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CN111349077B - 一种哒嗪衍生物及其制备方法和医药用途 - Google Patents

一种哒嗪衍生物及其制备方法和医药用途 Download PDF

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CN111349077B CN202010078837.3A CN202010078837A CN111349077B CN 111349077 B CN111349077 B CN 111349077B CN 202010078837 A CN202010078837 A CN 202010078837A CN 111349077 B CN111349077 B CN 111349077B
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Abstract

本发明涉及一种式(I)所示的哒嗪衍生物，及在制备预防和/或治疗与HIF调节有关的适应症的药物中的用途。本发明的哒嗪衍生物是理想的高效HIF‑PHD抑制剂，可用于治疗或预防与HIF调节有关的病症或疾病，例如贫血和缺血，

Description

一种哒嗪衍生物及其制备方法和医药用途
技术领域
本发明涉及一种哒嗪衍生物及其在制备预防和/或治疗与HI F调节有关的适应症的药物中的用途和药物组合物。
背景技术
贫血是由各种原因导致的外周血红细胞或血红蛋白容量低于正常的临床综合征，包括虚弱、眩晕、疲劳和呼吸短促等。红细胞的主要作用是将氧带到全身各组织器官。在贫血发生时红细胞数或血红蛋白浓度减低，这种带氧的作用受到影响，从而导致出现组织器官缺氧的一系列表现。
组织缺氧的早期反应是诱导产生缺氧诱导因子(Hypoxia-inducible factor，HIF)。HIF是一种α/β异二聚体基因转录因子，与红细胞生成、血管生成、糖酵解能量代谢和凋亡相关。HIF细胞水平是通过其α亚基上的脯氨酸残基被脯氨酰羟化酶(HIF-PHD)羟基化来得到代谢调节的。在有氧条件下HIF的半衰期很短，因为HIF的α亚基可被以分子氧作为底物的HIF-PHD氧化降解；缺氧条件或抑制HIF-PHD的三种同种型(PHD-1、PHD-2、PHD-3)则可以稳定HIF，从而刺激红细胞的产生。
因此，通过抑制HIF-PHD能够稳定HIF细胞水平，进而可以预防和/或治疗与HIF调节有关的病症或疾病，例如贫血和缺血等。本领域需要开发对HIF-PHD具有强效抑制作用的药物。
发明内容
本发明提供了一种哒嗪衍生物，其是理想的高效HIF-PHD抑制剂。
本发明同时还提供哒嗪衍生物在制备预防和/或治疗与HIF调节有关的适应症的药物中的用途。
本发明的哒嗪衍生物是理想的高效HIF-PHD抑制剂，可用于治疗或预防与HIF调节有关的病症或疾病，例如贫血和缺血。
为解决以上技术问题，本发明采取如下一种技术方案：
一种具有通式(I)所示结构的哒嗪衍生物，
Figure BDA0002379538930000021
其中：
R1选自氢、C1-6烷基或取代的C1-6烷基；
R2选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、羧基或-CH2COOH；
R3、R4独自地选自氢、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、氟、氯、溴、碘、羟基；
R5为未取代的，或被选自氟、氯、溴、碘、羟基、羧基、硝基、C1-6烃基、C1-6烷氧基、氰基、酯基、酰胺基和磺酰基中的一个、两个、三个、四个或更多个取代基所取代的C1-20烷基、C5-20芳基或C5-20杂芳基；
X选自N或CH；
Y选自NH、CH2、O、CO、SO2、SO。
根据本发明的一些优选方面，R1为氢，R2为羧基或-CH2COOH，R3为羟基。
根据本发明的一些优选方面，R4与R3不同。
在本发明的一些实施方式中，R3为羟基，R4为氢、C1-6烷基、氟、氯、溴或碘。
根据本发明，C1-6烃基包括C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基。
在本发明的一些实施方式中，所述的C1-6烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、正戊基、异戊基、新戊基、环己基、正己基。
在本发明的一些实施方式中，所述的C2-6烯基包括CH2＝CH-、CH2＝CH-CH2-、CH2＝CH-CH2-CH2-、CH2＝CH-CH2-CH2-CH2-、CH3-CH＝CH-CH2-、CH3-CH＝CH-CH2-CH2-等。
在本发明的一些实施方式中，所述的C2-6炔基包括CH≡C-、CH≡C-CH2-、CH≡C-CH2-CH2-、CH≡C-CH2-CH2-CH2-、CH3-C≡C-CH2-、CH3-C≡C-CH2-CH2-等。
在本发明的一些实施方式中，所述的C1-6烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。
根据本发明的一些优选方面，所述的C5-20杂芳基中杂原子选自氮、氧和硫中的一个或多个。
根据本发明的一些优选方面，当R5为取代的C5-20芳基或C5-20杂芳基时，所述的C5-20芳基或C5-20杂芳基上的取代基处于所述的C5-20芳基或C5-20杂芳基与Y相连的碳的非邻位，例如在间位、对位。
根据本发明的一些具体且优选的方面，R5为未取代的，或取代的C1-6烷基、C5-10芳基或C5-10杂芳基。
在本发明的一些实施方式中，R5为未取代的，或取代的单环芳基或单环杂芳基。
根据本发明的一些优选方面，R5为
Figure BDA0002379538930000031
Figure BDA0002379538930000032
其中，R6选自C1-6烷氧基，R7选自氟、氯、溴或碘。
在本发明的一些实施方式中，所述的哒嗪衍生物具有通式(II)所示的结构：
Figure BDA0002379538930000033
其中：
R2选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、羧基或-CH2COOH；
R3、R4独自地选自氢、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、氟、氯、溴、碘、羟基；
R5为未取代的，或被选自氟、氯、溴、碘、羟基、羧基、硝基、C1-6烃基、C1-6烷氧基、氰基、酯基、酰胺基和磺酰基中的一个、两个、三个、四个或更多个取代基所取代的C1-20烷基、C5-20芳基或C5-20杂芳基；
X选自N或CH；
Y选自NH、CH2、O、CO、SO2、SO。
根据本发明的一些优选方面，通式(II)中所述R2选自羧基或-CH2COOH；
R3选自羟基；
R4选自氢、C1-6烷基、氟或氯；
R5选自
Figure BDA0002379538930000041
X选自N或CH；
Y选自NH或O。
根据本发明的一些优选方面，所述的哒嗪衍生物具有如下结构：
Figure BDA0002379538930000042
根据本发明的一些具体且优选的方面，所述的哒嗪衍生物为如下结构式表示的化合物中的一种：
Figure BDA0002379538930000043
Figure BDA0002379538930000051
Figure BDA0002379538930000061
根据本发明，所述的哒嗪衍生物的化合物，其不仅包括单一的某种化合物形式，还包括多种结构满足通式(Ⅰ)要求的化合物的混合物形式，以及同一化合物的不同异构体形式例如外消旋体、对映异构体、非对映异构体等。“具有通式(Ⅰ)的化合物的前药”指一种物质，当采用适当的方法施用后，可在受试者体内进行代谢或化学反应而转变成通式(Ⅰ)的至少一种化合物。
本发明哒嗪衍生物的制备方法，包括以下步骤：
Figure BDA0002379538930000071
(1)化合物A和化合物B经Suzuki偶联，得到化合物C；
(2)化合物C在碱性条件下水解，得到羧酸化合物D；
(3)羧酸化合物D与化合物E发生酯化反应，再去除保护基得到目标化合物；其中，
Z选自Cl、Br、I、OTf；
PG为苄基；
n为0或1；
其它基团定义如下：
R4选自氢、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、氟、氯、溴、碘、羟基；
R5为
Figure BDA0002379538930000072
X选自N或CH；
Y选自NH、CH2、O、CO、SO2、SO。
本发明还涉及上述哒嗪衍生物在制备预防和/或治疗与HIF调节有关的适应症的药物中的用途。
所述与HIF调节有关的病症或疾病包括贫血和缺血，所述与HIF调节有关的适应症还包括其他和HIF-PHD抑制机理相关的疾病。
本发明采用的又一技术方案：一种预防和/或治疗与HIF-PHD抑制有关的适应症的药物，含有上述的哒嗪衍生物。
本发明还涉及上述的哒嗪衍生物作为药物的用途。
由于以上技术方案的实施，本发明与现有技术相比具有如下优点：
本发明提供的哒嗪衍生物对HIF-PHD具有强效的抑制作用，因此本发明化合物可用于制备治疗或预防各种与HIF调节有关的适应症的药物。
术语定义
除非另外定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。
术语“未取代的”，当其用于限定某个基团时，意思是，该限定的基团没有为氢原子之外的其他基团所取代，此时该某个基团具有按照本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。例如未取代的C1-6烷基即本领域技术人员通常所理解的甲基、乙基等。
术语“取代的”，当其用于限定某个基团时，意思是，其限定的基团上的某一个或多个氢原子被取代基所取代，此时该某个基团的含义应结合取代基来理解。本发明中，除非特别说明，当提及“取代的”，意指由其限定的基团中的氢原子由选自下列中的某一个或多个取代基所取代：
氘、氰基、卤素、羟基、羧基、酯基、砜基、磺酰胺基、酰胺基、羰基(-C(＝O)-)、C1-6烃基S(＝O)(＝NH)-、胺基、肼酰基、C1-6烃基、卤代的C1-6烃基、羟基取代的C1-6烃基、酰胺取代的C1-6烃基、C1-6烃氧基、卤代的C1-6烃氧基、C1-6烃氧基C1-6烃基、C1-6烃氧基C1-6烃氧基、C1-6烃胺基、C1-6烃巯基、C1-6烃基羰基、C1-6烃基胺酰基、C1-6烃基酰胺基、卤代C1-6烃基酰胺基、C1-6烃基氧酰基、C1-6烃基胺酰胺基、C1-6烃基砜基、C1-6烃基磺酰胺基、C3-6环烷基、卤代C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、卤代C3-6环烷氧基、C3-6环烷基C1-6烃基、C3-6环烷基氧C1-6烃基、C3-6环烷基C1-6烃氧基、C3-6环烷基C1-6烃氧基C1-6烃氧基、C3-6环烷胺基、C3-6环烷基C1-6烃胺基、C3-6环烷巯基、卤代C3-6环烷巯基、C3-6环烷基C1-6烃巯基、C3-6环烷基砜基、C3-6环烷基C1-6烃砜基、C3-6环烷基磺酰胺基、C3-6环烷基C1-6烃基磺酰胺基、C3-6环烷羰基、C3-6环烷基C1-6烃基羰基、C3-6环烷胺酰基、C3-6环烷基C1-6烃基胺酰基、C3-6环烷酰胺基、C3-6环烷基C1-6烃基酰胺基、C3-6环烷胺酰胺基、C4-8杂环烷基、C4-8杂环烷基氧基、卤代C4-8杂环烷基氧基、C4-8杂环烷基氧C1-6烃基、卤代C4-8杂环烷基氧C1-6烃基、C4-8杂环烷基C1-6烃氧基、卤代C4-8杂环烷基C1-6烃氧基、C4-8杂环烷基C1-6烃基、C4-8杂环烷基C1-6烃氧基C1-6烃基、C4-8杂环烷胺基、C4-8杂环烷巯基、C4-8杂环烷基C1-6烃基巯基、C4-8杂环烷基砜基、C4-8杂环烷基C1-6烃砜基、C4-8杂环烷基磺酰胺基、C4-8杂环烷基C1-6烃基磺酰胺基、C4-8杂环烷基羰基、C4-8杂环烷基C1-6烃基羰基、C4-8杂环烷基被羰基取代、C4-8杂环烷基胺酰基、C4-8杂环烷基酰胺基、C4-8杂环烷基C1-6烃基酰胺基、C5-10芳基、C5-10芳氧基、C5-10芳氧基C1-6烃基、C5-10芳基C1-6烃基、C5-10芳基C1-6烃氧基、C5-10芳胺基、C5-10芳巯基、C5-10芳基C1-6烃巯基、C5-10芳基砜基、C5-10芳基C1-6烃砜基、C5-10芳基磺酰胺基、C5-10芳基C1-6烃基磺酰胺基、C5-10芳羰基、C5-10芳基C1-6烃基羰基、C5-10芳胺酰基、C5-10芳酰胺基或C5-10芳胺酰胺基。
作为优选，上述的取代基选自氘、氰基、卤素(优选F、Cl、Br)、羟基、羧基、酯基、砜基、磺酰基氨基、羰基氨基、羰基、C1-6烃基亚磺酰基氨基、胺基、肼酰基、C1-6烃基、卤代的C1-6烃基、羟基取代的C1-6烃基、酰胺取代的C1-6烃基、C1-6烃氧基、卤代的C1-6烃氧基、C1-6烃氧基C1-6烃基、C1-6烃氧基C1-6烃氧基。
进一步优选地，上述的取代基选自氘、氰基、F、Cl、Br、羟基、羧基、酯基、砜基、磺酰胺基、酰胺基、羰基、甲基亚磺酰基氨基、乙基亚磺酰基氨基、异丙基亚磺酰基氨基、叔丁基亚磺酰基氨基、胺基、肼酰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、正戊基、异戊基、新戊基、环己基、卤代甲基(具体例如三氟甲基)、卤代乙基、卤代正丙基、卤代异丙基、卤代环丙基、卤代正丁基、卤代异丁基、卤代叔丁基、卤代环丁基、羟基甲基、羟基乙基、羟基正丙基、羟基异丙基、羟基环丙基、羟基正丁基、羟基异丁基、羟基叔丁基、羟基环丁基、羟基正戊基、羟基异戊基、羟基新戊基、羟基环己基、甲氧基、乙氧基、丙氧基。
术语“烃基”是指烷基，烯基烷基和炔基烷基。
术语“烷基”是指直链、支链或环状的饱和的由碳和氢构成的取代基。烷基具体包括例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、正戊基、异戊基、新戊基、环己基、正己基、异己基、2,2,-甲基丁基和2,3-二甲基丁基、16-烷基、18-烷基。术语“C1-20烷基”是指含有1-20个碳原子的直链、支链或环状的饱和烃基。当烷基被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上取代，取代基可以是单取代或多取代。例如取代基可以是烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、氘、卤素、硫醇、羟基、硝基、羧基、酯基、氰基，环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、氧代。
在涉及到具体命名时，取代基通常置于被取代的基团之前，例如“C1-3烷氧基C3-8环烷基C1-6烷基”指C1-6烷基，其被C3-8环烷基取代，而该C3-8环烷基又为C1-3烷氧基取代，举例：甲氧基环丁基甲基的结构式为：
Figure BDA0002379538930000101
术语“烯基”和“炔基”分别是指直链、支链或环状的含有双键和三键的不饱和烃基，优选2-20个碳原子，更优选2-12个碳原子。当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上取代，取代基可以是单取代或多取代。例如取代基可以是选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、氘、卤素、硫醇、羟基、硝基、羧基、酯基、氰基，环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、氧代。
术语“芳基”为碳环芳基，术语“杂芳基”指包含1-10个杂原子的杂芳香体系的基团，包括单环杂芳基和稠环杂芳基。杂原子包括氧，硫，氮，磷等。其中单环杂芳基包括但不限于呋喃、噻吩、吡咯、噻唑、咪唑、1,2,3-三氮唑、1,2,4-三氮唑、1,2,3-噻二唑，噁唑、1,2,4-噁二唑、1,3,4-噁二唑、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、四氢呋喃、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、异噁唑啉等。稠环杂芳基包括但不限于喹啉、异喹啉、吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、嘌呤、吖啶、咔唑、芴、色烯酮、芴酮、喹喔啉、3,4-二氢萘酮、二苯并呋喃、氢化二苯并呋喃、苯并噁唑基等。杂芳基可以是取代的和未取代的。取代基例如是选自烷基、环烷基(如环丙烷基、环丁烷基和环戊烷基等)、烯基、炔基、叠氮、氨基、氘、烷氧基、烷硫基、烷基氨基，卤素、硫醇、羟基，硝基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、烷基硅基等。
术语“氘”是氢的同位素，原子质量是后者的2倍，与碳的结合更强。氘化“和”氘“表示氢在指定位置被替换为氘。一个“氘化的取代基”是取代基，其中至少一个氢被以指定的百分比富集的氘取代。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步详细的说明，但本发明并不限于以下实施例。
本发明所用原料或试剂可通过常规方法合成或市售购得。
实施例1
本实施例提供式Ia化合物，其化学结构如下：
Figure BDA0002379538930000111
式Ia化合物可通过如下合成路线获得：
Figure BDA0002379538930000112
式Ia化合物的制备方法具体包括如下步骤：
制备化合物a’：将化合物a(40g,0.124mol)加入到400mL的1,4-二氧六环中，再分别加入联硼酸频那醇酯(47.4g,0.186mol)，醋酸钾(24.4g，0.249mol)，最后加入Pb(dppf)Cl2(4g，10％W)，氮气保护下，加热到80℃反应2小时。减压浓缩去除溶剂，得化合物a’粗品。
制备化合物c：将化合物a’粗品(0.124mol)加入到400mL甲苯和100mL水的混合液中，再加入化合物b(48g，0.186mol)，碳酸钠(26.4g，0.249mol)，最后加入(PPh3)4Pd(4g，10％W)。氮气保护下加热到100℃反应过夜。将反应液冷却至室温，垫硅藻土过滤，减压浓缩，残留物经柱层析纯化得化合物c粗品26g，两步产率50.3％。
制备化合物d：将化合物c(26g，0.0628mol)加入到300mL的MeOH/H2O的混合液中，再加入LiOH·H2O(3.2g，0.075mol)，加热到40℃反应过夜。将反应液倒入水中，用3M的盐酸将体系调至pH约为3，有固体析出，过滤，将固体减压下去除残留溶剂，得化合物d(16g，64％)，为灰白色粉末。
制备化合物f：将化合物d(7.2g，18.04mmol)加入到70mL的DCM中，再分别加入化合物e(4.3g，21.64mmol)，EDCI(5.2g，27.06mmol)，HOBT(3.6g，27.06mmol)，最后加入三乙胺(5.5g，54.12mmol)，室温下反应3小时。将反应液倒入水中，用DCM萃取，将有机相减压浓缩，残留物经柱层析纯化得化合物f(7g，71.4％)，为白色粉末。
制备式Ia化合物：将化合物f(5g，9.1mmol)加入到500mL的甲醇中，再加入Pd/C(500mg，10％W)，常压氢气室温反应48小时。将反应液垫硅藻土过滤，减压浓缩，再用甲醇打浆2次，得Ia化合物(2g，产率60.6％)，为白色粉末。
对得到的目标产品Ia进行了氢核磁共振1H-NMR(500MHz，DMSO)和质谱测试，结果如下：
1H-NMR谱图中吸收峰：δ＝12.81(s,1H),12.43(s,1H),9.47(t,J＝6.1Hz,1H),8.91(d,J＝1.8Hz,1H),8.51(d,J＝9.3Hz,1H),8.09(d,J＝1.8Hz,1H),7.65(d,J＝9.3Hz,1H),7.53–7.45(m,2H),7.34–7.25(m,3H),4.02(d,J＝6.1Hz,2H).
m/z[MH]+:367.1。计算得出产品具有分子式C18H14N4O5，精确分子质量(exactmass)为366.096。
以实施例1的方法或相近的方法，可以制备得到本申请其他化合物。
药效等试验
一、化合物活性测试：
1、试验方法
利用FP assay方法检测受试化合物分别对PHD1、PHD2和PHD3的半抑制浓度IC50(把酶活性抑制至50％时所需的化合物的浓度)。
2、试验结果
结果显示目标化合物(Ia)对PHD1、PHD2和PHD3具有非常强的抑制作用，IC50值均小于100nM。这一强抑制作用对与HIF-PHD调节有关的病症或疾病，例如贫血和缺血等疾病的治疗具有重要的治疗意义。
二、药物动力学实验
1、实验方法：
实验动物：雄性小鼠，体重21-22g；
供试品配制：将目标化合物Ia配制成0.4mg/mL(为静脉给药用)和1.0mg/mL(为口服给药用)，待用。给药途径：口服/静脉注射。给药容量及频率：5mL/kg(静脉注射)或10mL/kg(口服)，单次给药。
样品采集：按照下列时间点采集血液，给药后5min、15min、30min、1hr、2hr、4hr、8hr和24hr取血。
2、样品分析及结果
样品分析：使用LC-MS/MS方法对采集样品进行检测。使用仪器型号为LCMSMS-035(triple quadruple，6500+)。
药物动力学数据分析：使用WinNolin按照非房室模型法对所得血药浓度数据进行拟合和计算，部分结果总结在以下表中。
按照非房室模型法计算出的目标化合物药物动力学参数
Figure BDA0002379538930000131
Figure BDA0002379538930000141
试验结果表明本发明化合物具有良好的药物动力学特征。
以上实施例仅是代表性的。通过上述实施例可见，本发明的化合物是理想的高效HIF-PHD抑制剂，可期望用于治疗或预防与HIF-PHD调节有关的病症或疾病，例如贫血和缺血等疾病，并取得非常好的效果，其还可以制成口服制剂(片剂或胶囊等)。用本发明化合物制成的片剂或胶囊可被服用每日一次或多次。本发明化合物还可和其他它药物结合制成复方制剂。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.一种哒嗪衍生物，具有如下结构：
Figure FDA0003594513940000011
2.一种如权利要求1所述的哒嗪衍生物的制备方法，包括以下步骤：
Figure FDA0003594513940000012
(1)化合物A和化合物B经Suzuki偶联，得到化合物C；
(2)化合物C在碱性条件下水解，得到羧酸化合物D；
(3)羧酸化合物D与化合物E发生酯化反应，再去除保护基PG得到目标化合物；
其中，
Z选自Cl、Br、I或OTf；
PG选自苄基；
n为1；
R4为H；
R5为苯基；
X为N；
Y为O。
3.如权利要求1所述的哒嗪衍生物在制备预防和/或治疗与HIF调节有关的适应症的药物中的用途。
4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于：所述与HIF调节有关的适应症选自贫血和缺血。
5.一种预防和/或治疗与HIF调节有关的适应症的药物，其特征在于：含有如权利要求1所述的哒嗪衍生物。
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