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CN109232469A - 一类三取代噻唑酰胺衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

一类三取代噻唑酰胺衍生物及其制备方法和用途 Download PDF

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CN109232469A
CN109232469A CN201811414373.8A CN201811414373A CN109232469A CN 109232469 A CN109232469 A CN 109232469A CN 201811414373 A CN201811414373 A CN 201811414373A CN 109232469 A CN109232469 A CN 109232469A
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thiazole amide
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CN201811414373.8A
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范志金
郭晓凤
邓有才
吴启凡
张乃楼
杨冬燕
赵斌
于斌
周爽
孟勐
黄纯
王芳杰
马容基
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Nankai University
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Nankai University
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Abstract

本发明提供了一类三取代噻唑酰胺类衍生物及其制备方法和用途，本发明涉及三取代噻唑类化合物，其化学结构通式见式I：

Description

一类三取代噻唑酰胺衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本发明的技术方案涉及一类具有三取代噻唑结构的布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂，具体涉及此类化合物的制备方法和使用这些新型化合物抑制BTK活性和B细胞淋巴瘤细胞系增值以及用做农用杀菌剂的方法和用途。
背景技术
布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)是非受体酪氨酸激酶TEC家族(包括ITK、RLK、TEC和BMX)的重要成员。BTK骨髓细胞、肥大细胞和B细胞等造血细胞中表达，但在T细胞、血浆细胞和NK细胞中不表达(Smith，C.I.；et al.，J Immunol 1994，152，557-65)。它是B细胞受体 (BCR)和Fcγ受体信号转导通路中一个非常重要的信号分子，对B细胞发育、分化和存活起着关键作用(Gauld，S.B.；et al.，Science 2002，296，1641-2)。鉴于BTK在B细胞发育和功能中的重要作用，BTK成为B细胞恶性肿瘤和自身免疫性疾病的热门靶点，包括套细胞淋巴瘤(MCL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)和Waldenstrom巨球蛋白血症(WM)等。
许多共价和非共价抑制的BTK抑制剂已进入临床前或临床研究，共价BTK抑制剂具有类似的亲电丙烯酰胺基团，与BTK的Cys481巯基不可逆结合，如ibrutinib、acalabrutinib、 spebrutinib和HM71224等(Honigberg，L.A.et al.，Proc Natl Acad SciUSA 2010，107，13075-80； Wu，J.；et al.，J Hematol Oncol 2016，9，80；Akinleye，A.；etal.，J Hematol Oncol 2013，6，59)。第一个FDA批准上市的口服BTK抑制剂ibrutinib具有优异的效力和疗效，用于治疗MCL、 CLL和WM。然而，对ibrutinib的耐药性已有报道，主要的耐药机制是BTK激酶域中的关键性氨基酸Cys481或Thr474发生突变引起(Woyach，J.A.；etal.，N Engl J Med 2014，370， 2286-94；Hamasy，A.；et al.，Leukemia 2017，31，177-185)。Cys481的突变阻碍了BTK与 ibrutinib或其他此类共价抑制剂作用，使得其药效降低。另一类BTK抑制剂是非共价的Y 抑制剂，主要包括CGI-1746、GDC-0834、GDC-0853和RN-486(Lou，Y.；et al.，J Med Chem 2015，58，512-6；Di Paolo，et al.，Nat Chem Biol2011，7，41-50)，它们通过与BTK的H3口袋作用而显示出优异的效力和很高的选择性。
噻唑具有广泛的杀菌、杀虫、抗病毒等农药活性(Maienfisch P，et al.Advancesin heterocyclic chemistry，2017，121：35-88)。欧洲专利EP 0371950 A2报道了一类取代苯胺的5- 噻唑酰胺衍生物及其杀菌活性，其中包括了商品化的杀菌剂噻呋酰胺，世界专利WO 2006122933 A1报道了一类取代基基本为卤素、烷基及卤代烷基的2-联苯胺类噻唑酰胺衍生物及其杀菌活性。
为开发新的具有优异药效和选择性的不依赖于Cys481的BTK抑制剂和农用杀菌剂，本发明设计了结构通式I所示的三取代噻唑类化合物，并进行了其对BTK和B细胞淋巴瘤细胞活性及农用杀菌活性的研究，发现了多个具有优异效果和作用的高活性医用和农用高活性目标化合物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种通式I所示化合物及其光学异构体及其药学上接受的盐、水合物、溶剂化物、前药或活性代谢物在单独或与其它药物联用作为BTK抑制剂或抗B细胞淋巴瘤药剂在药物中的用途以及其在农用杀菌剂中的用途，其化学结构通式见式I：
其中，
X1和X3独立选自碳或氮；
X1或X3为氮时，X2为碳；X1和X3为碳时，X2选自碳或氮；
A选自芳基或杂芳基；
R1选自H、卤素、氨基、烷基、烯基、炔基、-L-R6；
L选自-(CH2)n-、-O(CH2)n-、-NH(CH2)n-、-S(CH2)n-、-C(O)(CH2)n-、-C(O)NH(CH2)n-、-SO2(CH2)n-；
n选自0-8任何一个数；
R6选自环烷基、杂环烷基、苯基、杂芳基；
R2选自氨基、羟基、烷氧基、烷氨基；
R3选自H、卤素、羟甲基、卤代甲基；
R4选自C2-C4烷基，C3-C8环烷基或被E2取代的环烷基、苯基或被E2取代的苯基、萘基或被E2取代的萘基、四氢萘基或被E2取代的四氢萘基、稠合杂环或被E2取代的稠合杂环、吡啶基或被E2取代的吡啶基、嘧啶基或被E2取代的嘧啶基、被E2取代的含1个或2 个N原子的五元或六元杂芳基、含1个或2个S原子的被E2取代的五元或六元杂芳基、含1个或2个O原子的被E2取代的五元或六元杂芳基、含1个N原子和1个S原子的被E2取代的五元或六元杂芳基、含1个N原子和1个O原子的被E2取代的五元或六元杂芳基、含2个N原子和1个S原子的被E2取代的五元或六元杂芳基、含2个N原子和1个O原子的被E2取代的五元或六元杂芳基；
E1选自苯基或杂环(其中苯基和杂环可以被卤素、硝基、氰基、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、烷胺基取代)；
E2选自卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6 烷氧基、C1-C6烷胺基、C2-C6烯基、C2-C6卤代烯基、C3-C6环烯基、C2-C6炔基、C2-C6 卤代炔基、C3-C6环炔基、苯基、或杂环(其中苯基和杂环可以被卤素、硝基、氰基、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、烷胺基取代)中的一个或多个；
在上述定义中卤素是氟、氯、溴或碘；
所述烷基、烯基或炔基为直链的或支链的烷基；烷基本身或作为其它取代基的部分选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基及其异构体；其异构体选自异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基或叔戊基，但不包括1，3-二甲基丁基；
所述卤代烷基选自含一个或多个相同或不同的卤素原子的基团，所述卤代烷基选自 CH2Cl、CHCl2、CCl3、CH2F、CHF2、CF3、CF3CH2、CH3CF2、CF3CF2或CCl3CCl2；
所述环烷基本身或作为其它取代基的部分选自环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
所述烯基本身或作为其它取代基的部分选自乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、丁烯-2-基、丁烯-3-基、戊烯-1-基、戊烯-3-基、己烯-1-基或4-甲基-3-戊烯基；
所述炔基本身或作为其它取代基的部分选自乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、1-甲基-2-丁炔基、己炔-1-基或1-乙基-2-丁炔基；
所述五元或六元杂芳基选自：被取代的呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、四嗪基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噁唑基、异构化的喹啉基、异构化的异喹啉基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基或萘啶基；
本发明提供了上述化合物I的合成方法；具体合成方法如下：
本发明式I中所示化合物可按此路线制备；本发明目标化合物的合成以及生物活性测定的具体方法分为以下步骤：
A.中间体2的制备：
在反应瓶中加入化合物1(10.0克、27.0毫摩尔)和DIPEA(7.11克，55.0毫摩尔)，加入 100毫升二氯甲烷，在N2保护，0℃下，向反应体系滴入Tf2O(15.48克，55.0毫摩尔)，室温搅拌6小时，反应完成后，体系依次用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗一遍，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，减压除去溶剂，残余物经200～300目硅胶柱层析纯化，洗脱剂为乙酸乙酯∶60～90摄氏度馏分石油醚＝1∶30，得10.0克白色固体，为中间体2，收率75％。
B.中间体3的制备：
在反应瓶中加入中间体2(3.00克，6.04毫摩尔)、碳酸铯(2.76克，8.46毫摩尔)、乙酸钯(II)(0.06克，0.06毫摩尔)和BINAP(0.06克，0.06毫摩尔)，加入60毫升干燥THF，在氮气保护下，加入6.04毫摩尔芳香胺的THF溶液(20毫升)，66℃加热8小时，反应完全后，抽滤，浓缩，减压除去溶剂，残余物经200～300目硅胶柱层析纯化得中间体3，洗脱剂为乙酸乙酯∶60～90摄氏度馏分石油醚＝1∶3～5∶1，用所得纯品计算收率，收率77％-93％。中间体3制备的量和反应容器的体积按相应比例扩大或缩小。中间体3a-d的化学结构和理化参数见表1。
C.中间体4的制备：
在反应瓶中加入中间体3(6.0毫摩尔)，加入50毫升干燥二氯甲烷，在0℃条件下加入 10毫升三氟乙酸，室温搅拌2小时，应完全后加入40毫升饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，用30毫升二氯甲烷萃取，有机层用饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，减压除去溶剂，残余物经200～300目硅胶柱层析纯化得中间体4，洗脱剂为二氯甲烷∶甲醇＝20∶1，用所得纯品计算收率，收率84％-99％。中间体4制备的量和反应容器的体积按相应比例扩大或缩小。中间体4a-d的化学结构和理化参数见表1。
D.化合物5的制备：
方法A
取2.0毫摩尔化合物4于反应瓶中，加入10毫升干燥的二氯甲烷溶解，再加入4.4毫摩尔三乙胺，于冰浴条件下加入4.0毫摩尔酰氯，室温搅拌过夜，反应完全后，向反应体系加入10毫升二氯甲烷稀释，然后依次用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗一遍，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，减压除去溶剂，残余物经200～300目硅胶柱层析纯化得化合物5，洗脱剂为乙酸乙酯∶60～90摄氏度馏分石油醚＝1∶4～10∶1，用所得纯品计算收率，收率63％-95％。化合物5制备的量和反应容器的体积按相应比例扩大或缩小。化合物5的化学结构和理化参数见表1。
方法B
取2.0毫摩尔相应的酸于反应瓶中，加入10毫升二氯甲烷溶解，再加入4.0毫摩尔N，N- 二异丙基乙胺(DIPEA)，于冰浴条件下加入2.2毫摩尔3H-1，2，3-三唑并[4，5-B]吡啶-3-氧基) 三-1-吡咯烷基六氟磷酸盐(PyAOP)，搅拌15分钟后加入1.80毫摩尔胺4，室温搅拌过夜，反应完全后，向反应体系加入20毫升二氯甲烷稀释，然后依次用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗一遍，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，减压除去溶剂，残余物经200～300目硅胶柱层析纯化得化合物5，洗脱剂为乙酸乙酯∶60～90摄氏度馏分石油醚＝1∶5～3∶1，用所得纯品计算收率，收率62％-81％。化合物5制备的量和反应容器的体积按相应比例扩大或缩小。化合物5的化学结构和理化参数见表1。
D.化合物6的制备：
取1.50毫摩尔化合物5于反应瓶中，加入4毫升乙醇和4毫升THF，搅拌溶解，加入 4毫升的4摩尔每升的LiOH水溶液，反应液于66℃下搅拌2-4小时，反应完全后，减压出去有机溶剂，然后用2摩尔每升的盐酸溶液调节pH至2左右，固体析出，过滤的滤饼，干燥得化合物6，收率50％-96％。化合物6制备的量和反应容器的体积按相应比例扩大或缩小。化合物6的化学结构和理化参数见表1。
E.化合物7的制备：
