CN111617083A - 甲氧基取代苯基酰胺类氨基嘧啶衍生物的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种甲氧基取代苯基酰胺类氨基嘧啶衍生物的应用。本发明的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，可用于制备EGFR抑制剂。本发明如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，对EGFR有抑制作用，对正常细胞毒性较小，具有较高的成药前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种甲氧基取代苯基酰胺类氨基嘧啶衍的应用。
背景技术
EGFR受体体家族ATP结合域开口附近存在特异性的半胱氨酸(Cys797)残基，相似位置的半胱氨酸残基只存在于EGFR、HER2、HER4、Jak3、Blk、Lkb1、95Bmx、Btk、Itk、Tec和Txk等11种激酶中。该特异性的半胱氨酸残基与其它激酶的谷氨酸或丝氨酸残基不同，其具有亲核性，可以与亲电性的迈克尔受体基团发生迈克尔加成反应。在抑制剂中引入亲电性的迈克尔受体基团，以便和亲核性的Cys797发生迈克尔加成反应，不可逆地阻止激酶与ATP的结合，从而实现了对EGFR激酶不可逆的选择性抑制，并提高了抑制剂的作用强度。
目前EGFR抑制剂以及研发主流药物正是基于上述的机理而设计，例如第二代EGFR抑制剂阿法替尼，其结构式为
又例如第三代EGFR抑制奥希替尼，其结构式为
但是第二代EGFR抑制剂存在缺陷，其对EGFR突变型T790M和野生型EGFR激酶缺乏选择性。在此基础上，研发的第三代EGFR抑制剂奥希替尼，对T790M突变型和野生型EGFR激酶具有良好的选择性。因此，第三代EGFR抑制剂奥希替尼上市后受到了广泛的关注。
但是，此类EGFR抑制剂中的烯丙基结构，还潜在对野生型EGFR激酶有一定毒性的缺陷，并且其发挥作用的主要键官能团的单一，不可避免会带来耐药性的缺陷。
发明内容
本发明所要解决技术问题是为了克服现有技术中已有的EGFR抑制剂对野生型EGFR激酶有一定毒性，耐药性的缺陷，而提供了一种甲氧基取代苯基酰胺类氨基嘧啶衍生物的应用。该抑制剂对EGFR具有抑制作用，对正常细胞毒性较小，并对EGFR突变株具有较好的选择性。
本发明提供了一种如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，在制备EGFR抑制剂中的应用：
其中，R为
R1为C1～10烷基、卤素取代的C1～10烷基、C3～10环烷基、C6～30芳基、R1-1取代的C6～30芳基、3～30元杂芳基或
所述3～30元杂芳基中杂原子独立地为N、O或S，杂原子的个数为1、2或3个；当杂原子的个数为多个时，杂原子的种类相同或不同；
所述卤素取代的C1～10烷基中卤素取代的个数为1个或多个；当所述卤素取代的个数为多个时，卤素独立相同或不同；
每个R1-1独立地为卤素、C1～10烷基、C1～10烷氧基或
所述R1-1为1个、2个、3个或4个；当所述R1-1多个时，所述R1-1相同或不同；
所述R1-1-1a和R1-1-1b独立地为C1～4烷基；
R2为C6～30芳基或R2-1取代的C6～30芳基；
每个R2-1独立地为卤素、C1～10烷基或C1～10烷氧基；所述R2-1为1个或多个；当所述R2-1为多个时，所述R2-1相同或不同。
其中，所述如式I所示的化合物药学上可接受的盐可为本领域常规的盐，优选甲磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、苦味酸盐、谷氨酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐或磷酸盐，优选甲磺酸盐。
所述如式I所示的化合物中，当R1为卤素取代的C1～10烷基时，所述卤素取代的C1～10烷基中的C1～10烷基可为C1～6烷基，优选C1～3烷基。所述C1～3烷基可为甲基、乙基、正丙基或异丙基，优选乙基。
所述如式I所示的化合物中，当R1为卤素取代的C1～10烷基时，所述卤素取代的C1～10烷基中的卤素可为F、Cl、Br或I，优选Cl。
所述如式I所示的化合物中，当R1为卤素取代的C1～10烷基时，所述卤素取代的C1～10烷基中的卤素取代的个数可为1或多个，优选1个。
所述如式I所示的化合物中，当所述卤素取代的C1～10烷基具有手性中心时，所述卤素取代的C1～10烷基的立体构型可为R型。
所述如式I所示的化合物中，当R1为卤素取代的C1～10烷基时，所述卤素取代的C1～10烷基氯取代的C1～3烷基，进一步优选为
更进一步优选
所述如式I所示的化合物中，当R1为C3～10环烷基时，所述C3～10环烷基可为C3～6环烷基。所述C3～6环烷基可为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，优选环丙基。
所述如式I所示的化合物中，当R1为R1-1取代的C6～30芳基时，所述R1-1取代的C6～30芳基中的C6～30芳基可为C6～20芳基，优选C6～14芳基。所述C6～14芳基可为苯基、萘基、菲基或蒽基，优选苯基。
所述如式I所示的化合物中，当R1为R1-1取代的C6～30芳基时，所述R1-1的个数可为1个、2个或3个。
所述如式I所示的化合物中，当R1为R1-1取代的C6～30芳基时，所述R1-1取代的C6～30芳基可为“取代个数为1个、2个或3个，卤素或
”取代的苯基，进一步优选
所述如式I所示的化合物中，当R1为3～30元杂芳基时，所述3～30元杂芳基可为3～10元杂芳基，优选3～6元杂芳基，进一步优选5元杂芳基。
所述如式I所示的化合物中，当R1为3～30元杂芳基时，所述3～30元杂芳基中的杂原子可为N和/或O，优选N。
