CN111247174A - 在炎症状态的治疗中的官能化的透明质酸或其衍生物 - Google Patents
在炎症状态的治疗中的官能化的透明质酸或其衍生物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111247174A CN111247174A CN201880068662.9A CN201880068662A CN111247174A CN 111247174 A CN111247174 A CN 111247174A CN 201880068662 A CN201880068662 A CN 201880068662A CN 111247174 A CN111247174 A CN 111247174A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- hyaluronic acid
- derivative
- acid
- solution
- derivatives
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 title claims abstract description 80
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 title claims abstract description 71
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 title claims abstract description 71
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 title description 3
- 108010046569 Galectins Proteins 0.000 claims abstract description 18
- 102000007563 Galectins Human genes 0.000 claims abstract description 18
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 13
- 239000012620 biological material Substances 0.000 claims abstract description 12
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 27
- -1 anti-infectives Substances 0.000 claims description 22
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 19
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 claims description 18
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 16
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 13
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 13
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 13
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 claims description 12
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 claims description 10
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 claims description 10
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000012190 activator Substances 0.000 claims description 9
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 9
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 7
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 7
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 7
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 7
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 6
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 claims description 6
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 claims description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 6
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 claims description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- TVJORGWKNPGCDW-UHFFFAOYSA-N aminoboron Chemical compound N[B] TVJORGWKNPGCDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 claims description 5
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 claims description 5
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 claims description 4
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 claims description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 4
- OVRNDRQMDRJTHS-CBQIKETKSA-N N-Acetyl-D-Galactosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-CBQIKETKSA-N 0.000 claims description 4
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MBLBDJOUHNCFQT-UHFFFAOYSA-N N-acetyl-D-galactosamine Natural products CC(=O)NC(C=O)C(O)C(O)C(O)CO MBLBDJOUHNCFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 claims description 4
- MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N N-acetylglucosamine Natural products CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N 0.000 claims description 4
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 4
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims description 4
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 claims description 4
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 claims description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 4
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 claims description 4
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 claims description 3
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 claims description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 3
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 claims description 3
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 claims description 3
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 3
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 claims description 3
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 claims description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DBTMGCOVALSLOR-UHFFFAOYSA-N 32-alpha-galactosyl-3-alpha-galactosyl-galactose Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(OC2C(C(CO)OC(O)C2O)O)OC(CO)C1O DBTMGCOVALSLOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-PZPXDAEZSA-N 4β-mannobiose Chemical compound O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PZPXDAEZSA-N 0.000 claims description 2
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 claims description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 claims description 2
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 claims description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 claims description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N D-Cellobiose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N 0.000 claims description 2
- RXVWSYJTUUKTEA-UHFFFAOYSA-N D-maltotriose Natural products OC1C(O)C(OC(C(O)CO)C(O)C(O)C=O)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 RXVWSYJTUUKTEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920000045 Dermatan sulfate Polymers 0.000 claims description 2
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 claims description 2
- 102000016942 Elastin Human genes 0.000 claims description 2
- 108010014258 Elastin Proteins 0.000 claims description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 2
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 claims description 2
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 claims description 2
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 claims description 2
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 claims description 2
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 claims description 2
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 claims description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 claims description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 claims description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 2
- 229920002971 Heparan sulfate Polymers 0.000 claims description 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920000288 Keratan sulfate Polymers 0.000 claims description 2
- 102000007547 Laminin Human genes 0.000 claims description 2
- 108010085895 Laminin Proteins 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 claims description 2
- DKXNBNKWCZZMJT-UHFFFAOYSA-N O4-alpha-D-Mannopyranosyl-D-mannose Natural products O=CC(O)C(O)C(C(O)CO)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O DKXNBNKWCZZMJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AYRXSINWFIIFAE-UHFFFAOYSA-N O6-alpha-D-Galactopyranosyl-D-galactose Natural products OCC1OC(OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O)C(O)C(O)C1O AYRXSINWFIIFAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 claims description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 claims description 2
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 2
- AVJBPWGFOQAPRH-FWMKGIEWSA-N alpha-L-IdopA-(1->3)-beta-D-GalpNAc4S Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](C(O)=O)O1 AVJBPWGFOQAPRH-FWMKGIEWSA-N 0.000 claims description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 claims description 2
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 claims description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 claims description 2
- 229940030225 antihemorrhagics Drugs 0.000 claims description 2
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 claims description 2
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 claims description 2
- QLTSDROPCWIKKY-PMCTYKHCSA-N beta-D-glucosaminyl-(1->4)-beta-D-glucosamine Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](N)[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 QLTSDROPCWIKKY-PMCTYKHCSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 claims description 2
- DLRVVLDZNNYCBX-ZZFZYMBESA-N beta-melibiose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O1 DLRVVLDZNNYCBX-ZZFZYMBESA-N 0.000 claims description 2
- 210000002805 bone matrix Anatomy 0.000 claims description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- FYGDTMLNYKFZSV-ZWSAEMDYSA-N cellotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](OC(O)[C@H](O)[C@H]2O)CO)[C@H](O)[C@H]1O FYGDTMLNYKFZSV-ZWSAEMDYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- RQFQJYYMBWVMQG-IXDPLRRUSA-N chitotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](N)[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)[C@@H](CO)O1 RQFQJYYMBWVMQG-IXDPLRRUSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000064 cholinergic agonist Substances 0.000 claims description 2
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 claims description 2
- 229940110716 cicatrizants Drugs 0.000 claims description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 claims description 2
- 229960005188 collagen Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 claims description 2
- 229940051593 dermatan sulfate Drugs 0.000 claims description 2
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 claims description 2
- 229920002549 elastin Polymers 0.000 claims description 2
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 claims description 2
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 claims description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 claims description 2
- DLRVVLDZNNYCBX-CQUJWQHSSA-N gentiobiose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O1 DLRVVLDZNNYCBX-CQUJWQHSSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 claims description 2
- 239000002874 hemostatic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 claims description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 claims description 2
- KXCLCNHUUKTANI-RBIYJLQWSA-N keratan Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@H]3[C@H]([C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H](O)[C@@H]3O)O)[C@H](NC(C)=O)[C@H]2O)COS(O)(=O)=O)O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H]1O KXCLCNHUUKTANI-RBIYJLQWSA-N 0.000 claims description 2
- 235000001055 magnesium Nutrition 0.000 claims description 2
- FYGDTMLNYKFZSV-UHFFFAOYSA-N mannotriose Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)C(O)C1O FYGDTMLNYKFZSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920006210 poly(glycolide-co-caprolactone) Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 claims description 2
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 claims description 2
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 claims description 2
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 claims description 2
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 claims description 2
- 239000000737 potassium alginate Substances 0.000 claims description 2
- 235000010408 potassium alginate Nutrition 0.000 claims description 2
- MZYRDLHIWXQJCQ-YZOKENDUSA-L potassium alginate Chemical compound [K+].[K+].O1[C@@H](C([O-])=O)[C@@H](OC)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C([O-])=O)O[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O MZYRDLHIWXQJCQ-YZOKENDUSA-L 0.000 claims description 2
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 claims description 2
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims description 2
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 claims description 2
- FYGDTMLNYKFZSV-BYLHFPJWSA-N β-1,4-galactotrioside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@H](CO)O[C@@H](O[C@@H]2[C@@H](O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2O)CO)[C@H](O)[C@H]1O FYGDTMLNYKFZSV-BYLHFPJWSA-N 0.000 claims description 2
- 230000009795 fibrotic process Effects 0.000 claims 2
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 claims 2
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 claims 1
