CN111344283B

CN111344283B - Arn-509的晶型及其制备方法和用途

Info

Publication number: CN111344283B
Application number: CN201980005613.5A
Authority: CN
Inventors: 陈敏华; 张炎锋; 翟晓婷; 钱佳乐; 陈宇浩; 杨朝惠
Original assignee: Crystal Pharmaceutical Suzhou Co Ltd
Current assignee: Crystal Pharmaceutical Suzhou Co Ltd
Priority date: 2018-06-20
Filing date: 2019-05-16
Publication date: 2022-08-12
Anticipated expiration: 2039-05-16
Also published as: CN111344283A; KR20210023987A; US20200270226A1; EP3812378A1; CA3104026A1; JP2021527680A; US20210017148A1; US11066384B2; WO2019242439A1; EP3812378A4

Abstract

本发明涉及ARN‑509(结构如式I所示)的新晶型及其制备方法，含有该晶型的药物组合物，以及该晶型在制备雄激素受体拮抗剂和治疗前列腺癌药物制剂中的用途。本发明提供的ARN‑509的新晶型比现有技术具有一种或多种改进的特性，对未来该药物的优化和开发具有重要价值。

Description

ARN-509的晶型及其制备方法和用途

技术领域

本发明涉及药物化学领域。具体而言，涉及ARN-509的晶型及其制备方法和用途。

背景技术

前列腺癌是男性中发病率第一、致死率第二的癌症。来自美国癌症协会的数据显示，2016年美国前列腺癌新增病例约18万例，前列腺癌患者约有三百万例。在1941年，Huggins和Hodges首次证实了前列腺癌对雄激素去除的反应性。抑制雄激素活性的疗法已广泛应用于前列腺癌的治疗。

阿比特龙(Abiraterone)和恩杂鲁胺(Enzalutamide)为第一代雄激素受体拮抗剂，已批准用于治疗前列腺癌。在临床实验中对约70％的患者有效，其响应率远远高于针对其他靶点的药物，也进一步证明了雄激素对前列腺癌治疗的重要性。

ARN-509(Apalutamide)是第二代雄激素受体拮抗剂，临床研究用于治疗前列腺癌。其通过与雄激素受体结合区结合而阻止雄激素与雄激素受体结合，从而抑制雄激素受体信号通路，达到治疗前列腺癌的目的。ARN-509在临床中表现出积极的安全性和有效性，显示良好的治疗前景。

ARN-509的化学名称为：4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺，其结构式如式I所示：

晶型是化合物分子在微观结构中三维有序排列而形成晶格的固体，药物多晶型现象是指药物存在两种或两种以上的不同晶型。因为理化性质不同，药物的不同晶型可能在体内有不同的溶出、吸收，进而在一定程度上影响药物的临床疗效和安全性。特别是对难溶性固体药物，晶型的影响会更大。因此，药物晶型必然是药物研究的重要内容，也是药物质量控制的重要内容。

现有技术W02013184681A公开了ARN-509的晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E、晶型F、晶型G、晶型H、晶型I和晶型J。其中，晶型C为异丙醇溶剂合物，晶型D为甲基叔丁基醚溶剂合物，晶型E为二甲亚砜溶剂合物，晶型G为2-甲氧基乙醇溶剂合物，晶型J为丙酮溶剂合物，因此晶型C、晶型D、晶型E、晶型G和晶型J不适合药用。晶型F在环境条件下会转变为晶型A，制备晶型I的过程中会同时得到晶型E，不易分离，且晶型I在湿度较高条件下容易转变为晶型B，晶型H在高温高湿条件下很容易转变为晶型B；可见晶型F、晶型H和晶型I不适合工业生产和应用。根据W02013184681A文本，优选的可能适合药用的晶型为晶型A和晶型B。本发明的申请人在研究中发现，现有技术晶型A和现有技术晶型B的溶解度、体外溶出度、研磨稳定性、粘附性和可压性均较差，不利于药物在人体内的吸收和制剂的工业化生产。

为克服现有技术的缺点，本申请的发明人意外发现了本发明提供的ARN-509的晶型CS8和晶型CS9，其在理化性质，制剂加工性能及生物利用度等方面具有优势，例如在熔点、溶解度、引湿性、提纯作用、稳定性、黏附性、可压性、流动性、体内外溶出、生物有效性等方面中的至少一方面存在优势，特别是溶解度和体外溶出度更高、稳定性更好、粒径分布更均匀、粘附性和可压性更好，为含ARN-509的药物开发提供了新的更好的选择，具有非常重要的意义。

发明内容

本发明的主要目的是提供ARN-509的新晶型及其制备方法和用途。

根据本发明的目的，本发明提供ARN-509的晶型CS8(以下称作“晶型CS8”)。

使用Cu-Kα辐射，所述晶型CS8的X射线粉末衍射在衍射角2θ值为7.9±0.2°、12.4±0.2°、19.0±0.2°处有特征峰。

进一步地，所述晶型CS8的X射线粉末衍射在衍射角2θ值为15.4±0.2°、19.0±0.2°、22.5±0.2°中的1处、或2处、或3处有特征峰。优选的，所述晶型CS8的X射线粉末衍射在衍射角2θ值为15.4±0.2°、19.6±0.2°、22.5±0.2°中的3处有特征峰。

