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CN111393429A - 一类异噻唑联噁二唑联苯酰胺衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

一类异噻唑联噁二唑联苯酰胺衍生物及其制备方法和用途 Download PDF

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CN111393429A
CN111393429A CN202010321164.XA CN202010321164A CN111393429A CN 111393429 A CN111393429 A CN 111393429A CN 202010321164 A CN202010321164 A CN 202010321164A CN 111393429 A CN111393429 A CN 111393429A
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CN
China
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isothiazole
bioxadiazole
biphenylamide
weight
derivative
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Application number
CN202010321164.XA
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范志金
周爽
张乃楼
杨冬燕
郝泽生
吕游
齐欣
赵斌
郭晓凤
王炜博
刘寒露
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Nankai University
Original Assignee
Nankai University
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    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
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Abstract

本发明提供了一类异噻唑联噁二唑联苯酰胺衍生物及其制备方法和用途，具体涉及一类3，4‑二氯异噻唑联噁二唑联苯酰胺衍生物，其化学结构通式见式IV：

Description

一类异噻唑联噁二唑联苯酰胺衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本发明的技术方案涉及异噻唑联噁二唑联苯酰胺衍生物，具体涉及一类3，4-异噻唑-5-噁二唑联苯酰胺类衍生物。
背景技术
琥珀酸脱氢酶(SDH)是一种整合于膜上的细胞色素氧化酶，它同时参与三羧酸循环和线粒体电子传递，其抑制剂主要占据SDH的泛醌结合口袋，破坏线粒体呼吸作用，从而导致病原体死亡，达到防治病害的目的(Journal of Biological Chemistry，2004，279(10)：9424-9431.)。
一直以来，由于使用频率和方式，药物抗性问题是研究者需要解决的问题之一。截至2019年，共有23个琥珀酸脱氢酶抑制剂类(SDHIs)杀菌剂已经上市，该类抑制剂可有效地克服甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂的抗性问题，其近几年销售额的年复合增长速率在杀菌剂中最快，是近年来研究十分活跃的杀菌剂品种之一。目前已经上市的SDHI的化学结构中都含有酰胺键，所以又称为酰胺类杀菌剂，其化学结构中主要包含羧酸部分、酰胺键部分和胺部分。羧酸部分改变并不大，主要为氧硫杂环己二烯、苯基、呋喃、噻吩和吡唑等，其中羧酸部分为吡唑的商品化品种就有11个之多，吡唑环的引入大大增强了其活性，如氟唑菌酰胺、苯并烯氟菌唑和氟唑菌酰羟胺等(农药学学报，2019，21(5-6)：673-680)。但是对酸部分改造开发，且成功上市的只有Pyraziflumid；因此，酸部分改造开发，将是一个极具挑战的难题，也存在巨大的商业前景。
含氮杂环在农药和医药领域具有广泛应用，主要有抗癌、抗菌、杀虫、除草及抗病毒等方面的作用，且具有高效、安全、环保、选择性高、低毒性等优点。其中异噻唑和噁二唑杂化由于独特的共轭体系，一直是研究的热点。
根据农药创制的特点，利用基于靶标结构的分子设计和中间体衍生化方法，将具有诱导抗病毒活性的异噻唑基团引入苯酰胺结构中，设计合成了一类异噻唑联噁二唑联苯酰胺衍生物，同时进行了系统的生物活性的筛选和评价，以期发现更多高活性、低抗性风险而环境相容性高的绿色农药侯选品种。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是：提供一类异噻唑联噁二唑联苯酰胺衍生物的合成方法，提供这类化合物调控农业、园艺和卫生以及林业植物病原物的生物活性及其测定方法，同时提供这些化合物在农业领域、园艺领域、林业领域以及卫生领域中的应用。
本发明解决该技术问题所采用的技术方案是：具有农业领域、园艺领域、林业领域杀菌活性的异噻唑联噁二唑联苯酰胺衍生物的化学结构通式见式IV：
IV：
Figure BSA0000206609510000021
R选自：氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6卤代烯基、C2-C6炔基、C2-C6卤代炔基、羟基、C3-C6环烷基、被取代的哌啶-1-基、被取代的吗啉-1-基、被取代的四氢吡咯-1-基、苯基、或卤素取代的苯基、或C1-C6烷基取代的苯基或C1-C6卤代烷基取代的苯基或C3-C6环烷基取代的苯基、或硝基取代的苯基、或C2-C6烯基取代的苯基、或C2-C6卤代烯基取代的苯基、或C3-C6环烯基取代的苯基、或C2-C6炔基取代的苯基或C2-C6卤代炔基取代的苯基或C3-C6环炔基取代的苯基、吡啶基、或卤素取代的吡啶基、或C1-C6烷基取代的吡啶基、或C1-C6卤代烷基取代的吡啶基、或C3-C6环烷基取代的吡啶基、或硝基取代的吡啶基、或C2-C6烯基取代的吡啶基、或C2-C6卤代烯基取代的吡啶基、或C3-C6环烯基取代的吡啶基、或C2-C6炔基取代的吡啶基或C2-C6卤代炔基取代的吡啶基或C3-C6环炔基取代的吡啶基、嘧啶基、或卤素取代的嘧啶基、或C1-C6烷基取代的嘧啶基、或C1-C6卤代烷基取代的嘧啶基、或C3-C6环烷基取代的嘧啶基、或硝基取代的嘧啶基、或C2-C6烯基取代的嘧啶基、或C2-C6卤代烯基取代的嘧啶基、或C3-C6环烯基取代的嘧啶基、或C2-C6炔基取代的嘧啶基或C2-C6卤代炔基取代的嘧啶基或C3-C6环炔基取代的嘧啶基、被取代的含1个或2个N原子的五元或六元杂芳基、含1个或2个S原子的被取代的五元或六元杂芳基、含1个或2个O原子的被取代的五元或六元杂芳基、含1个N原子和1个S原子的被取代的五元或六元杂芳基、含1个N原子和1个O原子的被取代的五元或六元杂芳基、含2个N原子和1个S原子的被取代的五元或六元杂芳基、含2个N原子和1个O原子的被取代的五元或六元杂芳基；上述五元或六元杂芳基选自：被取代的呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、四嗪基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噁唑基、异构化的喹啉基、异构化的异喹啉基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基或萘啶基、烷基或烯基取代的硅基。
在上述定义中卤素是氟、氯、溴或碘；
所述烷基、烯基或炔基为直链的或支链的烷基；烷基本身或作为其它取代基的部分选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基及其异构体，其异构体选自异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基或叔戊基；
所述卤代烷基基团选自含一个或多个相同或不同的卤素原子的基团，所述卤代烷基选自CH2Cl、CHCl2、CCl3、CH2F、CHF2、CF3、CF3CH2、CH3CF2、CF3CF2或CCl3CCl2；
所述环烷基本身或作为其它取代基的部分选自环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
所述烯基本身或作为其它取代基的部分选自乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、丁烯-2-基、丁烯-3-基、戊烯-1-基、戊烯-3-基、己烯-1-基或4-甲基-3-戊烯基；
所述炔基本身或作为其它取代基的部分选自乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、1-甲基-2-丁炔基、己炔-1-基或1-乙基-2-丁炔基。
本发明的异噻唑联噁二唑联苯酰胺衍生物的合成方法如下：
Figure BSA0000206609510000031
其中，取代基R定义如前所述；R优选自：甲基、2-三氟甲基苯基、2-溴苯基、4-三氟甲基苄基、2，2-二氟乙基、苯氧苯基、3，5-二溴苯基、6-氯吡啶-3-甲基、2，6-二甲苯基、乙氧基甲基。
本发明的异噻唑联噁二唑联苯酰胺衍生物的合成以及生物活性测定的具体方法分为以下步骤：
A.化合物II的制备：
在100毫升反应圆底烧瓶中先加入3毫摩尔化合物I，溶解于二氯甲烷溶液，冰浴下加入6毫摩尔的草酰氯，最后滴加3滴N，N-二甲基甲酰胺，室温搅拌2小时；反应完全后，先减压浓缩，除去多余的草酰氯和溶剂，得到对氰基苯甲酰氯备用；在另一个100毫升反应圆底烧瓶中加入3毫摩尔的取代氨基化合物，二氯甲烷溶解，冰浴下依次加入3毫摩尔的三乙胺和对氰基苯甲酰氯，室温搅拌1小时，点板检测反应完毕后减压浓缩，得到对氰基苯甲酰胺化合物；将该化合物溶解于乙醇，依次加入3.6毫摩尔化合物盐酸羟胺和N，N-二异丙基乙胺，室温搅拌3小时，点板检测反应完毕后，减压浓缩后，用乙酸乙酯稀释，水洗，乙酸乙萃取3次，合并有机层，饱和氯化钠洗有机层，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压除去溶剂，残余物经100～200目硅胶柱层析纯化，洗脱剂为60～90摄氏度的石油醚∶乙酸乙酯，根据反应物特点，其体积比为5∶1-1；3，得到固体化合物II，收率40-80％。化合物II制备的量和反应容器的体积按相应比例扩大或缩小。化合物II的理化参数和结构参数见表2。
B.化合物IV的制备：
在100毫升圆底烧瓶中加入3毫摩尔化合物II，加入溶剂二氯甲烷溶液和缚酸剂三乙胺，冰浴冷却到零度，将III用二氯溶解，缓慢滴加到反应液中，搅拌半个小时后，加入12毫摩尔的四丁基氟化铵，室温搅拌3小时；薄层色谱监测反应完全后，先减压浓缩，除去溶剂，用乙酸乙酯稀释，水洗，乙酸乙萃取3次，合并有机层，饱和氯化钠洗有机层，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压除去溶剂，残余物经100～200目硅胶柱层析纯化，洗脱剂为60～90摄氏度的石油醚∶乙酸乙酯，根据产物特点不同，其体积比为30∶1-10∶1，得到固体化合物IV，收率30-80％。化合物IV制备的量和反应容器的体积按相应比例扩大或缩小。化合物IV的理化参数和结构参数见表1。
C.本发明的异噻唑联噁二唑联苯酰胺衍生物IV杀菌活性的测定：
本发明的异噻唑联噁二唑联苯酰胺衍生物IV的杀菌或抑菌活性采用菌体生长率法测定，具体步骤为：取1.8毫克样品溶解在2滴N，N-二甲基甲酰胺中，然后用含有一定量吐温20乳化剂的水溶液稀释至500微克/毫升的药剂，将供试药剂在无菌条件下各吸取1毫升于培养皿内，再分别加入9毫升PDA培养基，摇匀后制成50微克/毫升含药平板，以添加1毫升灭菌水的平板做空白对照，用直径4毫米的打孔器沿菌丝外缘切取菌盘，移至含药平板上，呈等边三角形摆放，每处理重复3次，将培养皿放在24±1摄氏度恒温培养箱内培养，待对照菌落直径扩展到大于2厘米后调查各处理菌盘扩展直径，求平均值，与空白对照比较计算相对抑菌率，供试菌种为我国农业生产中田间实际发生的大部分典型植物病原菌的种属，其代号和名称如下：AS：番茄早疫病菌，其拉丁名为：Alternaria solani、BC：黄瓜灰霉病菌，其拉丁名为：Botrytis cinerea、GZ：小麦赤霉病菌，其拉丁名为：Gibberella zeae、PI：马铃薯晚疫病菌，其拉丁名为：Phytophthora infestans(Mont.)de Bary、PP：苹果轮纹病菌，其拉丁名为：Physalospora piricola、PS：水稻纹枯病菌，其拉丁名为：Pelliculariasasakii、RC：禾谷丝核菌，其拉丁名为：Rhizoctonia cerealis、SS：油菜菌核病菌，其拉丁名为：Sclerotinia sclerotiorum、CA：花生褐斑病菌，其拉丁名为：Cercosporaarachidicola。
本发明的有益效果是：对异噻唑联噁二唑联苯酰胺衍生物IV进行了先导优化，并对异噻唑联噁二唑联苯酰胺衍生物IV进行了抑菌活性的筛选。
本发明通过特定制备和生物活性测定实施例更加具体说明异噻唑联噁二唑联苯酰胺衍生物IV的合成与生物活性及应用，所述实施例仅用于具体说明本发明而非限制本发明，尤其是生物活性仅是举例说明，而非限制本专利，具体实施方式如下：
实施例1：化合物II-1的制备：
Figure BSA0000206609510000051
在100毫升反应圆底烧瓶中先加入3毫摩尔化合物I，溶解于30毫升二氯甲烷溶液，冰浴下加入6毫摩尔的草酰氯，最后滴加3滴N，N-二甲基甲酰胺，室温搅拌2小时；反应完全后，先减压浓缩，除去多余的草酰氯和溶剂，得到对氰基苯甲酰氯备用；在另一个100毫升反应圆底烧瓶中加入3毫摩尔的甲氨化合物，30毫升二氯甲烷溶解，冰浴下依次加入3毫摩尔的三乙胺和对氰基苯甲酰氯，室温搅拌1小时，点板检测反应完毕后减压浓缩，得到对氰基苯甲酰胺化合物；将该化合物溶解于30毫升乙醇，依次加入3.6毫摩尔化合物盐酸羟胺和N，N-二异丙基乙胺，室温搅拌3小时，点板检测反应完毕后，减压浓缩后，用乙酸乙酯稀释，水洗，乙酸乙萃取3次，合并有机层，饱和氯化钠洗有机层，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压除去溶剂，残余物经100～200目硅胶柱层析纯化，洗脱剂为60～90摄氏度的石油醚∶乙酸乙酯，根据反应物特点，其体积比为5∶1-1∶10，得到固体化合物II-1，76％。1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.88(s，1H)，8.28(s，1H)，7.95(d，J＝7.2Hz，2H)，7.88-7.82(m，2H)，7.46(d，J＝63.2Hz，2H)，2.81(d，J＝3.4Hz，3H)。
实施例2：化合物IV-1的制备：
Figure BSA0000206609510000052
在100毫升圆底烧瓶中加入3毫摩尔化合物II-1，加入30毫升二氯甲烷溶液和4毫摩尔化合物缚酸剂三乙胺，冰浴冷却到零度，将III用二氯溶解，缓慢滴加到反应液中，搅拌半个小时后，加入12毫摩尔的四丁基氟化铵，室温搅拌3小时；薄层色谱监测反应完全后，先减压浓缩，除去溶剂，用乙酸乙酯稀释，20毫升水洗，乙酸乙萃取3次，合并有机层，饱和氯化钠洗有机层，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压除去溶剂，残余物经100～200目硅胶柱层析纯化，洗脱剂为60～90摄氏度的石油醚∶乙酸乙酯，其体积比为15∶1，得到淡黄色固体化合物IV-1，收率65％。该化合物的1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.68(d，J＝4.4Hz，1H)，8.17(d，J＝8.1Hz，2H)，8.05(d，J＝8.3Hz，2H)，2.82(s，3H)。
实施例3：本发明的异噻唑联噁二唑联苯酰胺衍生物IV的杀菌活性测定结果：
本发明测试的常见植物病原真菌代号和名称如下：PI：马铃薯晚疫病菌，其拉丁名为：Phytophthora infestans(Mont.)de Bary、SS：油菜菌核病菌，其拉丁名为：Sclerotinia sclerotiorum、BC：黄瓜灰霉病菌，其拉丁名为：Botrytis cinerea、GZ：小麦赤霉病菌，其拉丁名为：Gibberella zeae、AS：番茄早疫病菌，其拉丁名为：.Alternariasolani、RC：禾谷丝核菌，其拉丁名为：Rhizoctonia cerealis、PP：苹果轮纹病菌，其拉丁名为：Physalospora piricola、PS：水稻纹枯病菌，其拉丁名为：Pellicularia sasakii、CA：花生褐斑病菌，其拉丁名为：Cercospora arachidicola。这些菌种代表了农业生产中田间发生的大部分病原菌的种属。
菌体生长率法测定结果见表3，表3表明，本发明的大部分化合物在50微克/毫升时离体条件下对测试的菌体的具有一定的抑菌活性。对马铃薯晚疫病菌的活性测试结果表明，所有化合物的抑菌活性均高于或者相当于异噻菌胺(对马铃薯晚疫病菌的抑制率为3％)和噻呋酰胺，其中ZS-111抑菌活性超出噻呋酰胺(对马铃薯晚疫病菌的抑制率为20％)48％。对油菜菌核病菌的活性测试表明，ZS-112、ZS-113、ZS-114、ZS-115的抑菌活性高于异噻菌胺(对油菜菌核病菌的抑制率为52％)在12％以上。其中ZS-112、ZS-114的抑菌活性在80％以上，活性与噻呋酰胺(对油菜菌核病菌的抑制率为91％)接近。对黄瓜灰霉病菌的活性测试表明，化合物抑菌活性均较高，其中ZS-111、ZS-113、ZS-114、ZS-115、ZS-116的抑菌活性高于异噻菌胺(对黄瓜灰霉病菌的抑制率为43％)，其中ZS-113、ZS-114、ZS-115的抑菌活性高出商品化杀菌剂噻呋酰胺(对黄瓜灰霉病病菌的抑制率为87％)活性在2％以上。对小麦赤霉病菌的活性测试表明，化合物ZS-110、ZS-111、ZS-112、ZS-117、ZS-119的抑菌活性均高于异噻菌胺(对黄瓜灰霉病菌的抑制率为10％)在11％以上和噻呋酰胺(对黄瓜灰霉病病菌的抑制率为20％)在1％以上。对番茄早疫病菌的活性结果表明，所有化合物抑菌活性均高于异噻菌胺(对番茄早疫病菌的抑制率为11％)在3％以上，但都低于噻呋酰胺(对番茄早疫病菌的抑制率为69％)。对禾谷丝核菌的活性测试表明，化合物均表现一定的抑菌活性，其中ZS-112、ZS-113抑菌活性均相当于异噻菌胺(对禾谷丝核菌的抑制率为62％)，ZS-114抑菌活性超出噻呋酰胺(对禾谷丝核菌的抑制率为67％)2％。对苹果轮纹病菌的活性测试表明，所有化合物的活性均低于噻呋酰胺((对苹果轮纹病菌的抑制率69％)，其中ZS-110、ZS-112、ZS-113、ZS-114抑菌活性均高于异噻菌胺(对苹果轮纹病菌的抑制率20％)在4％以上。对水稻纹枯病菌的活性测试表明，所有化合物均表现一定的抑菌活性，其中ZS-110抑菌活性高于均高于异噻菌胺(对水稻纹枯病菌的抑制率为11％)在31％以上和噻呋酰胺(对水稻纹枯病菌的抑制率为17％)在25％以上。对花生褐斑病菌的活性测试表明，所有化合物均有一定的抑菌活性，其中ZS-110、ZS-113、ZS-114抑菌活性高于异噻菌胺(对花生褐斑病菌的抑制率为21％)在12％。
实施例4：本发明的异噻唑联噁二唑联苯酰胺衍生物IV在制备农药组合物中的应用：
本发明的异噻唑联噁二唑联苯酰胺衍生物IV可以和其他商品杀虫剂、杀螨剂、杀菌剂、抗病毒剂或植物激活剂复配制备农药组合物，该组合物包含本发明的异噻唑联噁二唑联苯酰胺衍生物IV及其中间体作为活性成分，活性成分与其他商品杀虫剂、杀螨剂、杀菌剂、抗病毒剂或植物激活剂的比例为质量百分比1％∶99％到99％∶1％，活性成分的含量为0.1到99.9％重量，99.9到0.1％重量的固体或液体助剂，以及任选0到25％重量的表面活性剂。
实施例5：本发明的异噻唑联噁二唑联苯酰胺衍生物IV与杀虫剂组合在防治农业和林业以及园艺植物虫害中的应用：
本发明的所有异噻唑联噁二唑联苯酰胺衍生物IV与商品杀虫剂中的任意一种或两种组合形成杀虫组合物用于防治农业和林业以及园艺植物虫害；所述商品杀虫剂为我国农业主管部分允许登记使用的杀虫剂；本发明的异噻唑联噁二唑联苯酰胺衍生物IV及其中间体在所述杀虫组合物中的质量百分含量是1％-90％，99％到10％重量的固体或液体助剂，以及任选0到25％重量的表面活性剂，本发明的异噻唑联噁二唑联苯酰胺衍生物IV与商品杀虫剂的比例为质量百分比1％∶99％到99％∶1％；所述杀虫组合物加工的剂型选自：种子处理乳剂、水乳剂、大粒剂、微乳剂、水溶性粒剂、可溶性浓剂、水分散性粒剂、毒谷、气雾剂、块状毒饵、缓释块、浓毒饵、胶囊粒剂、微胶囊悬浮剂、干拌种粉剂、乳油、静电喷雾剂、油包水乳剂、水包油乳剂、烟雾罐、细粒剂、烟雾烛、烟雾筒、烟雾棒、种子处理悬浮剂、烟雾片、烟雾丸、粒状毒饵、热雾剂、药漆、微粒剂、油悬剂、油分散性粉剂、片状毒饵、浓胶剂、泼浇剂、种衣剂、涂抹剂、悬浮乳剂、成膜油剂、可溶性粉剂、种子处理水溶性粉剂、超低容量悬浮剂、追踪粉剂、超低容量液剂、湿拌种水分散性粉剂中的任意一种；所述杀虫组合物防治的植物虫害为农田常见的虫害；所述杀虫组合物防治的植物为农业生产常见的粮食作物和经济作物以及园艺作物。
实施例6：本发明的异噻唑联噁二唑联苯酰胺衍生物IV与杀菌剂组合在防治农业和林业以及园艺植物病害中的应用：
本发明的所有异噻唑联噁二唑联苯酰胺衍生物IV与商品杀菌剂中的任意一种或两种组合形成杀菌组合物用于防治农业和林业以及园艺植物病害，所述商品杀菌剂为我国农业主管部分允许登记使用的杀菌剂；本发明的异噻唑联噁二唑联苯酰胺衍生物IV在所述杀菌组合物中的总的质量百分含量是1％-90％，99％到10％重量的固体或液体助剂，以及任选0到25％重量的表面活性剂，本发明的异噻唑联噁二唑联苯酰胺衍生物IV与商品杀菌剂的比例为质量百分比1％∶99％到99％∶1％；所述杀菌组合物加工的剂型选自：种子处理乳剂、水乳剂、大粒剂、微乳剂、水溶性粒剂、可溶性浓剂、水分散性粒剂、毒谷、气雾剂、块状毒饵、缓释块、浓毒饵、胶囊粒剂、微胶囊悬浮剂、干拌种粉剂、乳油、静电喷雾剂、油包水乳剂、水包油乳剂、烟雾罐、细粒剂、烟雾烛、烟雾筒、烟雾棒、种子处理悬浮剂、烟雾片、烟雾丸、粒状毒饵、热雾剂、药漆、微粒剂、油悬剂、油分散性粉剂、片状毒饵、浓胶剂、泼浇剂、种衣剂、涂抹剂、悬浮乳剂、成膜油剂、可溶性粉剂、种子处理水溶性粉剂、超低容量悬浮剂、追踪粉剂、超低容量液剂、湿拌种水分散性粉剂中的任意一种；所述杀菌组合物防治的植物病害为农田常见的植物病害；所述杀菌组合物适用的植物为农业生产常见的粮食作物和经济作物以及园艺作物。
实施例7：本发明的异噻唑联噁二唑联苯酰胺衍生物IV与抗植物病毒剂组合在防治农业和林业以及园艺植物病毒病害中的应用：
本发明的所有异噻唑联噁二唑联苯酰胺衍生物IV与商品抗病毒药剂中的任意一种或两种组合形成抗病毒组合物用于防治农业和林业以及园艺植物病毒病害，所述商品抗病毒药剂为我国农业主管部分允许登记使用的抗病毒药剂；本发明的异噻唑联噁二唑联苯酰胺衍生物IV在所述抗病毒组合物中的总的质量百分含量是1％-90％，99％到10％重量的固体或液体助剂，以及任选0到25％重量的表面活性剂，本发明的异噻唑联噁二唑联苯酰胺衍生物IV与商品抗植物病毒剂的比例为质量百分比1％∶99％到99％∶1％；所述抗病毒组合物加工的剂型选自：种子处理乳剂、水乳剂、大粒剂、微乳剂、水溶性粒剂、可溶性浓剂、水分散性粒剂、毒谷、气雾剂、块状毒饵、缓释块、浓毒饵、胶囊粒剂、微胶囊悬浮剂、干拌种粉剂、乳油、静电喷雾剂、油包水乳剂、水包油乳剂、烟雾罐、细粒剂、烟雾烛、烟雾筒、烟雾棒、种子处理悬浮剂、烟雾片、烟雾丸、粒状毒饵、热雾剂、药漆、微粒剂、油悬剂、油分散性粉剂、片状毒饵、浓胶剂、泼浇剂、种衣剂、涂抹剂、悬浮乳剂、成膜油剂、可溶性粉剂、种子处理水溶性粉剂、超低容量悬浮剂、追踪粉剂、超低容量液剂、湿拌种水分散性粉剂中的任意一种；所述抗病毒组合物防治的病毒病害为农田常见的植物病毒病害；所述抗病毒组合物适用的植物为农业生产常见的粮食作物和经济作物以及园艺作物。
实施例8：本发明的异噻唑联噁二唑联苯酰胺衍生物IV与杀螨剂组合在防治农业和林业以及园艺植物螨害中的应用：
本发明的所有异噻唑联噁二唑联苯酰胺衍生物IV与商品杀螨剂中的任意一种或两种组合形成杀螨组合物用于防治农业和林业以及园艺植物螨害，所述商品杀螨剂为我国农业主管部分允许登记使用的杀螨剂；本发明的异噻唑联噁二唑联苯酰胺衍生物IV在所述杀螨组合物中的总的质量百分含量是1％-90％，99％到10％重量的固体或液体助剂，以及任选0到25％重量的表面活性剂，本发明的异噻唑联噁二唑联苯酰胺衍生物IV与所述商品杀螨剂的比例为质量百分比1％∶99％到99％∶1％；所述杀螨组合物加工的剂型选自：种子处理乳剂、水乳剂、大粒剂、微乳剂、水溶性粒剂、可溶性浓剂、水分散性粒剂、毒谷、气雾剂、块状毒饵、缓释块、浓毒饵、胶囊粒剂、微胶囊悬浮剂、干拌种粉剂、乳油、静电喷雾剂、油包水乳剂、水包油乳剂、烟雾罐、细粒剂、烟雾烛、烟雾筒、烟雾棒、种子处理悬浮剂、烟雾片、烟雾丸、粒状毒饵、热雾剂、药漆、微粒剂、油悬剂、油分散性粉剂、片状毒饵、浓胶剂、泼浇剂、种衣剂、涂抹剂、悬浮乳剂、成膜油剂、可溶性粉剂、种子处理水溶性粉剂、超低容量悬浮剂、追踪粉剂、超低容量液剂、湿拌种水分散性粉剂中的任意一种；所述杀螨组合物防治的螨害为农田常见的植物病毒螨害；所述杀螨组合物适用的植物为农业生产常见的粮食作物和经济作物以及园艺作物。
表1.本发明的异噻唑联噁二唑联苯酰胺衍生物IV的化学结构和理化参数
Figure BSA0000206609510000101
表2.本发明的异噻唑联噁二唑联苯酰胺衍生物IV中间体的化学结构和理化参数
Figure BSA0000206609510000111
表3本发明的异噻唑联噁二唑联苯酰胺衍生物IV的抑菌活性(50微克/毫升的抑制率/％)
序号 编号 PI SS BC GZ CA AS RC PP PS
1 ZS-110 30 14 16 59 50 22 27 24 42
2 ZS-111 68 28 58 45 14 40 12 12 13
3 ZS-112 3 86 43 34 13 28 62 25 8
4 ZS-113 7 64 91 3 33 25 62 27 6
5 ZS-114 13 86 89 10 63 28 69 49 6
6 ZS-115 3 75 100 7 21 14 50 16 6
7 ZS-116 7 50 80 0 4 22 50 20 6
8 ZS-117 10 48 22 21 13 14 43 20 8
9 ZS-118 13 52 22 10 13 17 38 10 14
10 ZS-119 10 48 22 21 13 14 43 20 8
25 异噻菌胺 3 52 43 10 21 11 62 20 11
26 噻呋酰胺 20 91 87 20 90 69 67 69 17
AS：番茄早疫病菌，其拉丁名为：.Alternaria solani、PI：马铃薯晚疫病菌，其拉丁名为：Phytophthora infestans(Mont.)de Bary、SS：油菜菌核病菌，其拉丁名为：Sclerotinia sclerotiorum，BC：黄瓜灰霉病菌，其拉丁名为：Botrytis cinerea、GZ：小麦赤霉病菌，其拉丁名为：Gibberella zeae、RC：禾谷丝核菌，其拉丁名为：Rhizoctoniacerealis、PP：苹果轮纹病菌，其拉丁名为：Physalospora piricola、PS：水稻纹枯病菌，其拉丁名为：Pellicularia sasakii、CA：花生褐斑病菌，其拉丁名为：Cercosporaarachidicola。

Claims (7)

1.一类异噻唑联噁二唑联苯酰胺衍生物，其特征在于含有异噻唑联噁二唑联苯环的三环结构，具有如式IV所示的结构通式：
Figure FSA0000206609500000011
其中，R选自：甲基、2-三氟甲基苯基、2-溴苯基、4-三氟甲基苄基、2，2-二氟乙基、苯氧苯基、3，5-二溴苯基、6-氯吡啶-3-甲基、2，6-二甲苯基、乙氧基甲基。
2.根据权利要求1所述异噻唑联噁二唑联苯酰胺衍生物IV的具体合成路线和方法为：
Figure FSA0000206609500000012
所述取代基的定义如权利要求1所述，具体合成方法分为以下步骤：
A.中间体II的制备：
起始原料I、草酰氯、少量DMF催化、取代氨基化合物和三乙胺和溶剂二氯甲烷由冰浴升至室温搅拌反应制得对氰基苯甲酰胺化合物，再将该化合物和盐酸羟胺、N，N-二异丙基乙胺及乙醇溶液，室温搅拌反应制得中间体II；其中中间体II中的取代基的定义如权利要求1所述。
B.异噻唑联噁二唑联苯酰胺衍生物IV的制备：
异噻唑联噁二唑联苯酰胺衍生物IV由中间体II、中间体III、缚酸剂三乙胺、四丁基氟化铵和溶剂四氢呋喃由冰浴升至室温搅拌反应制备；其中，中间体II和中间体III及目标产物异噻唑联噁二唑联苯酰胺衍生物IV中的取代基的定义如权利要求1所述。
3.权利要求1所述的异噻唑联噁二唑联苯酰胺衍生物IV及其中间体在制备农用杀真菌剂中的用途。
4.一种农用杀菌组合物，其包含权利要求1所述的异噻唑联噁二唑联苯酰胺衍生物IV及中间体可以制备农用杀菌组合物，该组合物包含权利要求1所述的异噻唑联噁二唑联苯酰胺衍生物IV及其中间体作为活性成分，活性成分的含量为0.1到99.9％重量，99.9到0.1％重量的固体或液体助剂，以及任选0到25％重量的表面活性剂。
5.一种农用杀菌复配组合物，其包含权利要求1所述的异噻唑联噁二唑联苯酰胺衍生物IV及其中间体和其他商品杀菌剂复配作为活性成分，异噻唑联噁二唑联苯酰胺衍生物IV及其中间体与其他商品杀菌剂的比例为质量百分比1％∶99％到99％∶1％，活性成分的含量为1到99％重量，99到1％重量的固体或液体助剂。
6.一种农用杀虫、杀螨复配组合物，其包含权利要求1所述的异噻唑联噁二唑联苯酰胺衍生物IV及其中间体和其他商品杀虫、杀螨剂复配作为活性成分，异噻唑联噁二唑联苯酰胺衍生物IV及其中间体与其他商品杀菌剂的比例为质量百分比1％∶99％到99％∶1％，活性成分的含量为1到99％重量，99到1％重量的固体或液体助剂。
7.一种植物激活剂复配组合物，其包含权利要求1权利所述的异噻唑联噁二唑联苯酰胺衍生物IV及其中间体和其他商品植物激活剂复配作为活性成分，异噻唑联噁二唑联苯酰胺衍生物IV及其中间体与其他商品杀菌剂的比例为质量百分比1％∶99％到99％∶1％，活性成分的含量为1到99％重量，99到1％重量的固体或液体助剂。
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