所述如式I所示的化合物中，当R1为3～30元杂芳基时，所述3～30元杂芳基中的杂原子的个数可为1或2个，优选1个。
所述如式I所示的化合物中，当R1为3～30元杂芳基时，所述3～30元杂芳基可为“杂原子为N和/或O，个数为1或2个”3～10元杂芳基，优选“杂原子为N，个数为1个”3～6元杂芳基，进一步优选吡咯基。
所述如式I所示的化合物中，当R1-1为卤素时，所述卤素可为F、Cl、Br或I，优选F、Cl或Br。
所述如式I所示的化合物中，当R1-1为C1～10烷氧基时，所述C1～10烷氧基可为C1～6烷氧基，优选C1～3烷氧基。所述C1～3烷氧基可为甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基，优选甲氧基。
所述如式I所示的化合物中，当所述R1-1-1a和R1-1-1b独立地为C1～4烷基时，所述C1～4烷基独立地可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，优选甲基。
所述如式I所示的化合物中，当R2为R2-1取代的C6～30芳基时，所述R2-1取代的C6～30芳基中的C6～30芳基可为C6～20芳基，优选C6～14芳基。所述C6～14芳基可为苯基、萘基、菲基或蒽基，优选苯基。
所述如式I所示的化合物中，当R2-1为C1～10烷基时，所述C1～10烷基可为C1～6烷基，优选C1～3烷基。所述C1～3烷基可为甲基、乙基、正丙基或异丙基，优选甲基。
在某一实施方案中，所述应用中，所述如式I所示的化合物中，R为
在某一实施方案中，所述应用中，所述如式I所示的化合物中，当R为
时，所述R1为卤素取代的C1～10烷基、C3～10环烷基、R1-1取代的C6～30芳基、3～30元杂芳基或
在某一实施方案中，所述应用中，所述如式I所示的化合物中，当R为
时，所述R1为卤素取代的C1～10烷基。
在某一实施技术方案中，所述应用中，所述如式I所示的化合物中，当R为
R1为R1-1取代的C6～30芳基时，所述每个R1-1独立地为卤素、C1～10烷基或
在某一实施技术方案中，所述应用中，所述如式I所示的化合物中，当R为
时，所述R2为R2-1取代的C6～30芳基。
在某一实施技术方案中，所述应用中，所述如式I所示的化合物中，当R为
R2为R2-1取代的C6～30芳基时，所述每个R2-1为C1～10烷基。
在某一实施方案中，所述应用中，所述如式I所示的化合物中，R1为卤素取代的C1～10烷基、C3～10环烷基、R1-1取代的C6～30芳基、3～30元杂芳基或
R2为R2-1取代的C6～30芳基。
在某一实施方案中，所述应用中，所述如式I所示的化合物中，R1为卤素取代的C1～10烷基；R2为R2-1取代的C6～30芳基。
所述应用中，所述如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，优选如下任一化合物：
所述的应用，还可进一步包括所述如式I所示的化合物药学上可接受的盐的制备方法，其为方法1、方法2或方法3：
方法1：其包括以下步骤，在缩合剂和碱性试剂作用下，将式II化合物和式III化合物在有机溶剂中进行如下式的缩合反应，得到如式I所示的化合物即可；
方法2：其包括以下步骤，在缚酸剂存在下，将式II化合物和式IV化合物在有机溶剂中进行如下式的酰化反应，得到如式I所示的化合物即可；
方法3：其包括以下步骤，将如式I所示的化合物和酸在溶剂中进行反应，得到如式I所示的化合物的盐即可；
其中，方法1、方法2和方法3中的R均同前所述。
方法1中，所述缩合反应的条件和操作可为本领域常规的条件操作。
方法1中，所述缩合剂可为本领域此反应常规的缩合剂，优选2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、二环己基碳二亚胺(DCC)或羰基二咪唑(CDI)，例如HATU。
方法1中，所述缩合剂与所述化合物II的摩尔比值可为本领域此反应常规的摩尔比值，优选1.0～2.0，例如1.5。
方法1中，所述碱性试剂可为本领域常规的试剂，优选三乙胺(TEA)和/或N,N-二乙基异丙胺(DIEA)，例如TEA。
方法1中，所述碱性试剂与所述化合物II的摩尔比值可为本领域此反应常规的摩尔比值，优选1.0～5.0，例如3.0。
方法1中，所述化合物III与所述化合物II的摩尔比值可为本领域此反应常规的摩尔比值，优选1.0～2.0，例如1.0。
方法1中，所述有机溶剂可为本领域此反应常规的有机溶剂，优选卤代烃类溶剂、酰胺类溶剂和砜类溶剂中的一种或多种，更优选卤代烃类溶剂。所述卤代烃类溶剂可为二氯甲烷、二氯乙烷和氯仿中的一种或多种，优选二氯甲烷。
方法1中，所述化合物III可为
方法1中，所述缩合反应的温度可为本领域此类反应常规的温度，优选10～40℃，例如25℃。
方法1中，所述缩合反应的进程可采用本领域常规的监测方法进行监测(例如TLC、LCMS)，一般以化合物II消失或者不再反应作为反应的终点。所述反应的时间优选3～10小时，例如5小时。
方法1中，所述缩合反应结束后，还可进一步包括后处理步骤：将反应结束的反应液水洗、干燥、浓缩和柱层析。
方法2中，所述酰化反应的条件和操作可为本领域此类反应常规的条件操作。
方法2中，所述缚酸剂可为本领域常规的试剂，优选有机弱碱。所述有机弱碱可为吡啶、三乙胺(TEA)和N,N-二乙基异丙胺(DIEA)中的一种或多种，例如TEA。
方法2中，所述缚酸剂与所述化合物II的摩尔比值可为本领域此反应常规的摩尔比值，优选1.0～5.0，例如2.0。
方法2中，所述化合物IV与所述化合物II的摩尔比值可为本领域此反应常规的摩尔比值，优选1.0～2.0，例如1.0。
方法2中，所述有机溶剂可为本领域此反应常规的有机溶剂，优选卤代烃类溶剂、酰胺类溶剂和砜类溶剂中的一种或多种，更优选卤代烃类溶剂。所述卤代烃类溶剂可为二氯甲烷、二氯乙烷和氯仿中的一种或多种，优选二氯甲烷。