- 229940121357 antivirals Drugs 0.000 claims 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 abstract description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 abstract description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 112
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 92
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 63
- 239000000047 product Substances 0.000 description 42
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 39
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 34
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 32
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 29
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 description 28
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 description 28
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 27
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 26
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 13
- 229940099563 lactobionic acid Drugs 0.000 description 13
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 13
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 10
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 10
- WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-3-[(2s,3r,5s,6r)-3-acetamido-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-4,5,6-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical class CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N 0.000 description 9
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 9
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 9
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- 238000002316 cosmetic surgery Methods 0.000 description 8
- 229940014041 hyaluronate Drugs 0.000 description 8
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QHXLIQMGIGEHJP-UHFFFAOYSA-N boron;2-methylpyridine Chemical compound [B].CC1=CC=CC=N1 QHXLIQMGIGEHJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical group OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 5
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 5
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 5
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 5
- 238000004042 decolorization Methods 0.000 description 5
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000005740 tumor formation Effects 0.000 description 5
- FUSNOPLQVRUIIM-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-(4,4-dimethyl-2-oxoimidazolidin-1-yl)-n-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C1NC(C)(C)CN1C(N=C1N)=NC=C1C(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 FUSNOPLQVRUIIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- VPEPQDBAIMZCGV-UHFFFAOYSA-N boron;5-ethyl-2-methylpyridine Chemical compound [B].CCC1=CC=C(C)N=C1 VPEPQDBAIMZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 4
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 4
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 4
- 239000012493 hydrazine sulfate Substances 0.000 description 4
- 229910000377 hydrazine sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 4
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 4
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 4
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005865 C2-C10alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 102000000802 Galectin 3 Human genes 0.000 description 2
- 108010001517 Galectin 3 Proteins 0.000 description 2
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 2
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 2
- 125000001485 cycloalkadienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 2
- QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N glymidine Chemical compound N1=CC(OCCOC)=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003960 inflammatory cascade Effects 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000005499 phosphonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;hydrate Chemical compound O.CC(C)O XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical class OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- LKESFLUVPFIELN-XBLONOLSSA-N (2R,3R,4R,5S)-6-amino-3-[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyhexane-1,2,4,5-tetrol hydrochloride Chemical compound Cl.[C@@H]1([C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O1)CO)O[C@@H]([C@@H]([C@H](CN)O)O)[C@H](O)CO LKESFLUVPFIELN-XBLONOLSSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZXYQEHISUMZAT-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-hydroxy-5-methylphenyl)methyl]-4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C(CC=2C(=CC=C(C)C=2)O)=C1 XZXYQEHISUMZAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001631457 Cannula Species 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 108010001498 Galectin 1 Proteins 0.000 description 1
- 108010001496 Galectin 2 Proteins 0.000 description 1
- 108010001515 Galectin 4 Proteins 0.000 description 1
- 102000000805 Galectin 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100021736 Galectin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102000044466 Galectin-10 Human genes 0.000 description 1
- 102000044464 Galectin-12 Human genes 0.000 description 1
- 102000044513 Galectin-13 Human genes 0.000 description 1
- 102100021735 Galectin-2 Human genes 0.000 description 1
- 102000044465 Galectin-7 Human genes 0.000 description 1
- 102000044445 Galectin-8 Human genes 0.000 description 1
- 101710121810 Galectin-9 Proteins 0.000 description 1
- 102100031351 Galectin-9 Human genes 0.000 description 1
- 101000620927 Homo sapiens Galactoside-binding soluble lectin 13 Proteins 0.000 description 1
- 101001051087 Homo sapiens Galectin-10 Proteins 0.000 description 1
- 101001051083 Homo sapiens Galectin-12 Proteins 0.000 description 1
- 101000608772 Homo sapiens Galectin-7 Proteins 0.000 description 1
- 101000608769 Homo sapiens Galectin-8 Proteins 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010023421 Kidney fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 102000012750 Membrane Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010090054 Membrane Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 1
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000023178 Musculoskeletal disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004988 N-glycosylation Effects 0.000 description 1
- 230000004989 O-glycosylation Effects 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010398 acute inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940107816 ammonium iodide Drugs 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 150000003939 benzylamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- KKAXNAVSOBXHTE-UHFFFAOYSA-N boranamine Chemical class NB KKAXNAVSOBXHTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKFJEDWZQZKYHV-UHFFFAOYSA-N borane;2-methylpropan-2-amine Chemical compound B.CC(C)(C)N GKFJEDWZQZKYHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVMHLYQJPRXKLC-UHFFFAOYSA-N borane;n,n-dimethylmethanamine Chemical compound B.CN(C)C WVMHLYQJPRXKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEWFZHAHZPVQES-UHFFFAOYSA-N boron;n,n-diethylethanamine Chemical compound [B].CCN(CC)CC VEWFZHAHZPVQES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJTANRZEWTUVMA-UHFFFAOYSA-N boron;n-methylmethanamine Chemical compound [B].CNC RJTANRZEWTUVMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNTOJPXOCKCMKR-UHFFFAOYSA-N boron;pyridine Chemical compound [B].C1=CC=NC=C1 NNTOJPXOCKCMKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 231100000357 carcinogen Toxicity 0.000 description 1
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- 230000009787 cardiac fibrosis Effects 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000009087 cell motility Effects 0.000 description 1
- 108091092328 cellular RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 230000012085 chronic inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000010363 gene targeting Methods 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Polymers 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 210000003709 heart valve Anatomy 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- DCPMPXBYPZGNDC-UHFFFAOYSA-N hydron;methanediimine;chloride Chemical compound Cl.N=C=N DCPMPXBYPZGNDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJVOFLWZDWLHNR-MRCUWXFGSA-N icosan-9-yl (z)-docos-13-enoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(CCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC VJVOFLWZDWLHNR-MRCUWXFGSA-N 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- PGXWDLGWMQIXDT-UHFFFAOYSA-N methylsulfinylmethane;hydrate Chemical compound O.CS(C)=O PGXWDLGWMQIXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 239000002077 nanosphere Substances 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 239000004745 nonwoven fabric Substances 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- RPENMORRBUTCPR-UHFFFAOYSA-M sodium;1-hydroxy-2,5-dioxopyrrolidine-3-sulfonate Chemical compound [Na+].ON1C(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C1=O RPENMORRBUTCPR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000001521 two-tailed test Methods 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
- C08B37/0072—Hyaluronic acid, i.e. HA or hyaluronan; Derivatives thereof, e.g. crosslinked hyaluronic acid (hylan) or hyaluronates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
- A61K31/728—Hyaluronic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/14—Macromolecular materials
- A61L27/20—Polysaccharides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/56—Porous materials, e.g. foams or sponges
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
- A61L2430/02—Materials or treatment for tissue regeneration for reconstruction of bones; weight-bearing implants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
本发明公开了官能化的透明质酸或其衍生物及其制备工艺，以及其作为生物材料和作为药物组合物中的成分的用途。本发明还公开了所述官能化的透明质酸或其衍生物在治疗归因于改变的半乳凝素表达的病状中的用途。
Description
发明领域
本发明涉及官能化的透明质酸或其衍生物及其制备工艺，以及其作为生物材料和作为药物组合物中的成分的用途。
背景技术
半乳凝素是蛋白质的家族，该家族由它们对β-半乳糖苷糖例如N-乙酰基-氨基乳糖胺(N-acetyl-lactosamine)的结合特异性来界定，所述β-半乳糖苷糖可以经由N-糖基化或O-糖基化与蛋白质结合。已知在哺乳动物中有15种半乳凝素，它们由LGALS基因编码并被连续编号，但在人类中仅识别出半乳凝素-1、半乳凝素-2、半乳凝素-3、半乳凝素-4、半乳凝素-7、半乳凝素-8、半乳凝素-9、半乳凝素-10、半乳凝素-12和半乳凝素-13。
这些位于细胞内或细胞外水平。在后一种情况下，它们与细胞表面上的聚糖进行二价相互作用(bivalent interaction)或多价相互作用，并且诱导多种细胞响应，包括细胞因子和其他炎症介体的产生、细胞粘附、迁移和凋亡。此外，它们可以与膜糖蛋白受体形成晶格，并调节受体的性质。细胞内半乳凝素可以参与信号传导通路并且改变生物响应，包括细胞凋亡、细胞分化和细胞运动。目前的证据表明，半乳凝素在急性炎症响应和慢性炎症响应以及在其他不同的病理学过程中发挥重要作用。
最近的研究已经表明，某些半乳凝素与某些肌肉骨骼紊乱(例如类风湿性关节炎和骨关节炎)的炎症响应有关(D.Weinmann等人,Scientific Reports DOI:10.1038/srep39112；Toegel S.等人,Histochem Cell Biol 2014,142,373；Toegel S.The Journalof Immunology 2016,1910；Li S.等人,J.Clin.Cell Immunol 2013,4(5),1000164)。半乳凝素在许多炎症病状中过度表达，因此金属蛋白酶活性的抑制可以因而决定炎症级联反应的显著减少。
此外，已知半乳凝素在肿瘤的发展和进展中发挥积极的作用。由于该原因，目前正在研究半乳凝素抑制剂/调节剂，以便改善肿瘤的诊断和治疗两者。(Ebrahim AH等人,Galectins in cancer:carcinogenesis,diagnosis and therapy.Ann Transl Med 2014；2(9):88.doi:10.3978/j.issn.2305-5839.2014.09.12)
因此，本发明的目的是提供一种调节这些受体的表达的产品，以便对归因于改变的半乳凝素表达的病状起治疗作用，同时从医学角度和药学角度还提供其高可接受性概况。
发明概述
所述目的已经通过如权利要求1中所述的官能化的透明质酸或其衍生物实现。
在另一方面，本发明涉及用于制备官能化的透明质酸或其衍生物的工艺。
在另外的方面，本发明涉及所述官能化的透明质酸或其衍生物在治疗归因于改变的半乳凝素表达的病状(pathologies)中的用途。受所述受体的过度/不足调节(over/under regulation)影响的病状的非限制性实例是非酒精性脂肪性肝炎、斑块型银屑病、类风湿性关节炎、骨关节炎、肿瘤形成以及纤维化的肺、肾和心血管的过程。
在另外的方面，本发明涉及所述官能化的透明质酸或其衍生物在治疗骨科疾病中作为生物材料或细胞生长的支架的用途。
在还另外的方面，本发明涉及所述官能化的透明质酸或其衍生物在整形/美容外科、血液透析、心脏病学、血管病学、眼科学、耳鼻喉科学、齿科学、妇科学、泌尿科学、皮肤病学、肿瘤学和组织修复中作为生物材料或细胞生长的支架的用途。
在还另外的方面，本发明涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含至少一种官能化的透明质酸或其衍生物以及至少一种药理学活性物质和/或至少一种生物活性物质。
在还另外的方面，本发明涉及所述药物组合物在治疗归因于改变的半乳凝素表达的病状中的用途。受所述受体的过度/不足调节影响的病状的非限制性实例是非酒精性脂肪性肝炎、斑块型银屑病、类风湿性关节炎、骨关节炎、肿瘤形成以及纤维化的肺、肾和心血管的过程。
在还另外的方面，本发明涉及所述药物组合物在整形/美容外科、血液透析、心脏病学、血管病学、眼科学、耳鼻喉科学、齿科学、妇科学、泌尿科学、皮肤病学、肿瘤学和组织修复中的用途。
附图简述
本发明的特征和优点从以下的详述、通过非限制性实例提供的实施方案以及所附的附图将变得明显，在附图中：
-图1示出了在乳糖、脱乙酰化的透明质酸和透明质酸的衍生物的红外光谱之间的比较，其中R5是Z(3)，并且Z3是半乳糖部分，
-图2示出了在透明质酸、经由还原胺化获得的还原性糖的胺衍生物以及透明质酸的衍生物的红外光谱之间的比较，其中R是Z(1)，并且Z3是半乳糖部分，
-图3示出了以下的1H-NMR光谱(400MHz，D2O，343K)：1)透明质酸钠；2)根据实施例6获得的透明质酸钠；3)根据实施例13获得的部分脱乙酰化的透明质酸的胺衍生物(用还原性糖的还原胺化)，以及
-图4示出了以下的1H-NMR光谱(400MHz，D2O，298K)：1)透明质酸钠；2)根据实施例3获得的还原性糖的胺衍生物；3)根据实施例13获得的部分脱乙酰化的透明质酸的酰胺衍生物(用还原性糖的胺衍生物的酰胺化)。
发明详述
因此，本发明涉及具有式(I)的官能化的透明质酸或其衍生物：
其中
R1、R2、R3、R4彼此独立地是H，SO3 -，衍生自脂族系列、芳族系列、芳脂族系列、脂环族系列、杂环系列、-CO-(CH2)2-COOY的羧酸的酰基基团，其中Y是负电荷或H，
并且
R是Z(1)或Z(2)，并且R5是-CO-CH3，H，SO3 -，衍生自脂族系列、芳族系列、芳脂族系列、脂环族系列、杂环系列的羧酸的酰基基团，酸性透明质酸的酰基基团，
其中Z(1)是式(1)的部分：
其中Z1是-NR6CH2-，并且R6是H或者被取代的或未被取代的脂族基团、芳族基团、芳脂族基团、脂环族基团、杂环基团，
Z2是-OH或-NHCOCH3，
Z3是H、单糖、二糖或寡糖，
或Z(2)是式(2)的部分：
其中Z4是-NR6CH-，并且R6是H或者被取代的或未被取代的脂族基团、芳族基团、芳脂族基团、脂环族基团、杂环基团，
Z5和Z6彼此独立地是H、单糖、二糖或寡糖，
或者
R5是Z(3)或Z(4)，并且R是NR6R7，或脂族系列、芳族系列、芳脂族系列、脂环族系列、杂环系列的醇基团，OH，O-，透明质酸的醇基团，透明质酸的胺基团，并且R6、R7彼此独立地是H或者被取代的或未被取代的脂族基团、芳族基团、芳脂族基团、脂环族基团、杂环基团，
其中Z(3)是式(3)的部分：
其中Z1是-CH2-或-CO-，
Z2是-OH或-NHCOCH3，
Z3是H、单糖、二糖或寡糖，
或Z(4)是式(4)的部分：
其中Z4是-CH-，
Z5和Z6彼此独立地是H、单糖、二糖或寡糖，
或者
R是Z(1)或Z(2)，并且R5是Z(3)或Z(4)。
术语“脂族、芳族、芳脂族、脂环族、杂环”优选地意指选自以下的饱和的或不饱和的、脂族或芳族的线性、支化的或环状的部分：C1-C10烷基、被取代的C1-C10烷基、C2-C10烯基、被取代的C2-C10烯基、C4-C10二烯基、被取代的C4-C10二烯基、C2-C10炔基、被取代的C2-C10炔基、苯基、被取代的苯基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、C1-C10烷硫基(alkylthio)、被取代的C1-C10烷硫基、苯硫基、被取代的苯硫基、芳硫基、被取代的芳硫基、羰基、被取代的C1-C6羰基、羧基、被取代的C1-C6羧基、氨基、被取代的C1-C6氨基、酰胺、被取代的C1-C6酰胺、磺酰基、被取代的C1-C6磺酰基、磺酸、膦酰基(phosphonyl)、被取代的C1-C6膦酰基、聚芳基、被取代的聚芳基、C3-C20环烷基、被取代的C3-C20环烷基、C3-C20杂环烷基、被取代的C3-C20杂环烷基、C2-C10环烯基、被取代的C2-C10环烯基、C4-C10环二烯基、被取代的C4-C10环二烯基或氨基酸。术语“被取代的”意指结合到至少一个卤素、羟基、C1-C4烷基、羧基或其组合。
优选地，Z3、Z5和Z6彼此独立地是H，葡萄糖、半乳糖、阿拉伯糖、木糖、甘露糖、乳糖、海藻糖、龙胆二糖、纤维二糖、纤维三糖、麦芽糖、麦芽三糖、壳二糖、壳三糖、甘露二糖、蜜二糖、果糖、N-乙酰基葡糖胺、N-乙酰基半乳糖胺的部分，或其组合。
更优选地，Z3是H，葡萄糖、半乳糖、甘露糖、N-乙酰基葡糖胺、N-乙酰基半乳糖胺的部分，或其组合。
在特别优选的实施方案中，式Z的部分是乳糖或半乳糖的部分，其中Z是Z(1)、Z(2)、Z(3)和Z(4)中的任一种。
如从上文示出的结构式中可以看出的，透明质酸或其衍生物经过与无论是式Z(1)、Z(2)、Z(3)还是Z(4)的式Z的部分的轭合通过以下而被官能化：
1)透明质酸或其衍生物的羧基基团与胺之间的酰胺键，经由用伯胺或氨源对Z的前体的还原胺化，
2)先前已经被脱乙酰化的透明质酸或其衍生物的胺基团与部分Z之间的胺键，经由还原胺化，
3)先前已经被脱乙酰化的透明质酸或其衍生物的胺基团与部分Z的前体的羧基基团之间的酰胺键。
因此，在另一方面，本发明涉及用于制备官能化的透明质酸或其衍生物的工艺，所述工艺包括以下步骤：
i)提供透明质酸或其部分或完全脱乙酰化的衍生物；
ii)通过还原胺化反应提供单糖、二糖、寡糖的胺衍生物；
iii)使：
a)步骤i)的所述透明质酸与步骤ii)的所述胺衍生物在碳二亚胺类的存在下和/或在羧基基团活化剂的存在下反应，
或者
b)步骤i)的所述部分或完全脱乙酰化的衍生物与单糖、二糖、寡糖在氨基硼烷的存在下反应；
或者
c)步骤i)的部分或完全脱乙酰化的衍生物与单糖、二糖、寡糖的羧酸衍生物在碳二亚胺类的存在下和/或在羧基基团活化剂的存在下反应；
或者
d)由步骤iii-b)获得的衍生物与步骤ii)的所述胺衍生物在碳二亚胺类的存在下和/或在羧基基团活化剂的存在下反应；
或者
e)由步骤iii-c)获得的衍生物与步骤ii)的所述胺衍生物在碳二亚胺类的存在下和/或在羧基基团活化剂的存在下反应；
以及
iv)用有机溶剂沉淀由此获得的所述官能化的透明质酸或其衍生物。
已经令人惊讶地观察到，氨基硼烷显示出在亚氨基基团的还原中与羰基基团相比的显著的选择性，并且与水性介质相容，从而允许在伯胺、氨源和多糖的胺部分的存在下还原性糖的有效胺还原。同时，碳二亚胺类和/或羧基基团活化剂的存在有效地促进了透明质酸的酰胺衍生物的形成，相对于酯衍生物的形成具有优异的选择性。因此，整个工艺有利地提供了将单糖、二糖和寡糖结合到透明质酸主链的可能性，而不需要引入化学间隔基(chemical spacer)。
可以用于制备根据本发明的官能化的衍生物的透明质酸的衍生物优选地如下：
-透明质酸盐，例如透明质酸钠、透明质酸钾、透明质酸钙、透明质酸镁、透明质酸锌、透明质酸钴、透明质酸氨、透明质酸四丁基铵，及其混合物，
-透明质酸酯，其中部分或全部的羧基基团用脂族系列、芳族系列、芳脂族系列、脂环族系列或杂环系列的醇酯化，如还在EP0216453B1中所描述的，
-自交联的透明质酸酯，其中部分或全部的羧基基团被来自相同多糖链或其他链的醇基团酯化，如还在EP0341745B1中所描述的，
-交联的透明质酸化合物，其中部分或全部的羧基基团用脂族系列、芳族系列、芳脂族系列、脂环族系列或杂环系列的多元醇酯化，通过间隔链产生交联，如还在EP0265116B1中所描述的，
-与透明质酸或与部分或全部的透明质酸酯的琥珀酸半酯或琥珀酸重金属盐，如还在WO96/357207中所描述的，
-O-硫酸化的衍生物，如还在WO95/25751中所描述的，或N-硫酸化的衍生物，如还在WO1998/045335中所描述的。
所述单糖、二糖或寡糖对应于上文关于部分Z给出的定义。
所述氨基硼烷优选地是2-甲基吡啶硼烷、5-乙基-2-甲基吡啶硼烷、吡啶硼烷、三甲胺硼烷、三乙胺硼烷、二甲胺硼烷、叔丁胺硼烷，或其混合物。更优选地，所述氨基硼烷是2-甲基吡啶硼烷、5-乙基-2-甲基吡啶硼烷，或其混合物。
氨基硼烷可以原样使用，或者可以预先被溶解或分散在水混溶性有机溶剂例如醇中。所述醇中最优选的是甲醇、乙醇、2-丙醇，或其混合物。
术语“有机溶剂”意指能够降低反应水溶液的介电常数的有机水混溶性溶剂。合适的有机溶剂是丙酮、甲醇、乙醇、2-丙醇或其混合物，并且优选地，有机溶剂是乙醇或2-丙醇或其混合物。
术语“羧基基团活化剂”意指那些修饰所述基团的羟基官能，从而促进其在取代反应中的消除的试剂。羧基基团的活化剂包括羟基苯并三唑、1,1'-羰基二咪唑、对硝基苯酚、N-羟基磺基琥珀酰亚胺钠盐、N-羟基琥珀酰亚胺，及其混合物。
合适的碳二亚胺类包括二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基-丙基)碳二亚胺盐酸盐、1-乙基-3-(3-二甲基氨基-丙基)碳二亚胺、N,N'-二异丙基碳二亚胺及其混合物。
任选地，用水和有机溶剂的混合物洗涤在步骤iv)中分离的沉淀物，其中水以多达30％，并且更优选地多达10％的百分比。
优选地，在步骤iii)中，单糖、二糖或寡糖与透明质酸或其衍生物的摩尔比是0.5至30，更优选地1至20，甚至更优选地1至10。
在另外的方面，本发明涉及所述官能化的透明质酸或其衍生物在治疗归因于改变的半乳凝素表达的病状中的用途。受所述受体的过度/不足调节影响的病状的非限制性实例是非酒精性脂肪性肝炎、斑块型银屑病、类风湿性关节炎、骨关节炎、肿瘤形成以及纤维化的肺、肾和心血管的过程。
肿瘤形成和纤维化过程的实例包括急性成淋巴细胞白血病、特发性肺纤维化、肝纤维化、心脏纤维化、肾纤维化以及卵巢、前列腺、肺、胃、皮肤、甲状腺和胰腺的肿瘤。
在另外的方面，本发明涉及所述官能化的透明质酸或其衍生物在治疗骨科疾病中作为生物材料或细胞生长的支架的用途。
在还另外的方面，本发明涉及所述官能化的透明质酸或其衍生物在整形/美容外科、血液透析、心脏病学、血管病学、眼科学、耳鼻喉科学、齿科学、妇科学、泌尿科学、皮肤病学、肿瘤学和组织修复中作为生物材料或细胞生长的支架的用途。
官能化的透明质酸或其衍生物还可以用作生物材料，用于涂覆在医学领域中和在工业的其他部门中使用的物体(object)，这为用作介质的物体的表面提供新的生物学特性。
可以被涂覆的物体包括，例如，导管(catheter)、管(tube)、探针、心脏瓣膜、软组织假体、动物来源的假体、人工腱、骨和心血管假体、隐形眼镜、血液充氧器(bloodoxygenator)、人工肾、心脏、胰腺、肝脏、血袋、注射器、外科器械、过滤系统、实验室器械、用于细胞和组织的培养和再生的容器、用于肽、蛋白质和抗体的介质(media)。
官能化的透明质酸或其衍生物还可以用于化妆品领域和皮肤病学中。
在还另外的方面，本发明涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含至少一种官能化的透明质酸或其衍生物以及至少一种药理学活性物质和/或至少一种生物活性物质。
合适的药理学活性物质包括抗生素、抗感染药、抗微生物剂、抗病毒剂、细胞抑制剂、细胞毒性剂、抗肿瘤药、抗炎药、结瘢剂(cicatrizant)、麻醉剂、镇痛剂、血管收缩剂、胆碱能或肾上腺素能激动剂和拮抗剂、抗血栓形成剂、抗凝血剂、止血剂、纤维蛋白溶解剂、血栓溶解剂、蛋白质及其片段、肽、多核苷酸、生长因子、酶、疫苗，或其组合。
优选地，所述生物活性物质选自胶原蛋白、纤维蛋白原、纤维蛋白、藻酸、藻酸钠、藻酸钾、藻酸镁、纤维素、硫酸软骨素、硫酸皮肤素、硫酸角质素、肝素、硫酸乙酰肝素、层粘连蛋白、纤连蛋白、弹性蛋白、聚乳酸、聚乙醇酸、聚(乳酸-共-乙醇酸)、聚己内酯、明胶、白蛋白、聚(乙交酯-共-己内酯)、聚(乙交酯-共-三亚甲基碳酸酯)、羟基磷灰石、磷酸三钙、磷酸二钙、脱钙骨基质，及其混合物。
优选地，所述至少一种官能化的透明质酸或其衍生物与所述至少一种生物活性物质以从100:1至1:150的重量比。
在还另外的方面，本发明涉及所述药物组合物在治疗归因于改变的半乳凝素表达的病状中的用途。受所述受体的过度/不足调节影响的病状的非限制性实例是非酒精性脂肪性肝炎、斑块型银屑病、类风湿性关节炎、骨关节炎、肿瘤形成以及纤维化的肺、肾和心血管的过程。
在还另外的方面，本发明涉及所述药物组合物在整形/美容外科、血液透析、心脏病学、血管病学、眼科学、耳鼻喉科学、齿科学、妇科学、泌尿科学、肿瘤学、皮肤病学和组织修复中的用途。
优选地，根据本发明的药物组合物包含基于药物组合物的重量的多达10wt％的所述至少一种官能化的透明质酸或其衍生物，并且更优选地多达5wt％的所述至少一种官能化的透明质酸或其衍生物。特别优选的是这样的药物组合物，其中，所述至少一种官能化的透明质酸或其衍生物的量为基于药物组合物的重量的0.5wt％-5wt％。
在特别优选的实施方案中，本发明涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含至少一种如上文所描述的官能化的透明质酸或其衍生物以及羟基磷灰石、磷酸三钙或其混合物。所述组合物在涉及骨骼系统的骨科应用中找到有利的用途。
该药物组合物可以通过口服、肌肉内、静脉内、关节内、透皮、皮下或局部地外部或内部施用，例如通过手术方式施用。
优选地，所述药物组合物通过关节内、透皮或局部地内部施用。
该药物组合物还可以包含药学上可接受的赋形剂。
合适的药学上可接受的赋形剂包括，例如，pH调节剂、等渗调节剂、溶剂、稳定剂、螯合剂、稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、着色剂、悬浮剂、表面活性剂、防冻剂、防腐剂和抗氧化剂。
本发明还涉及一种生物材料，所述生物材料包含单独的或与上文描述的药理学活性物质和/或生物活性物质中的至少一种组合的、如上文所描述的官能化的透明质酸或其衍生物。所述生物材料可以呈以下形式：微球、纳米球、膜(membrane)、海绵、丝、膜(film)、纱布、导向体(guide way)、棉塞、凝胶、水凝胶、织物、无纺布、套管，或其组合。
还应当理解，对于官能化的透明质酸或其衍生物，所有被确定为合适的和有利的方面都应当被认为对于上文陈述的制备工艺、组合物、生物材料和用途也是同样优选的和有利的。
还应当理解，上文公开的官能化的透明质酸或其衍生物、制备工艺、组合物、生物材料和用途的优选方面的所有可能的组合同样是优选的。
下文是为了说明性目的提供的本发明的工作实施例。
实施例
实施例1.还原性糖的伯胺衍生物的合成
(4-O-β-D-吡喃半乳糖基1-氨基-1-脱氧-D-葡萄糖醇盐酸盐)
将在甲醇中的乳糖(6.25％w/v)和乙酸铵(56％w/v)的溶液在室温在搅拌下用相对于乳糖等摩尔的量的5-乙基-2-甲基吡啶硼烷络合物处理。将由此获得的混合物保持在相同条件下持续16小时，然后将反应粗产物与等体积的异丙醇混合，并且随后用6N盐酸酸化至pH 2-3，导致乳糖的胺衍生物的盐酸盐沉淀。然后将沉淀物分离并且用乙醇:水(9:1，3x)的混合物洗涤，用乙醇:氢氧化钠6N(95:5)洗涤至等于9的pH，再次用乙醇:水(9:1，2x)洗涤，并且最后用乙醇(1x)洗涤。然后将由此获得的固体在减压下干燥，并且用于随后的合成步骤而无需进一步纯化。该衍生物通过IR光谱法来表征。反应收率：90％。
实施例2.还原性糖的苄胺衍生物的合成
将在水和甲醇(3:1)中的乳糖(3％w/v)、苄胺(5％w/v)和5-乙基-2-甲基吡啶硼烷(6％w/v)的溶液在55℃的温度搅拌并留下反应持续20小时。随后，将混合物冷却，用二氯甲烷提取，并且最后，使水相在低压蒸发，获得结晶白色固体，该白色固体然后用乙醚洗涤并且最后通过倾析回收，并在减压下干燥。产物通过IR和1H-NMR光谱法来表征。反应收率：90％。
实施例3.还原性糖的伯胺衍生物的合成
在室温，将在甲醇和水(1:1)中的根据实施例2获得的衍生物(4％w/v)的溶液置于磁力搅拌下。随后，添加炭载Pd(0.4％w/v)，并且将由此产生的体系用氢气加压。在48小时后，将体系降压，与等体积的水混合，倾析的固体和溶液在硅藻土上过滤。将由此获得的溶液在减压下干燥，提供白色固体。由此获得的产物通过IR和1H-NMR光谱法来表征。反应收率：96％。
实施例4.基于乳糖酸的咪唑酰胺的酰化溶液的合成
将在二甲基亚砜中的乳糖酸(10％w/v)的溶液与1,1-羰基二咪唑(1,1-carbodiimidazole)(1当量)混合并且在室温搅拌持续2小时。随后在没有进一步纯化的情况下使用由此获得的溶液。
实施例5.部分脱乙酰化的透明质酸钠的合成(48h)
将在一水合肼中的硫酸肼溶液(1％w/v)与透明质酸钠(2％w/v)混合，并且将由此获得的体系加热至55℃，并留下在搅拌下反应持续48小时。随后，将反应粗产物冷却，然后用乙醇沉淀，然后分离并用乙醇洗涤，并随后在减压下干燥持续24小时。此后，将由此获得的产物(5％w/v)溶解在乙酸的水溶液(5％v/v)中，将该溶液冷却至4℃，并且逐滴添加HIO3的水溶液(0.5M，60％v/v)。将混合物留在相同条件下反应持续1小时，并且然后添加氢碘酸的溶液(相对于该溶液为57％w/v，11％v/v)，并且将该体系留下反应持续另外的15分钟。然后溶液用乙醚提取直到完全脱色，用NaOH(1N，0.1N)将水相的pH校正至7-7.5，并且最后，产物用乙醇沉淀，用乙醇洗涤，并且干燥。产物通过1H-NMR和IR光谱法来表征。反应收率：83％，脱乙酰度：11％。
实施例6.部分脱乙酰化的透明质酸钠的合成(72h)
在55℃的温度，将在水合肼中的透明质酸钠(2％w/v)和硫酸肼(1％w/v)的溶液置于磁力搅拌下持续72小时。在反应时间结束时，添加乙醇以沉淀聚合物，然后将获得的固体用另外的乙醇洗涤并在氮气流下干燥。将产物重新溶解在乙酸水溶液(6％w/v，5％乙酸)中，恒温在0℃-5℃并与一定体积(0.8当量，按体积计)的碘酸水溶液(7.5％w/v)混合。将由此获得的体系留在搅拌下持续1小时，然后与一定体积(0.11当量，按体积计)的含水氢碘酸(57％)混合，并留下反应持续另外的15分钟。随后，通过添加NaOH1M的水溶液将pH调节至9，并用乙醚提取溶液直到完全脱色。此后，产物用乙醇沉淀，用乙醇洗涤，在减压下干燥，并且通过IR和1H-NMR光谱法来表征。反应收率：86％，脱乙酰度：20％。
实施例7.部分脱乙酰化的透明质酸钠的合成(96h)
将在一水合肼中的硫酸肼溶液(1％w/v)与透明质酸钠(2％w/v)混合，并且将由此获得的体系加热至55℃，并留下在搅拌下反应持续96小时。随后，将反应粗产物冷却，然后用乙醇沉淀，然后分离并用乙醇洗涤，并且随后在减压下干燥持续24小时。此后，将由此获得的产物(5％w/v)溶解在乙酸的水溶液(5％v/v)中，将该溶液冷却至4℃，并逐滴添加HIO3的水溶液(0.5M，60％v/v)。将混合物留在相同条件下反应持续1小时，并且然后添加氢碘酸的溶液(相对于该溶液为57％w/v，11％v/v)，并且将该体系留下反应持续另外的15分钟。然后溶液用乙醚提取直到完全脱色，用NaOH(1N，0.1N)将水相的pH校正至7-7.5，并且最后，产物用乙醇沉淀，用乙醇洗涤，并且干燥。产物通过1H-NMR和IR光谱法来表征。反应收率：86％，脱乙酰度：21％。
实施例8.部分脱乙酰化的透明质酸钠的合成(120h)
将在一水合肼中的硫酸肼溶液(1％w/v)与透明质酸钠(2％w/v)混合，并且将由此获得的体系加热至55℃，并留下在搅拌下反应持续120小时。随后，将反应粗产物冷却，然后用乙醇沉淀，然后分离并用乙醇洗涤，并且随后在减压下干燥持续24小时。此后，将由此获得的产物(5％w/v)溶解在乙酸的水溶液(5％v/v)中，将该溶液冷却至4℃，并逐滴添加HIO3的水溶液(0.5M，60％v/v)。将混合物留在相同条件下反应持续1小时，并且然后添加氢碘酸的溶液(相对于该溶液为57％w/v，11％v/v)，并且将该体系留下反应持续另外的15分钟。然后溶液用乙醚提取直到完全脱色，用NaOH(1N，0.1N)将水相的pH校正至7-7.5，并且最后，产物用乙醇沉淀，用乙醇洗涤，并且干燥。产物通过1H-NMR和IR光谱法来表征。反应收率：89％，脱乙酰度：26％。
实施例9.部分脱乙酰化的透明质酸钠的合成(24h)
在60℃的温度，将在水合肼中的透明质酸钠(2％w/v)和碘化铵(0.7％w/v)的溶液置于磁力搅拌下持续24小时。在反应时间结束时，添加乙醇以沉淀聚合物，并且然后将获得的固体用乙醇洗涤并在氮气流下干燥。将产物重新溶解在乙酸水溶液(6％w/v，5％乙酸)中，恒温在0℃-5℃并与一定体积(0.8当量，按体积计)的碘酸水溶液(7.5％w/v)混合。将由此获得的体系留在搅拌下持续1小时，然后与一定体积(0.11当量，按体积计)的含水氢碘酸(57％)混合，并且留下反应持续另外的15分钟。随后，通过添加NaOH1M的水溶液将pH调节至9，并用乙醚提取溶液直到完全脱色。此后，产物用乙醇沉淀，用乙醇洗涤，并在减压下干燥。由此获得固体通过IR和1H-NMR光谱法来表征。反应收率：88％，脱乙酰度：15％。
实施例10.用四丁基铵制备透明质酸盐
透明质酸钠的水溶液(1.6％w/v)通过填充有呈四丁基铵盐形式的磺酸型树脂(sulphonic resin)(相对于溶液为50％V/V)的柱渗透，所述四丁基铵盐先前已经用四丁基铵溶液(40％w/v)活化。然后将洗脱的溶液冻干。
实施例11.用四丁基铵制备部分脱乙酰化的透明质酸盐
部分脱乙酰化的透明质酸钠的水溶液(1.6％w/v)通过填充有呈四丁基铵盐形式的磺酸型树脂(相对于溶液为50％v/v)的柱渗透，所述四丁基铵盐先前已经用四丁基铵溶液(40％w/v)活化。然后将洗脱的溶液冻干。
实施例12.透明质酸的酰胺衍生物(用还原性糖的胺衍生物酰胺化)
将在水中的透明质酸钠(0.25％w/v)的溶液与实施例1中获得的胺衍生物(30当量)混合，并且通过适当添加氢氧化钠(1N，0.1N)或盐酸(1N，0.1N)，将所得的溶液pH调节至6.8。随后，逐滴添加先前已经溶解在水:二甲基亚砜(1.1:1)中的(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(5当量，11％w/v)和羟基苯并三唑(3.5当量，6％w/v)的溶液。通过适当添加氢氧化钠(1N，0.1N)，将溶液的pH调节至6.8，并且将所得的粗产物留在室温反应持续16小时。随后，用氢氧化钠/盐酸(0.1N)将pH适当地调节至7，并且将所得的溶液针对水反复地渗析(截止：12-14000)。此后，将溶液与氯化钠混合，直到达到5％w/v的滴定度，并且将期望的产物用乙醇沉淀，干燥，并通过IR和1H-NMR光谱法来表征。反应收率：88％，用还原性糖的胺衍生物来酰胺化：88％。
实施例13.透明质酸的酰胺衍生物(用还原性糖的胺衍生物酰胺化)
将含有透明质酸钠(3％w/v)、羟基苯并三唑(0.4％w/v)、N-乙基-N-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.6％w/v)和根据实施例3获得的乳糖的胺衍生物(2％w/v)的水溶液被留在搅拌下持续22小时，通过添加NaOH 0.1M的水溶液或HCl 0.1M的水溶液将pH保持在6.8。随后添加NaCl(5g/100mL)，并且产物用甲醇沉淀。由此获得的固体通过倾析回收，用甲醇和水(4:1)、纯甲醇洗涤，并且最后在减压下干燥。产物通过IR和1H-NMR光谱法来表征。反应收率：86％，用还原性糖的胺衍生物来酰胺化：27％。
实施例14.透明质酸的酰胺衍生物(用还原性糖的胺衍生物酰胺化)
将含有透明质酸钠(0.5％w/v)、N-羟基琥珀酰亚胺(1.3％w/v)、N-乙基-N-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(1.0％w/v)和实施例3中获得的乳糖的胺衍生物(2.1％w/v)的水和二噁烷(1:1)的溶液在室温搅拌持续12小时。在反应时间结束时，添加碳酸氢钠，将pH调节至约9-10，并且将溶液留在搅拌下持续另外的3小时。通过添加乙酸(50％，v/v)将混合物的pH调节至7，并且随后添加氯化钠(5g/100mL)，并且然后产物用乙醇沉淀，用乙醇和醚洗涤，并且最后在减压下干燥。产物通过IR和1H-NMR光谱法来表征。反应收率：85％，用还原性糖的胺衍生物来酰胺化：21％。
实施例15.在有机介质中的透明质酸的酰胺衍生物(用还原性糖的胺衍生物酰胺化)
将在二甲基亚砜中的(2％w/v)的透明质酸四丁基铵盐的溶液用含水盐酸处理，用于pH调节至3，并且依次地与1,1-羰基二咪唑(1.5当量)混合并被留下反应持续12小时。随后，用古氏坩埚过滤溶液以除去固体部分，添加实施例1中获得的胺衍生物(2当量)并且将由此获得的混合物留下反应持续48小时。此后，以足以获得在氯化钠中5％w/v的最终滴定度的量添加饱和氯化钠溶液，将混合物留在搅拌下持续1小时，并且最后通过添加丙酮来沉淀产物，并分离所获得的固体并且然后干燥。产物通过IR和1H-NMR光谱法来表征。反应收率：80％，用还原性糖的胺衍生物来酰胺化：10％。
实施例16.在有机介质中的透明质酸的酰胺衍生物(用还原性糖的胺衍生物酰胺化)
将在二甲基甲酰胺中的透明质酸钠(2％w/v)的溶液与1,1-羰基二咪唑(1当量)混合。将由此获得的溶液留下反应持续6小时，之后添加在实施例1中获得的胺衍生物(5当量)并且将体系留下反应持续另外的36小时。随后，产物用丙酮沉淀，然后分离，用丙酮洗涤，并且随后在减压下干燥。产物通过IR和1H-NMR光谱法来表征。反应收率：80％，用还原性糖的胺衍生物来酰胺化：57％。
实施例17.部分脱乙酰化的透明质酸的胺衍生物(用还原性糖还原胺化)
将根据实施例7获得的部分脱乙酰化的透明质酸钠的水溶液(1.5％w/v)与乳糖(10当量)混合并且用乙酸(100％)调节pH以达到在5.5附近的值。将由此获得的体系加热至60℃，并且然后与在甲醇中的2-甲基吡啶硼烷溶液(10当量，10％w/v)混合，并留在相同条件下反应持续2小时。随后，用含水盐酸(4N)将溶液的pH调节至在2-3附近的值，并将体系保持在相同条件下持续15分钟。此后，冷却该体系，用NaOH(1N)将pH调节至7-7.5，并且将所得的溶液针对水反复地渗析(截止：12-14000)。最后，将溶液与氯化钠混合，直到达到5％w/v的滴定度，并且期望的产物用乙醇沉淀，干燥，并通过IR和1H-NMR光谱法来表征。反应收率：80％，用还原性糖胺化：21％。
实施例18.部分脱乙酰化的透明质酸的胺衍生物(用还原性糖还原胺化)
将根据实施例7获得的部分脱乙酰化的透明质酸钠的水溶液(1.5％w/v)与乳糖(10当量)混合并且用乙酸(100％)调节pH以达到在5.5附近的值。将由此获得的体系加热至60℃，并且然后与在甲醇中的2-甲基吡啶硼烷溶液(10当量，10％w/v)混合，并留在相同条件下反应持续2小时。随后，用含水盐酸(4N)将溶液的pH调节至在2-3附近的值，并将体系保持在相同条件下持续15分钟。此后，冷却该体系，用NaOH(1N)将pH调节至7-7.5，并添加氯化钠以使其滴定度达到5％w/v。然后期望的产物用乙醇沉淀，干燥，并通过IR和1H-NMR光谱法来表征。反应收率：84％，用还原性糖胺化：21％。
实施例19.部分脱乙酰化的透明质酸的胺衍生物(用还原性糖还原胺化)
将根据实施例5获得的部分脱乙酰化的透明质酸钠的水溶液(1.5％w/v)与乳糖(10当量)混合并且用乙酸(100％)调节pH以达到在5.5附近的值。将由此获得的体系加热至60℃，并且然后与在甲醇中的2-甲基吡啶硼烷溶液(10当量，10％w/v)混合，并留在相同条件下反应持续2小时。随后，用含水盐酸(4N)将溶液的pH调节至在2-3附近的值，并将体系保持在相同条件下持续15分钟。此后，冷却该体系，用NaOH(1N)将pH调节至7-7.5，并将所得的溶液针对水反复地渗析(截止：12-14000)。最后，将溶液与氯化钠混合，直到达到5％w/v的滴定度，并且期望的产物用乙醇沉淀，干燥，并通过IR和1H-NMR光谱法来表征。反应收率：78％，用还原性糖胺化：11％。
实施例20.部分脱乙酰化的透明质酸的胺衍生物(用还原性糖还原胺化)
将根据实施例6获得的部分脱乙酰化的透明质酸钠的水溶液(2％w/v)与乳糖(3当量)混合并且用乙酸(100％)调节pH以达到在5.5附近的值。将由此获得的体系加热至60℃，并且然后与在异丙醇中的2-甲基吡啶硼烷溶液(1当量，10％w/v)混合，并留在相同条件下反应持续3小时。随后用含水盐酸(4N)调节反应的pH以达到在2-3附近的值，并将体系保持在相同条件下持续15分钟。此后，冷却该体系，并且产物通过添加异丙醇来沉淀，用异丙醇:水(80:20和90:10)洗涤，并在减压下干燥。产物通过IR和1H-NMR光谱法来表征。反应收率：95％，用还原性糖胺化：20％。
实施例21.部分脱乙酰化的透明质酸的胺衍生物(用还原性糖还原胺化)
将根据实施例9获得的部分脱乙酰化的透明质酸钠的水溶液(2％w/v)与乳糖(3当量)混合并且用乙酸(100％)调节pH以达到在5.5附近的值。将由此获得的体系加热至60℃，并且然后与在异丙醇中的2-甲基吡啶硼烷溶液(1当量，10％w/v)混合，并留在相同条件下反应持续3小时。随后用含水盐酸(4N)调节反应的pH以达到在2-3附近的值，并将体系保持在相同条件下持续15分钟。此后，冷却该体系，并且产物通过添加异丙醇来沉淀，用异丙醇:水(80:20和90:10)洗涤，并在减压下干燥。产物通过IR和1H-NMR光谱法来表征。反应收率：95％，用还原性糖胺化：15％。
实施例22.根据实施例17-21获得的化合物的酰胺衍生物(通过透明质酸与还原性糖的还原胺化获得的衍生物的酰胺化)
将在水中的根据实施例17获得的透明质酸的胺衍生物(0.25％w/v)的溶液与实施例1中获得的胺衍生物(30当量)混合，并通过适当添加氢氧化钠(1N，0.1N)或盐酸(1N，0.1N)将所得的溶液pH调节至6.8。随后，逐滴添加先前已经溶解在水:二甲基亚砜(1.1:1)中的(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(5当量，11％w/v)和羟基苯并三唑(3.5当量，6％w/v)的溶液。通过适当添加氢氧化钠(1N，0.1N)将溶液的pH调节至6.8，并将所得的粗产物留在室温反应持续16小时。随后，用氢氧化钠/盐酸(0.1N)将pH适当地调节至7，并将所得的溶液针对水反复地渗析(截止：12-14000)。此后，将溶液与氯化钠混合，直到达到5％w/v的滴定度，并且期望的产物用乙醇沉淀，干燥，并通过IR和1H-NMR光谱法来表征。反应收率：90％，用还原性糖的胺衍生物来酰胺化：90％。
实施例23.部分脱乙酰化的透明质酸的酰胺衍生物(用还原性糖的羧酸衍生物酰化)
将在水中的根据实施例7获得的脱乙酰化的透明质酸钠(0.30％w/v)的溶液与乳糖酸(30当量)混合，并通过适当添加氢氧化钠(1N，0.1N)或盐酸(1N，0.1N)将所得的溶液pH调节至6.8。随后，逐滴添加先前已经溶解在水:二甲基亚砜(1.1:1)中的(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(5当量，11％w/v)和羟基苯并三唑(3.5当量，6％w/v)的溶液。通过适当添加氢氧化钠(1N，0.1N)将溶液的pH调节至6.8，并将所得的粗产物留在室温反应持续16小时。随后，用氢氧化钠/盐酸(0.1N)将pH适当地调节至7，并将所得的溶液针对水反复地渗析(截止：12-14000)。此后，将溶液与氯化钠混合，直到达到5％w/v的滴定度，并且期望的产物用乙醇沉淀，干燥，并通过IR和1H-NMR光谱法来表征。反应收率：79％，用乳糖酸酰化：5％。
实施例24.部分脱乙酰化的透明质酸的酰胺衍生物(用还原性糖的羧酸衍生物酰化)
将根据实施例4制备的乳糖酸的溶液添加到在水中的根据实施例7获得的脱乙酰化的透明质酸钠(0.5当量，0.30％w/v)的溶液中，并且将由此获得的粗产物留在室温反应持续16小时。随后，用氢氧化钠/盐酸(0.1N)将pH适当地调节至7，并将所得的溶液针对水反复地渗析(截止：12-14000)。此后，将溶液与氯化钠混合，直到达到5％w/v的滴定度，并且期望的产物用乙醇沉淀，干燥，并通过IR和1H-NMR光谱法来表征。反应收率：87％，用乳糖酸酰化：16％。
实施例25.部分脱乙酰化的透明质酸的酰胺衍生物(用还原性糖的羧酸衍生物酰化)
将根据实施例4制备的乳糖酸的溶液添加到在水中的根据实施例7获得的脱乙酰化的透明质酸钠(0.5当量，30％w/v)的溶液中，并且将由此获得的粗产物留在室温反应持续16小时。随后，以足以获得在氯化钠中5％w/v的最终滴定度的量来添加饱和氯化钠溶液，将混合物留在搅拌下持续1小时，并且最后通过添加丙酮来沉淀产物，并且分离所获得的固体并且然后干燥。产物通过IR和1H-NMR光谱法来表征。反应收率：85％，用乳糖酸酰化：16％。
实施例26.在有机介质中的部分脱乙酰化的透明质酸的酰胺衍生物(用还原性糖的羧酸衍生物酰化)
将根据实施例4制备的乳糖酸的溶液添加到在二甲基亚砜中的根据实施例11获得的脱乙酰化的透明质酸四丁基铵(0.5当量，2％w/v)的溶液中，并且将由此获得的粗产物留在室温反应持续16小时。随后，以足以获得在氯化钠中5％w/v的最终滴定度的量来添加饱和氯化钠溶液，将混合物留在搅拌下持续1小时，并且最后通过添加丙酮来沉淀产物，并且分离所得固体并且然后干燥。产物通过IR和1H-NMR光谱法来表征。反应收率：80％，用乳糖酸酰化：10％。
实施例27.在有机介质中的部分脱乙酰化的透明质酸的酰胺衍生物(用还原性糖的羧酸衍生物酰化)
将根据实施例4制备的乳糖酸的溶液添加到在二甲基甲酰胺中的根据实施例7获得的脱乙酰化的透明质酸钠(0.5当量，2％w/v)的溶液中，并且将由此获得的粗产物留在室温反应持续16小时。随后，以足以获得在氯化钠中5％w/v的最终滴定度的量来添加饱和氯化钠溶液，将混合物留在搅拌下持续1小时，并且最后通过添加丙酮来沉淀产物，并且分离所获得的固体并且然后干燥。产物通过IR和1H-NMR光谱法来表征。反应收率：88％，用乳糖酸酰化：19％。
实施例28.根据实施例23-27获得的化合物的酰胺衍生物(通过透明质酸与还原性糖的胺衍生物的酰化获得的衍生物的酰胺化)
将在水中的根据实施例24获得的透明质酸的酰胺衍生物(0.25％w/v)的溶液与实施例1中获得的胺衍生物(30当量)混合，并且通过适当添加氢氧化钠(1N，0.1N)或盐酸(1N，0.1N)将所得的溶液pH调节至6.8。随后，逐滴添加先前已经溶解在水:二甲基亚砜(1.1:1)中的(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(5当量，11％w/v)和羟基苯并三唑(3.5当量，6％w/v)的溶液。通过适当添加氢氧化钠(1N，0.1N)将溶液的pH调节至6.8，并将所得的粗产物留在室温反应持续16小时。随后，用氢氧化钠/盐酸(0.1N)将pH适当地调节至7，并将所得的溶液针对水反复地渗析(截止：12-14000)。此后，将溶液与氯化钠混合，直到达到5％w/v的滴定度，并且期望的产物用乙醇沉淀，干燥，并通过IR和1H-NMR光谱法来表征。反应收率：84％，用还原性糖的胺衍生物来酰胺化：93％。
实施例29.炎症标志物的减少
在10％胎牛血清FCS的存在下，在DMEM中使NIH-3T3系小鼠成纤维细胞扩展(expand)，并且用IL1β1ng/ml处理持续24小时。随后，将一些培养物与根据实施例13获得的、具有1.25mg/ml的浓度的透明质酸的酰胺衍生物一起孵育。在从治疗开始6小时、12小时和24小时时提取细胞RNA，用于随后通过qPCR分析促炎细胞因子TGF-β1的表达。所述分析使用RotorGene Q系列来进行，该系列允许在扩增反应期间定量基因表达。在用于qPCR的反应混合物中，存在荧光分子，该荧光分子结合至双链DNA分子的小沟。对于每个反应，还进行阴性对照(没有cDNA的反应混合物)。实验一式两份地进行，并且统计分析通过双尾t检验来进行。t检验值<0.05的差异被认为是显著的。表中所列的值对应于2^-ΔΔCt，其是根据采用Pfaffl 2^-ΔΔCt法(PfafflM.V.Nucleic Acid Research 2001,29(9):e45)的相对定量获得的：
ΔCt＝Ct看家-Ct基因打靶(gene target)
ΔΔCt＝ΔCt样品-ΔCt对照
2^-ΔΔCt
实施例29充分证明了调节受半乳凝素影响的病理学过程的能力，其中根据本发明获得的透明质酸衍生物展示出显著地降低TGF-β1的表达的能力，所述TGF-β1是在由半乳凝素3调节的过程例如纤维化中的炎症级联的下游的细胞因子。
Claims (10)
1.官能化的透明质酸或其衍生物，具有式(I)
其中
R1、R2、R3、R4彼此独立地是H，SO3 -，衍生自脂族系列、芳族系列、芳脂族系列、脂环族系列、杂环系列、-CO-(CH2)2-COOY的羧酸的酰基基团，其中Y是负电荷或H，
并且
R是Z(1)或Z(2)，并且R5是-CO-CH3，H，SO3 -，衍生自脂族系列、芳族系列、芳脂族系列、脂环族系列、杂环系列的羧酸的酰基基团，酸性透明质酸的酰基基团，
其中Z(1)是式(1)的部分：
其中Z1是-NR6CH2-，并且R6是H或者被取代的或未被取代的脂族基团、芳族基团、芳脂族基团、脂环族基团、杂环基团，
Z2是-OH或-NHCOCH3，
Z3是H、单糖、二糖或寡糖，
或者Z(2)是式(2)的部分：
其中Z4是-NR6CH-，并且R6是H或者被取代的或未被取代的脂族基团、芳族基团、芳脂族基团、脂环族基团、杂环基团，
Z5和Z6彼此独立地是H、单糖、二糖或寡糖，
或者
R5是Z(3)或Z(4)，并且R是NR6R7，或脂族系列、芳族系列、芳脂族系列、脂环族系列、杂环系列的醇基团，OH，O-，透明质酸的醇基团，透明质酸的氨基基团，并且R6、R7彼此独立地是H或者被取代的或未被取代的脂族基团、芳族基团、芳脂族基团、脂环族基团、杂环基团，
其中Z(3)是式(3)的部分：
其中Z1是-CH2-或-CO-，
Z2是-OH或-NHCOCH3，
Z3是H、单糖、二糖或寡糖，
或Z(4)是式(4)的部分：
其中Z4是-CH-，
Z5和Z6彼此独立地是H、单糖、二糖或寡糖，
或者
R是Z(1)或Z(2)，并且R5是Z(3)或Z(4)。
2.如权利要求1所述的官能化的透明质酸或其衍生物，其中Z3、Z5和Z6彼此独立地是H，葡萄糖、半乳糖、阿拉伯糖、木糖、甘露糖、乳糖、海藻糖、龙胆二糖、纤维二糖、纤维三糖、麦芽糖、麦芽三糖、壳二糖、壳三糖、甘露二糖、蜜二糖、果糖、N-乙酰基葡糖胺、N-乙酰基半乳糖胺的部分，或其组合。
3.如权利要求1或2所述的官能化的透明质酸或其衍生物，其中Z3是H，葡萄糖、半乳糖、甘露糖、N-乙酰基葡糖胺、N-乙酰基半乳糖胺的部分，或其组合。
4.如权利要求1-3中任一项所述的官能化的透明质酸或其衍生物，其中Z是乳糖或半乳糖的部分，其中Z是Z(1)、Z(2)、Z(3)和Z(4)中的任一种。
5.一种用于制备权利要求1所述的官能化的透明质酸或其衍生物的工艺，所述工艺包括以下步骤：
i)提供透明质酸或其部分或完全脱乙酰化的衍生物；
ii)通过还原胺化反应提供单糖、二糖、寡糖的胺衍生物；
iii)使：
a)步骤i)的所述透明质酸与步骤ii)的所述胺衍生物在碳二亚胺类的存在下和/或在羧基基团活化剂的存在下反应，
或者
b)步骤i)的所述部分或完全脱乙酰化的衍生物与单糖、二糖、寡糖在氨基硼烷的存在下反应；
或者
c)步骤i)的部分或完全脱乙酰化的衍生物与单糖、二糖、寡糖的羧酸衍生物在碳二亚胺类的存在下和/或在羧基基团活化剂的存在下反应；
或者
d)由步骤iii-b)获得的衍生物与步骤ii)的所述胺衍生物在碳二亚胺类的存在下和/或在羧基基团活化剂的存在下反应；
或者
e)由步骤iii-c)获得的衍生物与步骤ii)的所述胺衍生物在碳二亚胺类的存在下和/或在羧基基团活化剂的存在下反应；
以及
iv)用有机溶剂沉淀如此获得的所述官能化的透明质酸或其衍生物。
6.如权利要求5所述的工艺，其中步骤iii)的单糖、二糖或寡糖与透明质酸或其衍生物的摩尔比是0.5至30，优选地1至20，更优选地1至10。
7.如权利要求1所述的官能化的透明质酸或其衍生物，用于治疗归因于半乳凝素的改变的表达的病状，所述病状包括非酒精性脂肪性肝炎、斑块型银屑病、类风湿性关节炎、骨关节炎、肿瘤形成以及肺纤维化过程、肾纤维化过程和心血管纤维化过程。
8.如权利要求1所述的官能化的透明质酸或其衍生物，用于在治疗骨科病状中用作生物材料或细胞生长的支架。
9.一种药物组合物，包含至少一种权利要求1所述的官能化的透明质酸或其衍生物，以及至少一种药理学活性物质和/或至少一种生物活性物质，其中：
-所述药理学活性物质选自抗生素、抗感染药、抗微生物剂、抗病毒剂、细胞抑制剂、细胞毒性剂、抗肿瘤剂、抗炎剂、结瘢剂、麻醉剂、镇痛剂、血管收缩剂、胆碱能或肾上腺素能激动剂和拮抗剂、抗血栓形成剂、抗凝血剂、止血剂、纤维蛋白溶解剂、血栓溶解剂、蛋白质及其片段、肽、多核苷酸、生长因子、酶、疫苗，及其组合，以及
-所述生物活性物质选自胶原蛋白、纤维蛋白原、纤维蛋白、藻酸、藻酸钠、藻酸钾、藻酸镁、纤维素、硫酸软骨素、硫酸皮肤素、硫酸角质素、肝素、硫酸乙酰肝素、层粘连蛋白、纤连蛋白、弹性蛋白、聚乳酸、聚乙醇酸、聚(乳酸-共-乙醇酸)、聚己内酯、明胶、白蛋白、聚(乙交酯-共-己内酯)、聚(乙交酯-共-三亚甲基碳酸酯)、羟基磷灰石、磷酸三钙、磷酸二钙、脱钙骨基质，及其混合物。
10.如权利要求9所述的药物组合物，用于治疗归因于半乳凝素的改变的表达的病状，所述病状包括非酒精性脂肪性肝炎、斑块型银屑病、类风湿性关节炎、骨关节炎、肿瘤形成以及肺纤维化过程、肾纤维化过程和心血管纤维化过程。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT102017000122135A IT201700122135A1 (it) | 2017-10-26 | 2017-10-26 | Acido ialuronico funzionalizzato o suo derivato nel trattamento di stati infiammatori |
| IT102017000122135 | 2017-10-26 | ||
| PCT/IB2018/058297 WO2019082097A1 (en) | 2017-10-26 | 2018-10-24 | FUNCTIONALIZED HYALURONIC ACID OR A DERIVATIVE THEREOF IN THE TREATMENT OF INFLAMMATORY CONDITIONS |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN111247174A true CN111247174A (zh) | 2020-06-05 |
| CN111247174B CN111247174B (zh) | 2022-07-22 |
Family
ID=61526960
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201880068662.9A Active CN111247174B (zh) | 2017-10-26 | 2018-10-24 | 在炎症状态的治疗中的官能化的透明质酸或其衍生物 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11203649B2 (zh) |
| EP (1) | EP3700940B1 (zh) |
| JP (1) | JP7277452B2 (zh) |
| KR (1) | KR102688006B1 (zh) |
| CN (1) | CN111247174B (zh) |
| CA (1) | CA3078901A1 (zh) |
| DK (1) | DK3700940T3 (zh) |
| ES (1) | ES2906599T3 (zh) |
| IL (1) | IL274089B2 (zh) |
| IT (1) | IT201700122135A1 (zh) |
| PL (1) | PL3700940T3 (zh) |
| PT (1) | PT3700940T (zh) |
| WO (1) | WO2019082097A1 (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2022236585A1 (zh) * | 2021-05-10 | 2022-11-17 | 傅毓秀 | 玻尿酸用于制备治疗肺纤维化药剂的用途 |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3956367A1 (en) * | 2019-04-19 | 2022-02-23 | Jointherapeutics S.r.l. | Crosslinked polymer of functionalized hyaluronic acid and its use in the treatment of inflammatory states |
| CN113754795B (zh) * | 2021-10-19 | 2023-03-10 | 澳门大学 | 磺酸化透明质酸类化合物、其制备方法及其应用 |
Citations (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4851521A (en) * | 1985-07-08 | 1989-07-25 | Fidia, S.P.A. | Esters of hyaluronic acid |
| WO1998045335A1 (en) * | 1997-04-04 | 1998-10-15 | Fidia Advanced Biopolymers, S.R.L. | N-sulphated hyaluronic acid compounds, derivatives thereof and a process for their preparation |
| US6756363B1 (en) * | 2000-11-17 | 2004-06-29 | Wound Healing Of Oklahoma, Inc. | Solutions and films of glycated chitosan |
| CN1744910A (zh) * | 2003-01-24 | 2006-03-08 | 株式会社嘉尔药物 | 含有半乳凝素9的医药 |
| US20100158796A1 (en) * | 1998-07-06 | 2010-06-24 | Davide Bellini | Amides of hyaluronic acid and the derivatives thereof and a process for their preparation |
| CN102227448A (zh) * | 2008-11-28 | 2011-10-26 | 巴勒莫大学 | 生产透明质酸官能化衍生物的方法及透明质酸官能化衍生物的水凝胶的形成 |
| CN103360471A (zh) * | 2006-03-06 | 2013-10-23 | 阿穆尼克斯运营公司 | 非结构化重组聚合物和其应用 |
| CN104603156A (zh) * | 2012-09-05 | 2015-05-06 | 中外制药株式会社 | 引入有氨基酸和甾基的透明质酸衍生物 |
| CN106467563A (zh) * | 2015-08-21 | 2017-03-01 | 北京大学 | 硫酸软骨素四糖的合成方法及其中间体化合物 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1219587B (it) * | 1988-05-13 | 1990-05-18 | Fidia Farmaceutici | Polisaccaridi carbossiilici autoreticolati |
| LU91414B1 (fr) * | 2008-02-01 | 2009-08-03 | Fidia Farmaceutici | Amides d'acide hyaluronique, derives de ce dernieret leurs procede de preparation |
| GB201214736D0 (en) * | 2012-08-17 | 2012-10-03 | Isis Innovation | Inflammation imaging and therapy |
| FR3033498B1 (fr) * | 2015-03-12 | 2018-03-23 | L'oreal | Procede de protection et de reparation des fibres keratiniques a partir de polysaccharide oxyde et de (poly)saccharide a groupe amine |
-
2017
- 2017-10-26 IT IT102017000122135A patent/IT201700122135A1/it unknown
-
2018
- 2018-10-24 US US16/757,864 patent/US11203649B2/en active Active
- 2018-10-24 IL IL274089A patent/IL274089B2/en unknown
- 2018-10-24 CA CA3078901A patent/CA3078901A1/en active Pending
- 2018-10-24 PL PL18804408T patent/PL3700940T3/pl unknown
- 2018-10-24 JP JP2020522074A patent/JP7277452B2/ja active Active
- 2018-10-24 PT PT188044085T patent/PT3700940T/pt unknown
- 2018-10-24 ES ES18804408T patent/ES2906599T3/es active Active
- 2018-10-24 CN CN201880068662.9A patent/CN111247174B/zh active Active
- 2018-10-24 WO PCT/IB2018/058297 patent/WO2019082097A1/en active Application Filing
- 2018-10-24 EP EP18804408.5A patent/EP3700940B1/en active Active
- 2018-10-24 DK DK18804408.5T patent/DK3700940T3/da active
- 2018-10-24 KR KR1020207013301A patent/KR102688006B1/ko active Active
Patent Citations (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4851521A (en) * | 1985-07-08 | 1989-07-25 | Fidia, S.P.A. | Esters of hyaluronic acid |
| WO1998045335A1 (en) * | 1997-04-04 | 1998-10-15 | Fidia Advanced Biopolymers, S.R.L. | N-sulphated hyaluronic acid compounds, derivatives thereof and a process for their preparation |
| US20100158796A1 (en) * | 1998-07-06 | 2010-06-24 | Davide Bellini | Amides of hyaluronic acid and the derivatives thereof and a process for their preparation |
| US6756363B1 (en) * | 2000-11-17 | 2004-06-29 | Wound Healing Of Oklahoma, Inc. | Solutions and films of glycated chitosan |
| CN1744910A (zh) * | 2003-01-24 | 2006-03-08 | 株式会社嘉尔药物 | 含有半乳凝素9的医药 |
| CN103360471A (zh) * | 2006-03-06 | 2013-10-23 | 阿穆尼克斯运营公司 | 非结构化重组聚合物和其应用 |
| CN102227448A (zh) * | 2008-11-28 | 2011-10-26 | 巴勒莫大学 | 生产透明质酸官能化衍生物的方法及透明质酸官能化衍生物的水凝胶的形成 |
| CN104603156A (zh) * | 2012-09-05 | 2015-05-06 | 中外制药株式会社 | 引入有氨基酸和甾基的透明质酸衍生物 |
| CN106467563A (zh) * | 2015-08-21 | 2017-03-01 | 北京大学 | 硫酸软骨素四糖的合成方法及其中间体化合物 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| YU TSANG LEE 等: ""A61L15/28 "", 《JOURNAL OF ORTHOPAEDIC RESEARCH》 * |
| 封怀安 等: ""透明质酸钠预防大鼠术后腹膜粘连实验研究"", 《陕西医学杂志》 * |
| 王丽 等编: "《现代生命科学进展》", 30 July 2008, 东北师范大学出版社 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2022236585A1 (zh) * | 2021-05-10 | 2022-11-17 | 傅毓秀 | 玻尿酸用于制备治疗肺纤维化药剂的用途 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2906599T3 (es) | 2022-04-19 |
| PT3700940T (pt) | 2022-02-14 |
| PL3700940T3 (pl) | 2022-03-21 |
| EP3700940A1 (en) | 2020-09-02 |
| IL274089B2 (en) | 2024-10-01 |
| WO2019082097A1 (en) | 2019-05-02 |
| JP7277452B2 (ja) | 2023-05-19 |
| IT201700122135A1 (it) | 2019-04-26 |
| KR20200077528A (ko) | 2020-06-30 |
| JP2021500436A (ja) | 2021-01-07 |
| DK3700940T3 (da) | 2022-02-21 |
| US11203649B2 (en) | 2021-12-21 |
| CN111247174B (zh) | 2022-07-22 |
| EP3700940B1 (en) | 2021-12-15 |
| IL274089B1 (en) | 2024-06-01 |
| CA3078901A1 (en) | 2019-05-02 |
| KR102688006B1 (ko) | 2024-07-25 |
| RU2020113879A (ru) | 2021-11-26 |
| US20210189017A1 (en) | 2021-06-24 |
| IL274089A (en) | 2020-06-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4791921B2 (ja) | ヒアルロン酸アミドおよびそれらの誘導体、並びにそれらの製造法 | |
| US5652347A (en) | Method for making functionalized derivatives of hyaluronic acid | |
| KR101502528B1 (ko) | 소수성 아미노산에 의해 관능화된 덱스트란 | |
| AU2007296939B9 (en) | Hyaluronic acid derivatives obtained via "click chemistry" crosslinking | |
| KR100674177B1 (ko) | 교차 결합된 히알루론산과 그것의 의학적 용도 | |
| CN111247174B (zh) | 在炎症状态的治疗中的官能化的透明质酸或其衍生物 | |
| US8513407B2 (en) | Process for the preparation of N-acyl-(epi)K5-amine-O-sulfate-derivatives and products thus obtained | |
| JP7139360B2 (ja) | 水溶性多糖類の誘導体、その調製方法、及びその使用 | |
| CN113906055B (zh) | 官能化的透明质酸的交联的聚合物及其在炎症状态的治疗中的用途 | |
| CN111732675A (zh) | 透明质酸-氨基葡萄糖接枝共聚物、制法及其应用 | |
| RU2792001C2 (ru) | Функционализированная гиалуроновая кислота или ее производное для лечения воспалительных состояний | |
| WO2024057154A1 (en) | Process for conjugation of hyaluronic acid and conjugates of hyaluronic acid so obtained | |
| US20240254323A1 (en) | Mixtures of polysaccharides and polyaminosaccharides with improved rheological properties | |
| CN119505032A (zh) | 一种双官能化吡喃环衍生物及其制备方法和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |