CN107793363A - 一种取代芳胺基芳杂环类化合物及其作为抗肿瘤药物的应用 - Google Patents
一种取代芳胺基芳杂环类化合物及其作为抗肿瘤药物的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN107793363A CN107793363A CN201610803077.1A CN201610803077A CN107793363A CN 107793363 A CN107793363 A CN 107793363A CN 201610803077 A CN201610803077 A CN 201610803077A CN 107793363 A CN107793363 A CN 107793363A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- phenyl
- amino
- cyclopropane
- pyrimidine
- arh
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- -1 heteroaromatic class compound Chemical class 0.000 title claims description 123
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 title claims 19
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 title claims 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 170
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 89
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 18
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000005118 N-alkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000005256 alkoxyacyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 58
- FEHLGOYZDFFMND-UHFFFAOYSA-N cyclopropane-1,1-dicarboxamide Chemical class NC(=O)C1(C(N)=O)CC1 FEHLGOYZDFFMND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 5
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 229940049920 malate Drugs 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 claims 24
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 12
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 8
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 239000001294 propane Substances 0.000 claims 3
- GOKQOZYJEDDDOC-UHFFFAOYSA-N C(=O)OC.C1=CC=CC=C1 Chemical compound C(=O)OC.C1=CC=CC=C1 GOKQOZYJEDDDOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims 2
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 claims 2
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 claims 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Natural products C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000010669 acid-base reaction Methods 0.000 claims 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims 1
- 150000004303 annulenes Chemical class 0.000 claims 1
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 claims 1
- PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N monofluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1 PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000005623 oxindoles Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 48
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 abstract description 30
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 30
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 abstract description 24
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 abstract description 24
- 238000012360 testing method Methods 0.000 abstract description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 18
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 abstract description 18
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 abstract description 12
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 abstract description 12
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 abstract description 11
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 abstract description 11
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 11
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 7
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 abstract description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 abstract description 4
- BJHCYTJNPVGSBZ-YXSASFKJSA-N 1-[4-[6-amino-5-[(Z)-methoxyiminomethyl]pyrimidin-4-yl]oxy-2-chlorophenyl]-3-ethylurea Chemical compound CCNC(=O)Nc1ccc(Oc2ncnc(N)c2\C=N/OC)cc1Cl BJHCYTJNPVGSBZ-YXSASFKJSA-N 0.000 abstract description 3
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 abstract description 3
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 abstract description 3
- 102000016549 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Human genes 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 103
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 84
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 49
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 48
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 48
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 48
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 32
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 32
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 31
- 239000002176 L01XE26 - Cabozantinib Substances 0.000 description 28
- 229960001292 cabozantinib Drugs 0.000 description 28
- ONIQOQHATWINJY-UHFFFAOYSA-N cabozantinib Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1(C(=O)NC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 ONIQOQHATWINJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 26
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 23
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 18
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 16
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 14
- 238000011160 research Methods 0.000 description 11
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZJWLMZURLIHVHE-UHFFFAOYSA-N 3-morpholin-4-ylaniline Chemical compound NC1=CC=CC(N2CCOCC2)=C1 ZJWLMZURLIHVHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 0 C*(C)c(cc1)cc(*CC2C)c1NC2=O Chemical compound C*(C)c(cc1)cc(*CC2C)c1NC2=O 0.000 description 8
- 102000003745 Hepatocyte Growth Factor Human genes 0.000 description 8
- 108090000100 Hepatocyte Growth Factor Proteins 0.000 description 8
- 101000851007 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 2 Proteins 0.000 description 8
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 8
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 8
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 8
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 6
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 6
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 6
- PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 4-aminophenol Chemical compound NC1=CC=C(O)C=C1 PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 4
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 4
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- PYDQTASEULDNRL-UHFFFAOYSA-N 3-amino-n-methylbenzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC(N)=C1 PYDQTASEULDNRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XWXXTHOWEMYGQC-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloropyridin-4-yl)oxy-3-fluoroaniline Chemical compound FC1=CC(N)=CC=C1OC1=CC=NC(Cl)=C1 XWXXTHOWEMYGQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RNWUHCOVYJVAMR-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloropyridin-4-yl)oxyaniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1OC1=CC=NC(Cl)=C1 RNWUHCOVYJVAMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BEVVUJBVEXJGKM-UHFFFAOYSA-N 6-amino-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound O=C1CCCC2=CC(N)=CC=C21 BEVVUJBVEXJGKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002146 L01XE16 - Crizotinib Substances 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N N-phenyl amine Natural products NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CXQHYVUVSFXTMY-UHFFFAOYSA-N N1'-[3-fluoro-4-[[6-methoxy-7-[3-(4-morpholinyl)propoxy]-4-quinolinyl]oxy]phenyl]-N1-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide Chemical compound C1=CN=C2C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=C1OC(C(=C1)F)=CC=C1NC(=O)C1(C(=O)NC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 CXQHYVUVSFXTMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 3
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 3
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N crizotinib Chemical compound O([C@H](C)C=1C(=C(F)C=CC=1Cl)Cl)C(C(=NC=1)N)=CC=1C(=C1)C=NN1C1CCNCC1 KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 3
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 3
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 3
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-UWTATZPHSA-N (R)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UWTATZPHSA-N 0.000 description 2
- DQXKOHDUMJLXKH-PHEQNACWSA-N (e)-n-[2-[2-[[(e)-oct-2-enoyl]amino]ethyldisulfanyl]ethyl]oct-2-enamide Chemical compound CCCCC\C=C\C(=O)NCCSSCCNC(=O)\C=C\CCCCC DQXKOHDUMJLXKH-PHEQNACWSA-N 0.000 description 2
- RJGHJWKQCJAJEP-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylpiperazin-1-yl)aniline Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=CC(N)=C1 RJGHJWKQCJAJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1 KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100033793 ALK tyrosine kinase receptor Human genes 0.000 description 2
- 101710168331 ALK tyrosine kinase receptor Proteins 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000030808 Clear cell renal carcinoma Diseases 0.000 description 2
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical group NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010087230 Sincalide Proteins 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 125000005257 alkyl acyl group Chemical group 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical group C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 238000010609 cell counting kit-8 assay Methods 0.000 description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 2
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 2
- 206010073251 clear cell renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 229960005061 crizotinib Drugs 0.000 description 2
- 125000004989 dicarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 229950008692 foretinib Drugs 0.000 description 2
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 229940116298 l- malic acid Drugs 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 2
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 2