进一步地，所述晶型CS8的X射线粉末衍射在衍射角2θ值为23.2±0.2°、16.0±0.2°、24.0±0.2°中的1处、或2处、或3处有特征峰。优选的，所述晶型CS8的X射线粉末衍射在衍射角2θ值为23.2±0.2°、16.0±0.2°、24.0±0.2°中的3处有特征峰。

使用Cu-Kα辐射，所述晶型CS8的X射线粉末衍射在衍射角2θ值为7.9±0.2°、12.4±0.2°、19.0±0.2°、15.4±0.2°、19.6±0.2°、22.5±0.2°、23.2±0.2°、16.0±0.2°、24.0±0.2°中的任意3处、或4处、或5处、或6处、或7处、或8处、或9处有特征峰。

非限制性地，在本发明的一个具体实施方案中，晶型CS8的X射线粉末衍射谱图如图1所示。

非限制性地，在一些实施例中，晶型CS8为水合物。

根据本发明的目的，本发明还提供晶型CS8的制备方法，其特征在于，所述方法包括：

(1)将ARN-509溶解于醇类溶剂中，降温至-20℃-16℃析出固体得到晶型CS8；或

(2)将ARN-509溶解于甲酸乙酯溶剂中，降温至-20℃-10℃析出固体，该固体在5℃-70℃温度下真空干燥得到晶型CS8；或

(3)将ARN-509溶解于乙酸甲酯、醇类和烷烃类的混合溶剂中，在0℃-10℃下搅拌，过滤分离，20℃-40℃下鼓风干燥得到晶型CS8。

进一步地，方法(1)中所述醇类溶剂优选为甲醇，所述降温温度优选为10℃；

进一步地，方法(2)中所述降温温度优选-5℃，所述真空干燥温度优选为60℃；

进一步地，方法(3)中所述醇类溶剂优选为甲醇，所述烷烃类溶剂优选为环己烷，所述搅拌温度优选为5℃，所述鼓风干燥温度优选为30℃。

根据本发明的目的，本发明还提供ARN-509的晶型CS9(以下称作“晶型CS9”)。

使用Cu-Kα辐射，所述晶型CS9的X射线粉末衍射在衍射角2θ值为7.7±0.2°、15.0±0.2°、18.0±0.2°处有特征峰。

进一步地，所述晶型CS9的X射线粉末衍射在衍射角2θ值为12.3±0.2°、19.9±0.2°、20.7±0.2°中的1处、或2处、或3处有特征峰。优选的，所述晶型CS9的X射线粉末衍射在衍射角2θ值为12.3±0.2°、19.9±0.2°、20.7±0.2°中的3处有特征峰。

进一步地，所述晶型CS9的X射线粉末衍射在衍射角2θ值为15.5±0.2°、22.6±0.2°、23.0±0.2°中的1处、或2处、或3处有特征峰。优选的，所述晶型CS9的X射线粉末衍射在衍射角2θ值为15.5±0.2°、22.6±0.2°、23.0±0.2°中的3处有特征峰。

使用Cu-Kα辐射，所述晶型CS9的X射线粉末衍射在衍射角2θ值为7.7±0.2°、15.0±0.2°、18.0±0.2°、12.3±0.2°、19.9±0.2°、20.7±0.2°、15.5±0.2°、22.6±0.2°、23.0±0.2°中的任意3处、或4处、或5处、或6处、或7处、或8处、或9处有特征峰。

非限制性地，在本发明的一个具体实施方案中，晶型CS9的X射线粉末衍射谱图如图5所示。

非限制性地，晶型CS9可在不同溶剂体系中获得，代表一组类质同晶结构。在一些实施例中，晶型CS9为乙腈溶剂合物。在一些实施例中，晶型CS9还可为乙酸甲酯溶剂合物或乙酸甲酯和水的共溶剂合物。

非限制性地，在本发明的一个具体实施例中，晶型CS9为乙酸甲酯和水的共溶剂合物，其单晶的结构参数如下表所示：

非限制性地，在本发明的另一个具体实施方案中，晶型CS9为乙腈溶剂合物，其单晶的结构参数如下表所示：

根据本发明的目的，本发明还提供晶型CS9的制备方法，其特征在于，所述方法包括：

(1)将ARN-509加至腈类溶剂，或腈类与水的混合溶剂，或腈类与醇类的混合溶剂，或腈类与芳香烃类的混合溶剂体系中，在5℃-50℃温度下搅拌，离心后干燥得到固体；或

(2)将ARN-509溶解于乙酸甲酯、醇类和烷烃类的混合溶剂中，升温至40℃-60℃，后降温至0℃-10℃，析出固体；或

(3)将ARN-509溶解于乙腈与醇类的混合溶剂，后降温至-20℃-5℃，析出固体。

进一步的，方法(1)中所述腈类溶剂优选为乙腈；所述醇类溶剂优选为甲醇或乙醇；所述芳香烃类溶剂优选为甲苯；

进一步地，方法(1)中所述搅拌温度优选为室温或50℃；

进一步地，方法(2)中所述醇类溶剂优选为甲醇；所述烷烃类溶剂优选为正庚烷；

进一步地，方法(2)中所述升温温度优选为50℃；所述降温温度优选为5℃；

进一步地，方法(3)中所述醇类溶剂优选为异丙醇；

进一步地，方法(3)中所述降温温度优选为-20℃；

本发明提供的晶型CS8具有以下有益效果：

(1)与现有技术相比，本发明晶型CS8具有更高的溶解度。在pH＝1.0的盐酸水溶液中，15分钟后，晶型CS8的溶解度分别是现有技术晶型A和晶型B的3.2倍和19.7倍；在pH＝4.5的醋酸缓冲液中，15分钟后，晶型CS8的溶解度分别是现有技术晶型A和晶型B的3.0倍和16.1倍；在pH＝6.8的磷酸缓冲液中，15分钟后，晶型CS8的溶解度分别是现有技术晶型A和晶型B的3.7倍和19.0倍。

ARN-509是溶解性差的药物，分类属于BCS II(低溶解性，高渗透性)。更高的溶解度有利于提高药物在人体内的吸收，提高生物利用度，使药物发挥更好的治疗作用；另外，更高的溶解度能够在保证药物疗效的同时，降低药品的剂量，从而降低药品的副作用并提高药品的安全性。

(2)与现有技术相比，本发明晶型CS8具有更优的体外溶出度与溶出速率。在pH＝4.5的醋酸盐缓冲溶液+0.5％(w/w)的十二烷基硫酸钠水溶液介质中，晶型CS8制剂在60分钟时的溶出度达81％，而现有技术晶型A和晶型B制剂的溶出度仅分别为44％和66％。

不同的晶型可能导致药物在体内有不同的溶出速率，直接影响药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄，最终因其生物利用度不同而导致临床药效的差异。溶出度和溶出速率是药物被吸收的重要前提。良好的体外溶出度预示药物的体内吸收程度较高，在体内暴露特性更好，从而提高生物利用度，提高药物的疗效；高的溶出速率使得给药后药物在血浆中能够很快达到最高浓度值，进而确保药物快速起效。

(3)本发明提供的晶型CS8原料药或制剂具有更好的稳定性。

晶型CS8原料药在25℃/60％相对湿度条件下放置，至少6个月晶型未发生变化，且化学纯度在99.9％以上，储存过程中纯度基本保持不变。晶型CS8与辅料混合做成药物制剂后，在25℃/60％相对湿度条件下放置，至少3个月晶型未发生变化，且储存过程中纯度基本保持不变。说明晶型CS8原料药和制剂在长期条件下具有较好的稳定性，有利于药物的储存。

同时，晶型CS8原料药在40℃/75％相对湿度条件下放置至少6个月晶型未发生变化，且化学纯度在99.9％以上，储存过程中纯度基本保持不变。晶型CS8与辅料混合做成药物制剂后，在40℃/75％相对湿度条件下分别放置至少3个月晶型未发生变化，且储存过程中纯度基本保持不变。此外，晶型CS8在60℃/75％相对湿度的苛刻条件下敞口放置2周，晶型未发生改变。说明晶型CS8原料药和制剂在加速条件及更严苛的条件下，具有更好的稳定性。原料药和制剂在加速条件及更严苛的条件下的稳定性对于药物至关重要。原料药和制剂在储存、运输、生产过程中会遇到天气和季节差异、不同地区气候差异等带来的高温和高湿条件。晶型CS8原料药和制剂在苛刻的条件下具有较好的稳定性，有利于避免偏离标签上的贮藏条件对药物质量的影响。

同时，相比现有技术，晶型CS8具有更好的机械稳定性。晶型CS8原料药研磨后晶型和结晶度基本不变，而现有技术晶型A研磨后几乎转变为无定形，现有技术晶型B研磨后结晶度变差。制剂加工过程中常需要原料药的研磨粉碎，良好的物理稳定性能够降低制剂加工过程中原料药晶型结晶度改变和转晶的风险。同时，在不同压力下，晶型CS8原料药均具有良好的物理稳定性，有利于在制剂压片工艺中保持晶型稳定。

晶型的转变或结晶度变差会导致药物的吸收发生变化，影响生物利用度，甚至引起药物的毒副作用。良好的化学稳定性可以确保在储存过程中基本没有杂质产生。晶型CS8具有良好的物理化学稳定性，保证原料药和制剂质量一致可控，最大程度地减少药物由于晶型改变或杂质产生引起的药物质量变化、生物利用度改变。

进一步地，本发明提供的晶型CS8还具有以下有益效果：

(1)与现有技术相比，本发明的晶型CS8具有更均一的粒径分布。其更均匀的粒径有助于保证含量均匀度及降低体外溶出度的变异性。同时可简化制剂工艺，无需对原料药进行前处理，节约成本，也降低研磨可能带来的晶型结晶度降低和转晶的风险。

(2)与现有技术相比，本发明晶型CS8具有更优的黏附性。黏附性评价结果表明，晶型CS8的吸附量低于现有技术晶型的吸附量。晶型CS8更优的黏附性可有效改善或者避免干法制粒和片剂压片等环节引起的黏轮、黏冲等现象，有利于改善产品外观、重量差异等。此外，晶型CS8更优的黏附性还能有效减少原料的团聚现象，利于原料的分散及与其他辅料的混合，保证制剂的混合均匀度及含量均匀度。

(3)与现有技术相比，本发明提供的晶型CS8具有更优的可压性。晶型CS8更优的可压性可以有效改善压片工艺中的硬度/脆碎度不合格、裂片等问题，使制剂工艺更为可靠，改善产品外观，提升产品质量。更优的可压性亦可提升压片速度进而提升生产效率，同时可减少用于改善可压性的辅料的成本支出。

根据本发明的目的，本发明还提供一种药物组合物，所述药物组合物包含有效治疗量的晶型CS8、晶型CS9或它们的任意混合及药学上可接受的载体、稀释剂或辅料。

进一步地，本发明提的晶型CS8、晶型CS9或它们的任意混合在制备雄激素受体拮抗剂药物制剂中的用途。

更进一步地，本发明提供的晶型CS8、晶型CS9或它们的任意混合在制备治疗前列腺癌药物制剂中的用途。

本发明中，所述“搅拌”，采用本领域的常规方法完成，例如磁力搅拌或机械搅拌，搅拌速度为50-1800转/分钟，其中，磁力搅拌优选为300-900转/分钟，机械搅拌优选为100-300转/分钟。

所述“分离”，采用本领域的常规方法完成，例如离心或过滤。“离心”的操作为：将欲分离的样品置于离心管中，以10000转/分的速率进行离心，至固体全部沉至离心管底部。

所述“干燥”可以在室温或更高的温度下进行。干燥温度为室温到约60℃，或者到50℃，或者到40℃。干燥时间可以为2-48小时，或者过夜。干燥在通风橱、鼓风烘箱或真空烘箱里进行。

所述“降温”，采用本领域的常规方法完成，例如缓慢降温和快速降温。缓慢降温通常以0.1℃/分钟进行。快速降温通常是将样品从不低于室温的环境直接转移如冰箱中进行降温操作。

本发明中，“晶体”或“多晶型”指被X射线粉末衍射图表征证实的。本领域技术人员能够理解，这里所讨论的理化性质可以被表征，其中的实验误差取决于仪器的条件、样品的准备和样品的纯度。特别是，本领域技术人员公知，X射线粉末衍射图通常会随着仪器条件的不同而有所改变。特别需要指出的是，X射线粉末衍射图中衍射峰的相对强度也可能随着实验条件的变化而变化，所以衍射峰强度的顺序不能作为唯一或决定性因素。事实上，X射线粉末衍射图中衍射峰的相对强度与晶体的择优取向有关，本文所示的衍射峰强度为说明性而非用于绝对比较。另外，衍射峰位置的实验误差通常在5％或更少，这些位置的误差也应该被考虑进去，通常允许有±0.2°的误差。另外，由于样品厚度等实验因素的影响，会造成衍射峰角度的整体偏移，通常允许一定的偏移。因而，本领域技术人员可以理解的是，本发明中一个晶型的X射线粉末衍射图不必和这里所指的实施例中的X射线粉末衍射图完全一致，任何具有和这些图谱中的特征峰相同或相似的X射线粉末衍射图的晶型均属于本发明的范畴之内。本领域技术人员能够将本发明所列的X射线粉末衍射图和一个未知晶型的X射线粉末衍射图相比较，以证实这两组图反映的是相同还是不同的晶型。

在一些实施方案中，本发明的晶型CS8和CS9是纯的，基本没有混合任何其他晶型。本发明中，“基本没有”当用来指新晶型时指这个晶型含有少于20％(重量)的其他晶型，尤其指少于10％(重量)的其他晶型，更指少于5％(重量)的其他晶型，更指少于1％(重量)的其他晶型。

本发明中术语“约”，当用来指可测量的数值时，例如化合物和制剂的质量、时间、温度等，意味着可围绕具体数值有一定的浮动的范围，该范围可以为±10％、±5％、±1％、±0.5％、或±0.1％。

附图说明

图1为实施例1所得晶型CS8的XRPD图

图2为实施例1所得晶型CS8的DSC图

图3为实施例1所得晶型CS8的TGA图

图4为实施例2所得晶型CS8的XRPD图

图5为实施例3所得晶型CS8的XRPD图

图6为实施例3所得晶型CS8的TGA图

图7为实施例4所得晶型CS9的XRPD图

图8为实施例4所得晶型CS9的DSC图

图9为实施例4所得晶型CS9的TGA图

图10为实施例5所得晶型CS9的XRPD图

图11为实施例9所得晶型CS9的单晶数据模拟XRPD图

图12为实施例10所得晶型CS9的单晶数据模拟XRPD图

图13为本发明晶型CS8在25℃/60％相对湿度条件下放置前后的XRPD叠图(从上到下依次为：起始，25℃/60％相对湿度下敞口放置六个月，25℃/60％相对湿度下闭口放置六个月)

图14为本发明晶型CS8在40℃/75％相对湿度条件下放置前后的XRPD叠图(从上到下依次为：起始，40℃/75％相对湿度下敞口放置六个月，40℃/75％相对湿度下闭口放置六个月)

图15本发明晶型CS8在60℃/75％相对湿度下放置前后的XRPD叠图(从上到下依次为：起始，60℃/75％相对湿度下敞口放置两周，60℃/75％相对湿度下闭口放置两周)

图16为本发明晶型CS8在不同压力下压片后的XRPD叠图(从上到下依次为：3KN压力压片，7KN压力压片，14KN压力压片，压片前)

图17为本发明晶型CS8研磨前后的XRPD叠图(上：研磨前；下：研磨后)

图18为现有技术晶型A研磨前后的XRPD叠图(上：研磨前；下：研磨后)

图19为现有技术晶型B研磨前后的XRPD叠图(上：研磨前；下：研磨后)

图20为本发明晶型CS8的粒度分布图

图21为现有技术晶型A的粒度分布图

图22为现有技术晶型B的粒度分布图

图23为本发明晶型CS8、现有技术晶型A和现有技术晶型B的溶出曲线

图24为晶型CS8制剂在25℃/60％相对湿度条件下放置前后的XRPD叠图(从上到下依次为：放置3个月，放置1个月，起始)

图25为晶型CS8制剂在40℃/75％相对湿度条件下放置前后的XRPD叠图(从上到下依次为：放置3个月，放置1个月，起始)

具体实施方式

结合以下实施例对本发明做详细说明，所述实施例详细描述本发明的晶型的制备和使用方法。对本领域技术人员显而易见的是，对于材料和方法两者的许多改变可在不脱离本发明范围的情况下实施。

本发明中所用到的缩写的解释如下：

XRPD：X射线粉末衍射

DSC：差示扫描量热分析

TGA：热重分析

PSD：粒度分布

HPLC：高效液相色谱

采集数据所用的仪器及方法：

本发明所述的X射线粉末衍射图在Bruker D2PHASER X射线粉末衍射仪上采集。本发明所述的X射线粉末衍射的方法参数如下：

X射线光源：Cu，Kα

Kα1

1.54060；Kα2

1.54439

Kα2/Kα1强度比例：0.50

电压：30仟伏特(kV)

电流：10毫安培(mA)

扫描范围：自3.0至40.0度

其中晶型CS8的测试条件：温度为20℃-50℃范围；湿度为10％-45％相对湿度范围。

其中晶型CS9的测试条件无特别要求。

本发明所述的差示扫描量热分析(DSC)图在TA Q2000上采集。本发明所述的DSC的方法参数如下：

扫描速率：10℃/min

保护气体：氮气

本发明所述的热重分析(TGA)图在TAQ500上采集。本发明所述的TGA的方法参数如下：

扫描速率：10℃/min

保护气体：氮气

本发明中所述的粒度分布结果是在Microtrac公司的S3500型激光粒度分析仪上采集。Microtrac S3500配备SDC(Sample Delivery Controller)进样系统。本测试采用湿法，测试分散介质为Isopar G。所述的激光粒度分析仪的方法参数如下：

*：流速60％为65毫升/秒的60％。

本发明中高效液相色谱(HPLC)数据采自于安捷伦1260&1200，所用检测器为二极管阵列检测器(DAD)。

本发明所述的测试纯度的HPLC方法参数如下：

1、色谱柱：Waters Xbridge C18 150×4.6mm，5μm

2、流动相：A：0.1％的三氟乙酸水溶液

B：0.1％的三氟乙酸乙腈溶液

洗脱梯度如下：

时间(min)	％B
		0.0	30
1.0	30
		18.0	95
23.0	95
		23.1	30
30.0	30

3、流速：1.0mL/min

4、进样量：5μL

5、检测波长：242nm

6、柱温：40℃

7、稀释剂：甲醇

本发明所述的测试溶解度的HPLC方法参数如下：

1、色谱柱：Waters Xbridge C18 150×4.6mm，5μm

2、流动相：A：0.1％的三氟乙酸水溶液

B：0.1％的三氟乙酸乙腈溶液

洗脱梯度如下：

3、流速：1.0mL/min

4、进样量：5μL

5、检测波长：242nm

6、柱温：40℃

7、稀释剂：甲醇

除非特殊说明，以下实施例均在室温条件下操作。所述“室温”不是特定的温度值，是指10-30℃温度范围。

根据本发明，作为原料的所述ARN-509为固体(晶体或无定形)、蜡或油形式。优选地，作为原料的ARN-509为固体粉末形式。

以下实施例中所使用的ARN-509原料可根据现有技术制备得到，例如根据W02013184681A所记载的方法制备获得。

具体实施方式

实施例1-3：晶型CS8的制备

实施例1：

称取约2.0g的ARN-509，溶解于40.0mL甲醇溶剂中，过滤后所得滤液以约0.1℃/min的降温速率降温至10℃，搅拌约2h，过滤分离所得固体。

对本实施例固体进行XRPD/TGA/DSC测试表征，该固体为晶型CS8。

XRPD图如图1所示，XRPD数据如表1所示。

DSC如图2所示，在55℃附近出现一个吸热峰，在116℃附近出现另外一个吸热峰。

TGA如图3所示，将其加热至150℃附近时，具有约3.9％的质量损失。

表1

实施例2：

称取约1.37g的ARN-509，溶解于20mL甲酸乙酯中，过滤后降温至-5℃，在该温度下搅拌过夜，收集固体，将此固体在60℃下真空干燥约48h得到晶体。

对本实施例的晶体进行XRPD测试表征，该晶体为晶型CS8。

其XRPD数据如图4，表2所示。

表2

衍射角2θ	d值	强度％
			7.95	11.13	100.00
12.35	7.17	22.40
			15.40	5.75	25.32
15.94	5.56	12.81
			16.25	5.46	4.84
19.01	4.67	8.24
			19.61	4.53	6.24
20.58	4.32	4.04
			22.45	3.96	7.69
23.14	3.84	7.48
			24.02	3.71	11.15
24.51	3.63	2.05
			24.85	3.58	4.62
26.65	3.35	3.82
			30.77	2.91	2.51
31.13	2.87	3.38

实施例3：

称取约48.8mg的ARN-509，溶解于0.8mL甲醇/乙酸甲酯/环己烷(1∶3∶12，v/v/v)溶剂中，5℃搅拌约24h，过滤分离，30℃鼓风干燥所得固体。

对本实施例固体进行XRPD/TGA测试表征，该固体为晶型CS8。

XRPD图如图5所示，XRPD数据如表3所示。

TGA如图6所示，将其加热至150℃附近时，具有约2.6％的质量损失。

表3

衍射角2θ	d值	强度％
			7.94	11.13	100.00
10.31	8.58	2.38
			11.22	7.88	3.22
12.37	7.16	65.85
			15.39	5.76	61.09
15.92	5.57	10.94
			16.24	5.46	9.76
16.62	5.34	6.34
			18.93	4.69	16.48
19.16	4.63	7.00
			19.68	4.51	23.28
20.60	4.31	19.19
			21.65	4.11	6.13
22.50	3.95	27.31
			23.16	3.84	19.70
24.00	3.71	11.42
			24.60	3.62	5.62
24.87	3.58	12.79
			26.68	3.34	8.60
28.23	3.16	4.37
			29.32	3.05	3.27
30.78	2.90	8.15
			31.09	2.88	6.62
32.92	2.72	3.26
			33.28	2.69	3.56

实施例4-10：晶型CS9的制备

实施例4-8：

称取一定质量的ARN-509，加入如下表4中所示的溶剂体系中，在室温或50℃温度下搅拌过夜，离心收集固体。实施例4-8所得的固体分别标记为样品4-8。

对样品4-8进行XRPD/TGA/DSC测试表征，样品4-8均为晶型CS9。

其中样品4的XRPD/TGA/DSC测试表征结果如下：

XRPD图如图7所示，XRPD数据如表5所示；

DSC如图8所示，其在123℃附近开始出现一个吸热峰；

TGA如图9所示，将其加热至150℃附近时，具有约5.8％的失重。

表4

实施例	质量(mg)	溶剂(体积比v/v)	溶剂体积(mL)	温度	样品标记
						4	5000	乙腈/水(2∶1)	4.0	室温	4
5	116.6	乙腈/甲醇(1∶1)	0.7	室温	5
						6	107.0	乙腈/乙醇(1∶1)	0.7	室温	6
7	108.0	乙腈/甲苯(1∶1)	0.7	室温	7
						8	111.3	乙腈	0.7	50℃	8

表5

样品5的XRPD测试表征结果为：XRPD图如图10所示，XRPD数据如表6所示。

表6

衍射角2θ	d值	强度％
			7.72	11.46	100.00
10.42	8.49	6.39
			12.33	7.18	24.55
13.96	6.34	2.20
			14.97	5.92	27.11
15.50	5.72	11.82
			15.83	5.60	8.42
16.68	5.32	5.46
			17.98	4.93	13.68
19.25	4.61	4.21
			19.97	4.45	10.87
20.77	4.28	8.18
			21.92	4.06	3.45
22.39	3.97	8.82
			22.66	3.92	13.29
23.05	3.86	15.94
			23.27	3.82	12.22
23.93	3.72	6.69
			24.94	3.57	17.29
25.51	3.49	5.31
			26.83	3.32	5.61
27.52	3.24	4.55

样品5-8与样品4具有相同或相似的XRPD图，样品5-8与样品4是相同的晶型，具有相同的性质。

实施例9：

称取约35.5mg的ARN-509，溶解于0.5mL甲醇/乙酸甲酯/正庚烷(体积比为1∶1∶2)混合溶剂体系中，升温至50℃(升温速率为1℃/min)，再从50℃降至15℃(降温速率为0.1℃/min)。向溶液中加入晶型CS9晶种，从15℃降温至5℃(降温速率为0.1℃/min)，在5℃保持13小时后，得到透明晶体，为晶型CS9。

本实施例所得晶型CS9为乙酸甲酯和水的共溶剂合物，其晶胞参数如下表7所示，模拟XRPD图如图11所示，XRPD数据如表8所示。

表7

表8

实施例10：

称取约80.9mg的ARN-509，溶解于0.5mL的乙腈和异丙醇(体积比为1∶1)的混合溶剂体系中。转移至-25℃条件下降温得到晶型CS9。

本实施例所得晶型CS9为乙腈溶剂合物，其晶胞参数如下表9所示，模拟XRPD图如图12所示，XRPD数据如表10所示。

表9

表10

实施例11：晶型CS8、现有技术晶型A和晶型B的动态溶解度

人体不同的部位有着不同的酸碱性(pH在1.0-8.0之间)，其中人体胃部的中下部的pH在1.0-2.0之间，小肠的pH在4.0-7.0之间。胃和小肠是药物溶解吸收的关键部位，因此测定药物在pH为1.0-7.0之间的介质中的动态溶解度，对于预判其体内生物利用度具有关键作用。尤其对于ARN-509，其分类属于BCS II(低溶解性，高渗透性)，更高的溶解度将有利于提高其在生物体内的溶出度，从而直接提高其在体内的生物利用度。

取本发明的晶型CS8、现有技术晶型A和现有技术晶型B各约20mg分别分散于2mL的0.1mol/L的盐酸水溶液(pH＝1.0)、2mL的醋酸缓冲溶液(pH＝4.5)、2mL的磷酸缓冲溶液(pH＝6.8)中制成悬浮液，平衡15分钟、30分钟和1小时后分别用高效液相色谱法测试溶液中样品的含量(μg/mL)，结果如表11所示。

表11

结果表明，晶型CS8在pH＝1.0的盐酸水溶液、pH＝4.5的醋酸缓冲液和pH＝6.8的磷酸缓冲液中具有更高的溶解度。

实施例12：晶型CS8的储存稳定性

1.晶型CS8的长期和加速条件下的储存稳定性

称取本发明制备得到的晶型CS8约30mg，敞口或闭口放置在25℃/60％相对湿度和40℃/75％相对湿度条件下，采用HPLC和XRPD法测定纯度与晶型。结果如表12所示，在25℃/60％相对湿度条件下放置前后的XRPD叠图如图13所示，在40℃/75％相对湿度条件下放置前后的XRPD叠图如图14所示。

表12

放置条件	放置时间	起始晶型	放置后晶型	起始纯度	放置后纯度
						25℃/60％相对湿度(闭口)	6个月	晶型CS8	晶型CS8	99.96％	99.96％
25℃/60％相对湿度(敞口)	6个月	晶型CS8	晶型CS8	99.96％	99.96％
						40℃/75％相对湿度(闭口)	6个月	晶型CS8	晶型CS8	99.96％	99.95％
40℃/75％相对湿度(敞口)	6个月	晶型CS8	晶型CS8	99.96％	99.95％

结果表明，晶型CS8在25℃/60％相对湿度和40℃/75％相对湿度下至少可稳定6个月，可见，晶型CS8在长期和加速条件下均可保持良好的稳定性。

2.晶型CS8在苛刻条件下的储存稳定性

称取本发明的晶型CS8约30mg，在60℃/75％相对湿度下敞口或闭口放置，采用XRPD法测试晶型变化。结果如表13所示。

表13

放置条件(敞口或闭口)	放置时间	起始晶型	放置后晶型	附图
					60℃/75％相对湿度	2周	晶型CS8	晶型CS8	图15

结果表明，晶型CS8在苛刻条件60℃/75％相对湿度下至少可稳定2周。可见，晶型CS8在高温高湿的苛刻条件下具有良好的稳定性。

实施例13：晶型CS8的机械稳定性

取适量晶型CS8，选择合适的压片模具，在不同压力下压制成形，压片前后进行XRPD测试，测试结果如表14所示，XRPD叠图如图16所示。

表14

结果表明，在不同的压力下，晶型CS8具有良好的稳定性。

将晶型CS8、现有技术晶型A和晶型B置于研钵中，手动研磨5分钟，研磨前后进行XRPD测试。晶型CS8、现有技术晶型A和晶型B研磨前后的XRPD叠图分别如图17、图18和图19所示，结果如表15所示。

表15

研磨前	研磨启
		晶型CS8	晶型和结晶度基本不变
现有技术晶型A	几乎变为无定形
		现有技术晶型B	结晶度降低

结果表明，与现有技术晶型A和晶型B相比，晶型CS8在研磨条件下具有更好的稳定性。

实施例14：晶型CS8、现有技术晶型A和晶型B的粒径分布

分别取约20mg晶型CS8、现有技术晶型A和晶型B，加入10mL Isopar G(含有0.2％卵磷脂)，将待测样品充分混合均匀后加入SDC进样系统中，使样品量指示图达到合适位置，开始实验，进行粒径分布的测试，从而得到按照体积计算的平均粒径(MV)、粒径分布中(体积分布)占10％所对应的粒径(D10)、粒径分布中(体积分布)占50％所对应的粒径(D50)和粒径分布中(体积分布)占90％所对应的粒径(D90)，测试结果如表16所示，晶型CS8、现有技术晶型A和晶型B的粒度分布图分别如图20、图21和图22所示。

表16

晶型	MV(μm)	D10(μm)	D50(μm)	D90(μm)
					晶型CS8	104.7	48.60	100.8	164.9
现有技术晶型A	53.51	4.22	14.81	130.4
					现有技术晶型B	420.3	12.1	241.7	1133

结果表明，CS8具有均一的粒度分布，均一度优于现有技术晶型A和晶型B。

实施例15：晶型CS8、现有技术晶型A和晶型B的黏附性

分别将约30mg晶型CS8、现有技术晶型A和晶型B的原料药加入到8mm圆形平冲中，采用10kN的压力进行压片处理，压片后停留约半分钟，称量冲头吸附的粉末量。采用该方法连续压制两次后，记录冲头累计的最终黏附量、压制过程中的最高黏附量和平均黏附量。具体的实验结果见表17。

表17

晶型	平均吸附量(mg)	最大吸附量(mg)
			现有技术晶型A	0.13	0.19
现有技术晶型B	0.15	0.17
			晶型CS8	0.08	0.11

实验结果表明，晶型CS8的黏附性优于现有技术晶型A和晶型B。

实施例16：晶型CS8、现有技术晶型A和晶型B的可压性

采用手动压片机进行压片，压片时，选择Φ6mm圆形平冲，分别加入80mg晶型CS8、现有技术晶型A和晶型B，采用10kN的压力压制成圆形片剂，室温放置24h，待完全弹性复原后采用片剂硬度测定仪测试其径向破碎力(硬度，H)。采用游标卡尺测量片剂的直径(D)和厚度(L)，利用公式T＝2H/πDL计算出不同硬度下粉体的抗张强度。在一定的压力下，抗张强度越大的，表示其可压性越好。结果如下表18所示。

表18

结果表明，相比现有技术晶型A和晶型B，晶型CS8具有更优的可压性。

实施例17：晶型CS8、现有技术晶型A和晶型B的制剂处方工艺

使用晶型CS8、现有技术晶型A和晶型B，根据表19中所列的制剂配方，按照表20所述的制剂步骤，制备成相应的片剂。

表19

表20

实施例18：晶型CS8、现有技术晶型A和晶型B制剂的体外溶出度

对实施例17获得的含CS8、现有技术晶型A和晶型B的片剂测试体外溶出情况，溶出度的测定按照中国药典2015年版0931溶出度与释放度测定法，条件如下：

溶出介质：pH＝4.5的醋酸盐缓冲溶液+0.5％(w/w)的十二烷基硫酸钠水溶液

溶出方法：桨法

介质体积：900mL

转速：75rpm

介质温度：37℃

晶型CS8、现有技术晶型A和晶型B制剂的体外溶出情况如下表21，图23所示，结果表明，相比现有技术晶型A和晶型B，以本发明晶型CS8为活性成分的片剂具有更好的溶出度。

表21

实施例19：晶型CS8制剂中的稳定性

将晶型CS8片剂用HDPE瓶封装，在25℃/60％相对湿度和40℃/75％相对湿度的条件下放置3个月后进行取样检测晶型及杂质，考察晶型CS8的制剂稳定性。结果表明，晶型CS8制剂在25℃/60％相对湿度和40℃/75％相对湿度条件下可以至少保持3个月稳定，晶型不发生改变，且纯度基本不变，结果如下表22所示，在25℃/60％相对湿度下放置前后的XRPD叠图如图24所示，在40℃/75％相对湿度条件下放置前后的XRPD叠图25所示。

表22

放置条件	放置时间	起始晶型	放置后晶型	起始纯度	放置后纯度
						25℃/60％相对湿度	3个月	晶型CS8	晶型CS8	99.76％	99.76％
40℃/75％相对湿度	3个月	晶型CS8	晶型CS8	99.76％	99.76％

结果表明，本发明的晶型CS8在制剂中具有良好的物理和化学稳定性。

上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种ARN-509的晶型CS8，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其X射线粉末衍射在衍射角2θ值为7.9±0.2°、12.4±0.2°、19.0±0.2°、15.4±0.2°、19.6±0.2°、22.5±0.2°处有特征峰，其中ARN-509的结构式为

2.根据权利要求1所述的晶型CS8，其特征还在于，使用Cu-Kα辐射，其X射线粉末衍射在衍射角2θ值为23.2±0.2°、16.0±0.2°、24.0±0.2°中的1处、或2处、或3处有特征峰。

3.一种权利要求1所述的ARN-509的晶型CS8的制备方法，其特征在于，所述方法为：

4.根据权利要求3所述的制备方法，方法(1)中所述醇类溶剂为甲醇，所述降温温度为10℃；方法(2)中所述降温温度为-5℃，所述真空干燥温度为60℃；方法(3)中所述醇类溶剂为甲醇，所述烷烃类溶剂为环己烷，所述搅拌温度为5℃，所述鼓风干燥温度为30℃。

5.一种药物组合物，所述药物组合物包含有效治疗量的权利要求1所述的晶型CS8及药学上可接受的载体、稀释剂或辅料。

6.权利要求1所述的晶型CS8在制备雄激素受体拮抗剂的药物制剂中的用途。

7.权利要求1所述的晶型CS8在制备治疗前列腺癌药物制剂中的用途。