酸系列总水平和各种猪胆汁酸对的ROC分析对比示意图。
图19为本发明GW4064干预猪24小时后，血清GLP1水平降低示意图。
图20为本发明HCA干预小鼠七天后，回肠末端GLP1、TGR5和FXR的免疫荧光结果对比示意图。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案及效果更加清楚、明确，以下参照附图并举实施例对本发明进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明提供的一种预测及治疗2型糖尿病的组合物，为猪胆汁酸类化合物，包括猪胆酸、猪去氧胆酸、甘氨猪胆酸、甘氨猪去氧胆酸、牛磺猪胆酸、牛磺猪去氧胆酸。
具体的，本组合物可以是猪胆酸、猪去氧胆酸、甘氨猪胆酸、甘氨猪去氧胆酸、牛磺猪胆酸、牛磺猪去氧胆酸的至少一种。
所述猪胆汁酸类化合物还可以从猪胆汁或猪胆粉中提炼而得。
如图1所示、可以看出正常情况下人、小鼠和猪的平均血糖水平，猪的血糖最低。如图2可以看出比较猪、人、小鼠血清中的胆汁酸分布，显示猪血中总猪胆汁酸系列(包括HCA和HDCA，以及它们与甘氨酸及牛磺酸结合的总和)含量高达75.96％，而人为4.99％，小鼠为3.11％，猪胆汁酸系列的浓度与血糖呈负相关性。
在一些实施例中，所述猪胆汁酸可以是由猪胆酸或猪去氧胆酸与除了甘氨酸、牛磺酸以外的氨基酸形成的甾体酰胺类的猪胆酸衍生物。
一种组合物预测及治疗2型糖尿病的评价方法，测定所述组合物在人或其它哺乳类动物体内的含量，并与健康状态下的所述含量对比，可预测未来糖尿病风险。
在一些实施例中，测定所述组合物在人或其它哺乳类动物体内血清或血浆中的含量。
在一些实施例中，测定所述组合物在人或其它哺乳类动物粪便中的含量。
在一些实施例中，测定所述组合物在人或其它哺乳类动物尿液中的含量。
在一些实施例中，测定所述组合物在人或其它哺乳类动物唾液中的含量。
需要说明的是，本发明实验例中没有过多对尿液和唾液这些体液做过多说明，本发明更偏向于对血清、血浆及粪便做出解释说明。
一种预测及治疗2型糖尿病的组合物的制剂，为胶囊、片剂、液体以及颗粒剂口服制剂中的一种。
在一些实施例中，所述口服制剂为肠溶制剂或肠溶缓释制剂。
糖尿病前期及糖尿病患者的血清中的猪胆酸、猪去氧胆酸、甘氨猪胆酸、甘氨去氧胆酸及总猪胆汁酸系列含量明显降低；同时，糖尿病前期及糖尿病患者的粪便中的猪胆酸、猪去氧胆酸、及总猪胆汁酸系列含量明显降低。
对肥胖合并糖尿病患者进行代谢性手术(又成为减重手术，包括胃束带成形术、胃袖状切除术、胃绕道手术等)，病人术前血清猪胆酸、猪去氧胆酸、甘氨猪胆酸、甘氨去氧胆酸及总猪胆汁酸系列含量明显降低，在术后一个月之内显著上升。
组合药物的作用靶点之一是肠道上皮内分泌细胞，通过药物刺激，可以激动胆汁酸膜受体TGR5，同时拮抗胆汁酸核受体FXR，共同达到刺激肠道内分泌细胞分泌GLP1的效果，以此降低血糖。
以下通过实验进行具体说明，实验方法如下：
实验一、猪胆汁酸系列化合物具有显著降低血糖的作用，该作用优于其他胆汁酸
给猪灌服了胆汁酸合成抑制剂GW4064。结果显示，GW4064干预24小时后，如图3中a可看出猪血清中猪胆汁酸系列的浓度显著降低了60％，包括猪胆酸HCA、猪去氧胆酸HDCA、甘氨猪胆酸GHCA、甘氨猪去氧胆酸GHDCA、牛磺猪胆酸THCA和牛磺猪去氧胆酸THDCA。如图3中b可看出同时猪的血糖也显著升高25％。该实验结果说明猪胆汁酸系列水平与血糖有负相关关系，猪胆酸水平的降低将导致血糖的升高，同时也提示猪胆酸具有治疗高血糖症的作用，可以作为糖尿病的治疗药物。其中猪胆汁酸系列中每一种胆汁酸在干预后的下降百分比为HCA-76.6％、GHCA-41.6％、THCA-12.0％、HDCA-86.8％、GHDCA-65.4％、THDCA-41.5％。
进一步，将猪胆汁酸系列HCA(50mg/kg/day、100mg/kg/day)和HDCA(50mg/kg/day、100mg/kg/day)给C57BL/6小鼠口服，并以二甲双胍(200mg/kg/day作为阳性对照)。如图4所示，干预一周后结果显示，所有干预组的血糖都显著降低，其降低的水平和阳性对照相当或者更低。如图5所示，小鼠口服50mg/kg/day HCA结果同时显示，1周后糖耐量都有所改善，OGTT的AUC降低了20％，空腹胰岛素升高了74％。
如图6所示，特别地，我们将HCA给瘦素受体敲除的糖尿病模型db/db小鼠进行灌胃，发现在干预15分钟后，小鼠的血糖就降低24％(图6a)。两天后，血糖降低26％(图6b)。这些结果都显示猪胆酸具有显著降低血糖的作用。
实验二、糖尿病人血清中猪胆汁酸系列水平明显下降
对1107例的人群样本(其中包括610名男性和497名女性)血清猪胆汁酸系列进行了分析研究。首先我们分析了包括了585名正常瘦人(HL组)、419名超重没有糖尿病的健康者(HO组)、和103名超重糖尿病人(OD组)的总胆汁酸水平，以及猪胆汁酸系列水平的差异。进一步地抽取了三组人群中年龄、BMI、性别匹配的部分样再进行深入一步的分析比较。
如图7-10所示，结果显示，无论在大样本集(图7a)还是在匹配样本集中(图7b)，三组人群的血清总胆汁酸的水平相似，且性别间无差异。在所有测得的胆汁酸中，只有猪胆汁酸系列的物质水平呈现从正常到超重到糖尿病人有逐渐下降的趋势(图8)。猪胆汁酸系列总水平(图9a)，及个体HCA(图9b)、HDCA(图9c)、GHCA(图9d)、GHDCA(图9e)在正常人中浓度最高，在超重并有糖尿病人中最低，而且在性别间都呈现相同的变化趋势。将猪胆汁酸系列总水平，及个体HCA、HDCA、GHCA、GHDCA的水平，与糖尿病相关指标空腹血糖、餐后120分钟血糖、空腹胰岛素、餐后120分钟胰岛素、HOMA-IR做相关性分析，发现猪胆汁酸系列水平和大多与糖尿病相关的指标呈显著负相关性(图10)。
由此可见，从超重到糖尿病，猪胆汁酸系列总水平以及个体猪胆汁酸系列水平出现依次下降的趋势，即糖尿病人中的HCA、HDCA、GHCA、GHDCA以及这些猪胆酸的总和与正常人相比都明显减少。提示猪胆汁酸系列可以作为糖尿病的新的诊断指标。
实验三、糖尿病前期和糖尿病人血清和粪便猪胆汁酸系列水平均明显下降
如图11-12所示，对32例正常人(C组)、34例糖尿病前期(Pre组)、40例糖尿病人(DM组)，共计106例(包括了44例男性和62例女性)中的血清和粪便中的猪胆酸总水平以及HCA、HDCA、GHCA、GHDCA进行了分析研究。结果显示与正常人相比，糖尿病前期和糖尿病人的血清(图11)和粪便(图12)中的猪胆汁酸系列都明显降低，且没有性别差异。更为明显的是猪胆汁酸系列在粪便中的降低更为显著。与血清的情况不同的是，由于GHCA和GHDCA在粪便中浓度较低，粪便中的猪胆汁酸系列主要是HCA和HDCA。
如图13所示，进一步地，粪便中猪胆汁酸系列都和和餐前、餐后血糖呈显著负相关，且相关系数比血清更加显著。
综合上述结果，说明血清和粪便中的猪胆酸总水平以及各种猪胆酸可以作为糖尿病的早期诊断标准。
实验四、血清猪胆汁酸系列的下降可以预测未来代谢异常的发生
如图14-15所示，对132例(包括36例男性、96例女性)的血清猪胆酸水平与发生代谢性疾病的情况作了回顾性研究。这132例在10年前临床血糖、血脂等代谢指标都是正常的。10年后，其中86人出现血糖或血脂等代谢状态异常，46人代谢指标依然保持正常。我们进一步对这批人在10年前的信息做了性别、年龄、BMI的匹配，最终选择46例10年前后都正常(MH组)，以及46例10年前为正常，10年后出现代谢异常的人(MU组)，进行10年前血清猪胆汁酸系列水平的分析。结果显示，发生代谢异常的这组人血清中的猪胆汁酸系列水平要明显低于没有发生代谢性疾病的(图14)。Logistic回归结果显示，猪胆汁酸系列和未来的代谢状态的关系，猪胆汁酸系列总水平、HCA、GHCA、HDCA、GHDCA的OR值(95％CI)分别为0.89(0.86,0.93),0.91(0.87,0.94),0.90(0.84,0.96),0.92(0.85,0.99),0.52(0.40,0.69)和0.90(0.86,0.94)。ROC结果显示，猪胆汁酸系列水平和各种猪胆汁酸都达到了AUC>0.63，其中猪胆汁酸系列总水平的AUC最高，达到0.83，说明猪胆汁酸系列总水平以及各种猪胆汁酸系列均可以预测未来的代谢状态(图15)。
实验五、糖尿病治疗后血清猪胆汁酸系列水平明显回升
如图16-18所示，对38例进行了胃绕道手术的糖尿病患者术前、术后1、3、6、12个月的血清中猪胆汁酸系列进行了分析研究。结果显示，术后总胆酸逐渐上升，在术后12个月显著高于术前，而血清猪胆汁酸系列总水平在术后一个月就显著上升，此后又持续升高(图16)。升高程度和BMI、空腹血糖、餐后血糖、HbA1c和胰岛素抵抗的改善一致(图17)。ROC分析显示，术后12个月的清猪胆汁酸系列总水平、HCA、HDCA、GHCA、GHDCA的AUC分别是0.80、0.70、0.66、0.76、0.72(图18)。这一结果说明血清猪胆汁酸系列总水平以及各种猪胆汁酸系列可以预测胃绕道手术对于糖尿病的改善情况。
实验六、猪胆汁酸系列通过升高GLP1起到降血糖的作用
将6种猪胆汁酸系列物质和其他19种胆汁酸对两种肠内分泌细胞NCI-H716andSTC-1进行干预。结果显示，在培养48小时后，10和25μM浓度的胆汁酸都可以刺激GLP1的表达，特别是猪胆汁酸系列6个胆汁酸刺激GLP1分泌更为显著。同时发现，胆汁酸膜受体TGR5激动的标志物磷酸化CREB能被猪胆汁酸系列激动，进而激动了下游的GLP1的分泌。同时也发现核受体FXR被抑制(FXR入核减少)，该效应同时也可以激动GLP1的分泌。因此，胆汁酸受体TGR5的激动和FXR的拮抗，同时起到了刺激GLP1分泌和降血糖的作用。