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- VZDNXXPBYLGWOS-UHFFFAOYSA-N methyl 3-aminobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(N)=C1 VZDNXXPBYLGWOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 2
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 150000003248 quinolines Chemical group 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 1-O-galloyl-3,6-(R)-HHDP-beta-D-glucose Natural products OC1C(O2)COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC1C(O)C2OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHADZBPCXJPJNL-UHFFFAOYSA-N 1-n'-(3-fluoro-4-hydroxyphenyl)-1-n'-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1N(C=1C=C(F)C(O)=CC=1)C(=O)C1(C(=O)N)CC1 OHADZBPCXJPJNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLAJSYKDUYGIAG-UHFFFAOYSA-N 1-n'-(4-fluorophenyl)-1-n'-(4-hydroxyphenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1N(C=1C=CC(F)=CC=1)C(=O)C1(C(=O)N)CC1 YLAJSYKDUYGIAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYPVHTOETJVYIV-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloropyridine Chemical compound ClC1=CC=NC(Cl)=C1 TYPVHTOETJVYIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTTNYQZNBZNDOR-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloropyrimidine Chemical compound ClC1=CC=NC(Cl)=N1 BTTNYQZNBZNDOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INWHDRNGZMHXEZ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methyl-1-piperazinyl)aniline Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=CC=C1N INWHDRNGZMHXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBTZDIRUQWFRFZ-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methylfuran-2-yl)-n-(4-methylphenyl)quinoline-4-carboxamide Chemical compound O1C(C)=CC=C1C1=CC(C(=O)NC=2C=CC(C)=CC=2)=C(C=CC=C2)C2=N1 OBTZDIRUQWFRFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZCLAGXCSVVUBZ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-(cyclopropylmethyl)benzamide Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(=O)NCC1CC1 HZCLAGXCSVVUBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGCVNEQVUUMKJL-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-cyclopropylbenzamide Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(=O)NC1CC1 YGCVNEQVUUMKJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKWLVAYDAHQMLG-UHFFFAOYSA-N 2-morpholin-4-ylaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1N1CCOCC1 QKWLVAYDAHQMLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJHPGXZOIAYYDW-UHFFFAOYSA-N 3-(2-cyanophenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1C#N AJHPGXZOIAYYDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIBOPWPYIPOXBN-UHFFFAOYSA-N 3-(2-morpholin-4-ylethyl)aniline Chemical compound NC1=CC=CC(CCN2CCOCC2)=C1 BIBOPWPYIPOXBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYIGWXCPRGKVOE-UHFFFAOYSA-N 3-amino-n-(cyclopropylmethyl)benzamide Chemical compound NC1=CC=CC(C(=O)NCC2CC2)=C1 CYIGWXCPRGKVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTQFXSVIFJUEAP-UHFFFAOYSA-N 3-amino-n-cyclopropylbenzamide Chemical compound NC1=CC=CC(C(=O)NC2CC2)=C1 XTQFXSVIFJUEAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOZNZNKHRXRLLF-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methylpiperazin-1-yl)aniline Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(N)C=C1 MOZNZNKHRXRLLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYEQPCIGYVRONN-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-(cyclopropylmethyl)benzamide Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C(=O)NCC1CC1 TYEQPCIGYVRONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZPIKGCQLFRHGR-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-cyclopropylbenzamide Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C(=O)NC1CC1 TZPIKGCQLFRHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFYNSCWICYPA-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-methylbenzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 XAGFYNSCWICYPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHNDZBFLOPIMSM-UHFFFAOYSA-N 4-morpholin-4-ylaniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1N1CCOCC1 PHNDZBFLOPIMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPUYXUBUJJDJNL-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound NC1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 JPUYXUBUJJDJNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HODOSJNSRPXYBH-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)CCC2=C1 HODOSJNSRPXYBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEZZUFANNFFZIH-UHFFFAOYSA-N 7-amino-1,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepin-2-one Chemical compound N1C(=O)CCCC2=CC(N)=CC=C21 QEZZUFANNFFZIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- XCYJPXQACVEIOS-UHFFFAOYSA-N CC(C)c1cccc(C)c1 Chemical compound CC(C)c1cccc(C)c1 XCYJPXQACVEIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZLHVZLCEDBOAA-UHFFFAOYSA-N CCc1nc(C)cc(C)n1 Chemical compound CCc1nc(C)cc(C)n1 XZLHVZLCEDBOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical group O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 230000004544 DNA amplification Effects 0.000 description 1
- 208000017701 Endocrine disease Diseases 0.000 description 1
- 102000009024 Epidermal Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- 239000001263 FEMA 3042 Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 101150105382 MET gene Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010028400 Mutagenic effect Diseases 0.000 description 1
- KIMWOULVHFLJIU-UHFFFAOYSA-N N-Methylanthranilamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1N KIMWOULVHFLJIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N Penta-digallate-beta-D-glucose Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108700020978 Proto-Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 102000052575 Proto-Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000293869 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium Species 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N [2-(3-phenylphenoxy)-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound C1(=CC(=CC=C1)OC1=NC(=CC(=C1)CN)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCBFFGCSTGGPSQ-UHFFFAOYSA-N [CH2]CC Chemical compound [CH2]CC OCBFFGCSTGGPSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 238000011047 acute toxicity test Methods 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000019552 anatomical structure morphogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000035578 autophosphorylation Effects 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000011712 cell development Effects 0.000 description 1
- 230000009087 cell motility Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000009060 clear cell adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- RLWFMZKPPHHHCB-UHFFFAOYSA-N cyclopropane-1,2-dicarboxylate;hydron Chemical compound OC(=O)C1CC1C(O)=O RLWFMZKPPHHHCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC1 YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000007783 downstream signaling Effects 0.000 description 1
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000017533 genetic nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005918 in vitro anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- LZXXNPOYQCLXRS-UHFFFAOYSA-N methyl 4-aminobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 LZXXNPOYQCLXRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000243 mutagenic effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-NRMVVENXSA-N tannic acid Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-NRMVVENXSA-N 0.000 description 1
- 235000015523 tannic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940033123 tannic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920002258 tannic acid Polymers 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001875 tumorinhibitory effect Effects 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 229940049068 xalkori Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了如式(I)所示的取代芳胺基芳杂环类化合物及其药学上可接受的盐、其制备方法以及其在制备抗肿瘤药物中的用途，其中：X选自C、N；Y选自C、N；R2选自H、C1‑3的烷基或卤素；Ar选自以下基团：其中：R1选自H、C1‑3的烷基、取代的C1‑3的烷基、饱和的杂环基、羧基、烷氧基酰基、氨基甲酰基、N‑烷基氨基甲酰基；所述R1取代基在苯环上的位置不限；Z选自C、N或O；n选自0～3的整数。经活性测试，本发明的化合物对肿瘤细胞信号转导通路具有多靶点抑制活性，对靶酶c‑Met、VEGFR‑2及EGFR均具有较好的抑制效果，对多种肿瘤细胞均显示了良好的抑制活性及具有抗肿瘤细胞耐药性的前景，适于作为广谱、高效和低毒的抗肿瘤药物使用。
Description
技术领域
本发明涉及取代芳胺基芳杂环类化合物、其制备方法及该类化合物通过阻断HGF/c-Met信号通路在防治肿瘤等相关疾病中的应用。
背景技术
原发性肿瘤局部侵袭并转移至其它组织中，是影响肿瘤患者生存的最主要因素之一，绝大多数癌症患者死亡是由于肿瘤转移引起的，而该转移进程极大地依赖于肿瘤细胞的运动性及细胞增殖。
肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor，HGF)，也称离散因子(ScatterFactor，SF)，是一种多功能的细胞因子，具有促进肝细胞、上皮细胞、内皮细胞、造血细胞等多种类型细胞的生长、迁移和形态发生的作用。c-Met跨膜蛋白(c-Mesenchymal-epitheliatransition factor)，或称为c-Met酪氨酸激酶，是一种由c-Met原癌基因编码的蛋白产物，为HGF的高亲和性受体。当HGF与受体c-Met结合后，导致c-Met酪氨酸激酶发生自身磷酸化，从而激活c-Met酪氨酸激酶活性，进一步活化细胞内多种不同的下游信号分子，诱导细胞发生一系列生物学效应，如细胞分散、运动、增殖、侵袭、迁移、以及最终转移及血管生成等(Bottaro等，Science，1991，251，802-804)。
大量研究已表明，HGF/c-Met信号传递在恶性肿瘤的发生、发展及继发的转移中发挥着重要的作用，同时与患者的不良预后密切相关(Sattler等，Curr Oncol Rep，2007，9，102-108；Mazzone等，FASEB J，2006，20，1611-1621；Trusolino等，Nature Rev，Cancer2002，2，289-300)。c-Met的持续激活将破坏肿瘤细胞间的粘附，促进细胞运动及肿瘤新生血管的生成，使肿瘤细胞易于进入血液循环并获得侵袭转移的能力。在多种癌症中，c-Met和HGF相对于周围组织呈过度表达，如甲状腺癌、乳腺癌、肺癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、肝癌、卵巢癌、和脑胶质瘤等(Birchmeier等，Nat Rev Mol Cell Biol，2003，4，915-925；Otsuka等，Cancer Res，1998，58，5157–5167；Parr等，Clin Cancer Res，2004，10，202–211)。另有研究显示，MET基因扩增与20％的表皮生长因子抑制剂(EGFR-TKIs)获得性耐药密切相关(Engelman等，Science，2007，316，1039-1043)。因而，靶向作用于c-Met的小分子激酶抑制剂对于上述癌症的治疗具有重要的研究意义。
目前，已有多个c-Met小分子抑制剂处于临床前及临床研究阶段。其中，辉瑞公司开发的Crizotinib(XALKORI)已于2011年8月经FDA批准上市，用于治疗表达异常的间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者，显示了良好的治疗效果。此标志着c-Met作为新型抗肿瘤靶标已得到确证，同时预示着c-Met抑制剂具有广阔的开发及治疗前景。
临床在研的c-Met抑制剂以其与c-Met激酶结构域的结合模式不同，可分为两大类：
(1)U型小分子抑制剂：如Crizotinib和MK-2461；
(2)直线型小分子抑制剂：如Cabozantinib(部分文献中也记作XL184)和Foretinib(部分文献中也记作XL880)。
其中，第一类U型小分子抑制剂作用于c-Met激酶口袋起始端的ATP-结合位点，环绕氨基酸残基Met1211，主要为c-Met的高选择性抑制剂；第二类直线型小分子抑制剂是近几年开发的新型c-Met抑制剂，通过伸展的构象作用于从ATP-结合位点、激酶连接链直至C端螺旋区域附近的Ile1145疏水口袋，主要为多靶点抑制剂。鉴于肿瘤复杂的发病机制，单一抑制某一信号转导通路易使肿瘤通过逃避机制产生耐药。已有研究表明，c-Met活性位点附近的某些突变会导致第一类小分子抑制剂产生耐药性(Berthou等，Oncogene 2004,23,5387-5393；Buchanan等，Mol.Cancer Ther.2009,8,3181-3190)。而第二类直线型小分子抑制剂不仅作用于c-Met活性位点的起始端，有助于防止耐药性生成，且多靶点同时抑制会带来更好的抑瘤效果，故此类抗肿瘤药物将会达到更好的治疗效果。其中，具有代表性的两个药物为Elixis公司分别与百时美施贵宝和葛兰素史克联合开发的Cabozantinib(2012.11上市)和Foretinib(临床II期)。因此，设计、合成新型c-Met抑制剂，尤其是多靶点抑制剂有助于发现抗肿瘤活性强、毒副作用低且能抑制肿瘤细胞生长转移的新型抗恶性肿瘤药物，同时也为c-Met抑制剂的结构多样性研究及与靶酶的结合模式研究提供科学的指导意义。
直线型小分子c-Met抑制剂的结构通式如下所示，由芳香环、芳环连接区和二羰基侧链三部分构成，分别作用于c-Met酶的ATP-结合位点、链接区和C端螺旋区域附近的Ile1145疏水口袋。其中，二羰基侧链中的两个羰基氧原子，能与疏水口袋中的氨基酸残基形成两个氢键，是这类化合物具有c-Met抑制活性的基本药效基团。而作用于ATP-结合位点的芳香环具有调节分子理化性质、调节抑制剂分子与c-Met靶酶的亲和力和特异性，并最终改善其抑酶活性的作用。
为发现与临床期药物活性相当或更优的化合物，扩充此类化合物的结构类型，本发明的研究人员进行了大量的研究，对作用于c-Met酶的ATP-结合位点进行结构改造，以取代芳胺基芳杂环母核替代专利报道的芳香环结构；保留环丙基酰胺侧链，设计合成了一系列取代芳胺基芳杂环类化合物。在此类化合物结构中，取代芳胺基芳杂环在理论上可与受体之间形成π-π相互作用，使之更适合与c-Met酶相结合；此外，所设计化合物较之专利报道的取代喹啉结构，具有更好的理化特性，有可能得到活性更强、选择性更高的c-Met抑制剂；同时，考虑在提高或保留抗肿瘤药效活性的基础上，减少对人体正常组织或细胞的影响，以发现安全性更高的新型抗肿瘤新活性分子。
寻求较现有进入临床阶段药物更具有开发价值的新型抗肿瘤活性分子，是本领域的重要研究内容，亦为临床迫切所需。
发明内容
本发明的目的是公开一种取代芳胺基芳杂环类化合物及其作为抗肿瘤药物的应用，以发现具有新结构类型的c-Met抑制剂类多靶点抗肿瘤化合物，满足临床应用的需要。
本发明提供了如式(I)所示的取代芳胺基芳杂环类化合物及其药学上可接受的盐：
其中：
X选自C、N；
Y选自C、N；
R2选自H、C1-3的烷基或卤素；
Ar选自以下基团：
其中：R1选自H、C1-3的烷基、取代的C1-3的烷基、饱和的杂环基、羧基、烷氧基酰基、氨基甲酰基、N-烷基氨基甲酰基；所述R1取代基在苯环上的位置不限；
Z选自C、N或O；
n选自0～3的整数。
上述式(I)所示的取代芳胺基芳杂环类化合物及其药学上可接受的盐，其结构式中的Ar各自独立地选自以下基团时：
式(I)的化合物具备以下的结构：
其中：结构式中的涉及的取代基团X、Y、R2、R1、Z、n的选取范围与式(I)中相应取代基团的选取范围相同。
一种优选的实施方案，上述式(I)所示的取代芳胺基芳杂环类化合物及其药学上可接受的盐，其结构式中，R2选自H、甲基、乙基、丙基、氟、氯、溴或碘；更优选的，R2选自H、甲基、氟、氯、溴或碘；最优选的，R2选自H或氟。
一种优选的实施方案，上述式(I)所示的取代芳胺基芳杂环类化合物及其药学上可接受的盐，其结构式中，X选自N，Y选自C；或者X选自C，Y选自N；或者X选自C，Y选自C。
一种优选的实施方案，上述式(I)所示的取代芳胺基芳杂环类化合物及其药学上可接受的盐，其结构式中，Ar选自其中，R1优先选自甲基、乙基、丙基、取代的C1-3的烷基、饱和的杂环基、羧基、C1-3的烷基酰基、氨基甲酰基、N-烷基氨基甲酰基；所述R1取代基在苯环上的位置不限。更优选地，R1选自甲基、乙基、丙基、饱和的杂环基、羧基、C1-3的烷基酰基、氨基甲酰基、N-烷基氨基甲酰基；所述R1取代基在苯环上的位置不限。最优选地，
R1选自以下基团
一种优选的实施方案，上述式(I)所示的取代芳胺基芳杂环类化合物及其药学上可接受的盐，其结构式中，Ar选自其中，Z优先选自N或O；更优选的，Z选自N。此外，n选自0～3的整数，n优先选自1～3的整数。
一种优选的实施方案，上述式(I)所示的取代芳胺基芳杂环类化合物及其药学上可接受的盐，其结构式中，Ar选自其中，n选自0～3的整数，n优先选自1～3的整数。
为方便理解本发明，从式(I)结构的化合物中优选了下述具体的化合物，但本发明的取代芳胺基芳杂环类化合物不限于下述化合物：
I-1 N-[4-(四氟苯基)-N-(4-((2-((3-甲基氨甲酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)环丙烷-1,1-二酰胺；
I-2 N-(3-氟-4-((2-((3-(甲基氨甲酰基)苯基)氨基)吡啶-4-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺；
I-3 N-[4-(四氟苯基)-N-(4-((2-((4-甲基氨甲酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)环丙烷-1,1-二酰胺；
I-4 N-[4-(四氟苯基)-N-(4-((2-((2-甲基氨甲酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)环丙烷-1,1-二酰胺；
I-5 N-(4-(四氟苯基)-N-(4-((2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)环丙烷-1,1-二酰胺；
I-6 N-(4-(四氟苯基)-N-(4-((2-((3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)环丙烷-1,1-二酰胺；
I-7 N-(3-氟-4-((2-((3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺；
I-8 N-(4-(四氟苯基)-N-(4-((2-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)环丙烷-1,1-二酰胺；
I-9 4-((4-(4-(1-((4-氟苯基)氨甲酰基)环丙甲酰基)苯氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸；
I-10 3-((4-(2-氟-4-(1-((4-氟苯基)氨甲酰基)环丙甲酰基)苯氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸；
I-11 2-((4-(4-(1-((4-氟苯基)氨甲酰基)环丙甲酰基)苯氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸；
I-12 4-((4-(4-(1-((4-氟苯基)氨甲酰基)环丙甲酰基)苯氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯；
I-13 3-((4-(2-氟-4-(1-((4-氟苯基)氨甲酰基)环丙甲酰基)苯氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯；
I-14 2-((4-(4-(1-((4-氟苯基)氨甲酰基)环丙甲酰基)苯氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯；
I-15 N-(4-((2-((4-环丙氨甲酰基)-2-甲氧苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺；
I-16 N-(4-((2-((3-(环丙氨甲酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺；
I-17 N-(4-((2-((2-(环丙氨甲酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺；
I-18 N-(4-((2-((4-((环丙甲基)氨甲酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺；
I-19 N-(4-((2-((3-((环丙甲基)氨甲酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺；
I-20 N-(4-((2-((2-((环丙甲基)氨甲酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺；
I-21 N-(4-氟苯基)-N-(4-((2-((4-吗啉苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)环丙烷-1,1-二酰胺；
I-22 N-(4-氟苯基)-N-(4-((2-((3-吗啉苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)环丙烷-1,1-二酰胺；
I-23 N-(4-氟苯基)-N-(4-((2-((2-吗啉苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)环丙烷-1,1-二酰胺；
I-24 N-(3-氟-4-((2-((3-吗啉苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺；
I-25 N-(4-氟苯基)-N-(4-((2-((3-(吗啉甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)环丙烷-1,1-二酰胺；
I-26 N-(4-氟苯基)-N-(4-((2-((3-(2-吗啉乙基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)环丙烷-1,1-二酰胺；
I-27 N-(4-氟苯基)-N-(4-((6-((3-吗啉苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)环丙烷-1,1-二酰胺；
I-28 N-(4-((5-氟-6-((3-吗啉苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)环丙烷-1,1-二酰胺；
I-29 N-(4-氟苯基)-N-(4-((2-((3-吗啉苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)环丙烷-1,1-二酰胺；
I-30 N-(3-氟-4-((2-((3-吗啉苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺；
I-31 N-(4-氟苯基)-N-(4-((2-((5-氧-5,6,7,8-四氢化萘-2-基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)环丙烷-1,1-二酰胺；
I-32 N-(4-氟苯基)-N-(4-((2-((1-氧-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)环丙烷-1,1-二酰胺；
I-33 N-(4-氟苯基)-N-(4-((2-((1-氧-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-酮-5-基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)环丙烷-1,1-二酰胺；
I-34 N-(4-氟苯基)-N-(4-((2-((2-氧吲哚-5-基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)环丙烷-1,1-二酰胺；
I-35 N-(4-氟苯基)-N-(4-((2-((2-氧-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)环丙烷-1,1-二酰胺；
I-36 N-(4-氟苯基)-N-(4-((2-((2-氧-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-7-基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)环丙烷-1,1-二酰胺；
所述的式(I)化合物I-1至I-36任一化合物的盐，为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、对甲苯磺酸、甲磺酸盐、乙酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、马来酸盐。
上述化合物的结构式见表1。
表1优选化合物编号及相应的结构式
本发明所述的式(I)所示的取代芳胺基芳杂环类化合物的药学上可接受的盐，其包括无机酸盐或有机酸；例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、对甲苯磺酸、甲磺酸盐、乙酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、马来酸盐。
本发明所述的式(I)所示的取代芳胺基芳杂环类化合物的药学上可接受的盐，可通过所述的式(I)所示的取代芳胺基芳杂环类化合物与上述有机酸或无机酸通过酸碱成盐反应形成。
另一方面，本发明提供了如式(I)所示的取代芳胺基芳杂环类化合物的合成方法,包括以下步骤：1)、将化合物1溶于溶剂中，加入氯代试剂化合物1，然后再与对氟苯胺反应得到化合物3；2)、得到的化合物3与化合物II在缩合剂存在下反应得到化合物III；3)、化合物III与化合物IV在碱催化剂存在下反应得化合物V；4)、化合物V与取代苯胺化合物VI在酸催化剂存在下反应得目标化合物。
见路线一：
一种优选的实施方式，所述步骤1)中的溶剂为常用的非质子溶剂，选自四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯等。
一种优选的实施方式，所述步骤1)中的氯代试剂，选二氯亚砜(SOCl2)、三氯氧磷(POCl3)、五氯化磷(PCl5)等。
所述步骤1)中反应温度为：0～5℃。
一种优选的实施方式，所述步骤2)中所述的缩合剂为常用的缩合试剂，选自EDC.HCl、HBTU、HATU等。
所述步骤2)的反应温度为：10～40℃。
一种优选的实施方式，所述步骤3)中所述的碱为常用的无机碱，如碳酸钾、碳酸钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠等。
所述步骤3)的反应溶剂选自：DMF或者丙酮
所述步骤3)的反应温度为：60～100℃。
一种优选的实施方式，所述步骤4)中所述的酸为常用的有机酸，如对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸等。
所述步骤4)的反应溶剂选自：DMF或DMSO
所述步骤4)的反应温度为：60～100℃。
本发明的合成方法中各步骤的反应时间通过层析方法(例如薄层层析或者高压液相HPLC)确认反应底物反应，即可终止反应。
本发明的化合物可以依照上述路线一的合成通法进行合成，也可以优选通过其他的合成路线合成得到。
例如：合成化合物I-1优选上述合成通法制备，具体地采用以下反应式1：
将中间体4、原料5溶于DMF中，加入碳酸钾，80℃反应10小时，得到中间体6，最后与3-氨基-N-甲基苯甲酰胺(7)反应得目标产物I-1；
再例如：合成化合物I-32优选上述合成通法制备，具体地采用以下反应式2：
将中间体8、原料5溶于DMF中，加入碳酸钾，80℃反应10小时，得到中间体9，最后与原料10反应得目标产物I-32；
再例如，合成化合物I-28优选上述合成通法制备，具体地采用以下反应式3：
将中间体8、原料11溶于DMF中，加入碳酸钾，80℃反应10小时，得到中间体12，最后与原料13反应得目标产物I-28；
再例如，合成化合物I-29优选上述合成通法制备，具体地采用以下反应式4：
化合物14与15在DMF/叔丁醇钠(STB)条件下反应得中间体16，其与3反应得中间体17，其与化合物间吗啉基苯胺(13)反应得目标产物I-29。
通过上述制备路线及方法得到的包括式I结构的化合物，其可进一步与无机酸、有机酸在溶剂中反应，冷却析出相应的式I结构化合物的盐。
上述制备方法中所用到的化合物和试剂，如化合物1和EDC.HCl等可以通过商业渠道购买。
体外抑酶试验表明，本发明所述化合物均具有不同程度的c-Met抑制活性，大部分对c-Met具有较强的抑制作用(实施例48)，如化合物I-2、I-7、I-16、I-22、I-24、I-25、I-27、I-28、I-30、I-32和I-35，对c-Met的抑制活性均与阳性对照药Cabozantinib相当或更优。其中，化合物I-24，其活性为阳性对照样Cabozantinib的8.4倍。
体外抑酶实验表明，本发明所述化合物，对VEGFR2及EGFR也显示了良好抑制活性(实施例49)，化合物I-22、I-24、I-27和I-28对三个靶酶c-Met、VEGFR2和EGFR的抑制活性均优于阳性对照药Cabozantinib。
体外抗肿瘤细胞增殖活性试验表明，本发明所述化合物，与阳性对照药Cabozantinib相比，对多种肿瘤细胞均具有较强的抗增殖活性(实施例50)。部分化合物抗肿瘤细胞增殖活性优于阳性对照药Cabozantinib。其中，化合物I-22、I-24、I-27和I-28，对人肝癌细胞株HepG2、人前列腺癌细胞株PC-3、人胰腺癌细胞株PANC-1、人肾透明细胞癌皮肤转移细胞株Caki-1、人结直肠癌细胞株HCT116均具有较高的抑制活性，优于阳性对照药Cabozantinib，其活性与阳性对照药Cabozantinib相比，提高了4～7倍，具有广谱高效的特点。
药理试验表明，本发明所述化合物，相对于对照药物Cabozantinib，对正常细胞的抑制活性很弱，说明具有更低的毒副作用(实施例51)，提示本发明的取代芳胺基芳杂环类化合物对肿瘤细胞和正常细胞的抑制增殖方面具有更好的选择性，预示其作为抗肿瘤药物使用时将具有更低的毒副作用。
MTD试验和hERG试验表明(实施例52、实施例53)，本发明所述化合物与对照药物Cabozantinib相当，均具有较高的安全性。
水溶性测试结果表明(实施例54)，本发明所述化合物水溶性优于阳性对照药物Cabozantinib，预示着本发明的代芳胺基芳杂环类化合物具有较好的药代特性，及更利于制剂及处方的制备和研究。
药理实验表明，本发明所述化合物具有以下有益效果：
1)本发明所述化合物具有良好的对c-Met激酶抑制活性，并且对人体多种肿瘤细胞均有很好的抑制效果，具有广谱高效的特点。
2)本发明所述化合物具有多靶点抑制活性，对c-Met、VEGFR-2、EGFR均具有良好的抑制活性，对于克服肿瘤细胞耐药性具有重要意义。
3)与临床期的阳性对照药物相比，本发明所述化合物在有效抑制肿瘤细胞的同时，对正常细胞的抑制作用很弱，表现出较好的选择抑制活性，具有很好的抗肿瘤临床应用前景。
4)与临床期的阳性对照药物相比，本发明所述化合物具有较好的安全性及理化特性，具有深入研究的价值。
综上所述，本发明所述的化合物作为抗肿瘤药物应用时，应具有更强的抗肿瘤活性和更小的毒副作用，更易于作为抗肿瘤药物使用。
本发明所述化合物可以以组合物的形式通过口服、注射等途径施用于需要肿瘤治疗的哺乳动物(包括人)；其中尤以口服方式最佳。用药剂量为每日0.0001mg/kg～200mg/kg体重。最佳剂量视个体而定，通常开始时剂量较小，然后逐渐增加用量。
所述组合物包括治疗有效量的式(I)所示的化合物和药学上可接受的载体；
所述的载体是指药学领域常规的载体，例如：稀释剂、赋形剂如水等；粘合剂如纤维素衍生物、明胶、聚乙烯吡咯烷酮等；填充剂如淀粉等；崩裂剂如碳酸钙、碳酸氢钠；另外，还可以在组合物中加入其他辅助剂如香味剂和甜味剂。
本发明的组合物可以制备成常规的固体制剂，如片剂、胶囊等，用于口服；也可以将其制备成注射剂等剂型用于注射。
本发明的组合物的各种剂型可以采用药学领域常规的方法进行制备，其中活性成分式I结构的化合物的含量为组合物重量的0.1％～99.5％(重量比)。
本发明优点在于，所述化合物对肿瘤细胞信号转导通路具有多靶点抑制活性，对靶酶c-Met、VEGFR-2及EGFR均具有较好的抑制效果，对多种肿瘤细胞均显示了良好的抑制活性，且理化特性良好，适于作为广谱、高效和低毒抗肿瘤药物的使用。
本发明优点在于，所述化合物及其药用制剂对于治疗基因表达异常而引起的疾病，如：内分泌紊乱、免疫系统疾病、遗传病及神经系统疾病亦可能具有较好的疗效。
本发明优点在于，以取代芳胺基芳杂环母核替代取代的喹啉结构，所得化合物的理化特性得到较大改善，水溶性提高，更利于制剂及处方的制备和研究。
本发明优点在于，本发明所述的化合物具有较好的安全性。
综上，为发现与临床期药物活性相当或更优的化合物，扩充此类化合物的结构类型，本发明的研究人员进行了大量的研究，对作用于c-Met酶的ATP-结合位点进行结构改造，以取代芳胺基芳杂环母核替代专利报道的芳香环结构、保留环丙基酰胺侧链，设计合成了一系列取代芳胺基芳杂环类化合物。在此类化合物结构中，芳香环部分与受体之间形成更强的π-π相互作用、氨基杂环和酰胺结构与氨基酸残基形成多个氢键作用力，使之更适合与c-Met酶相结合，得到了活性更强、选择性更高的c-Met酶抑制剂。本发明的新结构化合物在具有较强酶抑制活性的同时，对肿瘤细胞和正常细胞亦显示出特异性和选择性，同时新结构化合物理化特性较好，安全性较高，毒副作用较小，更易于作为抗肿瘤药物使用，相当于现有技术，本发明具有新颖性、创造性和实质的科学进步。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但发明的实施方式不限于此。
实施例1
1-[(4-氟苯基)酰胺基]环丙烷羧酸(中间体3)的合成
取1,3-环丙烷二羧酸(13.01g,0.10mol)溶于THF 120mL中，氮气保护下，于0℃向其中缓慢滴加三乙胺(10.12g,0.10mol)，搅拌15min。向上述体系中缓慢滴加SOCl2(9.95g,0.10mol)，维持此温度，继续搅拌30min。最后，向反应液中滴加溶有4-氟苯胺(12.22g,0.11mol)的THF溶液60mL，冰浴条件下反应至完全。反应结束后，用10％氢氧化钠溶液调节反应液至pH 9.0，搅拌10min后，用1N HCl调体系pH 5.0，析出固体，搅拌15min后过滤。水洗滤饼至中性，真空干燥，得到白色固体14.71g，收率65.9％。产品无需纯化，可直接进行下一步反应。
ESI-MS[M+H]+:m/z 224.5
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:13.05(s,1H,COOH),10.58(s,1H,CONH),7.12～7.67(m,4H,Ar-H),1.47(s,4H,CH2CH2).
