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CN111548305B - 一种可用于靶向psma的喹啉类化合物及其制备方法 - Google Patents

一种可用于靶向psma的喹啉类化合物及其制备方法 Download PDF

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CN111548305B
CN111548305B CN202010398870.4A CN202010398870A CN111548305B CN 111548305 B CN111548305 B CN 111548305B CN 202010398870 A CN202010398870 A CN 202010398870A CN 111548305 B CN111548305 B CN 111548305B
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quinoline compound
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Beijing Ruida Fuming Technology Co ltd
Beijing Normal University
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Abstract

本发明涉及放射性药物化学和临床核医学技术领域，具体地说，涉及一种可用于靶向PSMA的喹啉类化合物及其制备方法。所述喹啉类化合物的结构如式I所示，其中，Glu‑Urea‑Lys‑结构位于5、6或7位，R1为18F、19F或‑N+(CH3)3，当R1为‑N+(CH3)3时，对应阴离子为三氟乙酸根、对甲苯磺酸根或三氟甲磺酸根。本发明还提供所述化合物的制备方法及应用。该类化合物与前列腺特异性膜抗原(PSMA)有很高的亲和性，特别适合用于人体前列腺癌诊断、分期和疗效评估。

Description

一种可用于靶向PSMA的喹啉类化合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及放射性药物化学和临床核医学技术领域，具体地说，涉及一种可用于靶向PSMA的喹啉类化合物及其制备方法。
背景技术
流行病学显示，前列腺癌发病率日益上升，早期原发前列腺癌通常采用前列腺根治性切除术治疗，但前列腺癌发病隐匿、进展缓慢，早期患者多无明显临床症状，并且治疗后复发率近30％～40％。确认生化复发患者(前列腺特异抗原PSA升高)是否发生临床复发，以及临床复发者的类型——属于局部复发、区域淋巴结转移还是远处转移，对进一步治疗规划和预后判断十分关键。然而，当PSA很低时(PSA<10ng/ml)，常规检查手段(血清PSA、B超、骨扫描、CT和MRI等)在探测淋巴结和骨转移灶的灵敏度和特异性上都有较大局限性，只有PSA达到很高水平时才能发现局部复发或远处转移灶，但此时已错过最好的治疗时机。
核医学分子显像PET/CT及PET/MR融合了功能成像与解剖成像，近年来在前列腺癌诊断中的应用受到人们的重视。18F-FDG是PET显像的常规示踪剂，但其经泌尿系统排泄，且在中高分化前列腺癌中常常表现为假阴性，导致其在前列腺癌中的应用受限。其他前列腺癌诊断剂如11C-胆碱、11C-乙酸盐、18F-Fluciclovine等的检测率和PSA水平正相关，在早期生化复发(PSA＜2μg/L)的患者中仅有50％检出率，临床应用局限较大。
前列腺特异性膜抗原(PSMA)是位于前列腺上皮细胞表面的跨膜蛋白，在正常前列腺以及前列腺增生细胞表面有所表达，在绝大多数前列腺癌细胞中明显上调(100～1000倍)，尤其当PSA极低时仍有很高的表达，因此PSMA已成为前列腺癌特异性诊断和治疗的重要靶点，是近年研究的热点。谷氨酸尿素小分子及其类似物(Glu-urea-R)是叶酸水解酶I活性抑制剂，同时能够竞争性抑制PSMA的NAALADase酶活性，因此能够高效、靶向的与前列腺癌细胞表面的PSMA相结合，并且通过内化作用进入到前列腺癌细胞内。基于谷氨酸尿素结构的小分子PET显像剂在临床诊疗上展现出极大的潜力，如68Ga-PSMA-11、18F-DCFPyL、18F-PSMA-1007等，68Ga-PSMA-11、18F-DCFPyL也正进行多中心临床Ⅱ/Ⅲ期试验。但目前研究的PSMA显像剂存在灵敏度较低、PSA极低时检出率低、腺体等非特异放射性摄取高、体内清除较慢等问题，这些问题甚至导致该类小分子(如177Lu-PSMA-617)在用于治疗患者时产生严重副反应(对腺体的损伤)。因此，开发体内清除快、具有高活性、高肿瘤靶/非靶比值、低腺体摄取的PSMA靶向化合物十分重要。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种体内清除快、具有高活性、高肿瘤靶/非靶比值、低腺体摄取的喹啉类化合物或其药用可接受的盐。
具体的，本发明首先提供了一种喹啉类化合物或其药用可接受的盐，所述喹啉类化合物与PSMA具有很高的亲和性，结构如式I所示：
Figure BDA0002488559090000021
其中，Glu-Urea-Lys-结构位于5、6或7位，R1为18F、19F或-N+(CH3)3，当R1为-N+(CH3)3时，对应阴离子为三氟乙酸根、对甲苯磺酸根或三氟甲磺酸根。
作为优选，当Glu-Urea-Lys-结构位于6或7位时，所述喹啉类化合物的抑制功能和显像功能更为突出。
当用于显像时，选择R1为18F所述的喹啉类化合物或其药用可接受的盐。
本发明进一步提供所述喹啉类化合物或其药用可接受的盐的制备方法，反应途径如下：
Figure BDA0002488559090000031
其中，Glu-Urea-Lys-结构位于5、6或7位，-N+(CH3)3所对应的阴离子为三氟乙酸根、对甲苯磺酸根或三氟甲磺酸根。
当-N+(CH3)3所对应的阴离子为三氟乙酸根时，各步骤的反应试剂与条件如下：(a)mCPBA,DCM(二氯甲烷),r.t.；
(b)NaOH,THF，EtOH，r.t.；
(c)DCM，NMe3(三甲胺)，THF，TFAA(三氟乙酸酐)，r.t.；
(d)2，3，5，6-Tetrafluorophenol(2，3，5，6-四氟苯酚),DCC,DMAP,DCM,r.t.；
(e)NH2-PSMA(2-[3-[1-叔丁酯-(5-氨基戊基)]-脲基]-戊二酸二叔丁酯),DCM,Et3N,r.t.；
(f)TBAF(四丁基氟化铵),MeCN(乙腈),55～65℃，优选为60℃；
(g)TFA(三氟乙酸),DCM,r.t.；
(h)18F-,TBAHCO3(四丁基碳酸氢铵),DMF,r.t.～55℃，优选为50℃。
当-N+(CH3)3所对应的阴离子为对甲苯磺酸根时，对上述反应试剂与条件进行如下更改即可：将步骤(c)中的三氟乙酸酐更改为对甲苯磺酸酐。
当-N+(CH3)3所对应的阴离子为三氟甲磺酸根时，对上述反应试剂与条件进行如下更改即可：将步骤(c)中的三氟乙酸酐更改为三氟甲磺酸酐。
本发明进一步提供所述的喹啉类化合物或其药用可接受的盐作为PSMA靶向抑制剂的应用。
本发明进一步提供一种PSMA靶向抑制剂，含有所述的喹啉类化合物或其药用可接受的盐。
本发明还提供一种用于结合PSMA的分子探针，含有所述的喹啉类化合物或其药用可接受的盐。
本发明进一步提供R1为18F时的喹啉类化合物或其药用可接受的盐作为靶向PSMA的肿瘤显像剂的应用。
本发明进一步提供一种靶向PSMA的肿瘤显像剂，含有R1为18F时的喹啉类化合物或其药用可接受的盐。
本发明进一步提供一种制备方法，其用于获得R1为18F时的喹啉类化合物或其药用可接受的盐，反应路径如下：
Figure BDA0002488559090000041
其中，Glu-Urea-Lys-结构位于5、6或7位，-N+(CH3)3所对应的阴离子为三氟乙酸根、对甲苯磺酸根或三氟甲磺酸根；
具体包括：
将式I-1所示前体化合物溶于DMF，而后加入已除水的含四丁基碳酸氢铵的18F-的反应容器中，在室温至55℃(更优选为50℃)下反应，即得。
本领域其他的类似反应中均需要加热条件，但发明人意外发现，本发明中的上述制备方法在室温下即可反应。
当反应温度为45～55℃时，反应时间优选为4～6min。
作为优选，所述前体化合物在DMF中的浓度为0.6～2.0mg/mL。
在一些方案中，用HPLC对所得到的反应产物进行分离纯化，作为优选，HPLC条件如下：Alltech Chrom BDS C18反向柱(10μm,10mm×250mm)，流动相为18～25％的乙醇水溶液，含0.2％H3PO4或0.5％AcOH，流速为5mL/min。
具体的，当Glu-Urea-Lys-结构位于5位时，流动相中的乙醇浓度优选为18％，当Glu-Urea-Lys-结构位于6或7位时，流动相中的乙醇浓度优选为25％，此条件下可以获得纯度大于98％的产品。
本发明进一步提供R1为18F时的喹啉类化合物或其药用可接受的盐，或所述的肿瘤显像剂，在正电子发射断层显像试剂中的应用。
本发明进一步提供R1为18F时的喹啉类化合物或其药用可接受的盐，或者所述的肿瘤显像剂，在正电子发射断层显像中的应用。
本发明进一步提供所述的喹啉类化合物或其药用可接受的盐，或所述的肿瘤显像剂，在制备人体前列腺癌诊断、分期或疗效评估的产品中的应用。
本发明进一步提供R1为18F时的喹啉类化合物或其药用可接受的盐，或者所述的肿瘤显像剂，在人体前列腺癌诊断、分期或疗效评估中的应用。
本发明中关于溶液浓度所提到的“％”均表示体积百分比浓度，计算公式为：溶液的体积百分比浓度＝溶质体积/溶液体积×100％。
本发明具有以下优点：
本发明提供了一类新结构的可用于前列腺特异性膜抗原靶向的抑制剂，在放射性核素标记后，通过小鼠体内分布实验表明，其主要通过肾脏排谢，而在非靶组织和器官代谢快、摄取低。在前列腺癌模型鼠体内的micro-PET/CT显像结果中表明，该类探针在PSMA表达的前列腺癌肿瘤中摄取较高，并能够被PSMA抑制剂2-磷酸甲基戊二酸(2-PMPA)所抑制，其有望应用于临床，成为靶向PSMA的新型显像剂。
附图说明
图1为本发明实施例1-24化合物的合成路线，以及实施例25放射性标记路线，图中，a～h表示各步骤的反应试剂及条件，具体为：(a)mCPBA,DCM,r.t.；(b)NaOH,THF,EtOH,r.t.；(c)DCM,NMe3,THF,TFAA,r.t.；(d)2,3,5,6-Tetrafluorophenol,DCC,DMAP,DCM,r.t.；(e)NH2-PSMA,DCM,Et3N,r.t.；(f)TBAF,MeCN,60℃；(g)TFA,DCM,r.t.；(h)18F-,TBAHCO3,DMF,50℃；
图2为本发明实施例28中18F标记化合物在LNCaP荷瘤鼠体内PET显像结果，图中由左至右依次为[18F]8、[18F]16、[18F]24和18F-DCFPyL的显像结果；
图3为本发明实施例28中以2-磷酸甲基戊二酸(2-PMPA)为阻断剂，与显像剂共注射于荷瘤鼠体内PET显像结果，图中由左至右依次为[18F]8+2-PMPA、[18F]16+2-PMPA、[18F]24+2-PMPA的显像结果；
图4为[18F]16和18F-DCFPyL在同一患者体内PET/CT显像结果，图中由左至右依次为[18F]16和18F-DCFPyL的显像结果。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
本发明实施例1-24化合物的合成路线，以及实施例25放射性标记路线参见图1。图中，a～h表示各步骤的反应试剂及条件，具体为：(a)mCPBA,DCM,r.t.；(b)NaOH,THF,EtOH,r.t.；(c)DCM,NMe3,THF,TFAA,r.t.；(d)2,3,5,6-Tetrafluorophenol,DCC,DMAP,DCM,r.t.；(e)NH2-PSMA,DCM,Et3N,r.t.；(f)TBAF,MeCN,60℃；(g)TFA,DCM,r.t.；(h)18F-,TBAHCO3,DMF,50℃。
实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件，或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可通过正规渠道商购买得到的常规产品。
实施例1合成中间体1
称取1640mg喹啉-5-甲酸乙酯，2120mg间氯过氧苯甲酸于250mL圆底烧瓶中，加入约50mL无水二氯甲烷，室温搅拌反应2小时，旋蒸浓缩，硅胶柱分离得产物，即中间体1，结构如下，产率：94％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ9.38(d,J＝8.8Hz,1H),8.96(dd,J＝4.2,1.7Hz,1H),8.36-8.29(m,2H),7.76(dd,J＝8.4,7.3Hz,1H),7.54(dd,J＝8.7,4.2Hz,1H),4.48(q,J＝7.2Hz,2H),1.47(t,J＝7.1Hz,3H).
Figure BDA0002488559090000061
实施例2合成中间体2
称取1680mg中间体1于250mL圆底烧瓶，加入约50mL四氢呋喃溶解，再加入溶于15mL水的1230mg氢氧化钠，室温搅拌反应10小时。旋蒸除去四氢呋喃，加入20mL水稀释，用50mL乙酸乙酯洗涤水相，缓慢滴加1M盐酸调节pH至2-4，大量白色固体析出，抽滤后烘干得到产物中间体2，结构如下，产率：100％。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ13.63(s,1H),8.82(d,J＝8.7Hz,1H),8.77(d,J＝9.0Hz,1H),8.67(dd,J＝6.1,0.8Hz,1H),8.34(dd,J＝7.3,1.3Hz,1H),7.89(dd,J＝8.8,7.3Hz,1H),7.59(dd,J＝9.0,6.1Hz,1H).
Figure BDA0002488559090000071
实施例3合成中间体3
称取1500mg中间体2，1590mg 2,3,5,6-四氟苯酚，1960mg二环己基碳二亚胺于250mL圆底烧瓶，加入约50mL无水二氯甲烷溶解，室温搅拌反应12小时，抽滤后浓缩滤液，硅胶柱分离得产物中间体3，结构如下，产率：77％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.19(d,J＝9.1Hz,1H),8.99(d,J＝8.3Hz,1H),8.73(d,J＝7.3Hz,2H),7.99–7.92(m,1H),7.58–7.51(m,1H),7.12(tt,J＝9.8,7.0Hz,1H).
Figure BDA0002488559090000072
实施例4合成中间体4
称取980mg中间体3于250mL圆底烧瓶，加入约50mL无水二氯甲烷溶解，再加入8.7mL三甲胺(四氢呋喃溶液，2mol/L)，在搅拌下缓慢滴加1.2mL三氟乙酸酐，室温搅拌反应30分钟，抽滤后旋蒸除去溶剂，加入50mL乙酸乙酯，超声使混合充分均匀，抽滤，并以乙酸乙酯和乙醚清洗固体，烘干得到产物中间体4，结构如下，产率：31％。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ9.54(d,J＝9.4Hz,1H),8.85(dd,J＝7.2,1.1Hz,1H),8.57(d,J＝8.5Hz,1H),8.51(d,J＝9.4Hz,1H),8.21(dd,J＝8.2,7.6Hz,1H),8.09(tt,J＝10.8,7.4Hz,1H),3.74(s,9H).
Figure BDA0002488559090000081
实施例5合成中间体5
称取473mg中间体4，462mg 2-[3-[1-叔丁酯-(5-氨基戊基)]-脲基]-戊二酸二叔丁酯于100mL圆底烧瓶，加入约30mL无水二氯甲烷和0.65mL三乙胺，室温搅拌反应3小时。抽滤后滤液旋蒸浓缩，有胶状固体粘于瓶壁，用尽量少的乙腈溶解，加入大量乙醚，混匀后静置30分钟，将溶液直接倒出弃去，瓶壁上粘有胶状固体，加10mL二氯甲烷溶解，溶液通过0.22μm滤膜，旋蒸除去二氯甲烷，得到产物，结构如下，产率：77％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ9.08(d,J＝9.3Hz,1H),8.79(t,J＝5.5Hz,1H),8.30(d,J＝9.3Hz,1H),8.20(d,J＝8.4Hz,1H),7.99(dd,J＝8.4,7.2Hz,1H),7.95–7.92(m,1H),6.35–6.29(m,2H),4.08–3.96(m,2H),3.70(s,9H),2.86(s,3H),2.30–2.16(m,2H),1.91–1.83(m,1H),1.74–1.52(m,6H),1.39(s,27H).
Figure BDA0002488559090000082
实施例6合成中间体6
称取640mg中间体5于100mL圆底烧瓶，加入5mL无水乙腈溶解，加入1mL四丁基氟化铵(1M in THF)，60℃油浴加热回流反应3小时，旋蒸除去乙腈，加入少量二氯甲烷溶解后硅胶柱分离得产物中间体6，结构如下，产率：45％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.95(t,J＝8.6Hz,1H),8.02(dd,J＝5.6,4.0Hz,1H),7.72(s,1H),7.71(d,J＝2.2Hz,1H),7.16(dd,J＝9.1,2.6Hz,1H),6.77(s,1H),4.34(dd,J＝8.3,4.2Hz,1H),4.08(dd,J＝7.7,5.1Hz,1H),3.52(dd,J＝12.2,6.2Hz,2H),2.23(dtd,J＝22.9,16.3,6.4Hz,2H),1.89–1.82(m,1H),1.81–1.61(m,9H),1.46(s,9H),1.43(s,9H),1.39(s,9H).
Figure BDA0002488559090000091
实施例7合成标记前体7
称取400mg中间体5于100mL圆底烧瓶，加入5mL无水二氯甲烷溶解，加入5mL三氟乙酸，室温下搅拌反应2小时，旋蒸除去溶剂，加入乙酸乙酯，抽滤并用乙酸乙酯清洗固体，烘干后得到标记前体7，结构如下，产率：54％。1H NMR(600MHz,(CD3)2SO)δ12.55(s,3H),9.06(d,J＝9.3Hz,1H),8.80(t,J＝5.5Hz,1H),8.29(d,J＝9.4Hz,1H),8.20(d,J＝8.5Hz,1H),8.02–7.98(m,1H),7.95–7.92(m,1H),6.35(dd,J＝8.3,3.7Hz,2H),4.10(ddd,J＝10.9,8.2,5.6Hz,2H),3.70(s,9H),2.31–2.19(m，3H)，1.92(tdd,J＝9.7，7.8,4.5Hz，1H)，1.76–1.68(m,2H),1.59(dt,J＝14.6,7.3Hz,3H),1.46–1.34(m,3H).NMR(101MHz,(CD3)2SO)δ174.53,174.14,173.69,166.65,157.30,155.45,144.55,140.04,134.59,130.98,130.62,127.93,125.25,113.15,54.41,52.30,51.65,31.83,29.88,28.62,27.54,22.68,20.74.MS(ESI+)m/z 532.2411[M]+(calculated for C25H34N5O8 +:532.2402)
Figure BDA0002488559090000092
实施例8合成标准品8
称取230mg中间体6于100mL圆底烧瓶，加入5mL无水二氯甲烷溶解，加入5mL三氟乙酸，室温下搅拌反应2小时，旋蒸除去溶剂，加入乙酸乙酯，抽滤并用乙酸乙酯清洗固体，烘干后得到标准品8，结构如下，产率：86％。1H NMR(600MHz,(CD3)2SO)δ12.48(s,3H),8.82(t,J＝8.7Hz,1H),8.68(t,J＝5.5Hz,1H),7.97(d,J＝8.4Hz,1H),7.87–7.82(m,1H),7.73(d,J＝6.9Hz,1H),7.42(dd,J＝9.1,2.4Hz,1H),6.33(dd,J＝8.2,3.4Hz,2H),4.10(qd,J＝8.1,5.7Hz,2H)，2.31–2.19(m，2H)，1.96–1.88(m,1H),1.72(td,J＝14.3,8.6Hz，2H)，1.64–1.52(m，3H)，1.44–1.33(m,2H).NMR(151MHz,(CD3)2SO)δ174.88(d,J＝57.9Hz),174.26,167.70,162.00,160.40,157.83,145.83(d,J＝17.3Hz),141.56(d,J＝9.9Hz),135.53,130.63,129.87,125.99,124.53,111.35(d,J＝42.1Hz),52.85,52.19,32.36,30.44,29.22,28.11,23.20,21.28.MS(ESI+)m/z 491.1582[M]+(calculated for C22H24N8O4F+:491.1584)
Figure BDA0002488559090000101
实施例9合成中间体9
由喹啉-6-甲酸乙酯和间氯过氧苯甲酸反应制得标记前体10，其反应的原料比例、溶剂、反应条件等均与中间体1的制备相同，结构如下，产率：73％。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ8.78(d,J＝1.8Hz,1H),8.70(dd,J＝6.1,0.9Hz,1H),8.63(d,J＝9.1Hz,1H),8.25(dd,J＝9.1,1.9Hz,1H),8.16(d,J＝8.6Hz,1H),7.58(dd,J＝8.5,6.1Hz,1H),4.41(q,J＝7.1Hz,2H),1.39(t,J＝7.1Hz,3H).
Figure BDA0002488559090000102
实施例10合成中间体10
由中间体9在碱性条件下水解制得中间体10，其反应的原料比例、溶剂、反应条件等均与中间体2的制备相同，结构如下，产率：100％。1H NMR(600MHz,(CD3)2SO)δ13.48(s,1H),8.74(d,J＝1.4Hz,1H),8.68(d,J＝5.8Hz,1H),8.60(d,J＝9.0Hz,1H),8.24(dd,J＝9.1,1.7Hz,1H),8.13(d,J＝8.5Hz,1H),7.56(dd,J＝8.4,6.1Hz,1H).
Figure BDA0002488559090000103
实施例11合成中间体11
由中间体10和2,3,5,6-四氟苯酚反应制得中间体11，其反应的原料比例、溶剂、反应条件等均与中间体3的制备相同，结构如下，产率：76％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.91(m,3H),8.55(d,J＝5.8Hz,1H),8.12(dd,J＝8.3,3.7Hz,1H),7.57(s,1H),7.13(m,1H).
Figure BDA0002488559090000111
实施例12合成中间体12
由中间体11和三甲胺，三氟乙酸酐反应制得中间体12，其反应的原料比例、溶剂、反应条件等均与中间体4的制备相同，结构如下，产率：62％。1H NMR(600MHz,(CD3)2SO)δ9.23(d,J＝2.0Hz,1H),9.19(d,J＝8.9Hz,1H),8.57(dd,J＝8.9,2.0Hz,1H),8.45(d,J＝9.1Hz,1H),8.35(d,J＝8.8Hz,1H),8.09(tt,J＝10.9,7.5Hz,1H),3.74(s,9H).
Figure BDA0002488559090000112
实施例13合成中间体13
由中间体12和2-[3-[1-叔丁酯-(5-氨基戊基)]-脲基]-戊二酸二叔丁酯制得中间体13，其反应的原料比例、溶剂、反应条件等均与中间体5的制备相同，结构如下，产率：95％。1H NMR(600MHz,(CD3)2SO)δ8.96(d,J＝8.9Hz,1H),8.85(t,J＝5.5Hz,1H),8.67(d,J＝1.9Hz,1H),8.35(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),8.31(d,J＝9.0Hz,1H),8.18(d,J＝8.8Hz,1H),6.30(m,2H),4.01(m,2H),3.70(s,9H),3.09(s,3H),2.22(m,2H),1.87(td,J＝13.8,6.6Hz,1H),1.62(m,6H),1.38(m,27H).
Figure BDA0002488559090000113
实施例14合成中间体14
由中间体13和四丁基氟化铵反应制得中间体14，其反应的原料比例、溶剂、反应条件等均与中间体6的制备相同，结构如下，产率：75％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.46(s,1H),8.40(t,J＝8.3Hz,1H),8.18(d,J＝8.7Hz,1H),7.99(d,J＝8.7Hz,1H),7.15(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),6.97(s,1H),4.32(dd,J＝9.5,5.5Hz,1H),4.20(dd,J＝7.6,5.2Hz,1H),3.52(td,J＝13.7,6.9Hz,2H),2.35–2.24(m,2H),1.90–1.66(m,10H),1.46(s,9H),1.44(s,9H),1.39–1.38(s,9H).
Figure BDA0002488559090000121
实施例15合成标记前体15
由中间体13与三氟乙酸反应，脱保护制得标记前体15，其反应的原料比例、溶剂、反应条件等均与标记前体7的制备相同，结构如下，产率：80％。1H NMR(600MHz,CD3OD)δ8.86(d,J＝9.1Hz,1H),8.57(s,1H),8.31(d,J＝8.8Hz,1H),8.21(d,J＝8.9Hz,1H),8.17(d,J＝9.0Hz,1H),4.29(m,1H),4.25(dd,J＝8.4,5.0Hz,1H),3.77(s,9H),3.47(dd,J＝13.2,7.2Hz,2H),2.38(m,2H),2.09(m,1H),1.87(m,3H),1.71(m,4H),1.53(m,3H).NMR(151MHz,(CD3)2SO)δ174.53,174.12,173.74,165.12,157.26,156.36,145.30,143.03,134.59,129.97,128.68,127.59,127.23,113.24,54.44,52.30,51.77,31.84,30.13,28.66,27.72,22.71,20.71.MS(ESI+)m/z 532.2411[M]+(calculated for C25H34N5O8 +:532.2402)
Figure BDA0002488559090000122
实施例16合成标准品16
由中间体14与三氟乙酸反应，脱保护制得标准品16，其反应的原料比例、溶剂、反应条件等均与标准品8的制备相同，结构如下，产率：84％。1H NMR(600MHz,CD3OD)δ8.58(t,J＝12.6Hz,1H),8.45(s,1H),8.17(d,J＝12.6Hz,1H),7.93(d,J＝9.0,1H),7.31(dd,J＝8.4,2.3Hz,1H),4.30(m,2H),3.45(m,3H),2.39(m,2H),2.12(m,1H),1.88(m,2H),1.70(m,3H),1.53(m,2H).NMR(151MHz,CD3OD)δ175.77,175.20,174.75,168.60,159.52,147.51,144.51,133.23,129.50,128.16,127.08,111.36(d,J＝45.5Hz,1H),53.35,52.87,40.32,32.61,30.45,29.35,28.26,23.45.MS(ESI+)m/z 491.1585[M]+(calculated forC22H24N8O4F+:491.1584)
Figure BDA0002488559090000131
实施例17合成中间体17
由喹啉-7-甲酸乙酯和间氯过氧苯甲酸反应制得标记前体17，其反应的原料比例、溶剂、反应条件等均与中间体1的制备相同，结构如下，产率：75％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.77(d,J＝6.0Hz,1H),8.29(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),8.08(t,J＝1.8Hz,1H),7.88(d,J＝8.5Hz,1H),7.57(m,1H),7.47(m,1H),4.48(q,2H),1.46(t,3H).
Figure BDA0002488559090000132
实施例18合成中间体18
由中间体17在碱下水解制得中间体18，其反应的原料比例、溶剂、反应条件等均与中间体2的制备相同，结构如下，产率：84％。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ13.51(s,1H),9.09(s,1H),8.66(dd,J＝6.1,0.8Hz,1H),8.18(m,2H),8.01(d,J＝8.5Hz,1H),7.59(dd,J＝8.5,6.1Hz,1H).
Figure BDA0002488559090000133
实施例19合成中间体19
由中间体18和2,3,5,6-四氟苯酚反应制得中间体19，其反应的原料比例、溶剂、反应条件等均与中间体3的制备相同，结构如下，产率：77％。1H NMR(600MHz,(CD3)2SO)δ9.32(s,1H),8.75(d,J＝6.0Hz,1H),8.35(m,2H),8.10(d,J＝8.5Hz,1H),8.05(ddd,J＝18.3,9.2,5.4Hz,1H),7.71(dd,J＝8.5,6.1Hz,1H).
Figure BDA0002488559090000134
实施例20合成中间体20
由中间体19和三甲胺，三氟乙酸酐反应制得中间体20，其反应的原料比例、溶剂、反应条件等均与中间体4的制备相同，结构如下，产率：37％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ9.01(d,J＝1.2Hz,1H),8.81(d,J＝9.0Hz,1H),8.72(d,J＝8.9Hz,1H),8.44(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),8.16(d,J＝8.6Hz,1H),7.10(ddd,J＝9.9,7.1,2.8Hz,1H),3.97(s,9H).
Figure BDA0002488559090000141
实施例21合成中间体21
由中间体20和2-[3-[1-叔丁酯-(5-氨基戊基)]-脲基]-戊二酸二叔丁酯制得中间体21，其反应的原料比例、溶剂、反应条件等均与中间体5的制备相同，结构如下，产率：80％。1H NMR(600MHz,(CD3)2SO)δ8.91(t,J＝6.9Hz,2H),8.60(s,1H),8.34(d,J＝9.0Hz,1H),8.24(q,J＝8.6Hz,2H),6.30(m,2H),4.01(m,2H),3.71(s,9H),3.09(s,3H),2.22(m,2H),1.86(td,J＝13.2,7.4Hz,1H),1.60(m,6H),1.39(m,27H).
Figure BDA0002488559090000142
实施例22合成中间体22
由中间体21和四丁基氟化铵反应制得中间体22，其反应的原料比例、溶剂、反应条件等均与中间体6的制备相同，结构如下，产率：70％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.46(s,1H),8.28(t,J＝8.3Hz,1H),8.08(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.91(d,J＝8.4Hz,1H),7.15(m,2H),5.21(m,2H),4.36(m,2H),3.56(m,1H),3.46(m,1H),2.35(m,2H),1.75(m,8H),1.46(s,9H),1.43(s,9H),1.34(s,9H).
Figure BDA0002488559090000143
实施例23合成标记前体23
由中间体21与三氟乙酸反应，脱保护制得标记前体23，其反应的原料比例、溶剂、反应条件等均与标记前体7的制备相同，结构如下，产率：80％。1H NMR(600MHz,CD3OD)δ8.81(d,J＝9.0Hz,1H),8.60(s,1H),8.21(d,J＝8.5Hz,1H),8.18(d,J＝8.8Hz,2H),4.30(dd,J＝8.3,4.7Hz,2H),3.78(s,9H),3.47(t,J＝6.8Hz,2H),2.39(m,2H),2.13(m,1H),1.88(m,3H),1.70(m,4H),1.52(m,3H).NMR(101MHz,(CD3)2SO)δ174.58,174.19,173.76,164.95,157.35,156.11,143.96,141.92,137.28,129.11,128.27,127.48,127.24,113.86,54.49,52.24(d,J＝21.5Hz),51.73(d,J＝3.3Hz),31.76(d,J＝20.3Hz),29.9,28.69,27.56(d,J＝3.5Hz),22.76,20.78.MS(ESI+)m/z 532.2428[M]+(calculated for C25H34N5O8 +:532.2402)
Figure BDA0002488559090000151
实施例24合成标准品24
由中间体22与三氟乙酸反应，脱保护制得标准品24，其反应的原料比例、溶剂、反应条件等均与标准品8的制备相同，结构如下，产率：86％。1H NMR(600MHz，CD3OD)δ8.53(t，J＝8.4Hz，1H)，8.32(s，1H)，8.06(d，J＝8.5Hz，1H)，7.99(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.31(dd，J＝8.8，2.1Hz，1H)，4.31(ddd,J＝7.4,4.9,1.9Hz,2H),3.45(m,3H),3.33(m,1H)，3.28(m，1H)，2.40(m，2H)，2.13(m，1H)，1.89(m，2H)，1.71(m，3H),1.53(m,2H).NMR(151MHz,CD3OD)δ175.11,174.51,167.96,162.74,161.13,158.83,144.99(d,J＝16.5Hz),142.64(d,J＝10.1Hz),136.78,128.55,128.14,126.31,124.45,111.26(d,J＝42.1Hz),52.64,52.19，39.65，31.93，29.76，28.61，27.54，22.71.MS(ESI+)m/z 491.1585[M]+(calculated forC22H24N8O4F+:491.1584)
Figure BDA0002488559090000152
实施例25 18F标记化合物的制备
化合物[18F]8、[18F]16、[18F]24的制备：
QMA柱依次使用5mL 0.075M四丁基碳酸氢铵水溶液和5mL去离子水通过并吹干，加速器生产的[18F]F-离子富集在QMA柱上，用1.0mL淋洗液(含四丁基碳酸氢铵6.8mg，乙腈/水＝7/3)将[18F]F-从QMA柱上洗脱至15mL玻璃反应管。利用热空气115℃加热，连续通入100mL/min流速的N2吹干，再分两次加入2.5mL无水乙腈共沸吹干，保证反应体系无水。反应管冷却至室温后，将溶于500μL无水N,N-二甲基甲酰胺的0.5mg标记前体[分别为化合物7，15，23]加入反应管。在50℃条件下，加热反应5分钟。冷却后加入5mL流动相稀释，通过HPLC分离纯化，分离条件：Alltech Chrom BDS C18反向柱(10μm，10mm×250mm)，流动相为不同比例的乙醇水溶液，含0.2％H3PO4，流速为5mL/min，收集目标产物的流出液，加入缓冲盐溶液中和并用纯净水配制成所需要的浓度，未校正产率＝终产物活度/QMA捕获的18F-活度×100％。
实验结果如表1所示，未校正标记产率在30％左右，所得产物进行分析型HPLC检测。HPLC分析条件：Phenomenex Gemini C18色谱柱(5μm,4.6×150mm)；CH3CN/H2O＝20％/80％，含0.1％三氟乙酸；流速,1mL/min。标记产物与稳定氟代化合物共进样，二者保留时间一致。
表1 18F标记化合物在半制备柱上的分离条件
Figure BDA0002488559090000161
实施例26标准品与PSMA亲和力测量
将LNCaP细胞裂解物(PSMA)与标准品(化合物8、16、24分别测定)(0.01nM-100μM，每个浓度平行三孔)在4μM N-乙酰天门冬氨酰谷氨酸(NAAG)存在下于37℃下孵育2小时。NAAG被PSMA水解的产物谷氨酸与谷氨酸检测试剂盒(Molecular Probes Inc.,Eugene,OR,USA)的工作溶液在37℃孵育1小时。利用酶标仪检测每孔荧光强度(激发波长490nm，发射波长642nm)，确定PSMA酶活性被抑制50％的样品浓度，得到IC50值，根据Cheng-Prusoff方程Ki＝IC50/(1+S/Km)得到样品的Ki值。化合物8、16、24的Ki值分别为24.8nM、4.8nM和4.6nM，化合物16和24的活性优于在相同测量条件下19F-DCFPyL(Ki＝6.1nM)。实施例27正常小鼠体内生物分布实验
通过体内分布实验研究了18F标记化合物在正常ICR小鼠体内的药代动力学性质。
将5-10μCi标记化合物(100μL生理盐水溶液，含5％乙醇)由尾静脉注射入正常小鼠(ICR，雄性，20-22g)体内(n＝5)，分别于注射后2分钟、10分钟、30分钟和60分钟将其断头处死，解剖取出相关脏器，测量湿重及放射性计数。数据表示为脏器中放射性百分剂量(％ID/organ)和每克脏器中放射性百分剂量(％ID/g)。
实验结果如表2所示，本发明提供的18F标记化合物主要通过肾脏排泄，其余主要脏器均迅速清除。
表2 18F标记化合物的正常小鼠(n＝5)体内生物分布a
Figure BDA0002488559090000171
Figure BDA0002488559090000181
注：a表示％ID/g，平均值±标准偏差；b表示％ID/脏器。
实施例28PSMA高表达荷瘤鼠在体Micro-PET/CT显像
取右侧前肢腋下接种了LNCaP细胞(人源PSMA高表达前列腺癌细胞)的NOD-SCID小鼠，肿瘤直径约为0.8cm，将制备的[18F]8用生理盐水稀释至1mCi/mL，取0.1mL(100μCi，3.7MBq)[18F]8，经尾静脉注射入LNCaP荷瘤鼠，显像剂注射后60min，以1.5％异氟烷和氧混合气体持续吸入麻醉，利用Micro PET/CT扫描，[18F]16、[18F]24和18F-DCFPyL分别进行同一只荷瘤鼠Micro PET/CT显像，结果见图2，图中由左至右依次为[18F]8、[18F]16、[18F]24和18F-DCFPyL的显像结果。可见，四种探针在肿瘤部位均有明显的放射性浓聚(箭头处)，[18F]8、[18F]16、[18F]24和18F-DCFPyL的SUV值分别为1.34、3.23、3.29和2.17，[18F]16、[18F]24的肿瘤摄取值约为18F-DCFPyL摄取值的1.5倍。四种探针均主要通过肾脏排泄，肝脏和脾脏也有少量非特异摄取，其他主要器官和组织未见明显放射性浓聚。
以2-磷酸甲基戊二酸(2-PMPA)为阻断剂，与显像剂共注射(50μg 2-PMPA和0.1mL100μCi显像剂)于荷瘤鼠，可见肿瘤和肾脏摄取被显著抑制(图3)。
实施例29[18F]16在前列腺癌患者体内PET/CT显像
化合物[18F]16通过临床科研伦理审查后，进行临床研究。前列腺癌患者由静脉按7.4MBq(0.20mCi)/kg的剂量注射[18F]16，注射后60min行全身PET/CT静态显像；作为对比，被试者间隔三天行18F-DCFPyL检查。PET图像重建参数如下：OSEM迭代算法，3次迭代，21个子集，高斯滤波：半高宽3.0mm，图像矩阵：344，散射校正。结果见图4，图中由左至右依次为[18F]16和18F-DCFPyL的显像结果。两种探针在受试者体内均主要分布于唾液腺、肾脏、肝脏，髂骨和淋巴结转移灶均清晰可见(图4箭头处)。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (7)

1.一种喹啉类化合物或其药用可接受的盐，其特征在于，所述喹啉类化合物的结构如式I所示：
Figure FDA0003099338220000011
其中，Glu-Urea-Lys-结构位于6或7位，R1为18F。
2.一种用于结合PSMA的分子探针，其特征在于，含有权利要求1所述的喹啉类化合物或其药用可接受的盐。
3.权利要求1所述的喹啉类化合物或其药用可接受的盐作为靶向PSMA的肿瘤显像剂的应用。
4.一种靶向PSMA的肿瘤显像剂，其特征在于，含有权利要求1所述的喹啉类化合物或其药用可接受的盐。
5.一种制备方法，其用于获得权利要求1所述的喹啉类化合物或其药用可接受的盐，其特征在于，反应路径如下：
Figure FDA0003099338220000012
其中，Glu-Urea-Lys-结构位于6或7位，-N+(CH3)3所对应的阴离子为三氟乙酸根、对甲苯磺酸根或三氟甲磺酸根；
具体包括：
将式I-1所示前体化合物溶于DMF，而后加入已除水的含四丁基碳酸氢铵的18F-的反应容器中，在室温至55℃下反应，即得。
6.权利要求1所述的喹啉类化合物或其药用可接受的盐，或权利要求 4所述的肿瘤显像剂，在正电子发射断层显像试剂中的应用。
7.权利要求1所述的喹啉类化合物或其药用可接受的盐，或权利要求 4所述的肿瘤显像剂，在制备人体前列腺癌诊断、分期或疗效评估的产品中的应用。
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