如图19所示，为了验证动物体内是否是该机制发挥作用，我们给猪灌服了胆汁酸合成抑制剂GW4064，确定其猪胆汁酸系列的降低和血糖的升高是否通过GLP1分泌发挥作用。结果显示，在血糖升高的同时，我们还观察到了猪血清GLP1水平的显著降低(图19)。
如图20所示，进一步，我们通过免疫荧光的方法检测了HCA(50mg/kg/day)干预小鼠7天后，回肠末端GLP1、TGR5和FXR的情况。结果显示，HCA干预后，回肠末端GLP1的表达显著升高(图20a)，TGR5激动的标志物磷酸化CREB被显著激动(图20b)，同时FXR被抑制(FXR入核减少)(图20c)。改结果验证了细胞实验的结果，胆汁酸受体TGR5的激动和FXR的拮抗，同时起到了刺激GLP1分泌和降血糖的作用。
综上所述，本发明提供的一种治疗2型糖尿病的组合物、测定方式及其制剂，该组合物制作的药物作用靶点之一是肠道上皮内分泌细胞，通过药物刺激，可以激动胆汁酸膜受体TGR5，同时拮抗胆汁酸核受体FXR，共同达到刺激肠道内分泌细胞分泌GLP1的效果，以此降低血糖；同时，检测人体该组合物的含量，可以预测未来糖尿病风险、或糖尿病辅助筛查或早期发现，为患者争取治疗时间；而且，治疗后也可以通过检测该组合物含量来评价治疗效果。
可以理解的是，对本领域普通技术人员来说，可以根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，而所有这些改变或替换都应属于本发明所附的权利要求的保护范围。
Claims (10)
1.一种预测及治疗2型糖尿病的组合物，其特征在于，为猪胆汁酸类化合物，包括猪胆酸、猪去氧胆酸、甘氨猪胆酸、甘氨猪去氧胆酸、牛磺猪胆酸、牛磺猪去氧胆酸。
2.如权利要求1所述的预测及治疗2型糖尿病的组合物，其特征在于，所述猪胆汁酸是由猪胆酸或猪去氧胆酸与除了甘氨酸、牛磺酸以外的氨基酸形成的甾体酰胺类的猪胆酸衍生物。
3.如权利要求1所述的预测及治疗2型糖尿病的组合物，其特征在于，所述猪胆汁酸类化合物为猪胆汁或猪胆粉提炼。
4.一种采用权利要求1-3任一项所述的组合物预测及治疗2型糖尿病的评价方法，其特征在于，测定所述组合物在人或其它哺乳类动物体内的含量，并与健康状态下的所述含量对比，可预测未来糖尿病风险，筛查糖尿病、评价治疗效果。
5.如权利要求4所述的评价方法，其特征在于，测定所述组合物在人或其它哺乳类动物体内血清或血浆中的含量。
6.如权利要求4所述的评价方法，其特征在于，测定所述组合物在人或其它哺乳类动物粪便中的含量。
7.如权利要求4所述的评价方法，其特征在于，测定所述组合物在人或其它哺乳类动物尿液中的含量。
8.如权利要求4所述的评价方法，其特征在于，测定所述组合物在人或其它哺乳类动物唾液中的含量。
9.一种采用权利要求1-2任一项所述的预测及治疗2型糖尿病的组合物的制剂，其特征在于，为胶囊、片剂、液体以及颗粒剂口服制剂中的一种。
10.如权利要求9所述的组合物的制剂，其特征在于，所述口服制剂为肠溶制剂或肠溶缓释制剂。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201811424064.9A CN109364269A (zh) | 2018-11-27 | 2018-11-27 | 一种预测及治疗2型糖尿病的组合物、评价方法及其制剂 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201811424064.9A CN109364269A (zh) | 2018-11-27 | 2018-11-27 | 一种预测及治疗2型糖尿病的组合物、评价方法及其制剂 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN109364269A true CN109364269A (zh) | 2019-02-22 |
Family
ID=65377123
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201811424064.9A Pending CN109364269A (zh) | 2018-11-27 | 2018-11-27 | 一种预测及治疗2型糖尿病的组合物、评价方法及其制剂 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN109364269A (zh) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110220987A (zh) * | 2019-06-11 | 2019-09-10 | 上海市内分泌代谢病研究所 | 胆汁酸联合标志物在制备用于预测或诊断糖尿病的检测试剂或检测物的用途 |