实施例2
N-(4-氟苯基)-N-(4-羟基苯基)环丙烷-1,1-二酰胺(中间体4)的合成
取4-氨基苯酚(15，0.59g,5.38mmol)和中间体3(1g,4.48mmol)溶于DMF 15mL中，向其中加入EDC.HCl(1.03g,5.38mmol)，室温下搅拌反应3h。反应结束后，向反应液中加水，析出白色固体，加入1N HCl调节pH至4.0～5.0，搅拌15min后，过滤，水洗涤滤饼至中性，真空干燥，得到白色固体1.23g，收率87.9％。
ESI-MS[M+H]+:m/z 315.4
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.17(s,1H,CONH),9.73(s,1H,CONH),9.23(s,1H,OH),6.68～7.83(m,8H,Ar-H),1.48(s,4H,CH2CH2).
实施例3
N-(4-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(中间体6)的合成
取中间体4(3.14g,10mmol)和原料2,4-二氯嘧啶(5,1.48g,10mmol)溶于DMF：15mL中，向其中加入碳酸钾(1.52g,11mmol)，升温至80℃，反应5h。反应结束后，冷却至室温，冰水浴下缓慢加入水60mL，析出白色固体，搅拌30min后，过滤，干燥，得灰白色固体3.72g，收率87.4％。ESI-MS[M+H]+:m/z 427.19
实施例4
N-[4-(四氟苯基)-N-(4-((2-((3-甲基氨甲酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)环丙烷-1,1-二酰胺(化合物I-1)的合成
取中间体6(4.69g,11mmol)、3-氨基-N-甲基苯甲酰胺(1.50g,10mmol)和对甲苯磺酸一水合物(7.60g,40mmol)溶于DMF 20mL中，升温至90℃，反应10h。反应结束后，降至室温，将反应液缓慢滴至冰水中，析出粘稠状固体，搅拌20min后固体由粘稠状逐渐固化，过滤得淡白色固体，经无水乙醇回流条件下打浆2次，过滤、干燥得到白色固体3.41g，收率63.1％。
将上述I-1(0.25g)于4mol/L盐酸/乙醇(5mL)中加热溶解，浓缩蒸干溶剂，再经乙醇重结晶，冷却析出固体，即为I-1的盐酸盐化合物。
ESI-MS[M+H]+:m/z 541.52
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.12(d,2H,J＝28.0Hz,CONH),9.68(s,1H,CONH),8.36(d,1H,J＝5.6Hz,ArH),8.27(d,1H,J＝4.4Hz,ArH),7.96(s,1H,ArH),7.64～7.23(m,5H,ArH),7.29(d,1H,J＝7.2Hz,ArH),7.14～7.20(m,5H,ArH),6.41(d,1H,J＝5.6Hz,NH),2.76(d,3H,J＝4.4Hz,CH3),1.48(s,4H,CH2).
实施例5
N-(3-氟-4-羟基苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(中间体8)的合成
以3和15’为原料，按照实施例2中对于中间体4的制备方法，即可制备中间体8，收率85.0％。
ESI-MS[M+H]+:m/z 333.11
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.14(s,1H,CONH),9.64(s,1H,CONH),9.13(s,1H,OH),6.61～7.82(m,7H,Ar-H),1.44(s,4H,CH2CH2).
实施例6
N-(4-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(中间体9)的合成
以8和5为原料，按照实施例3中对于中间体6的制备方法，即可制备中间体9，收率81.0％。ESI-MS[M+H]+:m/z 444.92
实施例7
N-(4-((6-氯嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(中间体12’)的合成
以8和11为原料，按照实施例6中对于中间体9的制备方法，即可制备中间体12’，收率84.0％。ESI-MS[M+H]+:m/z 445.12
实施例8
N-(4-((6-氯嘧啶-4-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(中间体12)的合成
以4和11为原料，按照实施例7中对于中间体12’的制备方法，即可制备中间体12，收率82.0％。ESI-MS[M+H]+:m/z 427.11
实施例9
N-(3-氟-4-((2-((3-(甲基氨甲酰基)苯基)氨基)吡啶-4-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺(目标化合物I-2)的合成
以3-氨基-N-甲基苯甲酰胺和中间体9为原料，按照实施例4，即可制备目标化合物I-2，收率62.8％。
将上述I-2(0.25g)溶于10mL乙醇中，加入氢溴酸5mL，加热30min，浓缩蒸干溶剂，再经乙醇重结晶，冷却析出固体，即为I-2的氢溴酸盐化合物。
ESI-MS[M+H]+:m/z 541.37
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.15(d,2H,J＝25.2Hz,CONH),9.83(s,1H,CONH),8.37(d,1H,J＝5.6Hz,ArH),8.14(d,1H,J＝4.4Hz,ArH),7.54～7.76(m,8H,ArH),7.11～7.25(m,4H,ArH),6.42(d,1H,J＝5.6Hz,NH),2.75(d,3H,J＝4.4Hz,CH3),1.44～1.52(m,4H,CH2).
实施例10
N-[4-(四氟苯基)-N-(4-((2-((4-甲基氨甲酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)环丙烷-1,1-二酰胺(目标化合物I-3)的合成
以4-氨基-N-甲基苯甲酰胺和中间体6为原料，按照实施例4，即可制备目标化合物I-3，收率61.9％。
将上述I-3(0.25g)溶于10mL乙醇中，加入硫酸5mL，加热30min，浓缩蒸干溶剂，再经乙醇重结晶，冷却析出固体，即为I-3的硫酸盐化合物。
ESI-MS[M+H]+:m/z 541.34
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.13(d,2H,J＝25.2Hz,CONH),9.84(s,1H,CONH),8.39(d,1H,J＝5.6Hz,ArH),8.15(d,1H,J＝4.4Hz,ArH),7.58～7.72(m,8H,ArH),7.13～7.22(m,4H,ArH),6.48(d,1H,J＝5.6Hz,NH),2.73(d,3H,J＝4.4Hz,CH3),1.47～1.53(m,4H,CH2).
实施例11
N-[4-(四氟苯基)-N-(4-((2-((2-甲基氨甲酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)环丙烷-1,1-二酰胺(目标化合物I-4)的合成
以2-氨基-N-甲基苯甲酰胺和中间体6为原料，按照实施例4，即可制备目标化合物I-4，收率66.2％。
将上述I-4(0.25g)溶于10mL乙醇中，加入乙酸5mL，加热30min，浓缩蒸干溶剂，再经乙醇重结晶，冷却析出固体，即为I-4的乙酸盐化合物。
ESI-MS[M+H]+:m/z 541.32
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.17(d,2H,J＝25.2Hz,CONH),9.85(s,1H,CONH),8.37(d,1H,J＝5.6Hz,ArH),8.13(d,1H,J＝4.4Hz,ArH),7.59～7.77(m,8H,ArH),7.16～7.29(m,4H,ArH),6.47(d,1H,J＝5.6Hz,NH),2.74(d,3H,J＝4.4Hz,CH3),1.47～1.59(m,4H,CH2).
实施例12
N-(4-(四氟苯基)-N-(4-((2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)环丙烷-1,1-二酰胺(目标化合物I-5)的合成
以4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺和中间体6为原料，按照实施例4，即可制备目标化合物I-5，收率67.2％。
将上述I-5(0.25g)溶于10mL乙醇中，加入乳酸2mmol，加热30min，浓缩蒸干溶剂，再经乙醇重结晶，冷却析出固体，即为I-5的乳酸盐化合物。
ESI-MS[M+H]+:m/z 582.54
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.13(d,2H,J＝22.4Hz,CONH),9.32(s,1H,NH),8.27(d,1H,J＝5.6Hz,ArH),7.63～7.70(m,4H,ArH),7.29(s,2H,ArH),7.16(t,4H,J＝8.8Hz,ArH),6.70(d,2H,J＝8.0Hz,ArH),6.33(d,1H,J＝5.6Hz,ArH),2.99(s,4H,CH2),2.41(s,4H,CH2),2.19(s,4H,CH2),1.49(m,4H,J＝6.8Hz,CH2).
实施例13
N-(4-(四氟苯基)-N-(4-((2-((3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)环丙烷-1,1-二酰胺(目标化合物I-6)的合成
以3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺和中间体6为原料，按照实施例4，即可制备目标化合物I-6，收率70.2％。
将上述I-6(0.25g)溶于10mL乙醇中，加入酒石酸2mmol，加热30min，浓缩蒸干溶剂，再经乙醇重结晶，冷却析出固体，即为I-6的酒石酸盐化合物。
ESI-MS[M+H]+:m/z 582.54
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.18(s,1H,CONH),10.07(s,1H,CONH),9.36(s,1H,NH),8.33(d,1H,J＝5.6Hz,ArH),7.63～7.71(m,4H,ArH),7.14～7.18(m,5H,ArH),7.03(d,1H,J＝7.6Hz,ArH),6.93(t,1H,J＝8.0Hz,ArH),6.38～6.44(m,2H,ArH),2.94(s,4H,CH2),2.40(s,4H,CH2),2.20(s,3H,CH3),1.48(s,4H,CH2).
实施例14
N-(3-氟-4-((2-((3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺(目标化合物I-7)的合成
以3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺和中间体9为原料，按照实施例4，即可制备目标化合物I-7，收率71.4％。
将上述I-7(0.25g)溶于10mL乙醇中，加入鞣酸2mmol，加热30min，浓缩蒸干溶剂，再经乙醇重结晶，冷却析出固体，即为I-7的鞣酸盐化合物。
ESI-MS[M+H]+:m/z 600.27
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.14(d,2H,J＝22.7Hz,CONH),9.38(s,1H,NH),8.27(d,1H,J＝5.6Hz,ArH),7.68～7.67(m,3H,ArH),7.29(s,2H,ArH),7.32(t,4H,J＝8.8Hz,ArH),6.77(d,2H,J＝6.8Hz,ArH),6.39(d,1H,J＝5.6Hz,ArH),2.94(s,4H,CH2),2.47(s,4H,CH2),2.24(s,4H,CH2),1.49(m,4H,J＝6.8Hz,CH2).
实施例15
N-(4-(四氟苯基)-N-(4-((2-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)环丙烷-1,1-二酰胺(目标化合物I-8)的合成
以2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺和中间体6为原料，按照实施例4，即可制备目标化合物I-8，收率74.4％。
将上述I-8(0.25g)溶于10mL乙醇中，加入枸橼酸2mmol，加热30min，浓缩蒸干溶剂，再经乙醇重结晶，冷却析出固体，即为I-8的枸橼酸盐化合物。
ESI-MS[M+H]+:m/z 582.56
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.14(s,1H,CONH),10.11(s,1H,CONH),9.28(s,1H,NH),8.37(d,1H,J＝5.4Hz,ArH),7.69～7.78(m,4H,ArH),7.17～7.28(m,5H,ArH),7.13(d,1H,J＝7.6Hz,ArH),6.97(t,1H,J＝8.0Hz,ArH),6.48～6.47(m,2H,ArH),2.97(s,4H,CH2),2.44(s,4H,CH2),2.24(s,3H,CH3),1.49(s,4H,CH2).
实施例16
4-((4-(4-(1-((4-氟苯基)氨甲酰基)环丙甲酰基)苯氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸(目标化合物I-9)的合成
以4-氨基苯甲酸和中间体6为原料，按照实施例4，即可制备目标化合物I-9，收率64.4％。
将上述I-9(0.25g)溶于10mL乙醇中，加入三氟醋酸2mmol，加热30min，浓缩蒸干溶剂，再经乙醇重结晶，冷却析出固体，即为I-9的三氟醋酸盐化合物。
ESI-MS[M+H]+:m/z 528.18
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.22(s,1H,COOH),10.25(s,1H,CONH),10.11(s,1H,CONH),8.33(d,1H,J＝5.6Hz,NH),7.83(s,1H,ArH),7.67～7.77(m,5H,ArH),7.47(d,1H,J＝0.8Hz,ArH),7.27(t,1H,J＝8.4Hz,ArH),7.09～7.17(m,4H,ArH),6.42(d,2H,J＝5.6Hz,ArH),1.49(s,4H,CH2).