取1.0毫摩尔相应的酸6于反应瓶中，加入10毫升二氯甲烷溶解，再加入2.2毫摩尔N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)，于冰浴条件下加入1.1毫摩尔3H-1，2，3-三唑并[4，5-B]吡啶-3- 氧基)三-1-吡咯烷基六氟磷酸盐(PyAOP)，搅拌15min后加入2.0毫摩尔胺或无水氯化铵，室温搅拌过夜，反应完全后，向反应体系加入20毫升二氯甲烷稀释，然后依次用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗一遍，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，减压除去溶剂，残余物经200～300目硅胶柱层析纯化得化合物7，洗脱剂为乙酸乙酯∶60～90摄氏度馏分石油醚＝5∶1～10∶1，用所得纯品计算收率，收率42％-95％。化合物7制备的量和反应容器的体积按相应比例扩大或缩小。化合物5的化学结构和理化参数见表1。
F.体外BTK抑制活性测定：
体外BTK酶抑制活性的测定用ADP-GLOTM Kinase方法(promega，v9071)测定。首先，在384孔板中，在存在或不存在抑制剂的情况下，在室温进行5微升的激酶反应，于室温孵育60分钟。其次，加入5微升的ADP-GLOTM试剂并于室温下孵育40min，以耗尽激酶反应剩余的ATP。第三，加入10微升的激酶检测试剂，并在室温下孵育30分钟，以将ADP 转化为ATP，并使荧光素/荧光素反应量化新合成的ATP的量。最后，记录发光值。抑制率＝(RLUcon-RLUtest)/(RLUcon-RLUblank)×100。每个化合物在10μ摩尔每升浓度下对BTK的抑制作用被测试。然后活性化合物分别在8个浓度下测试了酶的活性，每个浓度设置三个重复，数据使用Graphpadprim 6.02计算得到化合物的IC50值。
G.抑制癌细胞增殖活性测定：
使用CCK-8试剂盒，测试了化合物对Ramos和Raji细胞系的抑制细胞增殖活性。取2000-3000个细胞铺于96孔培养板中，用化合物处理72小时后测定450nm下的吸光度值。每个化合物在40微摩尔每升浓度下的抑制活性被测试。然后活性化合物分别在5个浓度下测试了抑制细胞增殖活性，每个浓度设置三个重复，数据使用Graphpad prim 6.02计算得到化合物的IC50值。
H.本发明的三取代噻唑酰胺衍生物的杀菌活性测定：
本发明的三取代噻唑酰胺衍生物I的杀菌或抑菌活性采用菌体生长率测定法，具体步骤为：取1.8毫克样品溶解在适量二甲基甲酰胺内，然后用含有一定量吐温20乳化剂水溶液稀释至500微克/毫升的药剂，将供试药剂在无菌条件下各吸取1毫升注入培养皿内，再分别加入9毫升PDA培养基，摇匀后制成50微克/毫升含药平板，以添加1毫升灭菌水的平板做空白对照，用直径4毫米的打孔器沿菌丝外缘切取菌盘，移至含药平板上，呈等边三角形摆放，每处理重复3次，将培养皿放在24±1摄氏度恒温培养箱内培养，待对照菌落直径扩展到2-3厘米后调查各处理菌盘扩展直径，求平均值，与空白对照比较计算相对抑菌率，供试菌种为我国农业生产中田间实际发生的大部分典型植物病原菌的种属，其代号和名称如下：A.s：番茄早疫病菌，其拉丁名为：Alternaria solani；B.c：黄瓜灰霉病菌，其拉丁名为：Botrytis cinerea；C.a：花生褐斑病菌，其拉丁名为：Cercospora arachidicola；G.z：小麦赤霉病菌，其拉丁名为：Gibberella zeae；P.i：马铃薯晚疫病菌，其拉丁名为：Phytophthora infestans(Mont.)de Bary；P.p：苹果轮纹病菌，其拉丁名为：Physalosporapiricola；P.s：水稻纹枯病菌，其拉丁名为：Pellicularia sasakii；R.c：禾谷丝核菌，其拉丁名为：Rhizoctonia cerealis；S.s：油菜菌核病菌，其拉丁名为：Sclerotiniasclerotiorum。
本发明通过特定制备和生物活性测定实施例更加具体说明三取代噻唑酰胺衍生物I的合成与生物活性及应用，所述实施例仅用于具体说明本发明而非限制本发明，仅是举例说明，而非限制本专利，具体实施方式如下：
实施例1：中间体2的制备：
在反应瓶中加入化合物1(10.0克，27.0毫摩尔)和DIPEA(7.11克，55.0毫摩尔)，加入100 毫升二氯甲烷，在N2保护，0℃下，向反应体系滴入Tf2O(15.48克，55.0毫摩尔)，室温搅拌6 小时，反应完成后，体系依次用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗一遍，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，减压除去溶剂，残余物经200～300目硅胶柱层析纯化，洗脱剂为乙酸乙酯∶60～ 90摄氏度馏分石油醚＝1∶30，得10.0克白色固体，为产物化合物2，收率75％。1H NMR(400MHz， CDCl3)δ7.99(s，1H)，7.59(d，J＝7.6Hz，2H)，7.38(t，J＝7.9Hz，1H)，6.82(s，1H)，4.43(q，J＝7.1 Hz，2H)，1.55(s，9H)，1.43(t，J＝7.1Hz，3H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ168.66，159.01， 152.62，151.14，139.57，132.23，129.93，122.05，120.77，118.60(d，J＝320.9Hz)，115.94，81.17，62.53，28.27，14.06；(ESI)m/z calcd for C18H21F3N2O7S2[M+H]+：497.0664；found：497.0658。
实施例2：中间体3a的制备：
在反应瓶中加入化合物2(3.00克，6.04毫摩尔)、碳酸铯(2.76克，8.46毫摩尔)、乙酸钯 (II)(0.06克，0.06毫摩尔)和BINAP(0.06克，0.06毫摩尔)，加入60毫升干燥THF，在氮气保护下，加入6.04毫摩尔4-吗啉基苯胺的THF溶液(20毫升)，66℃加热8小时，反应完全后，抽滤，浓缩，减压除去溶剂，残余物经200～300目硅胶柱层析纯化得化合物3a，洗脱剂为乙酸乙酯∶60～90摄氏度馏分石油醚＝1∶3，得黄色固体，收率86％；1H NMR(400MHz， CDCl3)δ8.99(s，1H，NH)，7.94(s，1H，Ph-H)，7.66(t，J＝11.0Hz，1H，Ph-H)，7.53(dd，J＝15.9，6.1Hz，3H)，7.35(t，J＝7.9Hz，1H)，6.92(d，J＝9.0Hz，2H)，6.77(s，1H)，4.34(q，J＝7.1Hz，2H)， 3.92-3.82(m，4H)，3.18-3.06(m，4H)，1.53(s，9H)，1.38(t，J＝7.1Hz，3H).13C NMR(101MHz， CDCl3)δ170.03，164.69，160.23，152.62，146.85，139.18，133.69，133.60，129.65，121.20，120.28， 116.80，116.37，94.67，80.90，67.01，60.68，50.20，28.35，14.55.(ESI)m/z calcd for C27H34N4O5S [M+H]+：525.2172；found：525.2169。
实施例3：中间体4a的制备：
在反应瓶中加入化合物3a(6.0毫摩尔)，加入50毫升干燥二氯甲烷，在0℃条件下加入10毫升三氟乙酸，室温搅拌2小时，反应完全后，加入40毫升饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，用30毫升二氯甲烷萃取，有机层用饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，减压除去溶剂，残余物经200～300目硅胶柱层析纯化，洗脱剂为二氯甲烷∶甲醇＝20∶1，得黄色晶体，收率84％；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.03(s，1H)，7.62-7.57(m，2H)，7.36(ddd，J＝ 8.6，5.0，1.3Hz，2H)，7.23(t，J＝7.8Hz，1H)，6.98-6.92(m，2H)，6.79(ddd，J＝7.9，2.2，0.7Hz，1H)，4.36(q，J＝7.1Hz，2H)，3.92-3.87(m，4H)，3.18-3.11(m，4H)，1.40(t，J＝7.1Hz，3H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ170.73，164.71，160.16，147.02，146.78，133.96，133.68，129.87，120.13， 117.98，117.06，116.81，112.69，94.41，66.99，60.65，50.21，14.57；(ESI)m/zcalcd for C22H26N4O3S[M+H]+：425.1647；found：425.1645。
实施例4：化合物5a的制备方法如下：
取2.0毫摩尔化合物4a于反应瓶中，加入10毫升干燥的二氯甲烷溶解，再加入4.4毫摩尔三乙胺，于冰浴条件下加入4.0毫摩尔对三氟甲基苯甲酰氯，室温搅拌过夜，反应完全后，向反应体系加入10毫升二氯甲烷稀释，然后依次用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗一遍，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，减压除去溶剂，残余物经200～300目硅胶柱层析纯化，洗脱剂为乙酸乙酯∶60～90摄氏度馏分石油醚＝1∶4，用黄色固体，收率89％；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.98(s，1H)，8.17(s，1H)，8.04(s，1H)，8.00(d，J＝8.0Hz，2H)，7.92(d，J＝8.3Hz，1H)， 7.77(d，J＝7.8Hz，2H)，7.66(d，J＝8.1Hz，1H)，7.55(d，J＝8.6Hz，2H)，7.47(t，J＝7.9Hz，1H)， 6.92(d，J＝8.5Hz，2H)，4.35(q，J＝7.1Hz，2H)，3.90-3.82(m，4H)，3.10(s，4H)，1.39(t，J＝7.1 Hz，3H)；13C NMR(101MHz，DMSO)δ169.94，165.16，163.87，159.90，147.28，140.24，138.91， 133.03，132.87，130.34，129.16，127.42，125.91，123.92，122.40，120.68，118.39，116.35，94.37， 66.63，61.06，49.52，14.80；(ESI)m/z calcd forC30H29F3N4O4S[M+H]+：597.1783；found： 597.1781。
实施例5：化合物5r的制备方法如下：
取2.0毫摩尔2-呋喃甲酸于反应瓶中，加入10毫升二氯甲烷溶解，再加入4.0毫摩尔 N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)，于冰浴条件下加入2.2毫摩尔3H-1，2，3-三唑并[4，5-B]吡啶-3- 氧基)三-1-吡咯烷基六氟磷酸盐(PyAOP)，搅拌15分钟后加入1.80毫摩尔胺4b，室温搅拌过夜，反应完全后，向反应体系加入20毫升二氯甲烷稀释，然后依次用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗一遍，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，减压除去溶剂，残余物经200～300目硅胶柱层析纯化，洗脱剂为乙酸乙酯∶60～90摄氏度馏分石油醚＝1∶5～3∶1，用黄色固体，收率75％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.99(s，1H)，8.40(s，1H)，8.22(s，1H)，7.91(dd，J＝8.1，1.3Hz， 1H)，7.74(d，J＝7.8Hz，1H)，7.53(dd，J＝14.4，4.9Hz，3H)，7.41(t，J＝8.0Hz，1H)，7.27(d，J＝ 2.1Hz，1H)，6.93(d，J＝9.0Hz，2H)，6.55(dd，J＝3.5，1.7Hz，1H)，4.32(q，J＝7.1Hz，2H)，3.27- 3.13(m，4H)，2.79-2.64(m，4H)，2.43(s，3H)，1.37(t，J＝7.1Hz，3H)；13CNMR(101MHz，CDCl3)δ169.74，164.63，160.15，156.27，147.56，146.40，144.48，138.23，133.78，133.65，129.76， 122.70，122.62，120.07，117.81，117.43，115.64，112.68，94.86，60.69，54.58，49.28，45.29，14.51； (ESI)m/z calcd for C28H31N5O4S[M+H]+：532.2019；found：532.2014。
实施例6：化合物6a的制备方法如下：
实施例7：化合物6a的制备方法如下：
取1.50毫摩尔化合物5a于反应瓶中，加入4毫升乙醇和4毫升THF，搅拌溶解，加入4毫升的4摩尔每升的LiOH的水溶液，反应液于66℃下搅拌2小时，反应完全后，减压出去有机溶剂，然后用2摩尔每升的盐酸溶液调节pH至2左右，固体析出，过滤的滤饼，干燥得化合物6a，收率55％；δ10.75(d，J＝10.9Hz，1H)，9.05(d，J＝9.7Hz，1H)，8.45(d，J＝9.6 Hz，1H)，8.17(dd，J＝20.5，11.5Hz，3H)，8.04(s，1H)，7.92(dd，J＝24.7，8.7Hz，3H)，7.78(d，J＝7.8Hz，1H)，7.55(s，3H)，6.97(s，2H)，3.74(s，4H)，3.06(s，4H)；13C NMR(101MHz，DMSO)δ168.76，165.02，164.69，159.20，139.73，139.56，138.42，132.70，130.08，129.81，128.69，125.56， 125.42，123.31，122.53，121.87，119.85，117.86，116.02，66.10，49.14；(ESI)m/zcalcd for C27H24FN4O4S[M+H]+：569.1470；found：569.1481。
实施例8：化合物7a的制备方法如下：