| CN112409435A (zh) * | 2019-08-23 | 2021-02-26 | 深圳云合医药科技合伙企业(有限合伙) | 胆汁酸衍生物及其组合物和应用 |
| WO2021036998A1 (zh) * | 2019-08-23 | 2021-03-04 | 深圳云合医药科技合伙企业(有限合伙) | 胆汁酸衍生物及其组合物和应用 |
| CN115813936A (zh) * | 2022-11-22 | 2023-03-21 | 中国农业科学院北京畜牧兽医研究所 | 猪脱氧胆酸在降低动物脂肪沉积中的应用 |
| CN116570601A (zh) * | 2023-05-06 | 2023-08-11 | 山东第一医科大学(山东省医学科学院) | 一种治疗非酒精性脂肪肝的药物组合物 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20080026077A1 (en) * | 2002-11-12 | 2008-01-31 | John Hilfinger | Methods and compositions of gene delivery agents for systemic and local therapy |
| WO2014195950A1 (en) * | 2013-06-06 | 2014-12-11 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. | Bile acid-basic amino acid conjugates and uses thereof |
| CN106979982A (zh) * | 2016-01-19 | 2017-07-25 | 上海市第六人民医院 | 一种用于糖尿病风险预测、治疗评价的方法及试剂盒 |
| WO2017221270A1 (en) * | 2016-06-22 | 2017-12-28 | Regional Centre For Biotechnology | Conjugated anti-proliferative drug nano-particles and process for preparation thereof |
-
2018
- 2018-11-27 CN CN201811424064.9A patent/CN109364269A/zh active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20080026077A1 (en) * | 2002-11-12 | 2008-01-31 | John Hilfinger | Methods and compositions of gene delivery agents for systemic and local therapy |
| WO2014195950A1 (en) * | 2013-06-06 | 2014-12-11 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. | Bile acid-basic amino acid conjugates and uses thereof |
| CN106979982A (zh) * | 2016-01-19 | 2017-07-25 | 上海市第六人民医院 | 一种用于糖尿病风险预测、治疗评价的方法及试剂盒 |
| WO2017221270A1 (en) * | 2016-06-22 | 2017-12-28 | Regional Centre For Biotechnology | Conjugated anti-proliferative drug nano-particles and process for preparation thereof |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| CYNTHIA RAJANI等: "Bile acids and their effects on diabetes", 《FRONT. MED.》 * |
| 何姣: "猪胆粉中结合型胆甾酸的化学成分及生物活性研究", 《中国博士学位论文全文数据库 医药卫生科技辑》 * |
| 赵妍等: "猪去氧胆酸人工抗原的合成及鉴定", 《中草药》 * |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110220987A (zh) * | 2019-06-11 | 2019-09-10 | 上海市内分泌代谢病研究所 | 胆汁酸联合标志物在制备用于预测或诊断糖尿病的检测试剂或检测物的用途 |
| CN112409435A (zh) * | 2019-08-23 | 2021-02-26 | 深圳云合医药科技合伙企业(有限合伙) | 胆汁酸衍生物及其组合物和应用 |
| WO2021036998A1 (zh) * | 2019-08-23 | 2021-03-04 | 深圳云合医药科技合伙企业(有限合伙) | 胆汁酸衍生物及其组合物和应用 |
| CN115813936A (zh) * | 2022-11-22 | 2023-03-21 | 中国农业科学院北京畜牧兽医研究所 | 猪脱氧胆酸在降低动物脂肪沉积中的应用 |
| CN116570601A (zh) * | 2023-05-06 | 2023-08-11 | 山东第一医科大学(山东省医学科学院) | 一种治疗非酒精性脂肪肝的药物组合物 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Christiansen et al. | The impact of short-chain fatty acids on GLP-1 and PYY secretion from the isolated perfused rat colon | |
| Wang et al. | Dendrobium huoshanense polysaccharide regulates hepatic glucose homeostasis and pancreatic β-cell function in type 2 diabetic mice | |
| Zhang et al. | Erianin alleviates diabetic retinopathy by reducing retinal inflammation initiated by microglial cells via inhibiting hyperglycemia-mediated ERK1/2–NF-κB signaling pathway | |
| US11291694B2 (en) | Composition for treating or preventing metabolic disease, containing, as active ingredient, extracellular vesicles derived from Akkermansia muciniphila bacteria | |
| CN109364269A (zh) | 一种预测及治疗2型糖尿病的组合物、评价方法及其制剂 | |
| Hannan et al. | Effect of soluble dietary fibre fraction of Trigonella foenum graecum on glycemic, insulinemic, lipidemic and platelet aggregation status of Type 2 diabetic model rats | |
| AU2016246524B2 (en) | Pharmaceutical compositions for combination therapy | |
| EP1019072A1 (en) | Method for assisting in differential diagnosis and treatment of autistic syndromes | |
| CN101977596A (zh) | 大麻素类的新用途 | |
| CN104971343B (zh) | 防御素在制备治疗代谢综合征药物方面的应用 | |
| CN107441078B (zh) | 一种治疗糖尿病的药物组合物及其制备方法和用途 | |
| Jangra et al. | Ameliorative effect of fermentable fibres on adiposity and insulin resistance in C57BL/6 mice fed a high-fat and sucrose diet | |
| Zabolotna et al. | Non-alcoholic fatty liver disease and mineral waters of Ukraine–opportunities of application (experimental-clinical studies) | |
| Schiel et al. | Risk of malignancies in patients with insulin-treated diabetes mellitus | |
| CA3022247C (en) | Composition for treating diabetic disease | |
| Zamany et al. | The effects of coriander seed supplementation on serum glycemic indices, lipid profile and parameters of oxidative stress in patients with type 2 diabetes mellitus: A randomized double-blind placebo-controlled clinical trial | |
| JP6116539B2 (ja) | ポリペプチドを含有する生体内で多くの効果を有する医薬組成物及びその用途 | |
| Mohamad et al. | The dynamics of adiponectin and leptin on metabolic syndrome patients and age matched healthy subjects | |
| CN104968342B (zh) | 用于治疗或降低肝的胰岛素抵抗的莱菔硫烷 | |
| Josef et al. | Concentration of NK cells after β-glucan and vitamin D supplementation in patients with diabetic retinopathy | |
| Pratama | Literature Review: Antidiabetic Activity Of Bay Leaf Infusion (Syzygium Polyanthum) | |
| RU2616125C1 (ru) | Способ комплексного лечения метаболического синдрома | |
| Sahin et al. | The effects of different fatty acids on nesfatin-1, omentin-1, adropin, leptin and ghrelin levels. | |
| ROWIDA et al. | Effect of vitamin D on serum fibroblast growth factor-23 and cardiac tissue hydroxyproline levels in experimentally induced insulin resistance associated with left ventricular hypertrophy in rats | |
| Momin et al. | MANAGEMENT OF DIABETES MELLITUS: A SYSTEMATIC REVIEW. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| TA01 | Transfer of patent application right | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20210108 Address after: 518109 room 208, zone I, 2 / F, science and Technology Incubation Center, gangzhilong science and Technology Park, 6 Qinglong Road, Qinghua community, Longhua street, Longhua District, Shenzhen City, Guangdong Province Applicant after: Shenzhen Yunhe pharmaceutical technology partnership (L.P.) Address before: 518109 501d1, building e, gangzhilong Science Park, No.6 Qinglong Road, Qinghua community, Longhua street, Longhua District, Shenzhen City, Guangdong Province Applicant before: Shenzhen Huiyun Biological Technology Co.,Ltd. |
|
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20190222 |