实施例17
3-((4-(2-氟-4-(1-((4-氟苯基)氨甲酰基)环丙甲酰基)苯氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸(目标化合物I-10)的合成
以3-氨基苯甲酸和中间体9为原料，按照实施例4，即可制备目标化合物I-10，收率67.4％。
将上述I-10(0.25g)溶于10mL乙醇中，加入L-苹果酸2mmol，加热30min，浓缩蒸干溶剂，再经乙醇重结晶，冷却析出固体，即为I-10的L-苹果酸盐化合物。
ESI-MS[M+H]+:m/z 546.16
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.27(s,1H,COOH),10.24(s,1H,CONH),10.01(s,1H,CONH),8.23(d,1H,J＝5.8Hz,NH),7.87(s,1H,ArH),7.67～7.77(m,5H,ArH),7.53(d,1H,J＝4.8Hz,ArH),7.29(t,1H,J＝8.6Hz,ArH),7.09～7.14(m,4H,ArH),6.45(d,1H,J＝5.6Hz,ArH),1.69(s,4H,CH2).
实施例18
2-((4-(4-(1-((4-氟苯基)氨甲酰基)环丙甲酰基)苯氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸(目标化合物I-11)的合成
以2-氨基苯甲酸和中间体6为原料，按照实施例4，即可制备目标化合物I-11，收率65.2％。
将上述I-11(0.25g)溶于10mL乙醇中，加入D-苹果酸2mmol，加热30min，浓缩蒸干溶剂，再经乙醇重结晶，冷却析出固体，即为I-11的D-苹果酸盐化合物。
ESI-MS[M+H]+:m/z 528.19
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.13(s,1H,COOH),10.27(s,1H,CONH),10.18(s,1H,CONH),8.39(d,1H,J＝5.6Hz,NH),7.85(s,1H,ArH),7.64～7.72(m,5H,ArH),7.58(d,1H,J＝6.8Hz,ArH),7.37(t,1H,J＝8.4Hz,ArH),7.11～7.17(m,4H,ArH),6.46(d,2H,J＝5.6Hz,ArH),1.72(s,4H,CH2).
实施例19
4-((4-(4-(1-((4-氟苯基)氨甲酰基)环丙甲酰基)苯氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯(目标化合物I-12)的合成
以4-氨基苯甲酸甲酯和中间体6为原料，按照实施例4，即可制备目标化合物I-12，收率67.4％。
将上述I-12(0.25g)溶于10mL乙醇中，加入马来酸2mmol，加热30min，浓缩蒸干溶剂，再经乙醇重结晶，冷却析出固体，即为I-12的马来酸盐化合物。
ESI-MS[M+H]+:m/z 542.19
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.21(s,1H,CONH),10.14(s,1H,CONH),8.43(s,1H,NH),8.11(s,1H,ArH),8.02(d,1H,J＝7.6Hz,ArH),7.66～7.76(m,4H,ArH),7.38～7.46(m,2H,ArH),7.16～7.23(m,4H,ArH),6.58(s,2H,ArH),3.90(s,3H,CH3),1.53(s,4H,CH2).
实施例20
3-((4-(2-氟-4-(1-((4-氟苯基)氨甲酰基)环丙甲酰基)苯氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯(目标化合物I-13)的合成
以3-氨基苯甲酸甲酯和中间体9为原料，按照实施例4，即可制备目标化合物I-13，收率71.4％。
将上述I-13(0.25g)溶于10mL乙醇中，加入琥珀酸2mmol，加热30min，浓缩蒸干溶剂，再经乙醇重结晶，冷却析出固体，即为I-13的琥珀酸盐化合物。
ESI-MS[M+H]+:m/z 560.19
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.27(s,1H,CONH),10.17(s,1H,CONH),8.42(s,1H,NH),8.14(s,1H,ArH),8.06(d,1H,J＝7.8Hz,ArH),7.62～7.74(m,4H,ArH),7.37～7.43(m,1H,ArH),7.18～7.25(m,4H,ArH),6.88(s,2H,ArH),3.94(s,3H,CH3),1.57(s,4H,CH2).
实施例21
2-((4-(4-(1-((4-氟苯基)氨甲酰基)环丙甲酰基)苯氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯(目标化合物I-14)的合成
以3-氨基苯甲酸甲酯和中间体6为原料，按照实施例4，即可制备目标化合物I-14，收率68.4％。
将上述I-14(0.25g)溶于10mL乙醇中，加入对甲苯磺酸2mmol，加热30min，浓缩蒸干溶剂，再经乙醇重结晶，冷却析出固体，即为I-14的对甲苯磺酸盐化合物。
ESI-MS[M+H]+:m/z 542.20
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.32(s,1H,CONH),10.24(s,1H,CONH),8.47(s,1H,NH),8.24(s,1H,ArH),8.12(d,1H,J＝8.6Hz,ArH),7.69～7.72(m,4H,ArH),7.34～7.44(m,2H,ArH),7.13～7.23(m,4H,ArH),6.88(s,2H,ArH),3.91(s,3H,CH3),1.43(s,4H,CH2).
实施例22
N-(4-((2-((4-环丙氨甲酰基)-2-甲氧苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺(目标化合物I-15)的合成
以4-氨基-N-环丙基苯甲酰胺和中间体6为原料，按照实施例4，即可制备目标化合物I-15，收率71.4％。
将上述I-15(0.25g)溶于10mL乙醇中，加入甲磺酸盐2mmol，加热30min，浓缩蒸干溶剂，再经乙醇重结晶，冷却析出固体，即为I-15的甲磺酸盐化合物。
ESI-MS[M+H]+:m/z 567.22
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.24(s,1H,CONH),10.14(s,1H,CONH),10.12(s,1H,CONH),8.45(s,1H,NH),8.14(s,2H,ArH),8.06(d,1H,J＝7.6Hz,ArH),7.69～7.77(m,4H,ArH),7.39～7.47(m,2H,ArH),7.11～7.27(m,4H,ArH),6.56(s,2H,ArH),3.17(t,2H,J＝6.0Hz,CH2),1.48(t,4H,J＝5.6Hz,CH2),1.35(s,2H,CH2),1.07(m,1H,CH2).
实施例23
N-(4-((2-((3-(环丙氨甲酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺(目标化合物I-16)的合成
以3-氨基-N-环丙基苯甲酰胺和中间体9为原料，按照实施例4，即可制备目标化合物I-16，收率74.4％。
ESI-MS[M+H]+:m/z 585.21
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.26(s,1H,CONH),10.14(s,1H,CONH),10.12(s,1H,CONH),8.47(s,1H,NH),8.34(s,2H,ArH),8.12(d,1H,J＝7.8Hz,ArH),7.64～7.74(m,4H,ArH),7.37～7.49(m,1H,ArH),7.12～7.25(m,3H,ArH),6.58(s,2H,ArH),3.18(t,2H,J＝6.4Hz,CH2),1.45(t,4H,J＝5.4Hz,CH2),1.55(s,2H,CH2),1.27(m,1H,CH2).
实施例24
N-(4-((2-((2-(环丙氨甲酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺(目标化合物I-17)的合成
以2-氨基-N-环丙基苯甲酰胺和中间体6为原料，按照实施例4，即可制备目标化合物I-17，收率72.8％。
ESI-MS[M+H]+:m/z 567.23
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.18(s,1H,CONH),10.11(s,1H,CONH),10.07(s,1H,CONH),8.39(d,1H,J＝5.6Hz,NH),8.04(s,2H,ArH),7.97(s,2H,ArH),7.64～7.75(m,4H,ArH),7.46(d,1H,J＝1.6Hz,ArH),7.13～7.22(m,4H,ArH),6.50(d,1H,J＝5.6Hz,ArH),3.11(t,2H,J＝6.0Hz,CH2),1.48(t,4H,J＝5.6Hz,CH2),1.35(s,2H,CH2),1.04(m,1H,CH2).
实施例25
N-(4-((2-((4-((环丙甲基)氨甲酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺(目标化合物I-18)的合成
以4-氨基-N-环丙甲基苯甲酰胺和中间体6为原料，按照实施例4，即可制备目标化合物I-18，收率68.4％。
ESI-MS[M+H]+:m/z 581.23
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.16(s,1H,CONH),10.09(s,1H,CONH),10.04(s,1H,CONH),8.39(d,1H,J＝5.6Hz,NH),8.01(s,1H,ArH),7.96(s,1H,ArH),7.62～7.73(m,4H,ArH),7.46(d,1H,J＝1.6Hz,ArH),7.13～7.22(m,5H,ArH),6.50(d,2H,J＝5.6Hz,ArH),3.11(t,2H,J＝6.0Hz,CH2),1.48(t,4H,J＝5.6Hz,CH2),1.35(s,2H,CH2),1.23(s,2H,CH2),1.04(m,1H,CH2).
实施例26
N-(4-((2-((3-((环丙甲基)氨甲酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺(目标化合物I-19)的合成
以3-氨基-N-环丙甲基苯甲酰胺和中间体9为原料，按照实施例4，即可制备目标化合物I-19，收率67.7％。
ESI-MS[M+H]+:m/z 599.22
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.19(s,1H,CONH),10.11(s,1H,CONH),10.02(s,1H,CONH),8.42(d,1H,J＝5.6Hz,NH),8.21(s,1H,ArH),7.97(s,1H,ArH),7.65～7.76(m,4H,ArH),7.56(d,1H,J＝1.6Hz,ArH),7.16～7.23(m,4H,ArH),6.56(d,2H,J＝5.6Hz,ArH),3.17(t,2H,J＝6.8Hz,CH2),1.54(t,4H,J＝5.6Hz,CH2),1.37(s,2H,CH2),1.26(s,2H,CH2),1.14(m,1H,CH2).
实施例27
N-(4-((2-((2-((环丙甲基)氨甲酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺(目标化合物I-20)的合成
以2-氨基-N-环丙甲基苯甲酰胺和中间体6为原料，按照实施例4，即可制备目标化合物I-20，收率77.7％。
ESI-MS[M+H]+:m/z 581.24
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.22(s,1H,CONH),10.14(s,1H,CONH),10.05(s,1H,CONH),8.41(d,1H,J＝5.8Hz,NH),8.11(s,1H,ArH),7.97(s,1H,ArH),7.64～7.75(m,4H,ArH),7.49(d,1H,J＝6.6Hz,ArH),7.15～7.27(m,5H,ArH),6.58(d,2H,J＝8.6Hz,ArH),3.13(t,2H,J＝6.4Hz,CH2),1.46(t,4H,J＝5.8Hz,CH2),1.37(s,2H,CH2),1.28(s,2H,CH2),1.14(m,1H,CH2).
实施例28
N-(4-氟苯基)-N-(4-((2-((4-吗啉苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)环丙烷-1,1-二酰胺(目标化合物I-21)的合成
以4-吗啉基苯胺和中间体6为原料，按照实施例4，即可制备目标化合物I-21，收率78.4％。
ESI-MS[M+H]+:m/z 569.46
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.16(s,1H,CONH),10.09(s,1H,CONH),9.34(s,1H,NH),8.28(d,1H,J＝4.8Hz,ArH),7.65～7.70(m,4H,ArH),7.32(s,2H,ArH),7.16(t,4H,J＝8.4Hz,ArH),6.71(d,2H,J＝7.2Hz,ArH),6.34(d,1H,J＝5.2Hz,ArH),3.68(s,4H,CH2),2.96(s,4H,CH2),1.49(d,4H,J＝8.4Hz,CH2).