方法2中，所述化合物IV可为
方法2中，所述酰化反应的温度可为本领域此类反应常规的温度，优选0～40℃，例如25℃。
方法2中，所述酰化反应的进程可采用本领域常规的监测方法进行监测(例如TLC、LCMS)，一般以化合物II消失或者不再反应作为反应的终点。所述反应的时间优选1～5小时，例如1小时。
所述缩合反应结束后，还可进一步包括后处理步骤：将反应结束的反应液水洗、干燥、浓缩和柱层析。
方法3中，所述如式I所示的化合物的盐可按照本领域成盐反应的常规方法和条件制备得到。
方法3中，所述酸可为本领域常规的能成盐的有机酸或无机酸。所述的有机酸可为甲磺酸、乙磺酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、乳酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、苦味酸和谷氨酸中的一种或多种，优选甲磺酸。所述无机酸可为盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸和磷酸中的一种或多种。
方法3中，所述酸与所述如式I所示的化合物的摩尔比值可以为1～3，例如1。
方法3中，所述溶剂可以为酮类溶剂，例如丙酮。
方法3中，所述反应的温度可以为10～60℃，例如50℃。
本发明还提供了一种上述如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，在制备药物中的应用，所述药物用来预防和/或治疗与EGFR介导的相关的疾病。
上述应用中，优选，所述药物用来预防和/或治疗与EGFR突变介导的相关的疾病。
其中，所述疾病可为卵巢癌、宫颈癌、结肠直肠癌、乳腺癌、膜腺癌、胶质瘤、胶质母细胞瘤，黑色素瘤、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、胃癌、肺癌、肝细胞癌、胃癌、胃肠道间质瘤(GIST)、甲状腺癌、胆管癌、子宫内膜癌、肾癌、间变性大细胞淋巴瘤、急性髓细胞白血病(AML)、多发性骨髓瘤、黑色素瘤或间皮瘤；优选肺癌，进一步优选非小细胞肺癌。
本发明还提供了一种药物组合物，其包括上述如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。
所述药物组合物还可以由上述如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体组成。
本发明中，所述药学上可接受的载体可为本领域常规载体，包括润滑剂、粘合剂、填充剂和崩解剂中的一种或多种。所述润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、二氧化硅和滑石粉中的一种或多种；所述崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、淀粉和交联聚维酮中的一种或多种；所述粘合剂选自羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和甲基纤维素中的一种或多种；所述填充剂选自乳糖、预胶化淀粉和微晶纤维素中的一种或多种。
本发明中，对所述药学上可接受的载体的用量不做特别限定，只要能达到本领域常规的制剂的要求即可。
本发明中，所述的药物组合物可制成各种剂型，如片剂、胶囊剂、丸剂、粉剂、乳剂、颗粒剂、栓剂和针剂等。
本发明中，术语“预防”是指获得或发生疾病或障碍的风险降低(即导致可能暴露于导致疾病试剂或疾病发作前易感疾病的受试者中未发生疾病的临床症状的至少一种)。
本发明中：术语“R-S构型”是用来对手型C命名中R-S系统命名法的术语。R-S系统具体命名法如下：当连接到中心碳原子上的a、b、c、d是不同基团时，分子是手性的。假设分子中四个取代基按CIP顺序规则以a>b>c>d顺序排列，如果将最小d基团置于离观察者最远的位置，按a-b-c的先后顺序观察其他三个基团，观察到a→b→c是顺时针方向，则这个碳中心的构型被定义为R(拉丁文rectus)；否则就认定为S(拉丁文sinister)。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得，其中S-2-氯丙酸购买自安耐吉(批号：BE170142)，纯度98％，比旋度为-13.5°；R-2-氯丙酸购买自安耐吉(批号：EE040098)，纯度98％，比旋度为+13.4°。
本发明的积极进步效果在于：本发明的甲氧基取代苯基酰胺类氨基嘧啶衍生物对正常细胞毒性较小，对EGFR突变株具有较好的选择性和活性。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1 N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-(3-N,N-二甲氨基)苯甲酰胺的制备
将化合物N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)苯-1,2,4-三胺(1.0g，2.24mmol，1eq)、3-(N,N-二甲氨基)苯甲酸(445mg，2.69mmol，1.2eq)和HATU(1.28g，3.37mmol，1.5eq)溶于二氯甲烷(20ml)中，加入DIPEA(1.11ml,6.73mmol,3.0eq)，室温搅拌4小时后，反应液水洗三次，干燥浓缩，粗品柱层析(二氯甲烷/甲醇)得产品(1.33g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝10.37(s,1H),9.30(s,1H),8.79(s,1H),8.36(d,J＝5.2Hz,1H),8.25(d,J＝8.0Hz,1H),7.91(s,1H),7.53(d,J＝8.0Hz,1H),7.36(t,J＝8.0Hz,1H),7.29-7.19(m,4H),7.19-7.12(m,1H),7.11(s,1H),6.95(dd,J＝8.0,2.4Hz,1H),3.94(s,3H),3.89(s,3H),3.00(m,2H),2.98(s,6H),2.73(s,3H),2.25(s,2H),2.02ppm(s,6H)；ES-API(m/z):计算值C34H40N8O2[M+H]+,593.3；理论值,593.3。