取1.0毫摩尔酸6a于反应瓶中，加入10毫升二氯甲烷溶解，再加入2.2毫摩尔N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)，于冰浴条件下加入1.1毫摩尔3H-1，2，3-三唑并[4，5-B]吡啶-3-氧基) 三-1-吡咯烷基六氟磷酸盐(PyAOP)，搅拌15分钟后加入2.0毫摩尔无水氯化铵，室温搅拌过夜，反应完全后，向反应体系加入20毫升二氯甲烷稀释，然后依次用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗一遍，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，减压除去溶剂，残余物经200～300目硅胶柱层析纯化，洗脱剂为乙酸乙酯∶60～90摄氏度馏分石油醚＝5∶1，得黄色固体，收率82％。1HNMR(400MHz，DMSO)δ10.78(s，1H)，9.97(s，1H)，8.51(s，1H)，8.20(d，J＝8.1Hz，2H)， 7.96(t，J＝7.1Hz，3H)，7.75(d，J＝7.6Hz，1H)，7.57(t，J＝8.0Hz，1H)，7.51(d，J＝8.9Hz，2H)，6.95(d，J＝9.0Hz，2H)，3.80-3.70(m，4H)，3.10-3.02(m，4H)；13C NMR(101MHz，DMSO)δ166.46，165.81，159.14，146.56，140.27，133.83，133.41，129.19，125.92，123.45，119.59，118.11， 116.68，66.65，49.73；(ESI)m/z calcd for C28H26F3N5O3S[M+H]+：568.1630；found：568.1609。
实施例9：本发明的三取代噻唑酰胺衍生物I对BTK和癌细胞增殖抑制活性的测定结果：
根据说明书的生物学方法对上述制备的化合物进行分析，其结果显示于表2。如表2所示，本发明的三取代噻唑酰胺衍生物对体外BTK激酶具有一定的抑制作用，其中，化合物70和7q的IC50值分别为0.090and 0.073微摩尔每升，但活性低于阳性对照药剂ibrutinib(IC50＝0.0018微摩尔每升)。然而，本发明的大部分化合物对B细胞淋巴癌细胞系(Ramos和Raji 细胞系)具有很好的抗细胞增殖活性，其中，化合物5m、5o、6b、6c、6k、6m、7h、7i、 7k、7m、7n、7o和7s对Ramos细胞系的IC50值为1.36-8.60微摩尔每升，对Raji细胞系的 IC50值为1.20-14.04微摩尔每升，此外化合物5l、6g、7f和7j对Ramos细胞系，及化合物 5r和7t对Raji细胞系，这些化合物具有优于ibrutinib的抑制细胞增殖活性(对Ramos细胞系的IC50值为14.69微摩尔每升，对Raji细胞系的IC50值为15.99微摩尔每升)。对于Ramos 细胞系而言，化合物7m和7n(IC50＝1.36微摩尔每升)，7i(IC50＝1.42微摩尔每升)的IC50值约为ibrutinib的1/10。对于Raji细胞系而言，化合物6b的IC50值为1.20微摩尔每升，约为ibrutinib的1/10，化合物7h、7i、7m和7i约为ibrutinib的1/5。因此，与阳性对照比较，上述三取代噻唑酰胺衍生物I对BTK和癌细胞增殖具有很好的抑制活性。
实施例10：本发明的三取代噻唑酰胺衍生物I离体抑菌活性测定结果：
本发明测试的常见植物病原真菌的代号和名称如下：A.s：番茄早疫病菌，其拉丁名为：Alternaria solani；B.c：黄瓜灰霉病菌，其拉丁名为：Botrytis cinerea；C.a：花生褐斑病菌，其拉丁名为：Cercospora arachidicola；G.z：小麦赤霉病菌，其拉丁名为：Gibberella zeae；P.i：马铃薯晚疫病菌，其拉丁名为：Phytophthora infestans(Mont.)deBary；P.p：苹果轮纹病菌，其拉丁名为：Physalospora piricola；P.s：水稻纹枯病菌，其拉丁名为：Pellicularia sasakii；R.c：禾谷丝核菌，其拉丁名为：Rhizoctonia cerealis；S.s：油菜菌核病菌，其拉丁名为：Sclerotinia sclerotiorum，这些菌种具有很好的代表性，能够代表农业生产中田间发生的大部分病原菌的种属。菌体生长率测定结果见表3，结果表明，在50微克/毫升时，本发明合成的大部分三取代噻唑酰胺衍生物I均有不同程度的杀菌活性。
对马铃薯晚疫病而言，化合物5a、5f、5h、6f、7c、7s和7t的抑制活性均在45％以上，活性高出阳性对照噻呋酰胺(对马铃薯晚疫病的抑制率为23％)均在10％以上。对花生褐斑菌的活性结果表明，化合物4b、5e、5q、6f和7c的抑制活性均在50％以上，活性高出阳性对照噻呋酰胺(对花生褐斑病的抑制率为20％)在10％以上。对苹果轮纹病菌的活性测试表明，化合物4b、5f、5h、5p、5q和6m的抑菌活性在50％以上，活性高出阳性对照噻呋酰胺(对苹果轮纹病的抑制率为28％)10％以上。对水稻纹枯病菌的活性测试表明，化合物4b、5g、7c和7t的抑菌活性在50％以上，活性高出阳性对照噻呋酰胺(对水稻纹枯病菌的抑制率为 28％)在10％以上。对油菜菌核病菌的活性测试表明，化合物3a、3b、3c、4b、4c、5b、5e、 5i、5q、5r和6f的抑菌活性在80％以上，其中化合物3a、3c、4c、5b、5e和5i的抑菌活性在90％以上。对禾谷丝核菌的活性测试表明，化合物3d的抑菌活性为92％，活性高于阳性对照噻呋酰胺(对禾谷丝核菌的抑制率为77％)均在10％以上。综上可知，化合物4b、5p、 5q和6f具有广谱的杀菌活性，本发明合成的大部分化合物对油菜菌核病和黄瓜灰霉菌均有较好的抑制活性。
本发明进一步对在50微克/毫升浓度时抑菌活性在80％以上的化合物进行了精密毒力 (EC50/微克/毫升)测定，结果如表4所示，对禾谷丝核菌而言，化合物4b、4c、5q和7m对其EC50值均在22微克/毫升以下，活性均高于阳性对照化合物噻呋酰胺(EC50：22.12微克/毫升)，其对禾谷丝核菌的EC50值分别为8.43、7.13、18.87和21.67微克/毫升，化合物4c 是对照药剂噻呋酰胺的1/3。对油菜菌核病而言，化合物4c、4b、4c、5b、5e、5r和7k对其EC50值均在10微克/毫升以下，特别是化合物4c、5e和7k的EC50值分别为0.81、0.53 和3.48微克/毫升，活性高于对照化合物噻呋酰胺(EC50：4.35微克/毫升)，其中化合物5e的 EC50值是对照药剂噻呋酰胺的1/8。化合物4b对黄瓜灰霉病菌的EC50值为2.41微克/毫升，活性高于对照药剂噻呋酰胺(EC50：10.42微克/毫升)。
实施例11：本发明的三取代噻唑酰胺衍生物I与农业上可接受的助剂以及如下的商品杀菌剂中的任意一种或多种组合在制备复配杀菌剂中的用途：
所述商品杀菌剂选自苯并噻二唑、噻酰菌胺、甲噻诱胺、4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸、 4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸钠、4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸乙酯、4-溴甲基-1，2，3-噻二唑-5- 甲酸乙酯、4-碘甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸乙酯、4-溴甲基-5-甲基-1，2，3-噻二唑、4-碘甲基-5- 甲基-1，2，3-噻二唑、4，4-二溴甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸乙酯、3，4-二氯异噻唑-5-甲酸、3，4-二氯异噻唑-5-甲酸钠、3，4-二氯异噻唑-5-甲酸乙酯、DL-β-氨基丁酸、异噻菌胺、病毒唑、安托芬、宁南霉素、甲噻诱胺、水杨酸、嘧肽霉素、二氯异烟酸、烯丙异噻唑、霜脲氰、福美双、福美锌、代森锰锌、乙磷铝、甲基硫菌灵、百菌清、敌可松、腐霉利、苯锈啶、甲基托布津、托布津、精甲霜灵、水杨酸、氟吗啉、烯酰吗啉、高效甲霜灵、高效苯霜灵、双氯氰菌胺、磺菌胺、甲磺菌胺、噻氟菌胺、氟酰胺、叶枯酞、环丙酰菌胺、环氟菌胺、环酰菌胺、氰菌胺、硅噻菌胺、呋吡菌胺、吡噻菌胺、双炔酰菌胺、苯酰菌胺、甲呋酰胺、萎锈灵、乙菌利、异菌脲、嘧菌酯、醚菌胺、氟嘧菌酯、醚菌酯、苯氧菌胺、肟醚菌胺、啶氧菌酯、唑菌胺酯、肟菌酯、烯肟菌酯、烯肟菌胺、氧环唑、糠菌唑、环丙唑醇、苯醚甲环唑、烯唑醇、高效烯唑醇、氟环唑、腈苯唑、氟喹唑、氟硅唑、粉唑醇、己唑醇、亚胺唑、种菌唑、叶菌唑、腈菌唑、戊菌唑、丙环唑、丙硫菌唑、硅氟唑、戊唑醇、四氟醚唑、三唑醇、灭菌唑、联苯三唑醇、噻菌灵、麦穗宁、抑霉唑、高效抑霉唑、咪鲜胺、氟菌唑、氰霜唑、咪唑菌酮、噁咪唑、稻瘟酯、噁唑菌酮、啶菌噁唑、噁霉灵、噁霜灵、噻唑菌胺、土菌灵、辛噻酮、苯噻硫氰、十二环吗啉、丁苯吗啉、十三吗啉、拌种咯、咯菌腈、氟啶胺、啶斑肟、环啶菌胺、啶酰菌胺、氟啶酰菌胺、啶菌胺、嘧菌环胺、氟嘧菌胺、嘧菌腙、嘧菌胺、嘧霉胺、氯苯嘧啶醇、氟苯嘧啶醇、灭螨猛、二氰蒽醌、乙氧喹啉、羟基喹啉、丙氧喹啉、苯氧喹啉、乙霉威、异丙菌胺、苯噻菌胺、霜霉威、磺菌威、敌瘟磷、异稻瘟净、吡菌磷、甲基立枯磷、灭瘟素、春雷霉素、多抗霉素、多氧霉素、有效霉素、井冈霉素、链霉素、甲霜灵、呋霜灵、苯霜灵、呋酰胺、灭锈胺、多菌灵、苯菌灵、甲基硫菌灵、三唑酮、乙嘧酚磺酸酯、二甲嘧酚、乙嘧酚、敌菌丹、克菌丹、灭菌丹、乙烯菌核利、氟氯菌核利、菌核净、稻瘟灵、稻瘟净、叶枯唑、五氯硝基苯、代森锰锌、丙森锌、三乙膦酸铝、硫磺、波尔多液、硫酸铜、氧氯化铜、氧化亚铜、氢氧化铜、苯菌酮、戊菌隆、哒菌酮、四氯苯酞、咯喹酮、螺环菌胺、三环唑、嗪胺灵、多果啶、双胍辛盐、双胍辛胺、氯硝胺、苯磺菌胺、甲苯磺菌胺、吲哚酯、敌磺钠、喹菌酮、烯丙苯噻唑、溴硝醇、碘甲烷、威百亩、敌线酯、棉隆、二氯异丙醚、噻唑磷、硫线磷、丰索磷、虫线磷、苯线磷、灭线磷、除线磷、氯唑磷、丁硫环磷、杀线威、涕灭威、克百威、硫酰氟、二氯丙烯、二氯异烟酸、烯丙异噻唑；本发明的三取代噻唑酰胺衍生物I所得复配杀菌剂中的总的质量百分含量是1％-90％，本发明的三取代噻唑酰胺衍生物I与所述商品杀菌剂的比例为质量百分比1％∶99％到99％∶1％；所述复配杀菌剂适用的剂型选自下列剂型中的任意一种：可湿性粉剂、微胶囊悬浮剂、可分散液体制剂、可分散固体制剂、种子处理乳剂、水乳剂、大粒剂、微乳剂、油悬浮剂、用农药包衣的种子、水溶性粒剂、可溶性浓剂、水分散性粒剂、毒谷、气雾剂、块状毒饵、缓释块、浓毒饵、胶囊粒剂、干拌种粉剂、乳油、静电喷雾剂、油包水乳剂、水包油乳剂、烟雾罐、细粒剂、烟雾烛、烟雾筒、烟雾棒、种子处理悬浮剂、烟雾片、烟雾丸、粒状毒饵、发气剂、漂流粉剂、油膏、热雾剂、固/液混合装剂、液/液混合装剂、冷雾剂、固/固混合装剂、药漆、种子处理液剂、微粒剂、油分散性粉剂、片状毒饵、浓胶剂、泼浇剂、涂抹剂、悬浮乳剂、成膜油剂、可溶性粉剂、种子处理水溶性粉剂、超低容量悬浮剂、追踪粉剂、超低容量液剂、蒸汽释放剂、湿拌种水分散性粉剂；所述复配杀菌剂适用的植物选自稻谷、小麦、大麦、燕麦、玉米、高粱、甘薯、马铃薯、木薯、大豆、荷兰豆、蚕豆、豌豆、绿豆、小豆、棉花、蚕桑、花生、油菜、芝麻、向日葵、甜菜、甘蔗、咖啡、可可、人参、贝母、橡胶、椰子、油棕、剑麻、烟草、番茄、辣椒、萝卜、黄瓜、白菜、芹菜、榨菜、甜菜、油菜、葱、大蒜、西瓜、甜瓜、哈密瓜、木瓜、苹果、柑桔、桃树、茶、山野菜、竹笋、啤酒花、胡椒、香蕉、番木瓜、兰花、盆景；所述复配杀菌剂适用的防治病害选自：小麦锈病、小麦赤霉病、小麦白粉病、小麦病毒病、小麦雪霉叶枯病、小麦蠕孢叶斑病、小麦黑粉病、小麦全蚀病、小麦纹枯病、小麦霜霉病、马铃薯晚疫病、马铃薯癌肿病、马铃薯疮痂病、马铃薯早疫病、马铃薯环腐病、马铃薯青枯病、马铃薯黑胫病、马铃薯病毒和类病毒病害、马铃薯软腐病、马铃薯干腐病、马铃薯黄萎病、马铃薯黑痣病、马铃薯青枯病、马铃薯环腐病、马铃薯黑胫病、马铃薯软腐病、棉花枯萎病、棉花黄萎病、棉角斑病、红叶茎枯病、棉花立枯病、棉花猝倒病、棉花炭疽病、棉花枯黄萎病、棉花炭疽病、棉花枯黄萎病、水稻稻瘟病、水稻纹枯病、水稻胡麻叶斑病、水稻小球菌核病、水稻恶苗病、水稻霜霉病、水稻稻曲病、水稻叶鞘腐败病、水稻白叶枯病、水稻细菌性条斑病、水稻细菌性基腐病、水稻条纹叶枯病、水稻黑条矮缩病、水稻稻黑色菌核秆腐病、玉米大斑病、玉米小斑病、玉米圆斑病、玉米褐斑病、玉米纹枯病、玉米锈病、玉米丝黑穗病、玉米青枯病、玉米黑粉病、玉米干腐病、玉米病毒病和玉米茎腐病、油菜菌核病、油菜病毒病、油菜霜霉病、油菜白锈病、大豆根腐病、大豆菌核病、大豆灰斑病、大豆花叶病毒病、大豆孢囊线虫、大豆根结线虫、大豆锈病、大豆炭疽病、大豆细菌性斑疹病、大豆斑枯病、大豆霜霉病、花生青枯病、花生茎腐病、花生根腐病、花生褐斑病、花生网斑病、花生黄化病、花生疮痂病、烟草青枯病、烟草野火病、烟草空茎病、烟草角斑病、烟草黑胫病、烟草赤星病、烟草蛙眼病、烟草炭疽病、烟草根黑腐病、烟草镰刀菌根腐病、烟草猝倒病、烟草立枯病、烟草破烂叶斑病、烟草白粉病、烟草白绢病、烟草黑斑病、烟草花叶病、黄瓜花叶病、烟草蚀纹病、白菜霜霉病、白菜软腐病、白菜干烧心病、白菜病毒病、白菜黑斑病、白菜黑腐病、白菜炭疽病、白菜根肿病、番茄细菌性斑点病、番茄晚疫病、番茄蒂腐病、番茄白粉病、番茄猝倒病、番茄天竺葵花叶病、番茄细菌性斑疹病、番茄黄化曲叶病毒、番茄叶霉病、番茄病毒病、番茄晚疫病、番茄猝倒病与立枯病、番茄变形果、番茄穿孔果、番茄黑环病毒病、番茄腐烂茎线虫病、番茄果实牛眼病、番茄黑点根腐病、番茄黑点根腐病、番茄枝孢果腐病、番茄心腐病、番茄根霉果腐病、番茄低温障碍、番茄巨芽病、番茄生理性卷叶病、西红柿猝倒病、番茄落花落果病、番茄芽枯病、番茄软腐病、番茄茎腐病、番茄立枯病、番茄日烧病、番茄疮痂病、番茄红粉病、番茄病毒病、番茄裂果病、番茄溃疡病、番茄脐腐果、番茄芝麻斑病菌、番茄细菌性斑点病、番茄厥叶病毒病、番茄黄化曲叶病毒病、茄子绵疫病、茄子菌核病、茄子青枯病、茄子褐纹病、茄子黄萎病、茄子叶斑病、茄子早疫病、茄子病毒病、茄子叶点病、茄子叶霉病、茄子白粉病、茄子斑点病、茄子煤斑病、茄子褐色圆星病、茄子黑枯病、茄子疫病、茄子炭疽病、茄子根霉软腐病、茄子枯萎病、茄子灰霉病、茄子茎基腐病、辣椒青椒病毒病、辣椒早疫病、辣椒白斑病、辣椒白星病、辣椒叶斑病、辣椒虎皮病、辣椒污霉病、辣椒枯萎病、辣椒菌核病、辣椒日灼病、辣椒病毒病、辣椒畸形果、辣椒脐腐病、辣椒软腐病、辣椒疮痂病、辣椒条病毒病斑、辣椒绵腐病、辣椒黑霉病、辣椒斑枯病、辣椒黑斑病、辣椒黄萎病、辣椒细菌性叶斑病、辣椒褐腐病、辣椒根腐病、辣椒立枯病、辣椒炭疽病、辣椒褐斑病、辣椒霜霉病、辣椒灰霉病、辣椒叶枯病、辣椒叶霉病、辣椒猝倒病、辣椒疫病、葡萄霜霉病、葡萄白粉病、葡萄褐斑病、葡萄卷叶病、葡萄扇叶病、葡萄锈病、葡萄轮纹病、葡萄叶斑病、葡萄小褐斑病、葡萄轮斑病、葡萄灰斑病、葡萄新梢萎缩病、葡萄花叶病、葡萄萎缩病、葡萄条纹病、葡萄金黄病、葡萄侵染性坏死病、葡萄黄点病、葡萄耳突病、葡萄叶脉坏死病、葡萄斑点病毒病、葡萄星状花叶病、葡萄皮尔斯病、葡萄白腐病、葡萄炭疽病、葡萄房枯病、葡萄灰霉病、葡萄黑痘病、葡萄黑腐病、葡萄大房枯病、葡萄煤点病、葡萄褐点病、葡萄霉污病、葡萄苦腐病、葡萄枝孢霉腐烂病、葡萄青霉病、葡萄链格孢腐烂病、苹果树腐烂病、苹果干腐病、苹果轮纹病、苹果枝溃疡病、苹果疱性溃疡病、苹果赤衣病、苹果干枯病、苹果枝枯病、苹果炭疽病、苹果霉心病、苹果锈病、苹果花腐病、苹果褐腐病、苹果黑腐病、苹果疫腐病、苹果煤污病、病苹果褐斑病、苹果斑点落叶病、苹果轮斑病、苹果灰斑病、苹果白粉病、苹果黑星病、苹果银叶病、苹果侵染性根腐病、苹果根腐病、苹果根朽病、苹果白绢病、苹果紫纹羽病、苹果白纹羽病、苹果根癌病、苹果衰退病、苹果锈果病、苹果花叶病、苹果绿皱果病、苹果缩果病、苹果小叶病、苹果黄叶病、苹果苦痘病、苹果水心病、苹果虎皮病、红玉苹果斑点病、金冠苹果果锈、苹果青霉病、苹果软腐病、苹果果肉粉绵病、苹果果肉褐变病、苹果褐心病、梨黑星病、梨轮纹病、梨树腐烂病、梨白绢病、梨树木腐病、梨干枯病、梨锈病、梨黑斑病、梨灰斑病、梨褐斑病、梨水锈病、梨顶腐病、梨缩果病、梨黄叶病、桃炭疽病、桃实腐病、桃果腐病、桃软腐病、桃溃疡病、桃树白粉病、桃褐腐病、桃疮痂病、桃畸果病、桃树煤污病、桃树缩叶病、桃树真菌性穿孔病、桃树细菌性穿孔病、桃树叶斑病、桃树褐锈病、桃树花叶病、桃树红叶病、桃树腐烂病、桃树流胶病、桃树木腐病、桃树干枯病、桃树根癌病、桃树烂根病、桃树根结线虫病、柑橘黄龙病、柑橘裂皮病、柑橘碎叶病、柑橘衰退病、温州蜜柑萎缩病、柑橘溃疡病、柑橘疮痂病、柑橘炭疽病、柑橘脚腐病、柑橘树脂病、柑橘流胶病、柑橘煤烟病、柑橘白粉病、柑橘脂点黄斑病、柑橘拟脂点黄斑病、柑橘赤衣病、柑橘膏药病、柑橘苗期立枯病、柑橘苗疫病、香蕉束顶病、香蕉花叶心腐病、香蕉镰刀菌枯萎病、香蕉尾孢菌叶斑病、香蕉暗双孢霉叶斑病、香蕉小窦氏霉叶斑病、香蕉黑星病、香蕉叶瘟病、香蕉炭疽病、香蕉冠腐病、甘蓝细菌性黑斑病、甘蓝菌核病、甘蓝黑腐病、甘蓝黑斑病、甘蓝褐斑病、甘蓝裂球病、甘蓝病毒病、甘蓝软腐病、甘蓝先期抽薹病、甘蓝霜霉病、甘蓝炭疽病、甘蓝黑胫病、甘蔗凤梨病、甘蔗黑穗病、甘蔗宿根矮化病、甘蔗褐条病、甘蔗锈病、高梁黑穗病、高梁叶斑病、高梁炭疽病、高梁大斑病、高梁病毒病。
实施例12：本发明的三取代噻唑酰胺衍生I物与农业上可接受的助剂以及与如下商品植物激活剂中的任意一种或多种组合在制备复配植物激活剂中的用途：
所述商品植物激活剂选自：苯并噻二唑、噻酰菌胺、甲噻诱胺、4-甲基-1，2，3-噻二唑-5- 甲酸、4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸钠、4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸乙酯、4-溴甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸乙酯、4-碘甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸乙酯、4-溴甲基-5-甲基-1，2，3-噻二唑、4-碘甲基-5-甲基-1，2，3-噻二唑、4，4-二溴甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸乙酯、3，4-二氯异噻唑-5-甲酸、 3，4-二氯异噻唑-5-甲酸钠、3，4-二氯异噻唑-5-甲酸乙酯、DL-β-氨基丁酸、病毒唑、安托芬、宁南霉素、甲噻诱胺、水杨酸、嘧肽霉素、二氯异烟酸、烯丙异噻唑、井冈羟胺、井冈霉素；本发明的三取代噻唑酰胺衍生物在所得复配植物激活剂中的总的质量百分含量是 1％-90％，本发明的三取代噻唑酰胺衍生物I与所述商品植物激活剂的比例为质量百分比 1％∶99％到99％∶1％；所述复配植物激活剂的剂型选自可湿性粉剂、微胶囊悬浮剂、可分散液体制剂、可分散固体制剂、种子处理乳剂、水乳剂、大粒剂、微乳剂、油悬浮剂、用农药包衣的种子、水溶性粒剂、可溶性浓剂、水分散性粒剂、毒谷、气雾剂、块状毒饵、缓释块、浓毒饵、胶囊粒剂、干拌种粉剂、乳油、静电喷雾剂、油包水乳剂、水包油乳剂、烟雾罐、细粒剂、烟雾烛、烟雾筒、烟雾棒、种子处理悬浮剂、烟雾片、烟雾丸、粒状毒饵、发气剂、漂流粉剂、油膏、热雾剂、固/液混合装剂、液/液混合装剂、冷雾剂、固/固混合装剂、药漆、种子处理液剂、微粒剂、油分散性粉剂、片状毒饵、浓胶剂、泼浇剂、涂抹剂、悬浮乳剂、成膜油剂、可溶性粉剂、种子处理水溶性粉剂、超低容量悬浮剂、追踪粉剂、超低容量液剂、蒸汽释放剂、湿拌种水分散性粉剂中的任意一种；所述复配植物激活剂适用的植物选自稻谷、小麦、大麦、燕麦、玉米、高粱、甘薯、马铃薯、木薯、大豆、荷兰豆、蚕豆、豌豆、绿豆、小豆、棉花、蚕桑、花生、油菜、芝麻、向日葵、甜菜、甘蔗、咖啡、可可、人参、贝母、橡胶、椰子、油棕、剑麻、烟草、番茄、辣椒、萝卜、黄瓜、白菜、芹菜、榨菜、甜菜、油菜、葱、大蒜、西瓜、甜瓜、哈密瓜、木瓜、苹果、柑桔、桃树、茶、山野菜、竹笋、啤酒花、胡椒、香蕉、番木瓜、兰花、盆景；所述复配植物激活剂适用的病毒病害选自水稻矮缩病、黄矮病、条纹叶枯病、番茄蕨叶病毒病、辣椒花叶病毒病、烟草脉坏死病毒病、玉米矮花叶病、花椰菜花叶病毒、柑橘病毒病、建兰花叶病毒、建兰环斑病毒中的任何一种。
实施例13：本发明的三取代噻唑酰胺衍生物I与药物或农药的组合：
本发明的三取代噻唑酰胺衍生物I及其中间体在制备植物激活剂中可以用于诱导植物对危害植物的真菌产生广谱的防御能力。能够诱导的植物和防御的病害见实施例11和实施例12.
实施例14：本发明的三取代噻唑酰胺衍生物I与药物的组合：
三取代噻唑酰胺衍生物I及其中间体在制备抗B细胞淋巴瘤药剂在药物中的用途即 BTK抑制剂在药物中的用途。
一种药物组合物，其包含三取代噻唑酰胺衍生物I及中间体可以制备药物组合物，该组合物包含三取代噻唑酰胺衍生物I及其中间体作为活性成分，活性成分的含量为0.1到99.9％重量，99.9到0.1％重量的固体或液体助剂，以及任选0到25％重量的表面活性剂。
一种药物复配组合物，其包含三取代噻唑酰胺衍生物I及其中间体和其他药物复配作为活性成分，三取代噻唑酰胺衍生物I及其中间体与其他杀药物的比例为质量百分比1％∶99％到99％∶1％，活性成分的含量为1到99％重量，99到1％重量的固体或液体助剂。
实施例15：本发明的三取代噻唑酰胺衍生物I与农药的组合：
三取代噻唑酰胺衍生物I及其中间体在制备农用杀真菌剂中的用途。
一种农药组合物，其包含三取代噻唑酰胺衍生物I及中间体可以制备农药组合物，该组合物包含三取代噻唑酰胺衍生物I及其中间体作为活性成分，活性成分的含量为0.1到99.9％重量，99.9到0.1％重量的固体或液体助剂，以及任选0到25％重量的表面活性剂。
一种农用杀菌复配组合物，其包含三取代噻唑酰胺衍生物I及其中间体和其他杀菌剂复配作为活性成分，三取代噻唑酰胺衍生物I及其中间体与其他杀菌剂的比例为质量百分比 1％∶99％到99％∶1％，活性成分的含量为1到99％重量，99到1％重量的固体或液体助剂。
三取代噻唑酰胺衍生物I及其中间体在制备植物激活剂中的用途。
一种植物激活剂复配组合物，其包含三取代噻唑酰胺衍生物I及其中间体和其他植物激活剂复配作为活性成分，三取代噻唑酰胺衍生物I及其中间体与其他植物激活剂的比例为质量百分比1％∶99％到99％∶1％，活性成分的含量为1到99％重量，99到1％重量的固体或液体助剂。
一种杀虫、杀螨剂复配组合物，其包含三取代噻唑酰胺衍生物I及其中间体和其他杀虫、杀螨剂复配作为活性成分，三取代噻唑酰胺衍生物I及其中间体与其他杀虫、杀螨剂的比例为质量百分比1％∶99％到99％∶1％，活性成分的含量为1到99％重量，99到1％重量的固体或液体助剂。
表2.本发明的三取代噻唑酰胺衍生物I的生物活性
a：-未测定.
表3.本发明的三取代噻唑酰胺衍生物I的离体抑菌活性(50微克/毫升的抑制率/％)
a：-未测定.
A.s：番茄早疫病菌，其拉丁名为：Alternaria solani；B.c：黄瓜灰霉病菌，其拉丁名为：Botrytis cinerea；C.a：花生褐斑病菌，其拉丁名为：Cercospora arachidicola；G.z：小麦赤霉病菌，其拉丁名为：Gibberella zeae；P.i：马铃薯晚疫病菌，其拉丁名为：Phytophthora infestans(Mont.) de Bary；P.p：苹果轮纹病菌，其拉丁名为：Physalospora piricola；P.s：水稻纹枯病菌，其拉丁名为：Pellicularia sasakii；R.c：禾谷丝核菌，其拉丁名为：Rhizoctonia cerealis；S.s：油菜菌核病菌，其拉丁名为：Sclerotinia sclerotiorum.
表4.本发明的三取代噻唑酰胺衍生物I的精密毒力测定结果(EC50微克/毫升)
a：-未测定。

Claims (10)

1.一类三取代噻唑酰胺衍生物，其特征在于：具有如式I所示的结构通式：
其中：
X1和X3独立选自碳或氮；
X1或X3为氮时，X2为碳；X1和X3为碳时，X2选自碳或氮；
A选自芳基或杂芳基
R1选自H、卤素、氨基、烷基、烯基、炔基、-L-R6；
L选自-(CH2)n-、-O(CH2)n-、-NH(CH2)n-、-S(CH2)n-、-C(O)(CH2)n-、-C(O)NH(CH2)n-、-SO2(CH2)n-；
n选自0-8任何一个数；
R6选自环烷基、杂环烷基、苯基、杂芳基；
R2选自氨基、羟基、烷氧基、烷氨基；
R3选自H、卤素、羟甲基、卤代甲基；
R4选自C2-C4烷基，C3-C8环烷基或被E2取代的环烷基、苯基或被E2取代的苯基、萘基或被E2取代的萘基、四氢萘基或被E2取代的四氢萘基、稠合杂环或被E2取代的稠合杂环、吡啶基或被E2取代的吡啶基、嘧啶基或被E2取代的嘧啶基、被E2取代的含1个或2个N原子的五元或六元杂芳基、含1个或2个S原子的被E2取代的五元或六元杂芳基、含1个或2个O原子的被E2取代的五元或六元杂芳基、含1个N原子和1个S原子的被E2取代的五元或六元杂芳基、含1个N原子和1个O原子的被E2取代的五元或六元杂芳基、含2个N原子和1个S原子的被E2取代的五元或六元杂芳基、含2个N原子和1个O原子的被E2取代的五元或六元杂芳基；
E1选自苯基或杂环(其中苯基和杂环可以被卤素、硝基、氰基、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、烷胺基取代)；
E2选自卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷胺基、C2-C6烯基、C2-C6卤代烯基、C3-C6环烯基、C2-C6炔基、C2-C6卤代炔基、C3-C6环炔基、苯基、或杂环(其中苯基和杂环可以被卤素、硝基、氰基、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、烷胺基取代)中的一个或多个；
在上述定义中卤素是氟、氯、溴或碘；
所述烷基、烯基或炔基为直链的或支链的烷基；烷基本身或作为其它取代基的部分选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基及其异构体；其异构体选自异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基或叔戊基，但不包括1，3-二甲基丁基；
所述卤代烷基基团选自含一个或多个相同或不同的卤素原子的基团，所述卤代烷基选自CH2Cl、CHCl2、CCl3、CH2F、CHF2、CF3、CF3CH2、CH3CF2、CF3CF2或CCl3CCl2；
所述环烷基本身或作为其它取代基的部分选自环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
所述烯基本身或作为其它取代基的部分选自乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、丁烯-2-基、丁烯-3-基、戊烯-1-基、戊烯-3-基、己烯-1-基或4-甲基-3-戊烯基；
所述炔基本身或作为其它取代基的部分选自乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、1-甲基-2-丁炔基、己炔-1-基或1-乙基-2-丁炔基；
所述五元或六元杂芳基选自：被取代的呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、四嗪基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噁唑基、异构化的喹啉基、异构化的异喹啉基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基或萘啶基。
2.根据权利要求1所述三取代噻唑酰胺衍生物I的合成方法，具体路线如下：
所述取代基的定义如权利要求1所述；具体合成方法分为以下步骤：
A.中间体2的制备：
中间体2由化合物1和DIPEA，在二氯甲烷中，N2保护和0℃下与Tf2O室温搅拌反应制备，其中起始原料中的取代基的定义如权利要求1所述；
B.中间体3的制备：
中间体3由化合物2、碳酸铯、乙酸钯(II)和BINAP在干燥的THF中，N2保护下，加入芳香胺的THF溶液，在加热条件下反应制备，其中各反应原料和中间产物中的取代基的定义如权利要求1所述；
C.中间体4的制备：
中间体4由化合物3，在干燥二氯甲烷0℃条件下加入三氟乙酸，室温搅拌反应，饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应后制备，其中各反应原料和中间产物中的取代基的定义如权利要求1所述；
D.化合物5的制备：
方法A
中间体5由化合物4于干燥的二氯甲烷和三乙胺在冰浴条件下与酰氯室温搅拌过夜反应完制备，其中各反应原料和中间产物中的取代基的定义如权利要求1所述；
方法B
中间体5由相应的酸于二氯甲烷和N，N-二异丙基乙胺，即DIPEA，在冰浴条件下与3H-1，2，3-三唑并[4，5-B]吡啶-3-氧基)三-1-吡咯烷基六氟磷酸盐即PyAOP，搅拌下加入胺4后，室温搅拌过夜反应制备，其中各反应原料和中间产物中的取代基的定义如权利要求1所述；
D.化合物6的制备：
中间体6由化合物5于乙醇和THF混合溶剂搅拌下与LiOH的水溶液在66℃下反应制备，其中各反应原料和中间产物中的取代基的定义如权利要求1所述；
E.化合物7的制备：
化合物7由相应的酸6于反应瓶中在二氯甲烷和N，N-二异丙基乙胺即DIPEA中于冰浴条件下加入3H-1，2，3-三唑并[4，5-B]吡啶-3-氧基)三-1-吡咯烷基六氟磷酸盐即PyAOP，搅拌下加入胺或无水氯化铵，室温搅拌过夜反应制备，其中各反应原料和中间产物中的取代基的定义如权利要求1所述。
3.一种药物组合物，其包含权利要求1所述的三取代噻唑酰胺衍生物I及中间体可以制备药物组合物，该组合物包含权利要求1所述的三取代噻唑酰胺衍生物I及其中间体作为活性成分，活性成分的含量为0.1到99.9％重量，99.9到0.1％重量的固体或液体助剂，以及任选0到25％重量的表面活性剂。
4.权利要求1所述的三取代噻唑酰胺衍生物I及其中间体在制备抗B细胞淋巴瘤药剂在药物中的用途即BTK抑制剂在药物中的用途。
5.一种药物复配组合物，其包含权利要求1所述的三取代噻唑酰胺衍生物I及其中间体和其他药物复配作为活性成分，三取代噻唑酰胺衍生物I及其中间体与其他杀药物的比例为质量百分比1％∶99％到99％∶1％，活性成分的含量为1到99％重量，99到1％重量的固体或液体助剂。
6.权利要求1所述的三取代噻唑酰胺衍生物I及其中间体在制备农用杀真菌剂中的用途。
7.一种农药组合物，其包含权利要求1所述的三取代噻唑酰胺衍生物I及中间体作为活性成分，活性成分的含量为0.1到99.9％重量，99.9到0.1％重量的固体或液体助剂，以及任选0到25％重量的表面活性剂。
8.一种农药杀菌复配组合物，其包含权利要求1所述的三取代噻唑酰胺衍生物I及其中间体和其他杀菌剂复配作为活性成分，三取代噻唑酰胺衍生物I及其中间体与其他杀菌剂的比例为质量百分比1％∶99％到99％∶1％，活性成分的含量为1到99％重量，99到1％重量的固体或液体助剂。
9.一种植物激活剂复配组合物，其包含权利要求1所述的三取代噻唑酰胺衍生物I及其中间体和其他植物激活剂复配作为活性成分，三取代噻唑酰胺衍生物I及其中间体与其他杀菌剂的比例为质量百分比1％∶99％到99％∶1％，活性成分的含量为1到99％重量，99到1％重量的固体或液体助剂。
10.权利要求1所述的三取代噻唑酰胺衍生物I及其中间体在制备植物激活剂中的用途。
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