实施例29
N-(4-氟苯基)-N-(4-((2-((3-吗啉苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)环丙烷-1,1-二酰胺(目标化合物I-22)的合成
以3-吗啉基苯胺和中间体6为原料，按照实施例4，即可制备目标化合物I-22，收率79.4％。
ESI-MS[M+H]+:m/z 569.57
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.17(s,1H,CONH),10.07(s,1H,CONH),9.67(s,1H,NH),8.34(d,1H,J＝6.0Hz,ArH),7.61～7.72(m,5H,ArH),7.48(d,1H,J＝8.0Hz,ArH),7.61～7.72(m,4H,ArH),7.01～7.09(m,2H,ArH),6.47(d,1H,J＝5.6Hz,ArH),3.69(t,4H,J＝4.0Hz,CH2),2.97(s,4H,CH2),1.47(d,4H,J＝2.4Hz,CH2).
实施例30
N-(4-氟苯基)-N-(4-((2-((2-吗啉苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)环丙烷-1,1-二酰胺(目标化合物I-23)的合成
以2-吗啉基苯胺和中间体6为原料，按照实施例4，即可制备目标化合物I-23，收率69.4％。
ESI-MS[M+H]+:m/z 569.47
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.19(s,1H,CONH),10.17(s,1H,CONH),9.47(s,1H,NH),8.44(d,1H,J＝5.6Hz,ArH),7.64～7.76(m,5H,ArH),7.38(d,1H,J＝8.0Hz,ArH),7.64～7.77(m,4H,ArH),7.11～7.19(m,2H,ArH),6.57(d,1H,J＝5.6Hz,ArH),3.67(t,4H,J＝4.0Hz,CH2),2.99(s,4H,CH2),1.44(d,4H,J＝2.4Hz,CH2).
实施例31
N-(3-氟-4-((2-((3-吗啉苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺(目标化合物I-24)的合成
以3-吗啉基苯胺和中间体9为原料，按照实施例4，即可制备目标化合物I-24，收率67.4％。
ESI-MS[M+H]+:m/z 587.23
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.10(s,1H,CONH),10.01(s,1H,CONH),9.47(s,1H,NH),8.15(d,1H,J＝6.0Hz,ArH),7.64～7.75(m,4H,ArH),7.58(d,1H,J＝8.0Hz,ArH),7.63～7.75(m,4H,ArH),7.04～7.19(m,2H,ArH),6.57(d,1H,J＝5.6Hz,ArH),3.56(t,4H,J＝4.0Hz,CH2),2.87(s,4H,CH2),1.44(d,4H,J＝2.4Hz,CH2).
实施例32
N-(4-氟苯基)-N-(4-((2-((3-(吗啉甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)环丙烷-1,1-二酰胺(目标化合物I-25)的合成
以3-(吗啉甲基)苯胺和中间体6为原料，按照实施例4，即可制备目标化合物I-25，收率67.4％。
ESI-MS[M+H]+:m/z 583.25
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.14(s,1H,CONH),10.07(s,1H,CONH),9.67(s,1H,NH),8.64(d,1H,J＝6.0Hz,ArH),7.63～7.78(m,5H,ArH),7.68(d,1H,J＝8.0Hz,ArH),7.65～7.78(m,4H,ArH),7.04～7.09(m,2H,ArH),6.87(d,1H,J＝5.6Hz,ArH),3.79(t,4H,J＝4.0Hz,CH2),2.97(s,4H,CH2),1.69(s,2H,CH2),1.47(d,4H,J＝2.4Hz,CH2).
实施例33
N-(4-氟苯基)-N-(4-((2-((3-(2-吗啉乙基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)环丙烷-1,1-二酰胺(目标化合物I-26)的合成
以3-(2-吗啉乙基)苯胺和中间体6为原料，按照实施例4，即可制备目标化合物I-26收率69.4％。
ESI-MS[M+H]+:m/z 597.39
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.18(s,1H,CONH),10.04(s,1H,CONH),9.64(s,1H,NH),8.37(d,1H,J＝5.6Hz,ArH),7.64～7.78(m,5H,ArH),7.47(d,1H,J＝6.8Hz,ArH),7.63～7.74(m,4H,ArH),7.04～7.07(m,2H,ArH),6.44(d,1H,J＝8.0Hz,ArH),3.67(t,4H,J＝4.0Hz,CH2),3.44(s,4H,CH2),2.97(s,4H,CH2),1.47(d,4H,J＝2.4Hz,CH2).
实施例34
N-(4-氟苯基)-N-(4-((2-((3-(2-吗啉乙基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)环丙烷-1,1-二酰胺(目标化合物I-31)的合成
以5-氨基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮和中间体6为原料，按照实施例4，即可制备目标化合物I-31，收率64.4％。
ESI-MS[M+H]+:m/z 538.37
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.12(s,1H,CONH),10.05(s,1H,CONH),9.66(s,1H,NH),8.34(d,1H,J＝5.8Hz,ArH),7.63～7.71(m,5H,ArH),7.44(d,1H,J＝6.6Hz,ArH),7.63～7.71(m,4H,ArH),7.06～7.09(m,2H,ArH),6.41(d,1H,J＝6.8Hz,ArH),3.69(t,4H,J＝5.6Hz,CH2),3.42(s,4H,CH2).
实施例35
N-(4-氟苯基)-N-(4-((2-((1-氧-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)环丙烷-1,1-二酰胺(目标化合物I-32)的合成
以6-氨基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮和中间体9为原料，先按照实施例4，即可制备目标化合物I-32，收率74.4％。
ESI-MS[M+H]+:m/z 552.20
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.21(s,1H,NH),10.04(s,1H,CONH),10.00(s,1H,CONH),8.42(d,1H,J＝4.8Hz,ArH),7.76(d,2H,J＝8.0Hz,ArH),7.63～7.65(m,3H,ArH),7.51(s,1H,ArH),7.31(d,1H,J＝8.0Hz,ArH),7.21(d,2H,J＝8.0Hz,ArH),7.16(t,2H,J＝4.0Hz,ArH),6.57(d,1H,J＝4.0Hz,ArH),2.59(t,2H,J＝4.0Hz,CH2),2.40(t,2H,J＝4.0Hz,CH2),1.86～1.90(m,2H,CH2),1.46～1.50(m,4H,CH2).
实施例36
N-(4-氟苯基)-N-(4-((2-((1-氧-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-酮-5-基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)环丙烷-1,1-二酰胺(目标化合物I-33)的合成
以6-氨基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮和中间体6为原料，先按照实施例4，即可制备目标化合物I-33，收率74.4％。
将上述I-33(0.25g)于4mol/L盐酸/乙醇(5mL)中加热溶解，浓缩蒸干溶剂，再经乙醇重结晶，冷却析出固体，即为I-33的盐酸盐化合物。
ESI-MS[M+H]+:m/z 566.21
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.24(s,1H,NH),10.07(s,1H,CONH),10.02(s,1H,CONH),8.44(d,1H,J＝4.0Hz,ArH),7.78(d,2H,J＝6.8Hz,ArH),7.62～7.67(m,3H,ArH),7.54(s,1H,ArH),7.36(d,1H,J＝6.0Hz,ArH),7.24(d,2H,J＝8.6Hz,ArH),7.18(t,2H,J＝4.6Hz,ArH),6.51(d,1H,J＝4.8Hz,ArH),2.57(t,2H,J＝4.6Hz,CH2),2.44(t,2H,J＝4.4Hz,CH2),2.07～1.98(m,2H,CH2),1.88～1.92(m,2H,CH2),1.48～1.54(m,4H,CH2).
实施例37
N-(4-氟苯基)-N-(4-((2-((2-氧吲哚-5-基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)环丙烷-1,1-二酰胺(目标化合物I-34)的合成
以5-氨基二氢吲哚-2-酮和中间体6为原料，先按照实施例4，即可制备目标化合物I-34，收率68.0％。
将上述I-34(0.25g)溶于热的乙醇(5mL)中，缓慢滴加浓硫酸(98％)0.1mL，浓缩蒸干溶剂，再经乙醇重结晶，冷却析出固体，即为I-34的硫酸盐化合物。
ESI-MS[M+H]+:m/z 539.24
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.21(s,1H,NH),10.19(s,1H,CONH),9.67(s,1H,CONH),9.34(s,1H,CONH),8.46(d,1H,J＝4.6Hz,ArH),7.87(d,2H,J＝8.4Hz,ArH),7.66～7.78(m,2H,ArH),7.56(s,1H,ArH),7.62(s,1H,ArH),7.37(d,2H,J＝4.0Hz,ArH),7.35～7.37(m,3H,ArH),6.74(d,1H,J＝4.0Hz,ArH),2.47(s,2H,CH2),1.49～1.52(m,4H,CH2).
实施例38
N-(4-氟苯基)-N-(4-((2-((2-氧-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)环丙烷-1,1-二酰胺(目标化合物I-35)的合成
以6-氨基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮和中间体6为原料，先按照实施例4，即可制备目标化合物I-35，收率78.0％。
ESI-MS[M+H]+:m/z 553.34
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.27(s,1H,NH),10.09(s,1H,CONH),9.87(s,1H,CONH),9.24(s,1H,CONH),8.36(d,1H,J＝4.0Hz,ArH),7.77(d,2H,J＝8.0Hz,ArH),7.64～7.68(m,2H,ArH),7.46(s,1H,ArH),7.42(s,1H,ArH),7.27(d,2H,J＝4.0Hz,ArH),7.15～7.17(m,3H,ArH),6.54(d,1H,J＝4.0Hz,ArH),2.27(s,2H,CH2),1.94(t,2H,J＝4.0Hz,CH2),1.47～1.52(m,4H,CH2).
实施例39
N-(3-氟-4-((2-((3-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-1,5-二甲基-3-氧基-2-苯-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(目标化合物I-36)的合成
以7-氨基-4,5-二氢-1H-苯并[b]氮杂-2-(3H)-酮和中间体9为原料，先按照实施例4，即可制备目标化合物I-36，收率68.0％。
ESI-MS[M+H]+:m/z 567.17
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.22(s,1H,NH),10.01(s,1H,CONH),9.80(s,1H,CONH),9.28(s,1H,CONH),8.34(d,1H,J＝4.0Hz,ArH),7.75(d,2H,J＝8.0Hz,ArH),7.63～7.65(m,2H,ArH),7.48(s,1H,ArH),7.41(s,1H,ArH),7.20(d,2H,J＝4.0Hz,ArH),7.11～7.17(m,3H,ArH),6.51(d,1H,J＝4.0Hz,ArH),2.29(s,2H,CH2),2.04(t,2H,J＝4.0Hz,CH2),1.95(t,2H,J＝4.0Hz,CH2),1.46～1.52(m,4H,CH2).
实施例40
N-(4-氟苯基)-N-(4-((6-((3-吗啉苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)环丙烷-1,1-二酰胺(目标化合物I-27)的合成
以3-吗啉基苯胺和中间体12为原料，先按照实施例4，即可制备目标化合物I-27，收率72.4％。
ESI-MS[M+H]+:m/z 569.17
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.15(s,1H,CONH),10.06(s,1H,CONH),9.45(s,1H,NH),8.34(s,1H,ArH),7.62～7.69(m,4H,ArH),7.13～7.17(m,4H,ArH),7.02(d,1H,J＝8.0Hz,ArH),6.62(dd,1H,J1＝1.6Hz,J2＝8.0Hz,ArH),6.04(s,1H,ArH),2.73(t,4H,J＝4.0Hz,CH2),3.05(t,4H,J＝4.0Hz,CH2),1.46(s,4H,CH2).
实施例41
N-(4-((5-氟-6-((3-吗啉苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)环丙烷-1,1-二酰胺(目标化合物I-28)的合成
以3-吗啉基苯胺和中间体12’为原料，先按照实施例4，即可制备目标化合物I-28，收率77.4％。
ESI-MS[M+H]+:m/z 587.20
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.32(s,1H,CONH),10.02(s,1H,CONH),9.53(s,1H,NH),8.30(s,1H,ArH),6.79(dd,1H,J1＝4Hz,J2＝16.0Hz,ArH),7.62～7.66(m,2H,ArH),7.42(d,1H,J＝8.0Hz,ArH),7.29(t,1H,J＝8.0Hz,CH2),7.13～7.19(m,4H,ArH),7.04(d,1H,J＝8.0Hz,ArH),6.64(dd,1H,J1＝4Hz,J2＝8.0Hz,ArH),6.20(s,1H,ArH),3.74(t,4H,J＝4.0Hz,CH2),3.07(t,4H,J＝4.0Hz,CH2),1.46(d,1H,J＝4.0Hz,CH2).