实施例2 N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-(2-氯)苯甲酰胺的制备
参考实施例1制备得到N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-(2-氯)苯甲酰胺(1.31g)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝10.91(s,1H),9.22(s,1H),8.70(s,1H),8.35(d,J＝5.2Hz,1H),8.25(d,J＝8.0Hz,1H),7.96(s,1H),7.63(dd,J＝7.2,2.4Hz,1H),7.59(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.55-7.45(m,3H),7.28-7.21(m,2H),7.19-7.12(m,1H),7.10(s,1H),3.87(s,3H),3.86(s,3H),2.89(s,2H),2.74(s,3H),2.16(s,2H),1.76ppm(s,6H)；ES-API(m/z):计算值C32H34ClN7O2[M+H]+,584.2；理论值,584.2。
实施例3 N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-(2，6-二氟)苯甲酰胺
参照实施例1制备得到N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-(2，6-二氟)苯甲酰胺(1.29g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝11.12(s,1H),9.17(s,1H),8.64(1H),8.35(d,J＝5.2Hz,1H),8.24(d,J＝8.0Hz,1H),7.97(s,1H),7.65-7.55(m,1H),7.52(d,J＝8.0Hz,1H),7.33-7.21(m,4H),7.20-7.12(m,1H),7.10(s,1H),3.87(s,3H),3.85(s,3H),2.89(t,J＝5.6Hz,2H),2.74,(s,3H),2.19(t,J＝5.6Hz,2H),1.81ppm(s,6H)；ES-API(m/z):计算值C32H33F2N7O2[M+H]+,586.3；理论值,586.3。
实施例4 N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-(4-甲氧基)苯甲酰胺
参照实施例1制备得到N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-(4-甲氧基)苯甲酰胺(1.30g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝10.38(s,1H),9.25(s,1H),8.72(s,1H),8.35(d,J＝5.2Hz,1H),8.26(d,J＝8.0Hz,1H),8.00-7.90(m,3H),7.52(d,J＝8.0Hz,1H),7.25(d,J＝5.2Hz,1H),7.24-7.18(m,1H),7.16-7.07(m,4H),3.91(s,3H),3.88(s,3H),3.86(s,3H),3.99(t,J＝5.6Hz,2H),2.73(s,3H),2.22(t,J＝5.6Hz,2H),2.04ppm(s,6H)；ES-API(m/z):计算值C33H37N7O3[M+H]+,580.3；理论值,580.3。
实施例5 N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-(2-溴-3，5-二甲氧基)苯甲酰胺
参照实施例1制备得到N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-(2-溴-3，5-二甲氧基)苯甲酰胺(1.55g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝10.79(s,1H),9.19(s,1H),8.72(s,1H),8.34(d,J＝5.2Hz,1H),8.24(d,J＝8.0Hz,1H),7.95(s,1H),7.52(d,J＝8.0Hz,1H),7.30-7.22(m,2H),7.20-7.12(m,1H),7.13-7.05(m,1H),6.78(d,J＝2.8Hz,1H),6.73(d,J＝2.8Hz,1H),3.89(s,3H),3.87(s,3H),3.86(s,3H),3.82(s,3H),2.90(t,J＝5.6Hz,2H),2.73(s,3H),2.21(t,J＝5.6Hz,2H),1.84ppm(s,6H)；ES-API(m/z):计算值C34H38BrN7O4[M+H]+,688.2,690.2；理论值,688.2,690.2。
实施例6 N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-二茂铁甲酰胺
参照实施例1制备得到N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-二茂铁甲酰胺(1.48g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝9.63(s,1H),9.18(s,1H),8.80(s,1H),8.37(s,1H),8.23(d,J＝8.0Hz,1H),7.89(s,1H),7.53(d,J＝8.0Hz,1H),7.31-7.21(m,2H),7.17(t,J＝7.6Hz,1H),7.11(s,1H),4.88(t,J＝2.0Hz,2H),4.49(t,J＝2.0Hz,2H),4.25(s,5H),3.97(s,3H),3.88(s,3H),3.06(t,J＝5.6Hz,2H),2.75(s,3H),2.27(t,J＝5.6Hz,2H),2.18ppm(s,6H)；ES-API(m/z):计算值C36H39FeN7O2[M+H]+,657.2；理论值,657.2。
实施例7 N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-(2，4-二氯)苯甲酰胺
参照实施例1制备得到N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-(2，4-二氯)苯甲酰胺(1.39g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝10.94(s,1H),9.20(s,1H),8.68(s,1H),8.34(d,J＝5.2Hz,1H),8.25(d,J＝8.0Hz,1H),7.96(s,1H),7.78(d,J＝2.0Hz,1H),7.66(d,J＝8.0Hz,1H),7.59(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.51(d,J＝8.0Hz,1H),7.30-7.20(m,2H),7.19-7.12(m,1H),7.10(s,1H),3.87(s,3H),3.86(s,3H),2.89(t,J＝6.4Hz,2H),2.74(s,3H),2.17(t,J＝6.4Hz,2H),1.80ppm(s,6H)；ES-API(m/z):计算值C32H33Cl2N7O2[M+H]+,618.2；理论值,618.2。
实施例8 N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-(3-吡咯基)甲酰胺
参照实施例1制备得到N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-(3-吡咯基)甲酰胺(1.18g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝11.34(s,1H),9.62(s,1H),9.16(s,1H),8.77(s,1H),8.34(d,J＝5.2Hz,1H),8.25(d,J＝8.0Hz,1H),7.88(s,1H),7.52(d,J＝8.0Hz,1H),7.48-7.32(m,1H),7.29-7.20(m,2H),7.20-7.12(m,1H),7.05(s,1H),6.87(dd,J＝2.4Hz,1H),6.58(dd,J＝2.4Hz,1H),3.94(s,3H),3.88(s,3H),3.05(m,2H),2.69(s,3H),2.40(s,2H),2.21ppm(s,6H)；ES-API(m/z):计算值C30H34N8O2[M+H]+,539.3；理论值,539.3。
实施例9 N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-(3，4-二甲氧基)苯甲酰胺
参照实施例1制备得到N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-(3，4-二甲氧基)苯甲酰胺(1.37g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝10.31(s,1H),9.23(s,1H),8.75(s,1H),8.35(d,J＝5.2Hz,1H),8.26(d,J＝8.0Hz,1H),7.91(s,3H),7.60(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.57-7.49(m,2H),7.26(d,J＝5.2Hz,1H),7.24-7.19(m,1H),7.18-7.11(m,2H),7.10(s,1H),3.93(s,3H),3.89(s,3H),3.86(s,3H),3.85(s,3H),3.02(t,J＝6.0Hz,2H),2.73(s,3H),2.30(t,J＝6.0Hz,2H),2.09ppm(s,6H)；ES-API(m/z):计算值C34H39N7O4[M+H]+,610.3；理论值,610.3。
实施例10 N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-(2-吡咯基)甲酰胺
参照实施例1制备得到N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-(2-吡咯基)甲酰胺(1.15g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝11.62(s,1H),9.76(s,1H),9.00(s,1H),8.50(s,1H),8.36-8.25(m,2H),7.94(s,1H),7.51(d,J＝8.0Hz,1H),7.24-7.15(m,2H),7.16-7.09(m,1H),7.06(s,1H),7.00-6.94(m,1H),6.88-6.79(m,1H),6.24-6.17(m,1H),3.87(s,3H),3.86(s,3H),3.01(t,J＝6.0Hz,2H),2.71(s,3H),2.33(t,J＝6.0Hz,2H),2.16ppm(s,6H)；ES-API(m/z):计算值C30H34N8O2[M+H]+,539.3；理论值,539.3。
实施例11 N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-环丙甲酰胺
参照实施例1制备得到N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-环丙甲酰胺(1.15g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝10.21(s,1H),9.05(s,1H),8.66(s,1H),8.32(d,J＝5.2Hz,1H),8.23(d,J＝8.0Hz,1H),7.85(s,1H),7.53(d,J＝8.0Hz,1H),7.29-7.23(m,1H),7.22(d,J＝5.2Hz,1H),7.20-7.13(m,1H),7.02(s,1H),3.90(s,3H),3.85(s,3H),2.92(t,J＝6.0Hz,2H),2.72(s,3H),2.37(t,J＝6.0Hz,2H),2.28(s,6H),1.83-1.70(m,1H),0.90-0.75ppm(m,4H)；ES-API(m/z):计算值C29H35N7O2[M+H]+,514.3；理论值,514.3。
实施例12 N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-对甲苯磺酸胺
将化合物N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)苯-1,2,4-三胺(1.0g,2.24mmol,1eq)、DIPEA(0.74ml,4.49mmol,2.0eq)溶于二氯甲烷中，滴加入相应对甲苯磺酰氯(428mg,2.24mmol,1.0eq).室温搅拌1小时后，反应液水洗两次，干燥浓缩，粗品柱层析(二氯甲烷/甲醇)得产品(1.27g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝12.03(s,1H),8.49(s,1H),8.37(s,1H),8.36-8.29(m,2H),7.89(s,1H),7.61-7.49(m,3H),7.30-7.21(m,4H),7.20-7.13(m,1H),6.87(s,1H),3.89(s,3H),3.78(s,3H),2.74(t,J＝5.2Hz,2H),2.33(s,6H),2.28(s,3H),2.24(t,J＝5.2Hz,2H),2.20ppm(s,3H)；ES-API(m/z):计算值C32H37N7O3S[M+H]+,600.3；理论值,600.3。
实施例13 N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-((S)-2-氯)丙酰胺
将S-2-氯丙酸(365mg，3.37mmol,1.5eq)溶于50mL DCM中后，加入原料(1g，2.24mol,1eq)，冰浴下搅10min，加入EDCI(1.5g，4.49mmol,2eq)和DMAP(110mg,0.90mmol,0.4eq)，继续冰浴搅拌至室温，过夜反应。反应结束后，用水和DCM萃取，留取有机相，旋干后，再经硅胶色谱柱纯化，得到产品(700mg)。。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.10(s,1H),8.95(s,1H),8.62(s,1H),8.33(d,J＝4.4Hz,1H),8.25(d,J＝6.4Hz,1H),7.91(s,1H),7.53(d,J＝6.8Hz,1H),7.27-7.23(m,2H),7.18(t,J＝6.4Hz,1H),7.02(s,1H),5.08(br,1H),3.93(s,3H),3.88(s,3H),3.10(brs,2H),2.67(s,3H),2.42(br,8H),1.64(d,J＝5.2Hz,3H)；ES-API(m/z):计算值C28H34ClN7O2[M+H]+,536.1；理论值,536.1。
实施例14 N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-((R)-2-氯)丙酰胺
参照实施例13制备得到N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-((R)-2-氯)丙酰胺(665mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.16(s,1H),9.01(s,1H),8.64(s,1H),8.33(d,J＝5.2Hz,1H),8.23(d,J＝8.0Hz,1H),7.90(s,1H),7.53(d,J＝8.4Hz,1H),7.27-7.23(m,2H),7.17(t,J＝7.6Hz,1H),7.05(s,1H),4.85(br,1H),3.93(s,3H),3.87(s,3H),2.99(brs,2H),2.69(s,3H),2.35(br,2H),2.25(br,6H),1.66(d,J＝6.8Hz,3H)；ES-API(m/z):计算值C28H34ClN7O2[M+H]+,536.1；理论值,536.1。
实施例15 N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-((S)-2-氯)丙酰胺甲磺酸盐
将实施例13得到的产物(535mg，1.0mmol，1eq)溶于5ml丙酮中，逐渐搅拌至50℃，加入配好的甲基磺酸溶液(96mg，1.0mol，1eq，甲基磺酸溶于96mg，0.5ml丙酮)，反应约3h。反应结束后，抽滤并干燥得到产品(86mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.98(s,1H),9.92(s,1H),8.75(s,1H),8.40(s,2H),8.24(s,2H),7.59(d,J＝8.2Hz,1H),7.38(d,J＝6.3Hz,1H),7.31(t,J＝7.5Hz,1H),7.23(t,J＝7.2Hz,1H),7.05(s,1H),5.32(t,J＝4.7Hz,1H),3.94(s,3H),3.87(s,3H),3.33–3.30(m,4H),2.79(s,6H),2.67(s,3H),2.32(s,3H),1.58(d,J＝6.6Hz,3H)；ES-API(m/z):计算值,C29H38ClN7O5S[M-CH3SO3]+,536.1；理论值,536.1。
实施例16 N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-((R)-2-氯)丙酰胺甲磺酸盐
将实施例14得到的产物，按照实施例15的制备方法制备得到N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-((R)-2-氯)丙酰胺甲磺酸盐(79mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.17(s,1H),9.97(s,1H),8.75(s,1H),8.46(s,1H),8.4-8.1(br,3H),7.59(d,J＝8.1Hz,1H),7.38(d,J＝6.3Hz,1H),7.31(t,J＝7.5Hz,1H),7.24(t,J＝7.4Hz,1H),7.04(s,1H),5.41(q,J＝6.6Hz,1H),3.95(s,3H),3.88(s,3H),3.39-3.35(m,2H),3.35-3.31(m,2H),2.79(s,6H),2.68(s,3H),2.34(s,3H),1.59(d,J＝6.6Hz,3H)；ES-API(m/z):计算值,C29H38ClN7O5S[M-CH3SO3]+,536.1；理论值,536.1。
效果实施例
1、试验方法
将处于对数生长期的细胞，以每孔3-6万/mL接种于96孔培养板中，每孔体积为100μL，然后将培养板移入CO2培养箱中，在温度为37℃、5％CO2及饱和湿度条件下培养24h。梯度稀释受试化合物并加入到96孔板对应的孔中，与细胞进行共同孵育，在细胞培养箱中培养孵育72h。孵育结束后每孔加入CCK8试剂10μL，再放入培养箱中孵育2-4小时，450nm下测定OD值。按以下公式计算药物对细胞生长的存活率：存活率(％)＝(OD加药-OD空白)/(OD对照-OD空白)×100％，拟合得到抑制曲线，计算相应的IC50，具体的见表1。
2、主要试剂
CCK8试剂盒(碧云天)，参照化合物(AZD9291)
表1受试化合物IC50试验结果
表2受试化合物HWB14～17对不同细胞株的选择性
备注：表1和表2中H1975为EGFR突变非小细胞肺癌细胞；HCC827为EGFR突变非小细胞肺癌细胞；A431为正常EGFR高表达的肿瘤细胞；Wi38为正常细胞。
由表1可知，本申请的化合物对EGFR突变的H1975和HCC827，以及正常EGFR过表达A431具有抑制作用，其IC50值均在1000nM以下，而且其对正常细胞Wi38毒性极低，其IC50值可高达10000nM以上，具有较较好的成药前景，尤其是其代表化合物HWB17，对EGFR突变的H1975和HCC827的抑制活性与上市药物AZD9291处于同一数量级，且其对非突变的EGFR的A431选择性更优。
由表2可知，本申请的化合物相对于EGFR高表达的癌细胞，对EGFR突变癌细胞具有较高的选择性。尤其是，化合物HWB17(实施例16)对A431/H1975的选择性达到107倍，A431/HCC827的选择性达到1337倍，相较AZD9291(对照药，奥希替尼)的选择性，提高了1倍；HWB16也表现出与AZD9291(对照药，奥希替尼)对EGFR高表达的癌细胞和突变癌细胞相当的选择性。
Claims (10)
1.一种如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，在制备EGFR抑制剂中的应用：
其中，R为
R1为C1～10烷基、卤素取代的C1～10烷基、C3～10环烷基、C6～30芳基、R1-1取代的C6～30芳基、3～30元杂芳基或
所述3～30元杂芳基中杂原子独立地为N、O或S，杂原子的个数为1、2或3个；当杂原子的个数为多个时，杂原子的种类相同或不同；
所述卤素取代的C1～10烷基中卤素取代的个数为1个或多个；当所述卤素取代的个数为多个时，卤素独立相同或不同；
每个R1-1独立地为卤素、C1～10烷基、C1～10烷氧基或
所述R1-1为1个、2个、3个或4个；当所述R1-1多个时，所述R1-1相同或不同；
所述R1-1-1a和R1-1-1b独立地为C1～4烷基；
R2为C6～30芳基或R2-1取代的C6～30芳基；
每个R2-1独立地为卤素、C1～10烷基或C1～10烷氧基；所述R2-1为1个或多个；当所述R2-1为多个时，所述R2-1相同或不同。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述如式I所示的化合物药学上可接受的盐为甲磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、苦味酸盐、谷氨酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐或磷酸盐，优选甲磺酸盐；
所述如式I所示的化合物中，当R1为卤素取代的C1～10烷基时，所述卤素取代的C1～10烷基中的C1～10烷基为C1～6烷基，优选C1～3烷基；进一步优选为甲基、乙基、正丙基或异丙基，更进一步优选乙基；
所述如式I所示的化合物中，当R1为卤素取代的C1～10烷基时，所述卤素取代的C1～10烷基中的卤素为F、Cl、Br或I，优选Cl；
所述如式I所示的化合物中，当R1为卤素取代的C1～10烷基时，所述卤素取代的C1～10烷基中的卤素取代的个数为1或多个，优选1个；
所述如式I所示的化合物中，当所述卤素取代的C1～10烷基具有手性中心时，所述卤素取代的C1～10烷基的立体构型为R型；
所述如式I所示的化合物中，当R1为C3～10环烷基时，所述C3～10环烷基为C3～6环烷基，进一步优选环丙基、环丁基、环戊基或环己基，更进一步优选环丙基；
所述如式I所示的化合物中，当R1为R1-1取代的C6～30芳基时，所述R1-1取代的C6～30芳基中的C6～30芳基为C6～20芳基，优选C6～14芳基，进一步优选苯基、萘基、菲基或蒽基，更进一步优选苯基；
所述如式I所示的化合物中，当R1为R1-1取代的C6～30芳基时，所述R1-1的个数为1个、2个或3个；
所述如式I所示的化合物中，当R1为3～30元杂芳基时，所述3～30元杂芳基为3～10元杂芳基，优选3～6元杂芳基，进一步优选5元杂芳基；
所述如式I所示的化合物中，当R1为3～30元杂芳基时，所述3～30元杂芳基中的杂原子为N和/或O，优选N；
所述如式I所示的化合物中，当R1为3～30元杂芳基时，所述3～30元杂芳基中的杂原子的个数为1或2个，优选1个；
所述如式I所示的化合物中，当R1-1为卤素时，所述卤素可为F、Cl、Br或I，优选F、Cl或Br；
所述如式I所示的化合物中，当R1-1为C1～10烷氧基时，所述C1～10烷氧基为C1～6烷氧基，优选C1～3烷氧基，进一步优选为甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基，更进一步优选甲氧基；
所述如式I所示的化合物中，当所述R1-1-1a和R1-1-1b独立地为C1～4烷基时，所述C1～4烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，优选甲基；
所述如式I所示的化合物中，当R2为R2-1取代的C6～30芳基时，所述R2-1取代的C6～30芳基中的C6～30芳基为C6～20芳基，优选C6～14芳基，进一步优选为苯基、萘基、菲基或蒽基，更进一步优选苯基；
所述如式I所示的化合物中，当R2-1为C1～10烷基时，所述C1～10烷基为C1～6烷基，优选C1～3烷基。
3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述如式I所示的化合物中，当R为
时，所述R1为卤素取代的C1～10烷基、C3～10环烷基、R1-1取代的C6～30芳基、3～30元杂芳基或
优选卤素取代的C1～10烷基；
所述如式I所示的化合物中，当R为
时，R2为R2-1取代的C6～30芳基。
4.如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述如式I所示的化合物中，当R为
R1为R1-1取代的C6～30芳基时，所述每个R1-1独立地为卤素、C1～10烷基或
所述如式I所示的化合物中，当R为
R2为R2-1取代的C6～30芳基时，所述每个R2-1独立地为C1～10烷基。
5.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述如式I所示的化合物中，当R为
R1为卤素取代的C1～10烷基时，所述卤素取代的C1～10烷基氯取代的C1～3烷基，进一步优选为
更进一步优选
所述如式I所示的化合物中，当R为
R1为R1-1取代的C6～30芳基时，所述R1-1取代的C6～30芳基为“取代个数为1个、2个或3个，卤素或
取代的苯基，进一步优选
所述如式I所示的化合物中，当R为
R1为3～30元杂芳基时，所述3～30元杂芳基可为“杂原子为N和/或O，个数为1或2个”3～10元杂芳基，优选“杂原子为N，个数为1个”3～6元杂芳基，进一步优选吡咯基；
所述如式I所示的化合物中，当R为
R2为R2-1取代的C6～30芳基时，所述R2-1为C1～10烷基。
6.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，为如下任一化合物：
7.一种如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，在制备药物中的应用；所述药物用来预防和/或治疗与EGFR介导的相关的疾病；所述如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐如权利要求1～6任一项所述。
8.如权利要求7所述的应用，其特征在于，所述药物用来预防和/或治疗与EGFR突变介导的相关的疾病。
9.如权利要求8所述的应用，其特征在于，所述疾病为卵巢癌、宫颈癌、结肠直肠癌、乳腺癌、膜腺癌、胶质瘤、胶质母细胞瘤，黑色素瘤、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、胃癌、肺癌、肝细胞癌、胃癌、胃肠道间质瘤、甲状腺癌、胆管癌、子宫内膜癌、肾癌、间变性大细胞淋巴瘤、急性髓细胞白血病、多发性骨髓瘤、黑色素瘤或间皮瘤；优选肺癌，进一步优选非小细胞肺癌。
10.一种药物组合物，其包括如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体，所述如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐如权利要求1～6任一项所述。
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