CN111514111A

CN111514111A - 一种含有枸橼酸莫沙必利的药物组合物及其制备方法

Info

Publication number: CN111514111A
Application number: CN202010375279.7A
Authority: CN
Inventors: 邵飞; 张梦宇; 林舒丹; 冯岩; 康心汕
Original assignee: Fujian Haixi Pharmaceuticals Co Ltd
Current assignee: Fujian Haixi Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date: 2020-05-07
Filing date: 2020-05-07
Publication date: 2020-08-11

Abstract

本发明公开了一种含有枸橼酸莫沙必利的药物组合物及其制备方法。本发明所述的药物组合物将枸橼酸莫沙必利与低取代羟丙纤维素混悬分散于水溶性淀粉溶液中，并进行喷雾干燥后与药学上可接受的辅料进行混合，压片。所制备的片剂具有溶出度好、稳定性高等优点。

Description

一种含有枸橼酸莫沙必利的药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种含有枸橼酸莫沙必利的药物组合物及其制备方法。

背景技术

枸橼酸莫沙必利为消化道促动力剂，是选择性5-羟色胺4(5-HT4)受体激动剂。其作用原理通过兴奋胃肠道胆碱能中间神经元及肌间神经丛的5-HT4受体，促进乙酰胆碱的释放，从而增强胃肠道运动。

枸橼酸莫沙必利片是由日本住友制药株式会社研制的消化道促动力剂，1998 年首次在日本获批上市，商品名为

上市剂型包括片剂及颗粒剂。 2000年，日本住友株式会社获准在中国进口上市枸橼酸莫沙必利片及颗粒剂，商品名为

迄今为止，枸橼酸莫沙必利主要在亚洲及南美洲等多个国家上市，并已成为中国慢性胃病专家推荐的治疗慢性胃病伴随的消化道不良症状的主要药物之一。2006年，住友的颗粒剂批准文号在国内注销不再上市，目前在国内仅上市片剂，规格为5mg(以无水枸橼酸莫沙必利计)。

国内仿制药或新药剂型包括片剂、胶囊、分散片、颗粒剂、口崩片、滴丸剂、口服溶液等。

枸橼酸莫沙必利为白色或类白色结晶性粉末，其化学名为4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-{[4-(4-氟苄基)-2-吗啉基]甲基}苯甲酰胺枸橼酸二水合物，结构式如下：

分子式：C₂₁H₂₅ClFN₃O₃·C₆H₈O₇·2H₂O

分子量：650.05

枸橼酸莫沙必利为BCSⅡ类药物，为低溶解药物。因此药物成分在制剂中的溶出速率快慢对药物体内生物利用度高低的影响只为关键。经研究发现国内现有已上市含4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-{[4-(4-氟苄基)-2-吗啉基]甲基}苯甲酰胺枸橼酸二水合物组合物的片剂在pH6.8缓冲盐介质中溶出普遍偏低(45min溶出不到 60％)。同时制剂稳定性考察过程中有关物质增长显著，制剂稳定性差。

CN101816639B公开了一种含有枸橼酸莫沙必利的片剂及其制备方法，该方法包括将枸橼酸莫沙必利加入无水乙醇中，60℃～65℃水浴加热至完全溶解后加入水溶性载体材料并搅拌使其溶解，然后将溶液转至旋转蒸发仪中，60℃减压蒸除乙醇，制成固体分散体，然后进行进一步加工成片剂，工艺较为复杂。

CN101273973B公开了一种用粉末直接压片制备的含有枸橼酸莫沙必利的药物组合物及其制备方法。该专利技术制备的片剂可快速崩解，但对于难溶性药物而言，快速崩解后，药物也不一定能溶解于溶出介质中。

CN104188927A公开了一种枸橼酸莫沙必利片剂及其制备方法，该方法包括将枸橼酸溶解在乙醇中，加入枸橼酸莫沙必利原料，搅拌使溶解，干燥该溶液，得到混合物；然后将此混合物与药学上可接受的辅料混合，压片。该专利技术采用枸橼酸作为增溶剂，但是由于枸橼酸熔点低，压片过程中容易粘冲，增加了工艺制备难度。

发明内容

针对现有发明的不足，本发明意在提供一种工艺简便可行，同时溶出度、稳定性均满足要求的制剂组合物。

经大量研究发现：当枸橼酸莫沙必利与低取代羟丙纤维素充分接触后可显著提高枸橼酸莫沙必利在pH6.8缓冲盐介质中的溶解度。并且将枸橼酸莫沙必利与低取代羟丙纤维素分散混悬于水溶性淀粉溶液中进行喷雾干燥后，所得颗粒可获得在pH6.8缓冲盐介质中更高的溶解度水平。

将上述喷雾干燥所得颗粒进一步与药学上可接受的辅料进行混合，压片，制得溶出度高、有关物质稳定的枸橼酸莫沙必利片剂。

本发明具体通过如下技术实现：

一种枸橼酸莫沙必利片剂，由如下方法制备：低取代羟丙纤维素分散在水溶性淀粉溶液中，加入枸橼酸莫沙必利，搅拌使充分分散，得枸橼酸莫沙必利、低取代羟丙纤维素及水溶性淀粉混悬液。将上述混悬液进行喷雾干燥制得含药颗粒。然后将此含药颗粒与药学上可接受的辅料混合，压片。

在一些实施方式中，上述的枸橼酸莫沙必利片剂中，枸橼酸莫沙必利与低取代羟丙纤维素的重量比为1:0.5～6，优选为1:2～3.5。

在一些实施方式中，上述的枸橼酸莫沙必利片剂中，枸橼酸莫沙必利与水溶性淀粉的重量比为1:0.2～3，优选为1:0.3～1。

具体地，在一些实施方式中，前述枸橼酸莫沙必利片剂及其子集，其中所述的药学上可接受的辅料为填充剂，崩解剂，润滑剂中的任意一种或其组合；更具体地，所述的其他药学上可接受的辅料包含有填充剂优选为乳糖、玉米淀粉，崩解剂优选为交联羧甲基纤维素钠，润滑剂优选为硬脂酸镁。

在一些实施方式中，本发明所提供的枸橼酸莫沙必利片剂，其中所述的枸橼酸莫沙必利粒径为D₉₀＜60μm。

本发明的一些优选的制备枸橼酸莫沙必利片剂的实施方式中，其中含药颗粒的制备包括以下步骤：将低取代羟丙纤维素分散在温度为40-60℃的水溶性淀粉溶液中，加入枸橼酸莫沙必利，搅拌10min以上使充分分散，得枸橼酸莫沙必利、低取代羟丙纤维素及水溶性淀粉混悬液；将此混悬液进行喷雾干燥制得含药颗粒。更优选地，所述的含药颗粒，其特征在于颗粒分布在60-80目筛网的物料重量占比不少于80％。

与现有技术相比，本发明制备工艺简单，药物溶出迅速，片剂有关物质稳定，适合工业化生产。

具体实施方式

以下实施例进一步描述本发明的有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。

各实施例的处方组成如下表：

表一

实施例1-4采用以下方式制备：

称取处方量低取代羟丙纤维素，充分搅拌分散于按处方量配制好的水溶性淀粉溶液中，继续将处方量枸橼酸莫沙必利搅拌分散于上述混悬液中，得三者混悬液。对所得混悬液进行流化床喷雾干燥，制得含枸橼酸莫沙必利的颗粒。将此颗粒与乳糖、玉米淀粉及交联羧甲基纤维素钠混合均匀，加入硬脂酸镁外加总混，压片。

对比实施例1采用以下方式制备：

将枸橼酸莫沙必利与低取代羟丙纤维素、乳糖、玉米淀粉于高速混合湿法制粒机中预混10min后，用水溶性淀粉水溶液粘合剂进行加浆制粒。软材用20目筛网湿整粒后用流化床进行干燥。所得颗粒经16目筛网整粒后加入交联羧甲基纤维素钠预混5min，再加入硬脂酸镁总混3min，压片。

对比实施例2采用以下方式制备：

称取处方量低取代羟丙纤维素，充分搅拌分散于按处方量配制好的羟丙纤维素溶液中，继续将处方量枸橼酸莫沙必利搅拌分散于上述混悬液中，得三者混悬液。对所得混悬液进行流化床喷雾干燥，制得含枸橼酸莫沙必利的颗粒。将此颗粒与乳糖、玉米淀粉及交联羧甲基纤维素钠混合均匀，加入硬脂酸镁外加总混，压片。该实施例中，所得枸橼酸莫沙必利、低取代羟丙纤维素、羟丙纤维素混悬液分散状态差，过程易堵塞喷枪，且喷雾干燥后颗粒状态波动较大，成粒效果不佳。

本发明研究发现，处方中低取代羟丙纤维素的占比过高会影响制备操作可行性，不利于工艺的顺利实施。当处方中枸橼酸莫沙必利与低取代羟丙纤维素的重量比高于1:6，所得枸橼酸莫沙必利、低取代羟丙纤维素、水溶性淀粉混悬液分散状态较差，操作可行性受到一定程度影响，但仍能满足工艺制备需求。但随着低取代羟丙纤维素的用量加大制备操作可行性显著降低，不利于制剂制备。另一方面，处方中水溶性淀粉占比过高同样对操作可行性造成影响。当处方中枸橼酸莫沙必利与水溶性淀粉的重量比高于1:3，所得枸橼酸莫沙必利、低取代羟丙纤维素、水溶性淀粉混悬液喷雾干燥后含药颗粒较大，粒子片硬，不利于制剂制备。

验证实施例

溶出测定：取上述实施例片剂样品，照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录ⅩC第二法)，以磷酸盐缓冲液(pH6.8)900ml为溶出介质，转速为每分钟 50转，依法操作，45min时，分别取样测定溶出度。

测定结果如下表：

表二

	45min溶出量(％)
		实施例1	90.6％(88.5％、92.2％、89.6％、90.7％、90.6％、91.9％)
实施例2	98.3％(98.6％、99.4％、94.2％、100.1％、98.9％、98.6％)
		实施例3	94.7％(95.1％、91.7％、96.2％、97.9％、93.9％、93.1％)
实施例4	90.4％(89.9％、88.5％、93.3％、86.8％、90.9％、92.8％)
		对比实施例1	61.3％(61.7％、59.9％、62.8％、58.6％、61.9％、62.7％)
对比实施例2	72.3％(83.0％、85.5％、81.7％、79.8％、83.4％、80.1％)

以上结果中实施例1-4采用本发明技术进行片剂制备，45min溶出可达90％以上，溶出度高。但在对比实施例1(采用常规工艺制备)中，45min溶出度只有61％，溶出度严重偏低。对比实施例2中，虽然同样采用枸橼酸莫沙必利与低取代羟丙纤维素进行预先混悬后喷雾干燥成粒，但将分散溶液替换为羟丙纤维素溶液，制备过程中发现喷雾混悬液分散状态差，制备工艺可行性差，对应片剂溶出度仅有72％，不及实施例1、实施例2，但显著高于对比实施例1。显示本发明技术：枸橼酸莫沙必利与低取代羟丙纤维素共同混悬于水溶性淀粉溶液中喷雾干燥的工艺制备组合制备工艺稳定，可行性好，同时可显著提高片剂溶出，。

上述实施例仅为充分说明本发明而列举的具体实施例，本发明的保护范围以权利要求书的内容为准，而不限于上述具体实施方式。说明书中公开的所有内容，包括摘要，以及公开的所有方法和步骤，都可以任意组合，除非这些特征和/或步骤是相互排斥的组合。说明书中公开每一个技术特征，包括摘要，除非另有说明，都可以被实现相同、等同或类似目的的技术特征所替换。因此，除非另有说明，本发明公开的每个技术特征仅是通常系列中的等同或类似的技术特征的一个实例。本领域的技术人员在本发明基础上所作的不脱离本发明实质内容的等同替代或变换，亦均在本发明的保护范围之内。而这样的修改亦均在本发明的保护范围之内。本申请引用的每个参考文献在此均引用其全文。

Claims

1.一种枸橼酸莫沙必利片剂，其特征在于，由如下方法制备：将低取代羟丙纤维素分散在水溶性淀粉溶液中，加入枸橼酸莫沙必利，搅拌使充分分散，得枸橼酸莫沙必利、低取代羟丙纤维素及水溶性淀粉混悬液；将此混悬液进行喷雾干燥制得含药颗粒，然后将此含药颗粒与其他药学上可接受的辅料混合，压片。

2.如权利要求1所述的枸橼酸莫沙必利片剂，其中枸橼酸莫沙必利与低取代羟丙纤维素的重量比为1:0.5～6。

3.如权利要求2所述的枸橼酸莫沙必利片剂，枸橼酸莫沙必利与低取代羟丙纤维素的重量比优选为1:2～3.5。

4.如权利要求1所述的枸橼酸莫沙必利片剂，其中所述的枸橼酸莫沙必利片剂中，枸橼酸莫沙必利与水溶性淀粉的重量比为1:0.2～3。

5.如权利要求4所述的枸橼酸莫沙必利片剂，枸橼酸莫沙必利与水溶性淀粉的重量比优选为1:0.3～1。

6.如权利要求1-5任一项所述的枸橼酸莫沙必利片剂，其特征在于，所述的其他药学上可接受的辅料选自填充剂，崩解剂，润滑剂中的任意一种或其组合。

7.如权利要求1-5任一项所述的枸橼酸莫沙必利片剂，其特征在于，所述的其他药学上可接受的辅料包含有填充剂优选为乳糖、玉米淀粉，崩解剂优选为交联羧甲基纤维素钠，润滑剂优选为硬脂酸镁。

8.如权利要求1所述的枸橼酸莫沙必利片剂，其特征在于，所述的枸橼酸莫沙必利粒径为D₉₀＜60μm。

9.如权利要求1所述的枸橼酸莫沙必利片剂，其特征在于，由如下方法制备：将低取代羟丙纤维素分散在温度为40-60℃的水溶性淀粉溶液中，加入枸橼酸莫沙必利，搅拌10min以上使充分分散，得枸橼酸莫沙必利、低取代羟丙纤维素及水溶性淀粉混悬液；将此混悬液进行喷雾干燥制得含药颗粒。

10.如权利要求9所述的枸橼酸莫沙必利片剂，其特征在于颗粒分布在60-80目筛网的物料重量占比不少于80％。