实施例42
中间体4-((2-氯吡啶-4-基)氧基)苯胺(16)的合成
将原料2,4-二氯吡啶(14，1.47g，0.01mol)溶于DMF 10mL中，加入对氨基苯酚(15，1.09g，0.01mol)和叔丁醇钾(STB，2.24g，0.02mol)，100℃反应8小时，反应完后降至室温，将反应液缓慢加入至冰水中，有固体析出，过滤得粗品产物，经二氯甲烷/甲醇(30:1)柱层析纯化得灰白色固体16，1.40g，64.5％。ESI-MS[M+H]+:m/z 221.11
实施例43
中间体N-(4-((2-氯吡啶-4-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(17)的合成
以原料3和中间体16为原料，先按照实施例2，即可制备目标化合物17，收率90.4％，ESI-MS[M+H]+:m/z 426.09。
实施例44
4-((2-氯吡啶-4-基)氧)-3-氟苯胺(18)的合成
以14和15'为原料，先按照实施例41中对于中间体16的制备方法，即可制备目标化合物18，收率92.0％。ESI-MS[M+H]+:m/z 239.04
实施例45
N-(4-((2-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(19)的合成
以18和3为原料，先按照实施例42中对于中间体17的制备方法，即可制备目标化合物19，收率79％。ESI-MS[M+H]+:m/z 444.12
实施例46
N-(4-氟苯基)-N-(4-((2-((3-吗啉苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)环丙烷-1,1-二酰胺(目标化合物I-29)的合成
将原料间吗啉基苯胺(13，0.23g，1.29mmol)、中间体17(0.50g，1.18mmol)、醋酸钯(0.006g，0.029mmol)和(±)-2,2'-双-(二苯膦基)-1,1'-联萘(BINAP，0.037g，0.059mmol)，溶于1,4-二恶烷15mL中，搅拌20分钟，然后加入碳酸铯(0.58g，1.76mmol)，回流反应2小时，反应完后降至室温，硅藻土过滤，滤液浓缩，残留物经石油醚/乙酸乙酯(3:1)柱层析纯化得白色固体I-29，0.33g，50％，ESI-MS[M+H]+:m/z 221.11。
ESI-MS[M+H]+:m/z 568.14
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.17(s,1H,CONH),10.04(s,1H,CONH),8.85(s,1H,NH),8.03(d,1H,J＝4.0Hz,ArH),7.72(d,2H,J＝8.0Hz,ArH),7.62～7.65(m,2H,ArH),7.13～7.19(m,5H,ArH),7.04(d,2H,J＝8.0Hz,ArH),6.46～6.49(m,1H,ArH),6.39(dd,1H,J1＝1.6Hz,J2＝4.0Hz,ArH),6.16(d,1H,J＝4.0Hz,ArH),3.72(t,4H,J＝4.0Hz,CH2),3.02(t,4H,J＝4.0Hz,CH2),1.46(d,1H,J＝4.0Hz,CH2).
实施例47
N-(3-氟-4-((2-((3-吗啉苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺(目标化合物I-30)的合成
以间吗啉基苯胺(13)和中间体19为原料，参考实施例45中目标化合物I-29的合成方法，即可制备目标化合物I-30，收率51.4％。
ESI-MS[M+H]+:m/z 586.24
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.14(s,1H,CONH),10.07(s,1H,CONH),8.85(s,1H,NH),8.04(d,1H,J＝4.0Hz,ArH),7.74(d,2H,J＝8.0Hz,ArH),7.62～7.66(m,2H,ArH),7.11～7.15(m,5H,ArH),7.06(d,2H,J＝8.0Hz,ArH),6.47～6.52(m,1H,ArH),6.37(dd,1H,J1＝1.6Hz,J2＝4.0Hz,ArH),3.74(t,4H,J＝4.0Hz,CH2),3.06(t,4H,J＝4.0Hz,CH2),1.48(d,1H,J＝4.0Hz,CH2).
实施例48
化合物体外对c-Met酶抑制活性试验：
选用Millipore出品的MET enzyme(Cat:14-526)试剂盒测试化合物对c-Met的抑制活性，实验操作参照试剂盒说明书进行。首先测试10μM和1μM两个浓度下，化合物对c-Met酶的抑制百分率，选取酶抑制活性较好的化合物继续进行抑酶IC50测试。实验结果见表2。
表2化合物对c-Met体外抑酶试验活性结果
从上表2可见，本发明化合物对c-Met酶具有较强的抑制活性，如化合物I-2、I-7、I-16、I-22、I-24、I-25、I-27、I-28、I-30、I-32、和I-35，对c-Met的抑制活性均与阳性对照药Cabozantinib相当或更优。其中，化合物I-24，其活性为阳性对照药Cabozantinib的8.4倍。
实施例49
化合物体外对VEGFR2和EGFR酶抑制活性试验：
选取体外对c-Met抑制活性较好的部分化合物，进行其体外对VEGFR2和EGFR的酶抑制活性试验。分别选用Sigma出品的VEGFR2enzyme(Cat:K2643)试剂盒和Invitrogen出品的EGFR(Cat:PV3872)试剂盒进行化合物对VEGFR2和EGFR的抑酶IC50测试，实验操作参照试剂盒说明书进行。实验结果见表3。
表3化合物对VEGFR2和EGFR体外抑酶试验活性结果
从上表3可见，进行测试的本发明化合物在抑制c-Met的同时，对VEGFR2和EGFR也显示了良好抑制活性，且其抑制活性与阳性对照药Cabozantinib相当或更优。其中，化合物I-22、I-24、I-27和I-28对三个靶酶c-Met、VEGFR2和EGFR的抑制活性均优于阳性对照药Cabozantinib。
实施例50
本发明化合物的肿瘤细胞体外抑制活性试验测定：
测定本发明化合物对人结直肠癌细胞株HCT116、人肾透明细胞癌皮肤转移细胞株Caki-1、人胰腺癌细胞株PANC-1、人肝癌细胞株HepG2和人前列腺癌细胞株PC-3的活性，其IC50值通过CCK-8法(Cat#CK04-13，Dojindo)测得，选择Cabozantinib为对照药物。具体结果如表4(单位为：μM)：
表4化合物对肿瘤细胞的体外抑制活性
从上表4可见，与阳性对照药Cabozantinib相比，本发明化合物对多种肿瘤细胞均显示了良好的体外抗肿瘤细胞增殖活性；部分化合物抗肿瘤细胞增殖活性优于阳性对照药Cabozantinib。其中，化合物I-22、I-24、I-27和I-28，对人肝癌细胞株HepG2、人前列腺癌细胞株PC-3、人胰腺癌细胞株PANC-1、人肾透明细胞癌皮肤转移细胞株Caki-1、人结直肠癌细胞株HCT116均具有较高的抑制活性，优于阳性对照药Cabozantinib，其活性与阳性对照药Cabozantinib相比，提高了4～7倍，具有广谱高效的特点。
实施例51
化合物对正常细胞体外抑制活性试验测定：
测定本发明化合物对MRC-5人胚肺成纤维细胞的活性，IC50值通过CCK-8法(Cat#CK04-13，Dojindo)测得。选择Cabozantinib为阳性对照药物进行正常细胞株的体外抑制活性IC50测试。具体结果如下(单位为：μM)：
表5化合物及对照药物对正常细胞的体外抑制活性
从上表5可见，进行测试的本发明化合物相对于对照药物Cabozantinib，对正常细胞的抑制活性较弱，具有更低的毒副作用，揭示了本发明的取代芳胺基芳杂环类化合物在对于肿瘤细胞和正常细胞的抑制增殖方面具有更好的选择性，预示其作为抗肿瘤药物使用时，相对于已有药物Cabozantinib，将具有更低的毒副作用。
实施例52
化合物的初步安全性评价：
测试化合物I-22、I-24、I-27、I-28对ICR小鼠口服一次灌胃给药的急性毒性试验结果显示，小鼠口服一次灌胃的最大耐受量(MTD)均在720mg/kg以上，与阳性对照药Cabozantinib相当，雌雄性之间无明显差异，安全性良好。
实施例53
体外初步毒副作用考察：
通过hERG钾离子通道抑制试验初步考察了化合物I-22、I-24、I-27、I-28的体外毒副作用。同时，进行了细菌回复突变实验(Ames实验)。
表6化合物及对照药物hERG钾离子通道抑制实验
hERG实验结果显示，测试化合物I-22、I-24、I-27、I-28与Cabozantinib对hERG钾离子通道的抑制活性均大于30μM，提示潜在的心脏毒性较低；Ames实验显示，测试化合物I-22、I-24、I-27、I-28对鼠伤寒沙门氏菌TA98和TA100菌株均无致突变作用。
实施例54
化合物的理化性质评价：
对本发明所述化合物中的优选化合物进行水溶性测试，结果表明本发明化合物在水溶性方面与阳性对照相当或者更优。
表7化合物及对照药物水溶性比较
水溶性测试结果表明：测试化合物I-22、I-24、I-27、I-28的水溶性较阳性对照药物Cabozantinib均有所提高，其中化合物I-27水溶性最好，提高了近三倍，达到44.6mg/mL，具有较好的开发前景。
实施例55
制备方法：将活性成分I-1至I-36任一化合物或其盐与蔗糖、玉米淀粉混合，加水湿润，搅拌均匀，干燥，粉碎过筛，加入硬脂酸钙，混合均匀，压片。每片重290mg，活性成分含量为100mg。
实施例56
注射剂：任一选自I-1至I-36的化合物或其盐 15mg
注射用水 80mg
制备方法：将活性成分I-1至I-36任一化合物或其盐溶解于注射用水，混合均匀，过滤，将所获得的溶液在无菌条件下分装于安瓿瓶中，每瓶95mg，活性成分含量为15mg/瓶。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的包含范围之内。
Claims (18)
1.一种如式(I)所示的取代芳胺基芳杂环类化合物及其药学上可接受的盐：
其中：
X选自C、N；
Y选自C、N；
R2选自H、C1-3的烷基或卤素；
Ar选自以下基团：
其中：R1选自H、C1-3的烷基、取代的C1-3的烷基、饱和的杂环基、羧基、烷氧基酰基、氨基甲酰基、N-烷基氨基甲酰基；所述R1取代基在苯环上的位置不限；
Z选自C、N或O；
n选自0～3的整数。
2.根据权利要求1所述的式(I)所示的取代芳胺基芳杂环类化合物及其药学上可接受的盐，其结构式中的Ar各自独立地选自以下基团时：
式(I)的化合物具备以下的结构：
其中：结构式中涉及取代基团X、Y、R2、R1、Z、n的选取范围与式(I)中相应取代基团的选取范围相同。
3.根据权利要求1或2所述的式(I)所示的取代芳胺基芳杂环类化合物及其药学上可接受的盐，其结构式中，R2选自H、甲基、乙基、丙基、氟、氯、溴或碘。
4.根据权利要求3所述的式(I)所示的取代芳胺基芳杂环类化合物及其药学上可接受的盐，其结构式中，R2选自H、甲基、氟、氯、溴或碘。
5.根据权利要求4所述的式(I)所示的取代芳胺基芳杂环类化合物及其药学上可接受的盐，其结构式中，R2选H或氟。
6.根据权利要求1或2所述的式(I)所示的取代芳胺基芳杂环类化合物及其药学上可接受的盐，其结构式中，X选自N，Y选自C；或者X选自C，Y选自N；或者X选自C，Y选自C。
7.根据权利要求1或2所述的式(I)所示的取代芳胺基芳杂环类化合物及其药学上可接受的盐，其结构式中，Ar选自其中，R1选自甲基、乙基、丙基、饱和的杂环基、羧基、C1-3的烷基酰基、氨基甲酰基、N-烷基氨基甲酰基；所述R1取代基在苯环上的位置不限。
8.根据权利要求7所述的式(I)所示的取代芳胺基芳杂环类化合物及其药学上可接受的盐，其中，R1选自以下基团：
9.根据权利要求1或2所述的式(I)所示的取代芳胺基芳杂环类化合物及其药学上可接受的盐，其结构式中，Ar选自其中，Z优先选自N或O；更优选的，Z选自N。
10.根据权利要求9所述的式(I)所示的取代芳胺基芳杂环类化合物及其药学上可接受的盐，其中，n选自0～3的整数，n优先选自1～3的整数。
11.根据权利要求1或2所述的式(I)所示的取代芳胺基芳杂环类化合物及其药学上可接受的盐，其结构式中，Ar选自其中，n选自0～3的整数，n优先选自1～3的整数。
12.根据权利要求1或2所述的式(I)所示的取代芳胺基芳杂环类化合物及其药学上可接受的盐，包括但不限于下述化合物：
I-1 N-[4-(四氟苯基)-N-(4-((2-((3-甲基氨甲酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)环丙烷-1,1-二酰胺；
I-2 N-(3-氟-4-((2-((3-(甲基氨甲酰基)苯基)氨基)吡啶-4-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺；
I-3 N-[4-(四氟苯基)-N-(4-((2-((4-甲基氨甲酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)环丙烷-1,1-二酰胺；
I-4 N-[4-(四氟苯基)-N-(4-((2-((2-甲基氨甲酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)环丙烷-1,1-二酰胺；
I-5 N-(4-(四氟苯基)-N-(4-((2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)环丙烷-1,1-二酰胺；
I-6 N-(4-(四氟苯基)-N-(4-((2-((3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)环丙烷-1,1-二酰胺；
I-7 N-(3-氟-4-((2-((3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺；
I-8 N-(4-(四氟苯基)-N-(4-((2-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)环丙烷-1,1-二酰胺；
I-9 4-((4-(4-(1-((4-氟苯基)氨甲酰基)环丙甲酰基)苯氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸；
I-10 3-((4-(2-氟-4-(1-((4-氟苯基)氨甲酰基)环丙甲酰基)苯氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸；
I-11 2-((4-(4-(1-((4-氟苯基)氨甲酰基)环丙甲酰基)苯氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸；
I-12 4-((4-(4-(1-((4-氟苯基)氨甲酰基)环丙甲酰基)苯氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯；
I-13 3-((4-(2-氟-4-(1-((4-氟苯基)氨甲酰基)环丙甲酰基)苯氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯；
I-14 2-((4-(4-(1-((4-氟苯基)氨甲酰基)环丙甲酰基)苯氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯；
I-15 N-(4-((2-((4-环丙氨甲酰基)-2-甲氧苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺；
I-16 N-(4-((2-((3-(环丙氨甲酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺；
I-17 N-(4-((2-((2-(环丙氨甲酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺；
I-18 N-(4-((2-((4-((环丙甲基)氨甲酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺；
I-19 N-(4-((2-((3-((环丙甲基)氨甲酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺；
I-20 N-(4-((2-((2-((环丙甲基)氨甲酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺；
I-21 N-(4-氟苯基)-N-(4-((2-((4-吗啉苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)环丙烷-1,1-二酰胺；
I-22 N-(4-氟苯基)-N-(4-((2-((3-吗啉苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)环丙烷-1,1-二酰胺；
I-23 N-(4-氟苯基)-N-(4-((2-((2-吗啉苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)环丙烷-1,1-二酰胺；
I-24 N-(3-氟-4-((2-((3-吗啉苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺；
I-25 N-(4-氟苯基)-N-(4-((2-((3-(吗啉甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)环丙烷-1,1-二酰胺；
I-26 N-(4-氟苯基)-N-(4-((2-((3-(2-吗啉乙基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)环丙烷-1,1-二酰胺；
I-27 N-(4-氟苯基)-N-(4-((6-((3-吗啉苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)环丙烷-1,1-二酰胺；
I-28 N-(4-((5-氟-6-((3-吗啉苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)环丙烷-1,1-二酰胺；
I-29 N-(4-氟苯基)-N-(4-((2-((3-吗啉苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)环丙烷-1,1-二酰胺；
I-30 N-(3-氟-4-((2-((3-吗啉苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺；
I-31 N-(4-氟苯基)-N-(4-((2-((5-氧-5,6,7,8-四氢化萘-2-基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)环丙烷-1,1-二酰胺；
I-32 N-(4-氟苯基)-N-(4-((2-((1-氧-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)环丙烷-1,1-二酰胺；
I-33 N-(4-氟苯基)-N-(4-((2-((1-氧-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-酮-5-基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)环丙烷-1,1-二酰胺；
I-34 N-(4-氟苯基)-N-(4-((2-((2-氧吲哚-5-基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)环丙烷-1,1-二酰胺；
I-35 N-(4-氟苯基)-N-(4-((2-((2-氧-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)环丙烷-1,1-二酰胺；
I-36 N-(4-氟苯基)-N-(4-((2-((2-氧-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-7-基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)环丙烷-1,1-二酰胺；
13.根据以上任意一项权利要求所述的式(I)所示的取代芳胺基芳杂环类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、对甲苯磺酸、甲磺酸盐、乙酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、马来酸盐的无机酸盐或有机酸。
14.根据权利要求14所述的式(I)所示的取代芳胺基芳杂环类化合物的药学上可接受的盐，其特征在于，所述的盐通过所述的式(I)所示的取代芳胺基芳杂环类化合物与上述有机酸或无机酸通过酸碱成盐反应形成。
15.包含权利要求是1-14任意一项所述的取代芳胺基芳杂环类化合物或其药学上可接受的盐和和药学上可接受的载体的组合物。
16.根据权利要求15所述的组合物，其被制备成片剂、胶囊或注射剂。
17.根据权利要求15所述的组合物，其特征在于，取代芳胺基芳杂环类化合物或其药学上可接受的盐的含量为组合物重量的0.1％～99.5％。
18.权利要求是1-14任意一项所述的取代芳胺基芳杂环类化合物或其药学上可接受的盐用于制备抗肿瘤药物的用途。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610803077.1A CN107793363B (zh) | 2016-09-06 | 2016-09-06 | 一种取代芳胺基芳杂环类化合物及其作为抗肿瘤药物的应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610803077.1A CN107793363B (zh) | 2016-09-06 | 2016-09-06 | 一种取代芳胺基芳杂环类化合物及其作为抗肿瘤药物的应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN107793363A true CN107793363A (zh) | 2018-03-13 |
| CN107793363B CN107793363B (zh) | 2021-02-26 |
Family
ID=61530499
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201610803077.1A Active CN107793363B (zh) | 2016-09-06 | 2016-09-06 | 一种取代芳胺基芳杂环类化合物及其作为抗肿瘤药物的应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN107793363B (zh) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110386901A (zh) * | 2018-04-23 | 2019-10-29 | 上海医药工业研究院 | 含磺酰苯胺嘧啶结构的化合物及其作为抗肿瘤药物的应用 |
| WO2021180006A1 (zh) * | 2020-03-10 | 2021-09-16 | 南京明德新药研发有限公司 | 乙烯基取代吡啶类化合物 |
| CN114394940A (zh) * | 2022-01-26 | 2022-04-26 | 武汉工程大学 | 一种环丙基-1,1二酰胺类化合物及其制备方法和应用 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101605761A (zh) * | 2007-02-23 | 2009-12-16 | 卫材R&D管理有限公司 | 对hgfr基因扩增细胞株显示优异的细胞增殖抑制效果和抗肿瘤效果的吡啶衍生物或嘧啶衍生物 |
| WO2010064300A1 (ja) * | 2008-12-02 | 2010-06-10 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 食道癌治療用組成物 |
| CN103068384A (zh) * | 2010-04-29 | 2013-04-24 | 德西费拉制药有限责任公司 | 表现出抗癌和抗增生活性的环丙基二甲酰胺以及类似物 |
-
2016
- 2016-09-06 CN CN201610803077.1A patent/CN107793363B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101605761A (zh) * | 2007-02-23 | 2009-12-16 | 卫材R&D管理有限公司 | 对hgfr基因扩增细胞株显示优异的细胞增殖抑制效果和抗肿瘤效果的吡啶衍生物或嘧啶衍生物 |
| WO2010064300A1 (ja) * | 2008-12-02 | 2010-06-10 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 食道癌治療用組成物 |
| CN103068384A (zh) * | 2010-04-29 | 2013-04-24 | 德西费拉制药有限责任公司 | 表现出抗癌和抗增生活性的环丙基二甲酰胺以及类似物 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| ZHAN, ZHENGSHENG 等: "Discovery of Anilinopyrimidines as Dual Inhibitors of c-Met and VEGFR-2: Synthesis, SAR, and Cellular Activity", 《ACS MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 * |
| 黄道伟 等: "新型 c-Met 抑制剂的设计合成及生物活性研究", 《中国药物化学杂志》 * |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110386901A (zh) * | 2018-04-23 | 2019-10-29 | 上海医药工业研究院 | 含磺酰苯胺嘧啶结构的化合物及其作为抗肿瘤药物的应用 |
| CN110386901B (zh) * | 2018-04-23 | 2022-11-25 | 上海医药工业研究院 | 含磺酰苯胺嘧啶结构的化合物及其作为抗肿瘤药物的应用 |
| WO2021180006A1 (zh) * | 2020-03-10 | 2021-09-16 | 南京明德新药研发有限公司 | 乙烯基取代吡啶类化合物 |
| CN115244041A (zh) * | 2020-03-10 | 2022-10-25 | 南京明德新药研发有限公司 | 乙烯基取代吡啶类化合物 |
| CN114394940A (zh) * | 2022-01-26 | 2022-04-26 | 武汉工程大学 | 一种环丙基-1,1二酰胺类化合物及其制备方法和应用 |
| CN114394940B (zh) * | 2022-01-26 | 2024-01-16 | 武汉工程大学 | 一种环丙基-1,1二酰胺类化合物及其制备方法和应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN107793363B (zh) | 2021-02-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO2017167182A1 (zh) | 一种选择性的c-kit激酶抑制剂 | |
| WO2018149382A1 (zh) | 含邻氨基杂芳环炔基的化合物及其制备方法和用途 | |
| CN104045642B (zh) | 含嘧啶或吡啶的稠环化合物及其作为抗肿瘤药物的应用 | |
| WO2015127872A1 (zh) | 2,4-二取代苯-1,5-二胺衍生物及其应用以及由其制备的药物组合物和药用组合物 | |
| WO2022217821A1 (zh) | 炔苯基苯酰胺类化合物及其应用 | |
| CN105732616B (zh) | 含联芳基酰胺结构的吡咯并吡啶类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN115322158A (zh) | 作为krasg12c蛋白抑制剂的取代喹唑啉类化合物 | |
| CN107793363B (zh) | 一种取代芳胺基芳杂环类化合物及其作为抗肿瘤药物的应用 | |
| CN108341801A (zh) | 多氟取代芳联杂环类衍生物、含其的药物组合物及其应用 | |
| CN110563697A (zh) | 2-吡啶甲酰胺类化合物的制备及应用 | |
| WO2020001351A1 (zh) | Egfr抑制剂及其制备和应用 | |
| CN107286140A (zh) | 取代芳胺基芳杂环类化合物及其作为抗肿瘤药物的应用 | |
| CN106349158B (zh) | 一种c-Met小分子抑制剂、含其的药物组合物及其药学应用 | |
| CN106032359B (zh) | 吲唑类化合物及其制备方法和用途 | |
| WO2013143376A1 (zh) | 含1，2，4-三嗪-3，5-二酮的喹啉类化合物及其应用 | |
| CN106831707A (zh) | 作为c‑Met激酶抑制剂的苯并杂环类衍生物及其医疗用途 | |
| CN103509024B (zh) | 嘧啶并苯并氮杂卓类化合物及其作为抗肿瘤药物的应用 | |
| CN104418867B (zh) | 作为PI3K/mTOR抑制剂的化合物，其制备方法和用途 | |
| WO2019154133A1 (zh) | 二噁烷并喹啉类化合物及其制备方法与应用 | |
| CN103626762B (zh) | 苯并吡啶氮杂卓类化合物及其应用 | |
| CN103626761B (zh) | 苯并吡啶氮杂卓类化合物及其作为抗肿瘤药物的应用 | |
| CN118221698A (zh) | Kras g12d抑制剂 | |
| CN108456214A (zh) | 含噁唑或咪唑结构的喹唑啉类化合物及其应用 | |
| JP7110335B2 (ja) | プロテインキナーゼ阻害剤として有用なピリドキナゾリン誘導体 | |
| CN110386901B (zh) | 含磺酰苯胺嘧啶结构的化合物及其作为抗肿瘤药物的应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |