[go: up one dir, main page]

CN111247119B - 脒类和胍类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents

脒类和胍类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 Download PDF

Info

Publication number
CN111247119B
CN111247119B CN201980005190.7A CN201980005190A CN111247119B CN 111247119 B CN111247119 B CN 111247119B CN 201980005190 A CN201980005190 A CN 201980005190A CN 111247119 B CN111247119 B CN 111247119B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
mixture
pharmaceutically acceptable
stereoisomer
tautomer
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201980005190.7A
Other languages
English (en)
Other versions
CN111247119A (zh
Inventor
李桂英
蔡家强
游泽金
韩润丰
王利春
王晶翼
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sichuan Kelun Biotech Biopharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Sichuan Kelun Biotech Biopharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sichuan Kelun Biotech Biopharmaceutical Co Ltd filed Critical Sichuan Kelun Biotech Biopharmaceutical Co Ltd
Publication of CN111247119A publication Critical patent/CN111247119A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN111247119B publication Critical patent/CN111247119B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C13/00—Cyclic hydrocarbons containing rings other than, or in addition to, six-membered aromatic rings
    • C07C13/02—Monocyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof
    • C07C13/16—Monocyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof with a six-membered ring
    • C07C13/18—Monocyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof with a six-membered ring with a cyclohexane ring
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

式(I)所示化合物、药物组合物、药物制剂及所述化合物在制备预防或治疗与IDO活性相关或IDO介导的免疫抑制相关的疾病的药物中的应用。

Description

脒类和胍类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
技术领域
本发明涉及作为IDO抑制剂的新脒类和胍类衍生物、其制备方法、及含有所述化合物的药物组合物及其在医药上的应用。
背景技术
由于恶性肿瘤的无限制生长与浸润、转移，现今临床采用的三大常规治疗方法(手术、放疗和化疗)无法完全切除或彻底杀灭肿瘤细胞，肿瘤细胞又可通过多种途径逃脱机体免疫系统的监视，因此导致肿瘤转移或复发。肿瘤免疫治疗是通过调动机体免疫系统来增强肿瘤微环境的抗肿瘤免疫力(比如抑制IDO介导的肿瘤免疫逃逸机制)，从而控制和杀伤肿瘤细胞。因其安全、有效、不良反应低等特点，成为继手术、放疗、化疗之后肿瘤治疗的新疗法。
IDO是目前进入临床研究阶段的最有潜力的肿瘤免疫治疗的小分子药物靶点之一。1969年Hayaishi小组(Hayaishi O.等人，Science，1969，164，389-396)首次在细胞内发现IDO，它是一种含有亚铁血红素的单体酶，其cDNA编码蛋白由403氨基酸组成，分子量为45kDa，是催化色氨酸经犬尿氨酸途径分解代谢的限速酶，广泛分布在人和其他哺乳动物(例如兔、鼠)除肝脏以外的组织中，是肝脏以外唯一可催化色氨酸分解代谢的限速酶。肿瘤微环境中多种细胞的IDO高表达，导致色氨酸代谢耗竭，犬尿氨酸水平升高，从而阻断T细胞的活化，诱导氧自由基介导的T细胞凋亡，增强调节性T细胞(Treg)介导的免疫抑制作用，促使肿瘤逃脱机体的免疫监视。
除肿瘤外，IDO与抑郁症、老年痴呆、白内障等疾病的发生相关。此外，IDO还涉及神经病学和精神病学障碍(如心境障碍)以及由IDO活化导致色氨酸降解引发的其它慢性疾病，例如病毒感染(如AIDS)、自身免疫疾病、细菌感染例如莱姆病和链球菌感染等。因此，抑制IDO活性具有巨大的治疗价值。
Incyte公司研发的IDO小分子抑制剂Epacadostat目前在临床I/II期试验中与PD-1抗体keytruda或PD-L1抗体avelumab组合治疗多种癌症，例如晚期或转移型实体瘤、复发型胶质母细胞瘤等。Bristol-Myers Squibb公司的IDO小分子抑制剂BMS-986205目前在临床III期试验中与Nivolumab联用治疗多种癌症，例如晚期肾脏细胞癌、未治疗的转移型或不可切除的黑色素瘤；在临床I/II期试验中与Nivolumab和LAG-3抗体relatlimab联用治疗晚期恶性肿瘤。NewLink Genetics也正在开展多个indoximod(NLG-8189)与其它药物联用的临床试验，例如在临床II/III期试验中与PD-1抗体keytruda或Nivolumab联用治疗转移型黑色素瘤。公开的IDO抑制剂专利申请包括WO2016073770、WO2016073734、WO2016073738等。然而目前尚未有IDO抑制剂上市。为了达到更好的治疗效果，更好地满足市场需求，亟需开发出新的高效低毒的IDO抑制剂。
发明内容
本发明的一方面提供一种具有新型结构的安全有效的IDO抑制剂。所述IDO抑制剂为式I所示的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药：
Figure GPA0000287644910000031
其中：
n＝0或1；
R1选自C6-C14芳基、5-14元杂芳基，或9-10元芳基并杂环基；所述的C6-C14芳基、5-14元杂芳基、9-10元芳基并杂环基可任选地被下列取代基取代：OH、卤素、CN、NO2、CO2H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、-OC1-C6烷基-OC1-C6烷基、C1-C6羟烷基、-C(O)OR7、-C(O)NR7R8、-NR9C(O)R10、-NR9SO2R10、-SO2NR7R8、-NR7R8、-C(O)R10、-SO2R10、C6-C10芳基、5-10元杂芳基或3-10元杂环基；所述的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、-OC1-C6烷基-OC1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基或3-10元杂环基可任选地被下列取代基取代：OH、CN、卤素、CO2H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、-OC1-C6烷基-OC1-C6烷基、C1-C6羟烷基、-C(O)R10、-C(O)OR7、-SO2R10、-C(O)NR7R8、-NR9C(O)R10、-NR9SO2R10、-SO2NR7R8、-NR7R8；
R2和R3各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基-OC1-C6烷基，C1-C6羟烷基，所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基-OC1-C6烷基、C1-C6羟烷基可任选地被下列取代基取代：OH、卤素、CN、C(O)NH2、NH2、NHMe、NMe2、4-7元杂环基，所述4-7元杂环基任选地被下列取代基取代：OH、卤素、CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6羟烷基，或者R2、R3和与它们相连的C原子一起形成P环，所述的P环选自C3-C6环烷基或4-7元杂环基；
R4和R5各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷基-OC1-C6烷基，所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷基-OC1-C6烷基可任选地被下列取代基取代：OH、卤素、C1-C6卤代烷基、CN、CO2H、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-NR9C(O)R10；
R6选自C6-C14芳基、5-14元杂芳基、-CH2-C6-C14芳基、-CH2-5-14元杂芳基、C3-C7环烷基、3-14元杂环基、9-12元芳基并杂环基；所述的C6-C14芳基、5-14元杂芳基、-CH2-C6-C14芳基、-CH2-5-14元杂芳基、C3-C7环烷基、3-14元杂环基、9-12元芳基并杂环基可任选地被下列取代基取代：OH、卤素、CN、NO2、CO2H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羟烷基、-OC1-C6烷基-OC1-C6烷基、-C(O)R10、-C(O)OR7、-SO2R10、-C(O)NR7R8、-NR9C(O)R10、-NR9SO2R10、-SO2NR7R8、-NR7R8、C6-C10芳基、5-10元杂芳基或3-10元杂环基；所述的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6羟烷基、-OC1-C6烷基-OC1-C6烷基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基或3-10元杂环基可任选地被下列取代基取代：OH、CN、卤素、CO2H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羟烷基、C1-C6卤代烷基、-OC1-C6烷基-OC1-C6烷基、-C(O)R10、-C(O)OR7、-SO2R10、-C(O)NR7R8、-NR9C(O)R10、-NR9SO2R10、-SO2NR7R8、-NR7R8；优选R6选自C6-C14芳基、5-14元杂芳基、-CH2-C6-C14芳基、-CH2-5-14元杂芳基、C3-C7环烷基、3-14元杂环基、9-12元芳基并杂环基；所述的C6-C14芳基、5-14元杂芳基、C3-C7环烷基、3-14元杂环基、9-12元芳基并杂环基可任选地被下列取代基取代：OH、卤素、CN、NO2、CO2H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羟烷基、-OC1-C6烷基-OC1-C6烷基、-C(O)R10、-C(O)OR7、-SO2R10、-C(O)NR7R8、-NR9C(O)R10、-NR9SO2R10、-SO2NR7R8、-NR7R8、C6-C10芳基、5-10元杂芳基或3-10元杂环基；所述的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6羟烷基、-OC1-C6烷基-OC1-C6烷基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基或3-10元杂环基可任选地被下列取代基取代：OH、CN、卤素、CO2H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羟烷基、C1-C6卤代烷基、-OC1-C6烷基-OC1-C6烷基、-C(O)R10、-C(O)OR7、-SO2R10、-C(O)NR7R8、-NR9C(O)R10、-NR9SO2R10、-SO2NR7R8、-NR7R8；
R7、R8和R9各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷基-OC1-C6烷基、4-7元杂环基，所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷基-OC1-C6烷基和4-7元杂环基任选地被下列取代基取代：OH、CN、卤素、NH2、NHMe、NMe2、CO2H，或者R7、R8和与它们相连的N原子一起形成4-7元杂环基；当多个R7同时存在时，各个R7可以相同或不同；当多个R8同时存在时，各个R8可以相同或不同；当多个R9同时存在时，各个R9可以相同或不同；
R10选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷基-OC1-C6烷基、4-7元杂环基，所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷基-OC1-C6烷基和4-7元杂环基可任选地被下列取代基取代：OH、CN、卤素、NH2、NHMe、NMe2、CO2H，或者R9、R10和与它们连接的N和C或S原子一起形成4-7元杂环基；当多个R10同时存在时，各个R10可以相同或不同；
X为NR11或CHNO2；
R11选自氢、OH、CN、NH2、NHMe、NMe2、-SO2R12、-C(O)R13，
R12选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基；所述的C1-C6烷基、C3-C6环烷基任选地被下列取代基取代：OH、OC1-C6烷基、NH2、NHMe、NMe2、4-7元杂环基；
R13选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷基-OC1-C6烷基，所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷基-OC1-C6烷基可任选地被下列取代基取代：OH、卤素、C1-C6卤代烷基、CN、C(O)NH2、NH2、NHMe、NMe2、4-7元杂环基。
在本发明的一些实施方案中，所述的化合物具有式II、III、IV或V的结构：
Figure GPA0000287644910000051
其中，R1、R5、R6和X如上述式I所定义；
Figure GPA0000287644910000052
其中，R1、R2、R3、R5、R6和X如上述式I所定义；优选地，R2和R3各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基-OC1-C6烷基；
Figure GPA0000287644910000053
其中，R1、R4、R5、R6和X如上述式I所定义；优选地，R4选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷基-OC1-C6烷基，所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷基-OC1-C6烷基可任选地被下列取代基取代：OH、卤素、C1-C6卤代烷基、CN、CO2H、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-NR9C(O)R10；
Figure GPA0000287644910000054
其中，R1、P环、R5、R6和X如上述式I所定义。
在本发明的一些实施方案中，所述的化合物具有式II-1、II-2、III-1、III-2、IV-1、IV-2、V-1或V-2的结构：
Figure GPA0000287644910000061
其中，R1、R5、R6和X如上述式I所定义；
Figure GPA0000287644910000062
其中，R1、R2、R3、R5、R6和X如上述式I所定义；优选地，R2和R3各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基-OC1-C6烷基；
Figure GPA0000287644910000063
其中，R1、R4、R5、R6和X如上述式I所定义；优选地，R4选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷基-OC1-C6烷基，所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷基-OC1-C6烷基可任选地被下列取代基取代：OH、卤素、C1-C6卤代烷基、CN、CO2H、-NR7R8、C(O)NR7R8、-NR9C(O)R10；
Figure GPA0000287644910000064
其中，R1、P环、R5、R6和X如上述式I所定义。
在本发明的一些优选实施方案中，R1选自C6-C10芳基、5-10元杂芳基或9-10元苯并杂环基；所述的C6-C10芳基、5-10元杂芳基或9-10元苯并杂环基可任选地被下述取代基取代：OH、卤素、CN、NO2、CO2H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、-OC1-C6烷基-OC1-C6烷基、C1-C6羟烷基、-C(O)OR7、-C(O)NR7R8、-NR9C(O)R10、-NR9SO2R10、-SO2NR7R8、-NR7R8、-C(O)R10、-SO2R10、C6-C10芳基、5-10元杂芳基或3-10元杂环基；所述的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、-OC1-C6烷基-OC1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基或3-10元杂环基可任选地被下列取代基取代：OH、CN、卤素、CO2H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、-OC1-C6烷基-OC1-C6烷基、C1-C6羟烷基、-C(O)R10、-C(O)OR7、-SO2R10、-C(O)NR7R8、-NR9C(O)R10、-NR9SO2R10、-SO2NR7R8、-NR7R8；R7、R8、R9、R10如上文所定义。
在本发明更优选实施方案中，R1选自C6-C10芳基、5-10元杂芳基或9-10元苯并杂环基；所述的C6-C10芳基、5-10元杂芳基或9-10元苯并杂环基可任选地被下述取代基取代：OH、卤素、CN、NO2、CO2H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、-OC1-C4烷基-OC1-C4烷基、C1-C4羟烷基、-C(O)OR7、-C(O)NR7R8、-NR9C(O)R10、-NR9SO2R10、-SO2NR7R8、-NR7R8、-C(O)R10、-SO2R10、C6-C11芳基、5-10元杂芳基或3-10元杂环基；所述的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、-OC1-C4烷基-OC1-C4烷基、C1-C4羟烷基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基或3-10元杂环基可任选地被下列取代基取代：OH、CN、卤素、CO2H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、-OC1-C4烷基-OC1-C4烷基、C1-C4羟烷基、-C(O)R10、-C(O)OR7、-SO2R10、-C(O)NR7R8、-NR9C(O)R10、-NR9SO2R10、-SO2NR7R8、-NR7R8；R7、R8、R9、R10如上文所定义。
在本发明更优选实施方案中，R1选自C6-C10芳基、5-10元杂芳基或9-10元苯并杂环基；所述的C6-C10芳基、5-10元杂芳基或9-10元苯并杂环基可任选地被下述取代基取代：卤素、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4羟烷基、-C(O)NR7R8；所述的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基可任选地被下述取代基取代：OH、-NR7R8；R7、R8如上文所定义。
在本发明更优选的实施方案中，R1选自苯基、喹啉基、吡啶基、吲唑基、
Figure GPA0000287644910000071
Figure GPA0000287644910000072
所述的苯基、喹啉基、吡啶基、吲唑基、
Figure GPA0000287644910000073
可任选地被下述取代基取代：氟、氯、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、-C(O)NH(CH3)、-C(O)N(CH3)2、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2NH(CH3)、-OCH2CH2N(CH3)2。
在本发明的优选实施方案中，R1选自苯基、喹啉基、吡啶基，所述的苯基、喹啉基、吡啶基可任选地被下述取代基取代：氟、氯、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基。
在本发明的优选实施方案中，R1选自苯基、对甲氧基苯基、喹啉基、吡啶基、
Figure GPA0000287644910000081
Figure GPA0000287644910000082
在本发明的优选实施方案中，n＝1。
在本发明的优选实施方案中，n＝0。
在本发明的优选实施方案中，R2和R3各自独立地选自氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C4烷基-OC1-C4烷基，C1-C4羟烷基，所述C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C4烷基-OC1-C4烷基、C1-C4羟烷基可任选地被下列取代基取代：OH、卤素、CN、C(O)NH2、NH2、NHMe、NMe2、4-7元杂环基，所述4-7元杂环基可任选地被下列取代基取代：OH、卤素、CN、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C4羟烷基，或者R2、R3和与它们相连的C原子一起形成P环，所述的P环选自C3-C6环烷基或4-7元杂环基。
在本发明更优选实施方案中，R2和R3各自独立地选自氢、C1-C4烷基或者R2、R3和与它们相连的C原子一起形成P环，所述的P环选自C3-C5环烷基。
在本发明更优选的实施方案中，R2和R3各自独立地选自氢、甲基、乙基、丙基，或者R2、R3和与它们相连的C原子一起形成P环，所述的P环选自环丙烷、环丁烷或环戊烷。
在本发明更优选的实施方案中，R2和R3各自独立地选自氢、甲基、乙基、丙基；优选地，R2和R3各自独立地选自氢、甲基。
在本发明的一些优选实施方案中，R4和R5各自独立地选自氢、C1-C4烷基、C2-C4烷氧基、C2-C4羟烷基、C2-C4烷基-OC2-C4烷基，所述C1-C4烷基、C2-C4烷氧基、C2-C4羟烷基、C2-C4烷基-OC2-C4烷基可任选地被下列取代基取代：OH、卤素、C1-C4卤代烷基、CN、CO2H、-NR7R8、C(O)NR7R8、-NR9C(O)R10；R7、R8、R9、R10如上文所定义。
在本发明更优选的实施方案中，R4和R5各自独立地选自氢、C1-C4烷基、C2-C4羟烷基，所述的C1-C4烷基可任选地被下列取代基取代：卤素、-NR7R8，R7、R8如上文所定义。
在本发明更优选的实施方案中，R4和R5各自独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、羟乙基、羟丙基、羟正丁基、-CH2CH2NH(CH3)、-CH2CH2N(CH3)2。
在本发明更优选的实施方案中，R4和R5各自独立地选自氢、甲基、乙基、丙基；优选地，R4和R5各自为氢。
在本发明的一些优选实施方案中，R6选自C6-C10芳基、5-10元杂芳基、-CH2-C6-C10芳基、-CH2-5-10元杂芳基、C3-C7环烷基、3-10元杂环基、9-12元苯并杂环基；所述的C6-C10芳基、5-10元杂芳基、-CH2-C6-C10芳基、-CH2-5-10元杂芳基、C3-C7环烷基、3-10元杂环基、9-12元苯并杂环基可可任选地被下列取代基取代：OH、卤素、CN、NO2、CO2H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4羟烷基、-OC1-C4烷基-OC1-C4烷基、-C(O)R10、-C(O)OR7、-SO2R10、-C(O)NR7R8、-NR9C(O)R10、-NR9SO2R10、-SO2NR7R8、-NR7R8、C6-C10芳基、5-10元杂芳基或3-10元杂环基；所述的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C4羟烷基、OC1-C4烷基-OC1-C4烷基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基或3-10元杂环基可任选地被下列取代基取代：OH、CN、卤素、CO2H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷基、-OC1-C4烷基-OC1-C4烷基、-C(O)R10、-C(O)OR7、-SO2R10、-C(O)NR7R8、-NR9C(O)R10、-NR9SO2R10、-SO2NR7R8、-NR7R8；R7、R8、R9、R10如上文所定义。
在本发明更优选的实施方案中，R6选自可任选地被取代基取代的C6-C10芳基、5-10元杂芳基、-CH2-C6-C10芳基、-CH2-5-10元杂芳基、3-10元杂环基、9-12元苯并杂环基，所述C6-C10芳基、5-10元杂芳基、3-10元杂环基、9-12元苯并杂环基可可任选地被下列取代基取代：OH、卤素、CN、NO2、CO2H、C1-C4烷基、C3-C5环烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4羟烷基、-OC2-4烷基-OH、-OC2-4烷基-NR7R8、4-7元杂环基，R7、R8如上文所定义。
在本发明更优选的实施方案中，R6选自苯基、哌啶基、氧代哌啶基、四氢吡喃基、吡啶基、噻唑基、吡咯烷基、2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯基，所述的苯基、哌啶基、氧代哌啶基、四氢吡喃基、吡啶基、噻唑基、吡咯烷基、2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯基可任选地被下列取代基取代：氟、氯、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、CN、羟乙基、羟丙基、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2NHCH3、-OCH2CH2N(CH3)2、吡咯烷基、3-羟基吡咯烷基。
在本发明更优选的实施方案中，R6为苯基，所述苯基任选地被氟、氯、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基或CN取代；优选地，R6为苯基，所述苯基任选地被氟、氯、甲氧基或CN取代。
在本发明的一些优选实施例中，R7、R8和R9各自独立地选自氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C2-C4烷氧基、C3-C6环烷基、C2-C4羟烷基、C1-C4烷基-OC1-C4烷基、4-7元杂环基，所述C1-C4烷基、C2-C4烷氧基、C3-C6环烷基、C2-C4羟烷基、C1-C4烷基-OC1-C4烷基和4-7元杂环基可任选地被下列取代基取代：OH、CN，卤素、NH2、NHMe、NMe2、CO2H，或者R7、R8和与它们相连的N原子一起形成4-7元杂环基。
在本发明更优选的实施方案中，R7、R8和R9各自独立地选自氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C2-C4烷氧基、C3-C6环烷基、C2-C4羟烷基、C1-C4烷基-OC1-C4烷基、4-6元杂环基，所述C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C2-C4烷氧基、C3-C6环烷基、C2-C4羟烷基、C1-C4烷基-OC1-C4烷基、4-6元杂环基可任选地被下列取代基取代：OH、CN，卤素、NH2、NHMe、NMe2、CO2H，或者R7、R8和与它们相连的N原子一起形成4-7元杂环基。
在本发明更优选的实施方案中，R7、R8和R9各自独立地选自氢、C1-C4烷基、C2-C4烷氧基，所述的C1-C4烷基、C2-C4烷氧基可任选地被下列取代基取代NH2、NHMe、NMe2。
在本发明更优选的实施方案中，R7、R8和R9各自独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基。
在本发明的一些优选实施方案中，R10选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C2-C4烷氧基、C3-C6环烷基、C2-C4羟烷基、C1-C4烷基-OC1-C4烷基、4-7元杂环基，所述C1-C4烷基、C2-C4烷氧基、C3-C6环烷基、C2-C4羟烷基、C1-C4烷基-OC1-C4烷基和4-7元杂环基可任选地被下列取代基取代：OH、CN，卤素、NH2、NHMe、NMe2、CO2H，或者R9、R10和与它们连接的N和C或S原子一起形成4-7元杂环基。
在本发明的更优选实施方案中，R10选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C2-C4烷氧基、C3-C6环烷基、C2-C4羟烷基、C1-C4烷基-OC1-C4烷基、4-6元杂环基，所述C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C2-C4烷氧基、C3-C6环烷基、C2-C4羟烷基、C1-C4烷基-OC1-C4烷基、4-6元杂环基可任选地被下列取代基取代：OH、CN，卤素、NH2、NHMe、NMe2、CO2H，或者R9、R10和与它们连接的N和C原子一起形成4-7元杂环基。
在本发明更优选的实施方案中，R10选自C1-C4烷基、C2-C4烷氧基，所述的C1-C4烷基、C2-C4烷氧基可任选地被下列取代基取代：NH2、NHMe、NMe2。
在本发明更优选的实施方案中，R10选自甲基、乙基、丙基、异丙基。
在本发明的一些优选实施方案中，X为NR11或CHNO2；优选地，X为NR11；
R11选自氢、OH、CN、NH2、NHMe、NMe2、-SO2R12、-C(O)R13，
R12选自C1-C4烷基、C3-C6环烷基；所述的C1-C4烷基、C3-C6环烷基可任选地被下列取代基取代：OH、OC1-C4烷基、NH2、NHMe、NMe2、4-7元杂环基；
R13选自C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷基-OC1-C4烷基，所述C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷基-OC1-C4烷基可任选地被下列取代基取代：OH、卤素、C1-C6卤代烷基、CN、C(O)NH2、NH2、NHMe、NMe2、4-7元杂环基；
在本发明的优选实施方案，X选自NR11或CHNO2；优选地，X为NR11；
R11选自氢、OH、CN、NH2、NHMe、NMe2、-SO2R12、-C(O)R13，
R12选自C1-C4烷基、C3-C5环烷基；
R13选自C1-C4烷基、C3-C5环烷基、C1-C4烷基-OC1-C4烷基，所述C1-C4烷基、C3-C5环烷基、C1-C4烷基-OC1-C4烷基可任选地被下列取代基取代：OH、卤素、C1-C4卤代烷基、CN、C(O)NH2、NH2、NHMe、NMe2、4-6元杂环基。
在本发明的更优选的实施方案中，X选自NR11或CHNO2，优选地，X为NR11；其中R11选自CN、-SO2R12；R12选自C1-C4烷基、C3-C5环烷基。
在更优选的实施方案中，X选自NR11或CHNO2，优选地，X为NR11；其中R11选自CN、-SO2R12；R12选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基，环丙烷、环丁烷；优选地，X选自NR11或CHNO2，更优选地，X为NR11；其中R11选自CN、-SO2Me、-SO2Et、-SO2Pr、-SO2-i-Pr、-SO2-环丙烷、-SO2-环丁烷；进一步优选地，X选自N-SO2Me、N-CN、CH-NO2；更进一步优选地，X选自N-SO2Me、N-CN。
本发明的实施方案中，本发明的化合物选自，但不限于：
Figure GPA0000287644910000111
Figure GPA0000287644910000121
Figure GPA0000287644910000131
Figure GPA0000287644910000141
Figure GPA0000287644910000151
制备方法
本发明的一方面提供制备本发明的化合物的方法，所述方法包括：
中间体A的合成
Figure GPA0000287644910000152
R1如上述式I所定义。
第一步：化合物A-1在碱和PhNTf2的作用下，或者Tf2O和2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶的作用下生成烯醇化中间体A-2。
所用碱为LiHMDS、LDA、NaHMDS、KHMDS、tBuOK、NaH或NaOH等，溶剂为THF、CH3CN、DCM或DCE等，温度为-78℃至25℃；
第二步：化合A-2与R1-硼酸或硼酸酯经偶联反应(例如Suzuki反应)生成中间体A-3。
所用催化剂为Pd(PPh3)4或Pd(dppf)Cl2等，所用碱为Cs2CO3、K3PO4、Na2CO3、AcOK、NaHCO3或K2CO3等，溶剂为Dioxane/H2O、DMF/H2O、DMSO/H2O或CH3CN/H2O等，温度为60℃至120℃；
第三步：化合物A-3在催化氢化条件下被还原成中间体A-4。
所用催化剂为Pd/C、PtO2或Pd(OH)2/C等，溶剂为MeOH或EtOH等，温度为rt至80℃；
第四步：化合物A-4在酸作用下脱除Boc保护基即可得到中间体A。
所用酸为HCl的Dioxane溶液或TFA的DCM溶液等，温度为0℃至rt。
中间体B的合成
Figure GPA0000287644910000161
R1如上述式I所定义，R2和R3各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基-OC1-C6烷基。
第一步：化合物B-1在碱和PhNTf2的作用下，或者Tf2O和2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶的作用下生成烯醇化中间体B-2。
反应条件如中间体A的制备方法的第一步中所述。
第二步：化合物B-2与R1-硼酸或硼酸酯经偶联反应(例如Suzuki反应)生成中间体B-3。
反应条件如中间体A的制备方法的第二步中所述。
第三步：化合物B-3在催化氢化条件下被还原成中间体B-4。
反应条件如中间体A的制备方法的第三步中所述。
第四步：化合物B-4在碱存在下发生烷基化反应生成中间体B-5。
所用烷基化试剂为R2-L1和/或R3-L1(L1为-Cl、-Br、-I或-OMs等)，经历一次和/或两次烷基化，所用碱为BuLi、LiHMDS、LDA、tBuOK、NaH、Cs2CO3、K2CO3或NaOH等，溶剂为THF、CH3CN、DCM、DMF、DMSO、DCE或Acetone等，温度为-78℃至rt；
第五步：化合物B-5在碱存在下水解后得到中间体B-6。
所用碱为LiOH、NaOH或KOH等，溶剂为MeOH/H2O或EtOH/H2O等，温度为0至80℃；
第六步：化合物B-6发生Curtius重排反应生成中间体B-7。
所用碱为Et3N、DIPEA等，试剂为DPPA等，溶剂为tBuOH、甲苯、DCM、tBuOH和甲苯的混合溶剂等，温度为40至110℃。
第七步：化合物B-7在碱性条件下水解生成产物B。
所用碱为NaOH、LiOH或KOH等，所用溶剂为Dioxane/H2O，MeOH/H2O，EtOH/H2O等，温度为rt至80℃。
中间体C的合成
Figure GPA0000287644910000171
R1如上述式I所定义，R4选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-OC1-C6烷基，所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-OC1-C6烷基可任选地被下列取代基取代：OH、CN、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-NR9C(O)R10。
第一步：化合物A-4在碱作用下与R4-L1(L1为-Cl、-Br、-I或-OMs等)发生烷基化反应，或者与R4OH发生Mitsunobu反应生成中间体C-1。
烷基化所用碱为BuLi、LiHMDS、LDA、tBuOK、NaH、Cs2CO3、K2CO3或NaOH等，溶剂为THF、CH3CN、DCM、DMF、DMSO、DCE或Acetone等，温度为-78℃至60℃；如若发生Mitsunobu反应，所用试剂一般为DIAD或DEAD等，溶剂为THF、DCM或DCE等，温度为0℃至80℃；
第二步：中间体C-1在酸作用下脱除Boc保护基生成中间体C。
反应条件如中间体A的制备方法的第四步中所述。
中间体D的合成
Figure GPA0000287644910000172
R1如上述式I所定义，P环为C3-C6环烷基或4-7元杂环基。
第一步：化合物R1-L2(L2为Cl、Br、I或OTf等)与D-1a或D-1b经偶联反应(例如Suzuki反应)生成中间体D-2。
反应条件如中间体A的制备方法的第二步中所述。第二步：化合物D-2在还原性条件下生成中间体D-3。
反应条件如中间体A的制备方法的第三步中所述。
第三步：化合物D-3在酸作用下生成中间体D-4。
所用酸为HCl、H2SO4、对甲苯磺酸或甲磺酸等，溶剂为THF、DCM、DCE、MeOH、EtOH、DMF、DMSO、CH3CN、Dioxane、Acetone或Toluene等，温度为rt至100℃；
第四步-A：化合物D-4和化合物D-5在碱性条件下生成中间体D-6。
所用碱为LDA、n-BuLi、tBuOK、NaOH、NaH、LiHMDS、NaHMDS或KHMDS等，溶剂为THF、DCM、DCE、MeOH、EtOH、DMF、CH3CN、Dioxane或Toluene等，温度为-78℃至rt；
第四步-B：化合物D-4与胺发生还原胺化也可得到中间体A
所用胺源为氯化铵、醋酸铵、NH3的水溶液或MeOH溶液等，还原剂为NaBH3CN、NaBH4、NaBH(OAc)3等，溶剂为THF、DCM、DCE、MeOH、EtOH、DMF、CH3CN、Dioxane或Toluene等，温度为0℃至80℃。
第五步：化合物D-6脱水得到中间体D-7。
所用脱水试剂为酸，如HCl、H2SO4或TFA等，或者使用Burgess脱水剂，溶剂为THF、DCM、DCE、MeOH、EtOH、DMF、CH3CN、Dioxane或Toluene等。
第六步：化合物D-7在还原性条件下生成中间体D-8。
反应条件如中间体A的制备方法的第三步中所述。
第七步：化合物D-8在碱性/酸性条件下水解生成中间体D-9。
所用酸为HCl、H2SO4、对甲苯磺酸或甲磺酸等，碱为LiOH、NaOH或KOH等，溶剂为THF、DCM、DCE、MeOH、EtOH、DMF、DMSO、CH3CN、Dioxane或Toluene等，温度为rt至100℃；
第八步：化合物D-9经Curtius重排生成中间体D-10。
反应条件如中间体B的制备方法的第六步中所述。
第九步：化合物D-10在碱性条件下水解为中间体D。
反应条件如中间体B的制备方法的第七步中所述。
中间体E的合成
Figure GPA0000287644910000181
R5、R6如上述式I所定义。
化合物E-1与E-2在碱作用下生成中间体E。所用碱为LiHMDS、LDA、NaHMDS、KHMDS、TEA、DIPEA、tBuOK、NaH或Cs2CO3等，所用溶剂为THF、DCM、DCE、DMF、DMSO、CH3CN、Dioxane、MeOH、EtOH或Toluene等，温度为-10℃至140℃。
中间体F的合成
Figure GPA0000287644910000191
R5、R6、R12如上述式I所定义。
化合物F-1与化合物E-2在碱作用下生成中间体F。
反应条件如中间体E的制备方法的第一步中所述。
中间体G的合成
Figure GPA0000287644910000192
R5、R6如上述式I所定义。
化合物G-1与化合物E-2在碱作用下生成中间体G。
反应条件如中间体E的制备方法的第一步中所述。
式II-式V的化合物合成(方法一)
Figure GPA0000287644910000193
R1、R5、R6、R12如上述式I所定义，R4如上述中间体C中所定义，R2和R3如上述中间体B中所定义，P环与上述中间体D中的定义相同，X为N-CN、N-SO2R12或CH-NO2。
第一步：中间体A、B、C或D与中间体E、F或G在碱性条件下分别反应生成式II、式III、式IV、和式V的化合物。
具体地，中间体A分别与中间体E、F、G在碱性条件下反应生成式II的化合物。
具体地，中间体B分别与中间体E、F、G在碱性条件下反应生成式III的化合物。
具体地，中间体C分别与中间体E、F、G在碱性条件下反应生成式IV的化合物。
具体地，中间体D分别与中间体E、F、G在碱性条件下反应生成式V的化合物。
反应条件如中间体E的制备方法的第一步中所述。
式II-式V的化合物合成(方法二)
Figure GPA0000287644910000201
R1、R5、R6、R12如上述式I所定义，R4如上述中间体C中所定义，R2和R3如上述中间体B中所定义，P环与上述中间体D中的定义相同，X为N-CN、N-SO2R12或CH-NO2，X’为PhO或MeS。
第一步：中间体A、B、C或D分别与中间体E-1、F-1或G-1在碱性条件下反应生成中间体A’、B’、C’或D’。
具体的，中间体A分别与中间体E-1、F-1、G-1在碱性条件下反应生成中间体A’。
具体地，中间体B分别与中间体E-1、F-1、G-1在碱性条件下反应生成中间体B’。
具体地，中间体C分别与中间体E-1、F-1、G-1在碱性条件下反应生成中间体C’。
具体地，中间体D分别与中间体E-1、F-1、G-1在碱性条件下反应生成中间体D’。
反应条件如中间体E的制备方法的第一步中所述。
第二步：中间体A’、B’、C’或D’与中间体R5-NH-R6在碱性条件下分别反应生成式II、式III、式IV、和式V的化合物。
具体地，中间体A’与中间体R5-NH-R6在碱性条件下反应生成式II的化合物。
具体地，中间体B’与中间体R5-NH-R6在碱性条件下反应生成式III的化合物。
具体地，中间体C’与中间体R5-NH-R6在碱性条件下反应生成式IV的化合物。
具体地，中间体D’与中间体R5-NH-R6在碱性条件下反应生成式V的化合物。
反应条件如中间体E的制备方法的第一步中所述。
药物组合物、制剂、药物组合物的制备方法和治疗方法
本发明的另一方面提供药物组合物，其包含本发明的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、多晶型物、共晶物或溶剂合物，或者，所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，还包含一种或多种药学上可接受的载体。在某些实施方案中，所述药物组合物用于治疗与IDO活性相关或IDO介导的免疫抑制相关的疾病。
本发明的另一方面提供一种制备药物组合物的方法，所述方法包括将本发明的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、多晶型物、共晶物或溶剂合物，或者，所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，与一种或多种药学上可接受的载体组合。在某些实施方案中，所述药物组合物用于治疗与IDO活性相关或IDO介导的免疫抑制相关的疾病。
本发明的另一方面提供一种药物制剂，其包含本发明的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、多晶型物、共晶物或溶剂合物，或者，所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，或者本发明的药物组合物。
本发明的另一方面提供本发明的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、多晶型物、共晶物或溶剂合物，或者，所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药、本发明的药物组合物或本发明的药物制剂，在制备用于预防或治疗与IDO活性相关或IDO介导的免疫抑制相关的疾病的药物中的用途。
本发明的另一方面提供本发明的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、多晶型物、共晶物或溶剂合物，或者，所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药、本发明的药物组合物或本发明的药物制剂，其用于预防或治疗与IDO活性相关或IDO介导的免疫抑制相关的疾病。
本发明的另一方面提供预防或治疗与IDO活性相关或IDO介导的免疫抑制相关的疾病的方法，包括给有此需要的个体有效剂量的本发明的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、多晶型物、共晶物或溶剂合物，或者，所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，或者本发明的药物组合物或本发明的药物制剂，并任选地包括对有此需要的个体给予治疗癌症等疾病的其它药物。
本发明的另一方面提供预防或治疗与IDO活性相关或IDO介导的免疫抑制相关的疾病的方法，包括给有此需要的个体有效剂量的本发明的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、多晶型物、共晶物或溶剂合物，或者，所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，或者本发明的药物组合物或本发明的药物制剂，并包括对有此需要的个体给予PD-1抗体或PD-L1抗体。
本发明所述的与IDO活性相关或IDO介导的免疫抑制相关的疾病包括但不限于肿瘤、抑郁症、老年痴呆症等。
所述肿瘤包括但不限于：脑瘤、肺癌、鳞状上皮细胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、胰腺癌、乳腺癌、头颈癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、直肠癌、肝癌、肾癌、食管腺癌、食管鳞状细胞癌、前列腺癌、雌性生殖道癌、原位癌、淋巴瘤、神经纤维瘤、甲状腺癌、骨癌、皮肤癌、脑癌、结肠癌、睾丸癌、胃肠道间质瘤、前列腺肿瘤、肥大细胞肿瘤、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、胶质瘤或肉瘤。
本发明中，所述“有此需要的个体”包括哺乳动物，例如牛科动物、马科动物、猪科动物、犬科动物、猫科动物、啮齿类动物、灵长类动物；例如，人。
本发明的另一方面提供一种制剂，其包含本发明的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、多晶型物、共晶物或溶剂合物，或者，所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，所述制剂用于调节(例如降低或抑制)个体(例如哺乳动物，例如牛科动物、马科动物、猪科动物、犬科动物、猫科动物、啮齿类动物、灵长类动物；例如，人)细胞中的IDO的活性。
本发明的另一方面提供本发明的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、多晶型物、共晶物或溶剂合物，或者，所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药在制备制剂中的用途，所述制剂用于调节(例如降低或抑制)个体细胞(例如哺乳动物，例如牛科动物、马科动物、猪科动物、犬科动物、猫科动物、啮齿类动物、灵长类动物；例如，人)中的IDO的活性。
本发明的另一方面提供本发明的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、多晶型物、共晶物或溶剂合物，或者，所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，其用于调节(例如降低或抑制)个体(例如哺乳动物，例如牛科动物、马科动物、猪科动物、犬科动物、猫科动物、啮齿类动物、灵长类动物；例如，人)细胞中的IDO的活性。
本发明的另一方面提供一种调节(例如降低或抑制)个体(例如哺乳动物，例如牛科动物、马科动物、猪科动物、犬科动物、猫科动物、啮齿类动物、灵长类动物；例如，人)细胞中的IDO的活性的方法，包括对所述细胞给予有效量的本发明的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、多晶型物、共晶物或溶剂合物，或者，所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药。
在一些实施方案中，所述制剂被施用至个体体内，以调节(例如降低或抑制)个体体内细胞中IDO的活性；或者，所述制剂被施用至体外细胞(例如细胞系或者来自个体的细胞)，以调节(例如降低或抑制)细胞中IDO的活性。
定义
除非在下文中另有定义，本文中所用的所有技术术语和科学术语的含义意图与本领域技术人员通常所理解的相同。提及本文中使用的技术意图指在本领域中通常所理解的技术，包括那些对本领域技术人员显而易见的技术的变化或等效技术的替换。虽然相信以下术语对于本领域技术人员很好理解，但仍然阐述以下定义以更好地解释本发明。
如本文中所使用，术语“包括”、“包含”、“具有”、“含有”或“涉及”及其在本文中的其它变体形式为包含性的(inclusive)或开放式的，且不排除其它未列举的元素或方法步骤。
如本文中所使用，术语“烷基”定义为直链或支链的饱和脂肪族烃基。在一些实施方案中，烷基具有1至6个，例如1至4个碳原子。例如，如本文中所使用，术语“C1-C6烷基”指具有1至6个碳原子的直链或支链的基团(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基或正己基)，其可任选地被一个或多个(诸如1至3个)适合的取代基如卤素取代(此时该基团被称作“卤代烷基”，例如CF3、C2F5、CHF2、CH2F、CH2CF3、CH2Cl或CH2CH2CF3等)。
如本文中所使用，术语“环烷基”指饱和或不饱和的非芳族单环或多环(诸如双环)烃环(例如单环，诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基，或双环，包括螺环、稠合或桥连系统(诸如双环[1.1.1]戊基、双环[2.2.1]庚基、等)，其任选地被一个或多个(诸如1至3个)适合的取代基取代。所述环烷基具有例如3至7个碳原子，例如3至6个碳原子。例如，如本文中所使用，术语“C3-C7环烷基”指具有3至7个成环碳原子的饱和或不饱和的非芳族单环或多环(诸如双环)烃环(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基)，其可任选地被一个或多个(诸如1至3个)适合的取代基取代，例如甲基取代的环丙基。
如本文中所使用，术语“卤代”或“卤素”基团定义为包括F、Cl、Br或I。
如本文中所使用，术语“烷氧基”意指通过氧原子连接至母体分子部分的如上文所定义的烷基。C1-C6烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。
如本文中所使用，术语“芳基”指具有共轭π电子系统的全碳单环或稠合环多环芳族基团。例如，如本文中所使用，术语“C6-C14芳基”意指含有6至14个碳原子的芳族基团，诸如苯基或萘基。芳基可任选地被一个或多个(诸如1至3个)适合的取代基(例如卤素、-OH、-CN、-NO2、C1-C6烷基等)取代。
如本文中使用，术语“芳基并杂环基”指芳基与杂环基彼此共用两个相邻的碳原子所形成的环状基团，其与其他基团的连接点在芳基上。其中，芳基或杂环基如本文所定义。例如，如本文中所使用，术语“9-12元芳基并杂环基”意指含有共计9-12个环原子的芳基并杂环基的基团，特别是苯基并5-8元杂环基，特别是苯基并5-6元杂环基(9-10元苯并杂环基)，其实例包括但不限于：吲唑基、
Figure GPA0000287644910000241
如本文中所使用，术语“杂芳基”指单环的杂芳基或含有至少一个杂芳环(杂芳环是指至少含有一个杂原子的芳族环系)的双环或多环环系，其与其他基团的连接点在杂芳环上，具有例如5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个环原子，特别是5、6、7、8、9或10个环原子，且其包含一个或多个(例如1、2、3、4或5个)可以相同或不同的杂原子(例如氧、氮或硫)，并且，在每一种情况下可以与芳基、杂环基或环烷基彼此共用两个相邻的原子形成环状基团。例如，如本文中所使用，术语“5-10元杂芳基”意指含有5至10个环原子的杂芳基(包括5-6元杂芳基，其实例包括但不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基等，或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等)以及它们的并环衍生物，并环衍生物不限于杂芳基并杂芳基、杂芳基并芳基，杂芳基并杂环基，或杂芳基并环烷基，特别是5-6元杂芳基并5-6元杂芳基、5-6元杂芳基并苯基，5-6元杂芳基并5-6元杂环基，或5-6元杂芳基并C4-6环烷基(特别是5-6元杂芳基并环丁基、5-6元杂芳基并环戊基、5-6元杂芳基并环己基)，其实例包括但不限于吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并咪唑、喹啉基、异喹啉基、
Figure GPA0000287644910000242
Figure GPA0000287644910000243
等。
如本文中所使用，术语“杂环基”指单环或多环基团，其在环中具有例如2、3、4、5、6、7、8、9个碳原子和一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)选自C(＝O)、O、S、S(＝O)、S(＝O)2和NR(R表示氢原子或取代基，例如但不限于烷基或环烷基)的基团，其与其他基团的连接点在杂环上。如本文中所使用，术语“3-14元杂环基”意指含有3-14个环原子的杂环基(包括3-7元的杂环基，其实例包括但不限于环氧乙烷基、氮丙啶基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基(dithianyl)、硫吗啉基、哌嗪基、三噻烷基(trithianyl)等)以及它们的并环衍生物，并环衍生物包括不限于杂环基并杂环基、杂环基并芳基、杂环基并杂芳基、杂环基并环烷基，特别是3-7元杂环基并3-7元杂环基、3-7元杂环基并芳基、3-7元杂环基并杂芳基、3-7元杂环基并环烷基，特别是3-7元杂环基并苯基、3-7元杂环基并5-10元杂芳基、3-7元杂环基并C4-6环烷基，其实例包括但不限于吡咯烷基并环丙基、环戊基并氮杂环丙基、吡咯烷基并环丁基、吡咯烷基并吡咯烷基、吡咯烷基并哌啶基、吡咯烷基并哌嗪基、吡咯烷基并吗啉基、哌啶基并吗啉基、
Figure GPA0000287644910000251
或螺环衍生物，例如但不限于
Figure GPA0000287644910000252
Figure GPA0000287644910000253
Figure GPA0000287644910000254
等。
如本文中所使用，术语“并环”指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子所形成的环系。
如本文中所使用，术语“羟烷基”意指烷基的氢原子被一个或一个以上(例如1个、2个、3个或4个)羟基取代，如本文所使用，术语“C1-6羟烷基”意指C1-C6烷基的氢原子被一个或一个以上(例如1个、2个、3个或4个)羟基取代。其实例包括但不限于羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丁基和羟己基等。
术语“取代”指所指定的原子上的一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)氢被从所指出的基团的选择代替，条件是未超过所指定的原子在当前情况下的正常原子价并且所述取代形成稳定的化合物。取代基和/或变量的组合仅仅当这种组合形成稳定的化合物时才是允许的。
如果取代基被描述为“任选地被...取代”，则取代基可(1)未被取代或(2)被一个或多个(例如1、2、3或4个)取代基取代。如果取代基的碳被描述为任选地被取代基列表中的一个或多个取代，则碳上的一个或多个氢(至存在的任何氢的程度)可单独和/或一起被独立地选择的任选的取代基替代。如果取代基的氮被描述为任选地被取代基列表中的一个或多个取代，则氮上的一个或多个氢(至存在的任何氢的程度)可各自被独立地选择的任选的取代基替代。
如果取代基被描述为“独立地选自”一组，则各取代基独立于另一者被选择。因此，各取代基可与另一(其他)取代基相同或不同。
如本文中所使用，术语“一个或多个”意指在合理条件下的1个或超过1个，例如2个、3个、4个、5个或10个。
除非指明，否则如本文中所使用，取代基的连接点可来自取代基的任意适宜位置。
本发明还包括所有药学上可接受的同位素化合物(稳定同位素衍生物)，其与本发明的化合物相同，除了一个或多个原子被具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于在自然界中占优势的原子质量或质量数的原子替代。适合包含入本发明的化合物中的同位素的实例包括(但不限于)氢的同位素(例如2H、3H)；碳的同位素(例如11C、13C及14C)；氯的同位素(例如36Cl)；氟的同位素(例如18F)；碘的同位素(例如123I及125I)；氮的同位素(例如13N及15N)；氧的同位素(例如15O、17O及18O)；磷的同位素(例如32P)；及硫的同位素(例如35S)。
术语“立体异构体”表示由于至少一个不对称中心形成的异构体。在具有一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)不对称中心的化合物中，其可产生外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单独的非对映异构体。特定个别分子也可以几何异构体(顺式/反式)存在。类似地，本发明的化合物可以两种或更多种处于快速平衡的结构不同的形式的混合物(通常称作互变异构体)存在。互变异构体的代表性实例包括酮-烯醇互变异构体、苯酚-酮互变异构体、亚硝基-肟互变异构体、亚胺-烯胺互变异构体等。例如，亚硝基-肟在溶液中可以下列互变异构形式平衡存在：
Figure GPA0000287644910000261
要理解，本申请的范围涵盖所有这样的以任意比例(例如60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％)的异构体或其混合物。
除非另外指明，否则本发明的化合物意欲可以立体异构体(其包括顺式及反式异构体、光学异构体(例如R及S对映异构体)、非对映异构体、几何异构体、旋转异构体、构象异构体、阻转异构体及其混合物)的形式存在。本发明的化合物可表现一种以上类型的异构现象，且由其混合物(例如外消旋混合物及非对映异构体对)组成。
本发明涵盖本发明的化合物的所有可能的结晶形式或多晶型物，其可为单一多晶型物或多于一种多晶型物的任意比例的混合物。还应当理解，本发明的某些化合物可以游离形式存在用于治疗，或适当时，以其药学上可接受的衍生物形式存在。在本发明中，药学上可接受的衍生物包括但不限于：药学上可接受的盐、溶剂合物、代谢物或前药，在将它们向需要其的患者给药后，能够直接或间接提供本发明的化合物或其代谢物或残余物。因此，当在本文中提及“本发明的化合物”时，也意在涵盖化合物的上述各种衍生物形式。
本发明的化合物的药学上可接受的盐包括其酸加成盐及碱加成盐。例如六氟磷酸盐、葡甲胺盐等。适合的盐的综述参见Stahl及Wermuth的“Handbook of PharmaceuticalSalts：Properties，Selection，and Use”(Wiley-VCH，2002)。用于制备本发明的化合物的药学上可接受的盐的方法为本领域技术人员已知的。
本发明中“药学上可接受的载体”是指与治疗剂一同给药的稀释剂、辅剂、赋形剂或媒介物，并且其在合理的医学判断的范围内适于接触人类和/或其它动物的组织而没有过度的毒性、刺激、过敏反应或与合理的益处/风险比相应的其它问题或并发症。
在本发明的药物组合物中可使用的药学上可接受的载体包括但不限于无菌液体，例如水和油，包括那些石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。当所述药物组合物通过静脉内给药时，水是示例性载体。还可以使用生理盐水和葡萄糖及甘油水溶液作为液体载体，特别是用于注射液。适合的药物赋形剂包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽糖、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。所述组合物还可以视需要包含少量的湿润剂、乳化剂或pH缓冲剂。口服制剂可以包含标准载体，如药物级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。适合的药学上可接受的载体的实例如在Remington’s PharmaceuticalSciences(1990)中所述。
本发明的组合物可以系统地作用和/或局部地作用。为此目的，它们可以适合的途径给药，例如通过注射、静脉内、动脉内、皮下、腹膜内、肌内或经皮给药；或通过口服、含服、经鼻、透粘膜、局部、以眼用制剂的形式或通过吸入给药。
对于这些给药途径，可以适合的剂型给药本发明的组合物。
所述剂型包括但不限于片剂、胶囊剂、锭剂、硬糖剂、散剂、喷雾剂、乳膏剂、软膏剂、栓剂、凝胶剂、糊剂、洗剂、软膏剂、水性混悬剂、可注射溶液剂、酏剂、糖浆剂。
如本文中所使用的术语“有效剂量”指被给药后会在一定程度上缓解所治疗病症的一或多种症状的化合物的量。
可调整给药方案以提供最佳所需响应。例如，可给药单次推注，可随时间给药数个分剂量，或可如治疗情况的急需所表明而按比例减少或增加剂量。要注意，剂量值可随要减轻的病况的类型及严重性而变化，且可包括单次或多次剂量。要进一步理解，对于任何特定个体，具体的给药方案应根据个体需要及给药组合物或监督组合物的给药的人员的专业判断来随时间调整。
所给药的本发明的化合物的量会取决于所治疗的个体、病症或病况的严重性、给药的速率、化合物的处置及处方医师的判断。一般而言，有效剂量在每日每kg体重约0.0001至约50mg，例如约0.01至约10mg/kg/日(单次或分次给药)。对70kg的人而言，这会合计为约0.007mg/日至约3500mg/日，例如约0.7mg/日至约700mg/日。在一些情况下，不高于前述范围的下限的剂量水平可以是足够的，而在其它情况下，仍可在不引起任何有害副作用的情况下采用较大剂量，条件是首先将所述较大剂量分成数个较小剂量以在一整天中给药。
本发明的化合物在药物组合物中的含量或用量可以是约0.01mg至约1000mg，适合地是0.1-500mg，优选0.5-300mg，更优选1-150mg，特别优选1-50mg，例如1.5mg、2mg、4mg、10mg、25mg等。
除非另外说明，否则如本文中所使用，术语“治疗(treating)”意指逆转、减轻、抑制这样的术语所应用的病症或病况或者这样的病症或病况的一或多种症状的进展，或预防这样的病症或病况或者这样的病症或病况的一或多种症状。
如本文所使用的“个体”包括人或非人动物。示例性人个体包括患有疾病(例如本文所述的疾病)的人个体(称为患者)或正常个体。本发明中“非人动物”包括所有脊椎动物，例如非哺乳动物(例如鸟类、两栖动物、爬行动物)和哺乳动物，例如非人灵长类、家畜和/或驯化动物(例如绵羊、犬、猫、奶牛、猪等)。
本发明的化合物可以溶剂合物(优选水合物)的形式存在，其中本发明的化合物包含作为所述化合物晶格的结构要素的极性溶剂，特别是例如水、甲醇或乙醇。极性溶剂特别是水的量可以化学计量比或非化学计量比存在。
在本发明的范围内还包括本发明的化合物的代谢物，即在给药本发明的化合物时体内形成的物质。这样的产物可由例如被给药的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、脱脂化、酶解等产生。因此，本发明包括本发明的化合物的代谢物，包括通过使本发明的化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的时间的方法制得的化合物。
本发明在其范围内进一步包括本发明的化合物的前药，其为自身可具有较小药理学活性或无药理学活性的本发明的化合物的某些衍生物当被给药至身体中或其上时可通过例如水解裂解转化成具有期望活性的本发明的化合物。通常这样的前药会是所述化合物的官能团衍生物，其易于在体内转化成期望的治疗活性化合物。关于前药的使用的其他信息可参见“Pro-drugs as Novel Delivery Systems”，第14卷，ACS Symposium Series(T.Higuchi及V.Stella)及“Bioreversible Carriers in Drug Design，”PergamonPress，1987(E.B.Roche编辑，American Pharmaceutical Association)。本发明的前药可例如通过用本领域技术人员已知作为“前-部分(pro-moiety)(例如“Design ofProdrugs”，H.Bundgaard(Elsevier，1985)中所述)”的某些部分替代本发明的化合物中存在的适当官能团来制备。
本发明还涵盖含有保护基的本发明的化合物。在制备本发明的化合物的任何过程中，保护在任何有关分子上的敏感基团或反应基团可能是必需的和/或期望的，由此形成本发明的化合物的化学保护的形式。这可以通过常规的保护基实现，例如，在ProtectiveGroups in Organic Chemistry，ed.J.F.W.McOmie，Plenum Press，1973；和T.W.Greene&P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley&Sons，1991中所述的那些保护基，这些参考文献通过援引加入本文。使用本领域已知的方法，在适当的后续阶段可以移除保护基。
本文用波浪线
Figure GPA0000287644910000292
表示结构式中的键意在表示，该结构表示顺式或反式异构体，或任意比例的顺式和反式异构体的混合物。
发明的有益效果
本发明的化合物对细胞中IDO有高的抑制活性，具有良好的药物代谢动力学性质、良好的安全性等优异的性质。
具体实施方式
实施例
以下结合实施例进一步描述本发明，但提供这些实施例并非意图限制本发明的范围。
本发明中的缩写具有以下含义：
Figure GPA0000287644910000291
Figure GPA0000287644910000301
化合物的结构通过核磁共振波谱(1H NMR)和/或质谱(MS)来确证。反应的监测采用硅胶薄层色谱法(TLC)(GF 254为固定相)或LCMS。
1H NMR光谱仪Bruker超导核磁共振波谱仪(型号AVACE III HD 400MHz)。
LC/MS质谱仪：Aglient 1260 Infinity/Aglient 6120 Quadrupole。
微波反应使用BiotageInitiator微波反应器进行。
柱色谱法一般使用200～300目硅胶(青岛海洋)为载体。Flash柱层析使用BiotageTechnologies仪器。
在以下实施例中，如无特殊说明，反应的温度为室温(15℃～30℃)。
本申请中所使用的试剂购自Acros Organics、Aldrich Chemical Company或特伯化学等公司。
实施例1：N-(((4-氯苯基)氨基)((4-苯基环己基)氨基)亚甲基)甲磺酰胺(化合物2)及其顺反异构体
Figure GPA0000287644910000311
第一步：N-(4-氯苯基)-N′-(甲基磺酰基)硫代氨基亚氨酸甲酯2c
将化合物2a(59mg)和化合物2b(100mg)置于50mL三口瓶中，加入无水THF 5mL，氮气保护下加入1.6mL 1.0M LiHMDS的THF溶液。LCMS监测待底物完全转化，加入0.5mL饱和NH4Cl淬灭反应，减压浓缩至干，加少量DCM溶解，通过制备硅胶板纯化(PE∶EA＝2∶1)得到化合物2c(55mg)。MS m/z(ESI)：279.0[M+H]+。
第二步：4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己-1-烯-1-基三氟甲磺酸酯2e
将2d(2.0g，9.4mmol)加入THF(20mL)中，氮气保护下冷却至-70℃，将20.0mL 1.0MLiHMDS于-60～-70℃间滴加至其中，加毕保温反应1h，随后将PhNTf2(3.7g，10.0mmol)于-60～-70℃间缓慢滴加至其中，室温反应过夜。反应结束后用饱和NH4Cl溶液(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机相并用无水Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂后硅胶柱层析(PE∶EA＝99∶1-80∶20)分离得化合物2e(2.4g)。MS m/z(ESI)：346.1[M+H]+。
第三步：(2，3，4，5-四氢-[1，1′-联苯]-4-基)氨基甲酸叔丁酯2f的合成
氮气保护下将2e(2.4g，7.0mmol)、苯硼酸(1.3g，10mmol)、磷酸钾(3.0g，14mmol)和Pd(dppf)Cl2(57mg，0.07mmol)溶解于二氧六环(20mL)中加热至90℃搅拌反应过夜。TLC(PE∶EA＝5∶1)显示反应完全后冷却至室温，将反应液倒入水(50mL)中，甲基叔丁基醚萃取，合并有机相并用无水Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂后硅胶柱层析(PE∶EA＝99∶1-80∶20)分离得化合物2f(0.8g)。MS m/z(ESI)：274.2[M+H]+。
第四步：(4-苯基环己基)氨基甲酸叔丁酯2g的合成
将2f(0.8g，2.9mmol)溶解于甲醇(10mL)中，加入10％钯碳(100mg)，于氢气氛围下室温反应过夜，过滤并将滤液减压浓缩至干得化合物2g(0.8g)。MS m/z(E SI)：276.2[M+H]+。
第五步：4-苯基环己胺盐酸盐2h的合成
将2g(0.8g，2.9mmol)加入4N HCl的Dioxane溶液(8mL)中，室温反应3h，将反应液浓缩至干即得化合物2h(0.6g)。MS m/z(ESI)：176.1[M+H]+
第六步：N-(((4-氯苯基)氨基)((4-苯基环己基)氨基)亚甲基)甲磺酰胺(化合物2)
将化合物2c(55mg)和化合物2h的游离态(47mg)置于10mL微波反应管中，加入DMF(3mL)搅拌溶解，再加入DIPEA(200mg)，微波条件下于100℃反应4h。LC-MS监测，底物完全转化，反应结束后将其倒入50mL水中，EtOAc萃取，无水Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂后经Prep-HPLC进行纯化，得到化合物2(50mg)。化合物2再次Prep-HPLC分离得到顺式或反式异构体，2A(峰1，11mg，收集时间5.8-6.1min)；2B(峰2，9mg，收集时间6.2-6.4min)。MS m/z(ESI)：406.1[M+H]+。
2A：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.88(s，1H)，7.77(br，1H)，7.48-7.10(m，9H)，4.18(brs，1H)，2.93(s，3H)，2.65-2.58(m，1H)，1.98-1.52(m，8H).
2B：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.78(s，1H)，7.45-7.09(m，10H)，3.80-3.71(m，1H)，2.89(s，3H)，2.53-2.50(m，1H)，2.07-2.04(m，2H)，1.85(d，J＝12.8Hz，2H)，1.62-1.33(m，4H).
实施例2：1-(4-氯苯基)-2-氰基-3-(4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)胍(化合物3)
Figure GPA0000287644910000321
第一步：6-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)喹啉3b
氮气保护下，将Pd(dppf)Cl2(1000mg，1.4mmol)、3a(6.5g，29.0mmol)、B2pin2(9.6g，38.0mmol)和AcOK(8.5g，87.0mmol)溶解于二氧六环(70mL)溶液中于80℃反应4h，反应结束后冷却至室温，过滤并用EtOAc洗涤，母液减压浓缩后加入100mL EtOAc，水洗(20mL＊3)后合并有机层用无水Na2SO4干燥，经硅胶柱层析(PE∶EA＝10∶1)分离得到目标化合物3b(6.0g)，MS m/z(ESI)：274.1[M+H]+。
第二步：(4-(6-氟喹啉-4-基)环己-3-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯3c
氮气保护下，将Pd(dppf)Cl2(292mg，0.4mmol)、3b(2.0g，7.3mmol)、2e(2.5g，7.3mmol)和K2CO3(2.0g，14.6mmol)溶解于二氧六环/水(20mL/0.2mL)中，于80℃反应4h。冷却至室温，过滤并用EtOAc洗涤，母液减压浓缩后加入EtOAc 50mL，水洗(10mL＊3)后有机层用无水Na2SO4干燥，经硅胶柱层析(PE∶EA＝10∶1)分离得到目标化合物3c(2.0g)，MS m/z(ESI)：343.2[M+H]+。
第三步：(4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯3d
室温下，向3c(2.8g，8.1mmol)的甲醇(20mL)溶液中加入湿钯碳(280mg，10％)，在1atm氢气氛围下反应16h。LC-MS检测反应完毕，过滤除去钯碳，母液减压浓缩干后即得目标化合物3d(2.3g)，MS m/z(ESI)：345.2[M+H]+。
第四步：4-(6-氟喹啉-4-基)环己胺3e
将3d(2.3g，6.6mmol)的三氟乙酸/二氯甲烷(10mL/10mL)溶液在室温下搅拌反应4h，LC-MS检测反应完全。减压浓缩至干得到目标产物3e的盐酸盐(2.5g)，MS m/z(ESI)：245.1[M+H]+。
第五步：1-(4-氯苯基)-2-氰基-3-(4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)胍(化合物3)
将化合物3e(100mg，0.4mmol)、2c(1.8mg，0.4mmol)和DIPEA(200mg，1.6mmol)溶解于乙腈中，微波条件下于100℃反应1h，反应结束后冷却至室温，减压蒸除溶剂，经Prep-HPLC分离得到化合物3(25mg)，MS m/z(ESI)：422.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.15(s，1H)，8.86-8.82(m，1H)，8.15-7.91(m，2H)，7.67(td，J＝8.8，2.7Hz，1H)，7.47(t，J＝4.6Hz，1H)，7.43-7.30(m，3H)，7.26-7.24(m，2H)，4.26-3.74(m，1H)，3.43-3.25(m，1H)，3.27(s，0H)，2.06-1.62(m，8H).
实施例3：N-(((3-氯苯基)氨基)((4-苯基环己基)氨基)亚甲基)甲磺酰胺(化合物4)及其顺反异构体
Figure GPA0000287644910000331
第一步：N-(3-氯苯基)-N′-(甲磺酰基)硫代氨基亚氨酸甲酯4b
将4a(248mg)和2b(353mg)置于一100mL三口瓶中，加入无水THF 5mL，冷却至0℃，氮气保护下加入5.0mL 1.0M LiHMDS的THF溶液。LCMS检测，待底物完全消失后加入0.5mL饱和NH4Cl淬灭反应，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离(PE∶EA＝3∶1-5∶1)得到化合物4b(420mg)。MS m/z(ESI)：279.0[M+H]+。
第二步：N-(((3-氯苯基)氨基)((4-苯基环己基)氨基)亚甲基)甲磺酰胺(化合物4)
将化合物4b(220mg)和2h的游离态(118mg)置于20mL微波管中，加入DMF(5mL)使其完全溶解，再加入DIPEA(350mg)，微波条件下于100℃反应搅拌4h。有明显产物生成。反应结束后，冷却至室温，将其倒入50mL水中，EtOAc萃取，合并有机相并用无水Na2SO4干燥，过滤后减压蒸除溶剂，Prep-HPLC分离纯化得到化合物4(180mg)，化合物4再次分离得到顺式或反式异构体，4A(峰1，44mg，收集时间5.6-6.1min)；4B(峰2，34mg，收集时间6.2-6.9min)。MSm/z(ESI)：406.1[M+H]+。
4A：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.90(s，1H)，7.80(br，1H)，7.51(t，J＝2.0Hz，1H)，7.43-7.13(m，8H)，4.18(brs，J＝7.8Hz，1H)，2.94(s，3H)，2.67-2.55(m，1H)，1.99-1.83(m，2H)，1.80-1.55(m，6H).
4B：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.80(s，1H)，7.64-6.93(m，10H)，3.78-3.73(m，1H)，2.90(s，3H)，2.53-2.50(m，1H)，2.07-2.04(m，2H)，1.85(d，J＝11.9Hz，2H)，1.67-1.34(m，4H).
实施例4：N-(((3-氯苯基)氨基)((4(6-氟喹啉-4-基)环己基)氨基)甲基)甲基磺酰胺(化合物5)及其顺反异构体
Figure GPA0000287644910000341
第一步：N-(((3-氯苯基)氨基)((4(6-氟喹啉-4-基)环己基)氨基)甲基)甲基磺酰胺(化合物5)
将3e(50mg，0.2mmol)、4b(0.3g)和DIPEA(40mg，0.3mmol)溶解于DMF(5mL)中，于微波条件下100℃反应2h，反应结束后冷却至室温，将反应液倒入水(50mL)中，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂，制备型硅胶板分离(DCM∶MeOH＝10∶1)得到顺式或反式异构体。5A(15mg，极性相对较小异构体)；5B(10mg，极性相对较大异构体)，MS m/z(ESI)：475.1[M+H]+。
5A：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.92(s，1H)，8.87-8.86(d，J＝4.4Hz，1H)，8.13-8.05(m，2H)，7.69(br，1H)，7.71-7.66(m，1H)，7.52(s，1H)，7.42-7.33(m，3H)，7.20-7.16(m，1H)，4.26(brs，1H)，3.53-3.47(m，1H)，2.96(s，3H)，1.98-1.66(m，8H)。
5B：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.87-8.82(m，2H)，8.13-8.01(m，2H)，7.70-7.65(m，1H)，7.46-7.42(m，2H)，7.38-7.32(m，3H)，7.22-7.20(m，1H)，3.84-3.82(m，1H)，3.35-3.33(m，1H)，2.92(s，3H)，2.02-2.01(m，2H)，1.96-1.94(m，2H)，1.70-1.65(m，4H)。
实施例5：N-(((4-氯苯基)氨基)((4(6-氟喹啉-4-基)环己基)氨基)甲基)甲基磺酰胺(化合物6)及其顺反异构体
Figure GPA0000287644910000351
用化合物2c代替4b，按照化合物5的合成方式合成得到化合物6的顺式或反式异构体。6A(6mg，极性相对较小异构体)；6B(5mg，极性相对较大异构体)。MS m/z(ESI)：475.1[M+H]+。
6A：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.90(s，1H)，8.87-8.86(d，J＝4.4Hz，1H)，8.11-8.05(m，2H)，7.81(br，1H)，7.71-7.66(m，1H)，7.44-7.38(m，5H)，4.26(brs，1H)，3.53-3.47(m，1H)，2.94(s，3H)，1.98-1.95(m，4H)，1.84-1.66(m，4H)。
6B：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.87-8.82(m，2H)，8.11-8.07(m，1H)，8.03-8.01(d，J＝9.6Hz，1H)，7.77-7.65(m，1H)，7.42-7.36(m，5H)，7.27-7.25(d，J＝8Hz，1H)，3.84(brs，1H)，3.38-3.35(m，1H)，2.91(s，3H)，2.13(brs，2H)，1.95(brs，2H)，1.73-1.64(m，4H)。
实施例6：1-(4-氯苯基)-2-氰基-3-(1-(4-(2-甲基吡啶-4-基)环己基)乙基)胍(化合物7)
Figure GPA0000287644910000361
第一步：2-(4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯7b
将三氟甲磺酸酐(11.9mL，70.86mmol)加入到2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶(18.19g，88.58mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液中，反应30min后，加入7a(10.88g，59.05mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液，继续室温反应10h，反应结束后加入水淬灭反应，有机相用无水Na2SO4干燥后减压蒸除溶剂，硅胶柱层析(PE∶EA＝99∶1-3∶1)分离得7b(15g)。
第二步：2-(4-(2-甲基吡啶-4-基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯7d
氮气保护下将7b(1.50g，4.75mmol)、7c(650mg，4.75mmol)、K2CO3(1.31g，9.50mmol)和Pd(dppf)Cl2(350mg，0.48mmol)溶解于40mL二氧六环和10mL水中，加热至80℃反应过夜。反应结束后冷却至室温，过滤并将滤液减压浓缩至干，经硅胶柱层析色谱(PE∶EA＝65∶35-100∶0)分离得中间体7d(1.5g)。MS m/z(ESI)：260.2[M+H]+。
第三步：2-(4-(2-甲基吡啶-4-基)环己基)乙酸乙酯7e
将7d(1.5g，5.79mmol)溶解于15mL甲醇中，加入150mg Pd/C，于氢气氛围下反应4h，过滤并将滤液减压浓缩至干得中间体7e(1.5g)。MS m/z(ESI)：262.2[M+H]+。
第四步：2-(4-(2-甲基吡啶-4-基)环己基)丙酸乙酯7f
氮气保护下将7e(1.5g，5.79mmol)溶解于无水THF(15mL)中，冷却至-78℃，缓慢加入8.1mL 1M LiHMDS的THF溶液，加毕升至-50℃，反应4h后在此温度下加入CH3I(987mg，6.95mmol)，继续搅拌2h。反应结束后将反应液用15mL饱和NH4Cl水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，合并有机相并用无水Na2SO4干燥，过滤后滤液减压浓缩至干，经硅胶柱层析色谱(PE∶EA＝100∶0-65∶35)分离得中间体7f(1.0g)。MS m/z(ESI)：276.1[M+H]+.
第五步：2-(4-(2-甲基吡啶-4-基)环己基)丙酸7g
将7f(1.0g，3.64mmol)溶解于甲醇(10mL)和水(2mL)中，然后加入NaOH(436mg，10.9mmol)，加热至70℃搅拌过夜，反应结束后用2M盐酸调至pH为3～4，减压浓缩至干得7g(1.5g)的粗品，该粗品未经进一步纯化直接用于下一步反应。MS m/z(ESI)：248.2[M+H]+.
第六步：(1-(4-(2-甲基吡啶-4-基)环己基)乙基)氨基甲酰基叠氮化物7h
将7g(500mg)、DPPA(668mg，2.43mmol)和DIPEA(391mg，3.03mmol)溶解于甲苯(10mL)和叔丁醇(10mL)中，加热至110℃反应4h，冷却后加入20mL水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，然后用无水Na2SO4干燥，过滤并将滤液减压浓缩至干，经硅胶柱层析色谱(DCM∶MeOH＝100∶0-90∶10)分离得中间体7h(200mg)。MS m/z(ESI)：288.2[M+H]+.
第七步：1-(4-(2-甲基吡啶-4-基)环己基)乙胺盐酸盐7i
将7h(200mg，0.697mmol)溶解于二氧六环(6mL)和水(0.5mL)中，加入NaOH(84mg，2.09mmol)，室温反应2h，然后加入4M HCl的二氧六环溶液调节pH至3～4，减压浓缩至干得中间体7i(180mg)的粗品，该粗品未经进一步纯化直接用于下一步反应。MS m/z(ESI)：219.1[M+H]+。
第八步：苯基N-(4-氯苯基)-N′-氰基氧代氨基亚氨酸苯酯7k
将2a(0.16g，1.3mmol)、N-氰基羰亚胺二苯基酯7j(0.3g，1.3mmol)和DIPEA(0.16g，1.3mmol)溶解于DMF(5mL)中，微波条件下于120℃反应1.5h，反应结束后冷至室温，将反应液倒入水(50mL)中，乙酸乙酯萃取，无水Na2SO4干燥，有机相浓缩至干得中间体7k(0.3g)粗品，该粗品未经进一步纯化直接用于下一步反应，MS m/z(ESI)：272.1[M+H]+。
第九步：1-(4-氯苯基)-2-氰基-3-(1-(4-(2-甲基吡啶-4-基)环己基)乙基)胍(化合物7)
将7k(30mg，0.11mmol)、7i(34mg，0.13mmol)和DIPEA(43mg，0.33mmol)溶解于DMF(5mL)中，加热至90℃反应过夜。反应结束后冷却，加入10mL水，乙酸乙酯萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤后滤液减压浓缩至干，经Prep-HPLC分离得到化合物7(8mg，收集时间9.8-10.2min)，MS m/z(ESI)：396.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.29-8.25(m，1H)，7.38-7.36(m，2H)，7.25-7.10(m，4H)，3.84-3.80(m，1H)，2.70-2.68(m，1H)，2.50(s，3H)，2.00-1.82(m，3H)，1.70-1.60(m，4H)，1.50-1.46(m，2H)，1.19(t，J＝3.2Hz，3H).
实施例7：N-(((4-氯苯基)氨基)((1-(4-(2-甲基吡啶-4-基)环己基)乙基)氨基)亚甲基)甲磺酰胺(化合物8)
Figure GPA0000287644910000381
第一步：N-(((4-氯苯基)氨基)((1-(4-(2-甲基吡啶-4-基)环己基)乙基)氨基)亚甲基)甲磺酰胺(化合物8)
将2c(31mg，0.11mmol)、7i(34mg，0.13mmol)和DIPEA(43mg，0.33mmol)溶解于DMF(5mL)中，加热至90℃搅拌反应过夜。冷却后加入10mL水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤并将滤液减压浓缩至干，经Prep-HPLC分离得到化合物8(6mg，收集时间8.9-9.3min)，MS m/z(ESI)：449.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.28-8.25(m，1H)，7.40-7.24(m，4H)，7.18-7.10(m，2H)，3.84-3.81(m，1H)，3.02(s，3H)，2.70-2.68(m，1H)，2.49(s，3H)，1.98-1.93(m，3H)，1.74-1.50(m，6H)，1.13(brs，3H).
实施例8：1-(4-氯苯基)-2-氰基-3-(1-(4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)胍(化合物9)
Figure GPA0000287644910000382
第一步：2-(4-(6-氟喹啉-4-基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯9a
氮气保护下，将Pd(dppf)Cl2(500mg，0.7mmol)、3b(4.0g，14.0mmol)、7b(4.2g，14.0mmol)和K2CO3(5.8g，42.0mmol)溶解于二氧六环/水(40mL/2mL)中，加热至80℃反应16h。反应结束后待冷却至室温，过滤除去不溶物，母液减压浓缩后加入100mL乙酸乙酯，水洗后有机层用无水Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂，经硅胶柱层析分离(PE∶EA＝10∶1)得到目标化合物9a(2.0g)，MS m/z(ESI)：314.1[M+H]+。
第二步：2-(4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙酸乙酯9b
室温下，向9a(2.0g，6.6mmol)的甲醇(20mL)溶液中加入湿钯碳(200mg，10％)，于氢气氛围下反应16h，LC-MS检测反应完毕，过滤除去钯碳，母液减压浓缩至干即得到目标化合物9b(1.5g)，MS m/z(ESI)：316.1[M+H]+。
第三步：2-(4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酸乙酯9c
-78℃下，将10mL 1.0M LiHMDS的THF溶液加入到化合物9b(1.5g，4.9mmol)的无水THF(10mL)溶液中，保持-78℃反应1h，然后将CH3I(1.4g，9.8mmol)的无水THF溶液缓慢加入到反应体系中，保持-78℃反应2h后缓慢升至室温继续反应2h。TLC监测(PE∶EA＝5∶1)反应完毕，加饱和NH4Cl溶液(10mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机相并用无水Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂后经硅胶柱层析分离纯化(PE∶EA＝5∶1)得到目标化合物9c(500mg)，MS m/z(ESI)：330.2[M+H]+。
第四步：2-(4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酸9d
将NaOH(140mg，3.5mmol)加入到化合物9c(500mg，1.6mmol)的H2O/MeOH(5mL/1mL)的混合溶液中，然后在50℃下反应2h，反应完毕后加1M盐酸调节pH～1，乙酸乙酯萃取后无水Na2SO4干燥，减压浓缩即得中间体9d的粗品(400mg)，该粗品未经进一步纯化直接用于下一步反应，MS m/z(ESI)：302.2[M+H]+。
第五步：(1-(4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)氨基甲酰基叠氮化物9e
氮气保护下，将9d(400mg，1.3mmol)、DPPA(536mg，1.95mmol)和三乙胺(408mg，4.0mmol)的甲苯/叔丁醇(2mL/2mL)溶液于90℃反应4h，待冷却至室温后减压蒸除溶剂，经硅胶柱层析(PE∶EA＝5∶2)得到目标产物9e(350mg)，MS m/z(ESI)：342.2[M+H]+。
第六步：1-(4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙胺9f
将NaOH(50mg，1.2mmol)加入到化合物9e(350mg，0.9mmol)的二氧六环/水(5mL/1mL)的混合溶液中，于室温下反应2h，反应完毕后加1M盐酸调节pH～1，减压蒸除溶剂即得9f的粗品(400mg)，MS m/z(ESI)：273.2[M+H]+。
第七步：1-(4-氯苯基)-2-氰基-3-(1-(4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)胍(化合物9)
将9f(150mg，粗品)、7k(150mg，0.5mmol)和DIPEA(200mg，1.6mmol)的DMF溶液在90℃下反应16h，LC-MS监测反应完毕。经Prep-HPLC分离得到目标化合物9(10mg)，MS m/z(ESI)：450.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.75(dd，J＝10.4，4.7Hz，1H)，8.07(dd，J＝9.3，5.6Hz，1H)，7.89(dd，J＝10.7，2.7Hz，1H)，7.62-7.56(m，1H)，7.55-7.46(m，1H)，7.39(dd，J＝8.7，1.4Hz，2H)，7.29-7.21(m，2H)，3.48-3.40(m，1H)，2.11-1.56(m，9H)，1.46-1.38(m，1H)，1.19-1.16(m，3H)。
实施例9：N-(((4-氯苯基)氨基)((1-(4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)氨基)亚甲基)甲磺酰胺(化合物10)
Figure GPA0000287644910000401
化合物9f(150mg，粗品)、2c(100mg，0.5mmol)和DIPEA(200mg，1.6mmol)的DMF溶液在90℃下反应16h，LC-MS监测反应完毕后冷却至室温，经Prep-HPLC分离得到目标化合物10(15mg)，MS m/z(ESI)：503.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.77-8.72(m，1H)，8.07(dd，J＝9.2，5.6Hz，1H)，7.89(dt，J＝10.6，3.0Hz，1H)，7.59(ddd，J＝9.4，6.7，2.7Hz，2H)，7.48-7.27(m，5H)，3.46(d，J＝16.7Hz，1H)，2.97(s，3H)，2.12-1.76(m，8H)，1.66-1.64(m，1H)，1.44-1.43(m，1H)，1.26(d，J＝12.2Hz，3H).
实施例10：N-(((4-甲氧基苯基)氨基)((4-苯基环己基)氨基)亚甲基)甲磺酰胺(化合物11)及其顺反异构体
Figure GPA0000287644910000402
第一步：N-(4-甲氧基苯基)-N′-(甲基磺酰基)硫代氨基亚胺酸甲酯11b
氮气保护下将2b(165mg，1.0mmol)和11a(123mg，1.5mmol)溶解于无水THF中，冷却至0℃，加入2.0mL 1.0M LiHMDS的THF溶液，加毕于室温搅拌3h。反应结束后加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，EtOAc萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩至干，经硅胶柱层析分离纯化(PE∶EA＝99∶1-55∶45)得目标化合物11b(110mg)。MS m/z(ESI)：275.0[M+H]+。
第二步：N-(((4-甲氧基苯基)氨基)((4-苯基环己基)氨基)亚甲基)甲磺酰胺11
室温下，将DIPEA(122.48mg，0.95mmol)加入到11b(130mg，0.27mmol)和2h(83mg，0.18mmol)的DMF(4mL)溶液中。加热至120℃反应4小时。反应结束后冷却至室温，加入乙酸乙酯(50mL)稀释并用水洗涤(10mL＊3)，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩至干，经Prep-HPLC分离纯化得到化合物11(70mg)，化合物11再次Prep-HPLC分离纯化得到顺式或反式异构体，11A(峰1，25mg，收集时间6.7-7.0min)；11B(峰2，16mg，收集时间7.3-7.5min)。MS m/z(ESI)：402.3[M+H]+。
11A：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.28-7.13(m，7H)，6.98-6.96(m，2H)，4.08-4.07(m，1H)，3.81(s，3H)，2.97(s，3H)，2.59-2.58(m，1H)，1.96-1.94(m，2H)，1.75-1.58(m，6H).
11B：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.20-7.12(m，7H)，6.98-6.96(m，2H)，3.82-3.77(m，1H)，3.81(s，3H)，2.98(s，3H)，2.48-2.46(m，1H)，2.06-2.04(m，2H)，1.88-1.86(m，2H)，1.57-1.55(m，2H)，1.41-1.38(m，2H).
实施例11：N-(((4-氯苯基)氨基)((4-(4-甲氧基苯基)环己基)氨基)亚甲基)甲磺酰胺(化合物18)及其顺反异构体
Figure GPA0000287644910000411
第一步：(4′-甲氧基-2，3，4，5-四氢-[1，1′-联苯]-4-基)氨基甲酸叔丁酯18b
氮气保护下将18a(310.11mg，2mmol)、2e(727.02mg，2.00mmol)、Pd(dppf)Cl2＊CH2Cl2(83.27mg，100.00μmol)和K2CO3(563.27mg，4.00mmol)置于反应瓶中，加入Dioxane(10mL)和H2O(2mL)的混合溶剂，加热至90℃反应，TLC监测(PE∶EA＝10∶1)直至原料完全转化。反应结束后冷却至室温，过滤并用EtOAc洗涤，再加入50mL EtOAc稀释，用水洗三次后有机层用无水Na2SO4干燥，过滤后滤液减压浓缩至干，经硅胶柱层析分离纯化(PE∶EA＝95∶1-90∶10)得目标产物18b(250mg)。
第二步：(4-(4-甲氧基苯基)环己基)氨基甲酸叔丁酯18c
室温下将18b(263mg，0.82mmol)溶解于MeOH(10mL)中，加入10％Pd/C(100mg，0.08mmol)，于氢气氛围下(1atm)反应，TLC监测(PE∶EA＝10∶1)直至原料完全转化。反应结束后硅藻土过滤并用甲醇洗涤，减压蒸除溶剂，所得粗产物未经进一步纯化直接用于下一步反应。
第三步：4-(4-甲氧基苯基)环己胺盐酸盐18d
室温下将18c(263.16mg，818.57μmol)溶解于3.0mL 4N HCl的二氧六环溶液中，反应2h后LC-MS监测原料完全转化，反应结束后减压蒸除溶剂，所得粗产品未经进一步纯化直接进行下一步反应。MS m/z(ESI)：206.2[M+H]+.
第四步：N-(((4-氯苯基)氨基)((4-(4-甲氧基苯基)环己基)氨基)亚甲基)甲磺酰胺18
将18d(188.78mg，765.23μmol)、2c(217.68mg，765.23μmol)和DIPEA(302.75mg，2.30mmol)溶解于6.0mL DMF中，加热至100℃反应，TLC监测(PE∶EA＝5∶1)直至原料完全转化。反应结束后冷却至室温，加入50mL EtOAc稀释，用水洗涤，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤后减压浓缩至干，经Prep-HPLC分离纯化得到化合物18的顺式或反式异构体，18A(峰1，45mg，收集时间9.2-9.6min)；18B(峰2，42mg，收集时间9.7-9.9min)。MS m/z(ESI)：436.1[M+H]+.
18A：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.42-7.39(m，4H)，7.19(d，J＝8.4Hz，2H)，6.87(d，J＝8.4Hz，2H)，4.11-4.13(m，1H)，3.79(s，3H)，3.01(s，3H)，2.63-2.57(m，1H)，2.06-2.00(m，2H)，1.86-1.73(m，6H).
18B：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.41(d，J＝8.0Hz，2H)，7.34(d，J＝8.0Hz，2H)，7.16(d，J＝8.8Hz，2H)，6.86(d，J＝8.8Hz，2H)，3.82-3.78(m，1H)，3.78(s，3H)，3.00(s，3H)，2.48-2.51(m，1H)，2.11-2.16(m，2H)，1.91-1.94(m，2H)，1.67-1.58(m，2H)，1.51-1.46(m，2H).
实施例12：N-(((4-氰基苯基)氨基)((4-苯基环己基)氨基)亚甲基)甲磺酰胺(化合物25)及其顺反异构体
Figure GPA0000287644910000431
第一步：N-(4-氰基苯基)-N′-(甲基磺酰基)硫代氨基亚胺酸甲酯25b
氮气保护下将25a(79.66mg，674.31μmol)和2b(112mg，561.93μmol)溶解于无水THF(3mL)中，冷却至0℃，再加入2.5mL LiHMDS(561.93μmol)的THF溶液，加毕于室温搅拌3h。反应结束后加水淬灭反应，用EA萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩至干，经硅胶柱层析分离纯化(100％EA)得到化合物25b(150mg)。MS m/z(ESI)：270.0[M+H]+
第二步：N-(((4-氰基苯基)氨基)((4-苯基环己基)氨基)亚甲基)甲磺酰胺25
将25b(150mg，556.91μmol)和2h(97.61mg，556.91μmol)溶解于DMF(4mL)中，再加入DIPEA(287.90mg，2.23mmol)，于微波条件下加热至100℃反应4h。LCMS检测待原料完全转化，反应结束后冷却至室温，将反应液倒入水中，用EA萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩至干，经Prep-HPLC分离纯化得到25的顺式或反式异构体。25A(峰1，15mg，收集时间9.8-10.2min)；25B(峰2，111mg，收集时间10.3-10.8min)。MS m/z(ESI)：397.2[M+H]+
25A：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.12(s，1H)，7.90(d，J＝8.3Hz，1H)，7.79-7.77(m，2H)，7.63(d，J＝8.4Hz，2H)，7.34-7.18(m，5H)，4.24(brs，1H)，2.98(s，3H)，2.66-2.59(m，1H)，1.90(d，J＝12.8Hz，2H)，1.78-1.62(m，6H).
25B：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.02(s，1H)，7.81-7.77(m，2H)，7.56(d，J＝8.3Hz，2H)，7.42(brs，1H)，7.32-7.17(m，5H)，3.84-3.77(m，1H)，2.93(s，3H)，2.56-2.53(m，1H)，2.10-2.06(m，2H)，1.88-1.84(m，2H)，1.62-1.40(m，4H).
实施例13：N-(((4-氯苯基)氨基)((4-(2-甲基吡啶-4-基)环己基)氨基)亚甲基)甲磺酰胺(化合物35)
Figure GPA0000287644910000441
第一步：2-甲基-4-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)吡啶35c
氮气保护下，向35a(3.23g，18.79mmol)、化合物35b(5.0g，18.79mmol)、碳酸钾(7.78g，56.36mmol)的水(5mL)和二氧六环(50mL)混合液中加入Pd(dppf)Cl2(692.30mg，939.36μmol)。然后将反应液加热至90℃反应16h。反应结束后冷却至室温，过滤除去不溶物，滤液经硅胶柱层析(PE∶EA＝5∶2)分离纯化得到目标产物35c(3.5g)。
第二步：2-甲基-4-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶35d
室温下，将35c(3.37g，13.84mmol)和Pd/C(85.85mg，1.38mmol)的甲醇溶液于一个气球的氢气压力下反应3小时。反应结束后过滤并用MeOH洗涤，滤液减压浓缩至干得到35d(3.1g)。
第三步：4-(2-甲基吡啶-4-基)环己酮35e
室温下，向化合物35d(3.1g，13.29mmol)的丙酮溶液中加入10mL 6M盐酸，加毕于室温搅拌反应5h。然后减压浓缩除掉溶剂，加水(10mL)后用饱和碳酸氢钠调至碱性，EtOAc(10mL＊3)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩至干得到目标产物35e(2.2g)。
第四步：4-(2-甲基吡啶-4-基)环己胺35f
室温下，将NH4Cl(282.69mg，5.28mmol)加入到化合物35e(500mg，2.64mmol)的MeOH(2.5mL)溶液中，保持室温搅拌反应2h。然后将NaBH3CN(121.48mg，5.28mmol)加入到反应体系中，保持室温继续搅拌16h。反应结束后减压浓缩掉除去大部分溶剂，然后加入水(10mL)，EtOAc萃取(15mL＊3)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩至干，经硅胶柱层析分离纯化(DCM∶MeOH＝100∶3)得到35f(300mg)。MS m/z(ESI)：191.2[M+H]+。
第五步：N-(((4-氯苯基)氨基)((4-(2-甲基吡啶-4-基)环己基)氨基)亚甲基)甲磺酰胺35
室温下，将DIPEA(135.84mg，1.05mmol)加入到化合物2c(146.51mg，525.53μmol)、35f(100mg，525.53μmol)的乙腈(2mL)溶液中。于微波条件下加热至100℃反应1h。反应结束后冷却至室温，减压除去溶剂，经Prep-HPLC分离纯化得到化合物35(18mg，收集时间4.2-5.4min)。MS m/z(ESI)：421.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.77(s，1H)，8.40-8.36(m，1H)，7.42-7.33(m，4H)，7.19-7.12(m，3H)，3.79-3.70(m，1H)，2.91(s，3H)，2.55-2.51(m，1H)，2.46(s，3H)，2.06-2.04(s，1H)，1.87-1.85(m，2H)，1.74-1.37(m，5H).
实施例14：N-(((4-氯苯基)氨基)((4-(4-甲基吡啶-3-基)环己基)氨基)亚甲基)甲磺酰胺(化合物36)及其顺反异构体
Figure GPA0000287644910000451
第一步：(4-(4-甲基吡啶-3-基)环己-3-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯36b
氮气保护下向36a(100mg，730.23μmol)，2e(327.82mg，949.29μmol)、碳酸钾(201.54mg，1.46mmol)和Pd(dppf)Cl2(534.53mg，730.23μmol)的混合物中加入二氧六环(15mL)和水(5mL)，加热至80℃反应10h。LCMS监测原料反应完全转化。反应结束后冷却至室温，过滤后滤液加水稀释，EA萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩至干，经硅胶柱层析(PE∶EA＝3∶1)分离纯化得化合物36b。MS m/z(ESI)：289.2[M+H]+。
第二步：(4-(4-甲基吡啶-3-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯36c
室温下，将36b(80mg，277.41μmol)溶解于甲醇(6mL)中，加入Pd/C(10mg)，于氢气氛围下(1atm)反应10h。LCMS监测原料反应完全转化。反应结束后过滤，滤液减压浓缩至干得目标产物36c的粗品(79mg)，该粗品未经进一步纯化直接用于下一步反应。MS m/z(ESI)：291.2[M+H]+。
第三步：4-(4-甲基吡啶-3-基)环己胺盐酸盐36d
将36c(80mg，275.48μmol，)溶解于3.0mL 4M HCl的二氧六环溶液中，于25℃搅拌1h后减压浓缩至干得目标产物36d的粗品(50mg)，该粗品未经进一步纯化直接用于下一步反应。MS m/z(ESI)：191.1[M+H]+。
第四步：N-(((4-氯苯基)氨基)((4-(4-甲基吡啶-3-基)环己基)氨基)亚甲基)甲磺酰胺36
将36d(50mg，176.41μmol)、2c(61.47mg，220.51μmol)和DIPEA(57.00mg，441.02μmol)溶解于DMF(5mL)中，加热至125℃反应5h。LCMS监测原料完全转化。反应结束后冷却至室温，加水稀释后用EA萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩至干，经Prep-HPLC分离纯化得到化合物36顺式或反式异构体。36A(峰1，20mg，收集时间5.8-6.1min)；36B(峰2，15mg，收集时间6.1-6.5min)。MS m/z(ESI)：421.1[M+H]+。
36A：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.89(s，1H)，8.40(s，1H)，8.26(d，J＝5.2Hz，1H)，7.80(br，1H)，7.43-7.37(m，4H)，7.16(d，J＝4.8Hz，1H)，4.23-4.21(m，1H)，2.94(s，3H)，2.87-2.85(m，1H)，2.26(s，3H)，1.96-1.93(m，2H)，1.74-1.65(m，6H).
36B：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.74(br，1H)，8.38(s，1H)，8.25(d，J＝4.8Hz，1H)，7.43-7.37(m，4H)，7.16-7.14(m，2H)，3.82-3.80(m，1H)，2.94(s，3H)，2.75-2.73(m，1H)，2.31(s，3H)，2.07-2.05(m，2H)，1.62-1.59(m，2H)，1.53-1.51(m，2H)，1.49-1.43(m，2H).
实施例15：N-(((4-氯苯基)氨基)((4-(2，6-二甲基吡啶-4-基)环己基)氨基)亚甲基)甲磺酰胺(化合物37)及其顺反异构体
Figure GPA0000287644910000461
第一步：(2，6-二甲基吡啶-4-基)硼酸37b
氮气保护下将37a(100mg，537.49μmol)、B2pin2(163.83mg，644.99μmol)、KOAc(158.00mg，1.61mmol)、Pd(dppf)Cl2(39.34mg，53.75μmol)置于反应瓶中，加入二氧六环(20mL)，加热至80℃搅拌10h。反应结束后冷却至室温，过滤并将滤液减压浓缩至干，经硅胶柱层析(PE∶EA＝1∶2)分离纯化得目标产物37b(60mg)。MS m/z(ESI)：152.1[M+H]+。
第二步：(4-(2，6-二甲基吡啶-4-基)环己-3-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯37c
氮气保护下将37b(80mg，529.91μmol)、2e(182.99mg，529.91μmol)、碳酸钾(146.25mg，1.06mmol)和Pd(dppf)Cl2(58.18mg，79.49μmol)置于反应瓶中，加入水(1.00mL)和二氧六环(5.00mL)，加热至90℃搅拌10h。反应结束后冷却至室温，加水稀释后用EA萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩至干，经硅胶柱层析(PE∶EA＝99∶1-55∶45)分离纯化得中间体37c(80mg)。MS m/z(ESI)：303.2[M+H]+。
第三步：(4-(2，6-二甲基吡啶-4-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯37d。
室温下，将37c(80mg，264.54μmol)溶解于甲醇(5mL)中，加入钯碳(10mg)，于氢气氛围下(1atm)搅拌6h。反应结束后过滤，滤液减压浓缩至干得37d的粗品(80mg)，该粗品未经进一步纯化直接用于下一步反应。MS m/z(ESI)：305.2[M+H]+。
第四步：4-(2，6-二甲基吡啶-4-基)环己胺盐酸盐37e的合成
将37d(60mg，197.09μmol)加入4.0mL 4M HCl的二氧六环溶液中，于25℃搅拌1h，然后减压浓缩至干得37e的粗品(50mg)，该粗品未经进一步纯化直接用于下一步反应。MSm/z(ESI)：205.2[M+H]+。
第五步：N-(((4-氯苯基)氨基)((4-(2，6-二甲基吡啶-4-基)环己基)氨基)亚甲基)甲磺酰胺37
将37e(50mg，207.67μmol)、2c(57.89mg，207.67μmol，FR)和DIPEA(53.68mg，415.33μmol)溶解于DMF(5mL)中，加热至125℃反应6h。反应结束后冷却至室温，加水稀释，EA萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩至干，经Prep-HPLC分离纯化化合物37的顺式或反式异构体。37A(峰1，17mg，收集时间6.5-7.0min)；37B(峰2，15mg，收集时间7.1-7.4min)。MS m/z(ESI)：435.1[M+H]+。
37A：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.37-7.35(m，4H)，6.99(s，2H)，4.11-4.10(m，1H)，2.98(s，3H)，2.62-2.60(m，1H)，2.46(s，6H)，2.00-1.98(m，2H)，1.77-1.70(m，6H).
37B：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.40-7.29(m，4H)，6.96(s，2H)，3.79-3.78(m，1H)，2.98(s，3H)，2.50-2.46(m，1H)，2.45(s，6H)，2.11-2.10(m，2H)，1.90-1.88(m，2H)，1.67-1.57(m，2H)，1.49-1.40(m，2H).
实施例16：N-(((4-氯苯基)氨基)((4-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)环己基)氨基)亚甲基)甲磺酰胺(化合物42)及其顺反异构体
Figure GPA0000287644910000481
第一步：2-(4-溴苯氧基)-N，N-二甲基乙胺42c
将42a(500mg，2.89mmol)和碳酸钾(997.07mg，7.23mmol)加入到100mL单口瓶中，加入Acetone(30mL)，再加入42b(499.55mg，3.47mmol)，搅拌15min后加热至60℃的反应。反应结束后冷却至室温，减压蒸除溶剂，经硅胶柱层析分离纯化(DCM∶MeOH＝20∶1)得到42c(553mg)。
第二步：2-(4-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)苯氧基)-N，N-二甲基乙胺42d
氮气保护下将42c(554mg，2.27mmol)、35b(603.95mg，2.27mmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(92.66mg，113.47μmol)和K2CO3(782.91mg，5.67mmol)置于反应瓶中，加入dioxane(15mL)和H2O(3mL)，加热至100℃反应。LCMS监测直至原料完全转化。反应结束后冷却至室温，过滤并将滤液减压浓缩至干，经硅胶柱层析分离纯化(DCM∶MeOH＝96∶4)得到42d(688mg)。
第三步：2-(4-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)苯氧基)-N，N-二甲基乙胺42e
将42d(720mg，2.37mmol)溶解于MeOH(15mL)中，加入Pd/C(288.22mg，2.37mmol)，氢气氛围下(1atm)加热至30℃反应，LCMS监测直至原料完全转化。反应结束后用硅藻土过滤，滤液减压浓缩至干，所得42e的粗品(720mg)未经进一步纯化直接用于下一步反应。
第四步：4-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)环己酮42f
将42e(720mg，2.36mmol)溶解于丙酮(10mL)中，加入HCl(aq)(2.36mmol，10mL)溶液，室温搅拌，LCMS检测直至原料完全转化。反应结束后用6M NaOH(aq)溶液调节pH为碱性，EA萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤后经硅胶柱层析分离纯化(DCM∶MeOH＝97∶3)得到化合物42f(379mg)
第五步：4-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)环己胺42g
将42f(379mg，1.45mmol)溶解于MeOH(10mL)中，加入NH4AcO(335.32mg，4.35mmol)，加热至60℃搅拌2h。再加入NaBH3CN(182.25mg，2.90mmol)，继续搅拌6h，LCMS检测显示原料完全转化。反应结束后冷却至室温，碳酸氢钠溶液淬灭后用DCM萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤并将滤液减压浓缩至干，得到42g的粗品(153mg)，该粗品未经进一步纯化直接用于下一步反应。
第六步：N-(((4-氯苯基)氨基)((4-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)环己基)氨基)亚甲基)甲磺酰胺42
氮气保护下，将42g(153.06mg，571.67μmol，FR)、2c(162.62mg，571.67μmol，FR)和DIPEA(226.17mg，1.72mmol，98％purity)溶解于DMF(5mL)中，加热至100℃反应6h。反应结束后冷却至室温，加入50mLEtOAc稀释并用水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸除溶剂，经Prep-HPLC分离纯化后得到化合物42的顺式或反式异构体，42A(峰1)和42B(峰2)。上述42A和42B分别再次经Prep-HPLC纯化得到高纯度的42A(7mg，收集时间5.0-5.8min)和42B(24mg，收集时间6.1-6.4min)。MS m/z(ESI)：493.2[M+H]+。
42A：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.42-7.37(m，4H)，7.23(d，J＝8.0Hz，2H)，6.95(d，J＝8.8Hz，2H)，4.25-4.22(t，J＝4.8Hz，2H)，4.14-4.12(t，J＝2.8Hz，1H)，3.23-3.20(t，J＝5.2Hz，2H)，3.01(s，3H)，2.70(s，6H)，2.65-2.59(m，1H)，2.04-2.01(m，2H)，1.87-1.74(m，6H).
42B：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.42(d，J＝8.4Hz，2H)，7.33(d，J＝8.4Hz，2H)，7.17(d，J＝8.4Hz，2H)，6.91(d，J＝8.8Hz，2H)，4.16-4.13(t，J＝5.2Hz，2H)，3.82-3.80(m，1H)，3.00(s，3H)，2.97-2.94(t，J＝5.2Hz，2H)，2.54-2.51(m，1H)，2.50(s，6H)，2.16-2.12(m，2H)，1.94-1.91(m，2H)，1.67-1.58(m，2H)，1.51-1.43(m，2H).
实施例17：N-(((4-(2-羟基乙氧基)苯基)氨基)((4-苯基环己基)氨基)亚甲基)甲磺酰胺(化合物48)及其顺反异构体
Figure GPA0000287644910000501
第一步：N′-甲基磺酰基-N-(4-苯基环己基)硫代氨基亚胺酸甲酯48a
室温下，将DIPEA(518.74mg，4.01mmol)加入到化合物2h(175.87mg，1.00mmol)和2b(200mg，1.00mmol)的乙腈(5mL)溶液中，然后升温至90℃反应16h。反应结束后冷却至室温，减压蒸除溶剂，经硅胶柱层析分离纯化(DCM∶MEOH＝100∶3)得到目标产物48a(200mg)。
第二步：N-(((4-(2-羟基乙氧基)苯基)氨基)((4-苯基环己基)氨基)亚甲基)甲磺酰胺48
室温下，将DIPEA(47.50mg，367.56μmol)加入到化合物48b(28.15mg，183.78μmol)和48a(60mg，183.78μmol)的乙腈(2mL)溶液中，于微波条件下加热至100℃反应2h。反应结束后冷却至室温，减压除去溶剂，经Prep-HPLC分离纯化得到目标化合物48的顺式或反式异构体。48A(峰1，10mg，收集时间8.6-9.0min)；48B(峰2，20mg，收集时间9.4-9.8min)。MS m/z(ESI)：432.3[M+H]+。
48A：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.70(s，1H)，7.61(br，1H)，7.31(t，J＝7.5Hz，2H)，7.27-7.16(m，5H)，6.92(d，J＝8.8Hz，2H)，4.88(t，J＝5.5Hz，1H)，4.13-4.11(m，1H)，3.97(t，J＝5.0Hz，2H)，3.71(dd，J＝10.2，5.3Hz，2H)，2.88(s，3H)，2.62-2.60(m，1H)，1.99-1.88(m，2H)，1.79-1.55(m，6H).
48B：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.61(s，1H)，7.32-7.14(m，7H)，6.94(d，J＝8.8Hz，2H)，4.88(t，J＝5.5Hz，1H)，3.98(t，J＝5.0Hz，2H)，3.72-3.69(m，3H)，2.86(s，3H)，2.49-2.41(m，1H)，2.02(brs，2H)，1.83(d，J＝11.8Hz，2H)，1.60-1.51(m，2H)，1.45-1.37(m，2H).
实施例18：N-(((4-甲氧基苄基)氨基)((4-苯基环己基)氨基)亚甲基)甲磺酰胺(化合物86)及其顺反异构体
Figure GPA0000287644910000511
第一步：N-4-甲氧基苄基-N′-(甲基磺酰基)硫代氨基亚胺酸甲酯86b
将2b(200mg，1.00mmol)、86a(165.18mg，1.20mmol)和DIPEA(259.37mg，2.01mmol)溶解于乙醇(20mL)中，加热至75℃搅拌反应10h。LCMS监测原料完全转化，反应结束后冷却至室温，减压除去溶剂并通过硅胶柱层析分离纯化(PE∶EA＝1∶1)得目标产物86b。MS m/z(ESI)：289.1[M+H]+。
第二步：N-(((4-甲氧基苄基)氨基)((4-苯基环己基)氨基)亚甲基)甲磺酰胺86
将86b(50mg，173.38μmol，)、2h(30.39mg，173.38μmol)和DIPEA(44.81mg，346.76μmol)溶解于DMF(2.50mL)中，加热至125℃搅拌反应6h。LCMS监测原料完全转化，反应结束后冷却至室温，加水稀释，然后用EA萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩至干，经Prep-HPLC分离纯化得到化合物86的顺式或反式异构体。86A(峰1，25mg，收集时间9.7-9.9min)；86B(峰2，7mg，收集时间9.9-10.1min)两个对映异构体。MS m/z(ESI)：416.2[M+H]+。
86A：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.50(br，1H)，7.25-7.15(m，7H)，6.93(d，J＝8.4Hz，2H)，6.90(br，1H)，4.33(d，J＝5.6Hz，2H)，3.75(s，3H)，3.57-3.55(m，1H)，2.76(s，3H)，2.51-2.50(m，1H)，1.98-1.96(m，2H)，1.84-1.82(m，2H)，1.56-1.50(m，2H)，1.44-1.36(m，2H).
86B：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.33-7.20(m，4H)，7.20-7.13(m，3H)，6.89(d，J＝8.4Hz，2H)，4.41(s，2H)，3.91-3.90(m，1H)，3.75(s，3H)，2.85(s，3H)，2.55-2.53(m，1H)，1.92-1.89(m，2H)，1.71-1.60(m，6H).
实施例19：N-(((4-氯苯基)氨基)((4-(2，3-二甲基吡啶-4-基)环己基)氨基)亚甲基)甲磺酰胺(化合物87)及其顺反异构体
Figure GPA0000287644910000521
第一步：(2，3-二甲基吡啶-4-基)硼酸87b
将87a(100mg，537.49μmol)、B2pin2(163.83mg，644.99μmol)、KOAc(158.00mg，1.61mmol)和Pd(dppf)Cl2(39.34mg，53.75μmol)置于反应瓶中，加入二氧六环(20mL)，氮气保护下加热至80℃搅拌10h。反应结束后冷却至室温，过滤并将滤液减压浓缩至干，经硅胶柱层析(PE∶EA＝1∶2)分离纯化得87b(60mg)。MS m/z(ESI)：152.1[M+H]+。
第二步：(4-(2，3-二甲基吡啶-4-基)环己-3-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯87c
将87b(80mg，529.91μmol)、2e(182.99mg，529.91μmol)、碳酸钾(146.25mg，1.06mmol)和Pd(dppf)Cl2(58.18mg，79.49μmol)置于反应瓶中，加入水(1.00mL)和二氧六环(5.00mL)，氮气保护下加热至90℃搅拌10h。反应结束后冷却至室温，加水稀释后用EA萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩，经硅胶柱层析分离纯化(PE∶EA＝99∶1-55∶45)得87c(80mg)。MS m/z(ESI)：303.2[M+H]+。
第三步：(4-(2，3-二甲基吡啶-4-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯87d
室温下将87c(80mg，264.54μmol)溶解于甲醇(5mL)中，加入Pd/C(10mg)，于氢氛围下(1atm)搅拌6h。然后过滤，滤液减压浓缩至干得87d的粗品(80mg)，该粗品未经进一步纯化直接用于下一步反应。MS m/z(ESI)：305.2[M+H]+。
第四步：4-(2，3-二甲基吡啶-4-基)环己胺盐酸盐87e
将87d(60mg，197.09μmol)加入4.0mL 4M HCl的二氧六环溶液中，于25℃搅拌1h，然后减压除去溶剂得87e的粗品(50mg)，该粗品未经进一步纯化直接用于下一步反应。MSm/z(ESI)：205.2[M+H]+。
第五步：N-((4-氯苯基)氨基)((4-(2，3-二甲基吡啶-4-基)环己基)氨基)亚甲基)磺酰胺87
将87e(50mg，207.67μmol)、2c(57.89mg，207.67μmol，FR)和DIPEA(53.68mg，415.33μmol)溶解于DMF(5mL)中，加热至125℃反应6h。反应结束后冷却至室温，加水稀释，EA萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩至干，经Prep-HPLC分离纯化化合物87的顺式或反式异构体，87A(峰1，20mg，收集时间8.1-8.4min)；87B(峰2，15mg，收集时间8.6-8.9min)。MS m/z(ESI)：435.1[M+H]+。
87A：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.88(s，1H)，8.21(d，J＝5.2Hz，1H)，7.77(br，1H)，7.43-7.37(m，4H)，7.03(d，J＝5.2Hz，1H)，4.21-4.20(m，1H)，2.93(s，3H)，2.93-2.91(m，1H)，2.44(s，3H)，2.23(s，3H)，1.94-1.93(m，2H)，1.76-1.74(m，2H)，1.61-1.54(m，4H).
87B：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.13(d，J＝5.2Hz，1H)，7.38-7.35(m，2H)，7.32-7.29(m，2H)，7.15-7.09(m，1H)，3.83-3.82(m，1H)，2.97(s，3H)，2.91-2.86(m，1H)，2.49(s，3H)，2.28(s，3H)，2.14-2.13(m，2H)，1.84-1.83(m，2H)，1.58-1.53(m，2H)，1.53-1.48(m，2H).
实施例20：N-(((2-氟苯基)氨基)((4-苯基环己基)氨基)亚甲基)甲磺酰胺(化合物88)及其顺反异构体
Figure GPA0000287644910000531
第一步：N-(2-氟苯基)-N′-(甲磺酰基)硫代氨基亚胺酸甲酯88b
氮气保护下将88a(148mg，1.33mmol)和2b(221.23mg，1.11mmol)溶解于无水THF(7mL)中，冷却至-5℃，再加入1.66mL 1.0M LiHMDS的THF溶液，反应3h后加入饱和氯化铵淬灭反应，EA萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩至干，经硅胶柱层析分离纯化(PE∶EA＝3∶1)得目标产物88b(150mg)。MS m/z(ESI)：263.0[M+H]+。
第二步：N-(((2-氟苯基)氨基)((4-苯基环己基)氨基)亚甲基)甲磺酰胺88
将88b(50mg，190.60μmol)、2h(40.09mg，228.72μmol，FR)和DIPEA(49.27mg，381.21μmol)溶解于DMF(5mL)中，加热至120℃搅拌6h。反应结束后冷却至室温，加水稀释，EA萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩至干，经Prep-HPLC分离纯化得到化合物88的顺式或反式异构体，88A(峰1，10mg，收集时间8.8-9.2min)；88B(峰2，20mg，收集时间9.4-9.6min)。MS m/z(ESI)：390.1[M+H]+。
88A：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.82(br，1H)，7.86(br，1H)，7.34-7.18(m，9H)，4.13-4.12(m，1H)，2.84(s，3H)，2.63-2.60(m，1H)，1.95-1.93(m，2H)，1.74-1.58(m，6H).
88B：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.74(br，1H)，7.16-7.34(m，10H)，3.75-3.73(m，1H)，2.83(s，3H)，2.51-2.50(m，1H)，2.07-2.03(m，2H)，1.85-1.83(m，2H)，1.54-1.40(m，4H).
实施例21：N-(((2，4-二氟苯基)氨基)((4-(4-甲氧基苯基)环己基)氨基)亚甲基)甲磺酰胺(化合物89)及其顺反异构体
Figure GPA0000287644910000541
第一步：N-(2，4-二氟苯基)-N′-(甲基磺酰基)硫代氨基亚胺酸甲酯89b
将89a(777.31mg，6.02mmol)和2b(1.0g，5.02mmol)溶解于THF(10mL)中，冷却至0℃，缓慢加入LiHMDS(5.02mmol，21mL)，加毕移至室温反应5h。反应结束后加水淬灭反应，减压蒸除溶剂，经硅胶柱层析分离纯化(PE∶EA＝75∶25)得到89b(578mg)。
第二步：N-(((2，4-二氟苯基)氨基)((4-(4-甲氧基苯基)环己基)氨基)亚甲基)甲磺酰胺89
室温下，将18d(168.42mg，661.82μmol，)和89b(214.81mg，728.01μmol，)溶解于DMF(5.0mL)中，随后加入DIPEA(426mg，3.3mmol)，加毕升至100℃反应27h。反应结束后冷却至室温，EtOAc稀释并用水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸除溶剂，经Prep-HPLC分离纯化得到化合物89的顺式或反式异构体，89A(峰1)和89B(峰2)。上述的89A和89B分别经Prep-HPLC纯化得到高纯度的89A(50mg，收集时间7.6-8.0min)和89B(43mg，收集时间11.3-11.5min)。MS m/z(ESI)：438.1[M+H]+。
89A：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.73(br，1H)，7.41(br，1H)，7.03-6.96(m，4H)，6.84(d，J＝8.8Hz，2H)，4.64(br，1H)，4.13(br，1H)，3.79(s，3H)，3.05(s，3H)，2.56-2.50(m，1H)，1.91-1.87(m，2H)，1.78-1.64(m，6H).
89B：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.68(br，1H)，7.33(br，1H)，7.09(d，J＝8.8Hz，2H)，7.01-6.95(m，2H)，6.85-6.82(m，2H)，4.28(br，1H)，3.83(br，1H)，3.78(s，3H)，3.06(s，3H)，2.42-2.36(m，1H)，2.14-2.11(m，2H)，1.92-1.89(m，2H)，1.60-1.51(m，2H)，1.26-1.17(m，2H).
本发明中化合物(化合物5和6除外)采用Aglient 1260型HPLC分离纯化，柱温均为25℃，其它分离条件如下表所示：
Figure GPA0000287644910000551
Figure GPA0000287644910000561
Figure GPA0000287644910000571
生物学评价
以下实施例进一步描述解释本发明，但这些实施例并非意味着限制本发明的范围。
实验例1.Hela细胞内IDO酶抑制活性的测定
采用NFK Green法测定化合物对细胞内IDO酶活性的影响。
试剂：NFK Green荧光染料(NTRC)；L-色氨酸(Sigma-Aldrich)；RecombinantHuman IFN-gamma Protein(R&D systems)
实验方法：
细胞培养：肿瘤细胞体外单层培养，培养条件为：Hela细胞，DMEM加10％胎牛血清，于37℃、含5％CO2的培养箱中培养。一周2-3次用胰酶-EDTA进行消化处理传代。当细胞呈指数生长期时，收取细胞，计数，铺板。调整细胞浓度(Hela细胞10000个/孔)，以70μL/孔的量接种细胞至96孔板相应孔中。在96孔板盖上做好标记放至培养箱中培养24h。设置不加细胞的试验孔作为阴性对照组。
化合物配制：用DMSO溶解待测化合物制成母液，吸取适量母液至培养液中混匀，将药品溶液配制为相应的孵育浓度。每孔加入10μL配制好的化合物溶液，继续孵育细胞1h。
IDO刺激以及底物添加：加入10μL 500ng/mL IFN-γ(Recombinant Human IFN-gamma Protein)(溶解于完全培养基)，同时加入10μL无菌的0.5mM的L-色氨酸溶液(溶解于20mM Hepes)，孵育48h。
检测：孵育完成后，把25μL上清转入384孔板中，每孔加入5μL NFK Green，加盖37℃孵育4h。酶标仪检测荧光，Ex./Em.＝400±25nm/510±20nm。
数据处理：化合物抑制率(％)＝(1-Savg/Cavg)×100％；Savg为待测化合物荧光读数平均值，Cavg为阴性对照组荧光读数平均值，IC50由GraphPad Prism软件计算。
结果：
表1.本发明化合物对Hela细胞内IDO酶活性抑制IC50
化合物编号 IC<sub>50</sub>(nM)
2 7.5
2A 9.1
3 39.4
4A 21.2
5A 15.7
6A 2.2
6B 33.3
8 6.1
9 9.4
10 4.3
18A 0.88
25A 10.0
36A 17.4
87A 5.5
89A 7.0
由表1可以看出，本发明化合物对Hela细胞内IDO酶具有明显的抑制作用。
实验例2：hERG实验
采用PredictorTM hERG Fluorescence Polarization Assay Kit(生产厂家：ThermoFisher)，按照试剂盒说明，测试化合物对hERG钾离子通道的抑制作用，测试浓度为10μM，试验结果见表2。
表2化合物对hERG的抑制试验结果
化合物 10μM的抑制率(％)
2A 9.96±11.83
4A 38.05±8.64
25A 19.33±2.80
89A 7.51±0.82
结果表明，所测试的化合物2A、4A、25A和89A对hERG无明显的抑制作用，对导致心脏QT间期延长的可能性小。
实验例3：CYP酶抑制试验
CYP450是药物代谢中最重要的酶系统，参与代谢的酶与药物相互作用，其中最主要的为CYP1A2、CYP2D6和CYP3A4。在对CYP450酶的抑制测试中，采用P450-GloTM CYP1A2Screening System、
Figure GPA0000287644910000592
CYP2D6Cyan Screening Kit和
Figure GPA0000287644910000593
CYP3A4Red ScreeningKit，按照试剂盒说明，分别测定化合物对CYP1A2、CYP2D6和CYP3A4的抑制活性，测试浓度为1μM和10μM。测试结果见表3。
表3化合物对CYP酶的抑制试验结果
Figure GPA0000287644910000591
结果表明，化合物2A、4A、25A、87A和89A对CYP1A2，CYP2D6，CYP3A4酶无明显抑制作用。
除本文中描述的那些外，根据前述描述，本发明的多种修改也意图落入所附权利要求书的范围内。本申请中所引用的各参考文献(包括所有专利、专利申请、期刊文章、书籍及任何其它公开)均以其整体援引加入本文。

Claims (32)

1.式I所示的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学可接受的盐，或者所述化合物的稳定同位素衍生物：
Figure FDA0003956414020000011
其中：
n＝0或1；
R1选自C6-C10芳基或5-10元杂芳基；所述的C6-C10芳基、5-10元杂芳基任选地被下列取代基取代：卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；所述的C1-C4烷氧基任选地被下列取代基取代：-NR7R8；
R2和R3各自独立地选自氢或C1-C6烷基；
R4和R5为氢；
R6选自C6-C14芳基、5-14元杂芳基或-CH2-C6-C14芳基；所述的C6-C14芳基、5-14元杂芳基、-CH2-C6-C14芳基可任选地被下列取代基取代：OH、卤素、CN或C1-C6烷氧基；所述的C1-C6烷氧基任选地被下列取代基取代：C1-C6羟烷基；
R7和R8各自独立地选自氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
X为NR11；
R11选自CN或-SO2R12，
R12选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基。
2.权利要求1所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学可接受的盐，或者所述化合物的稳定同位素衍生物，其中，R1选自苯基、喹啉基、吡啶基或吲唑基，所述的苯基、喹啉基、吡啶基、吲唑基任选地被下述取代基取代：氟、氯、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、-OCH2CH2NH(CH3)或-OCH2CH2N(CH3)2。
3.权利要求2所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学可接受的盐，或者所述化合物的稳定同位素衍生物，其中，R1选自苯基、对甲氧基苯基、喹啉基、吡啶基、
Figure FDA0003956414020000021
Figure FDA0003956414020000022
4.权利要求1-3任一项所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学可接受的盐，或者所述化合物的稳定同位素衍生物，其中，R2和R3各自独立地选自氢和C1-C4烷基。
5.权利要求4所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学可接受的盐，或者所述化合物的稳定同位素衍生物，其中，R2和R3各自独立地选自氢、甲基、乙基、丙基。
6.权利要求5所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学可接受的盐，或者所述化合物的稳定同位素衍生物，其中，R2和R3各自独立地选自氢和甲基。
7.权利要求1-3或5-6任一项所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学可接受的盐，或者所述化合物的稳定同位素衍生物，其中，R6选自C6-C10芳基、5-10元杂芳基、-CH2-C6-C10芳基；所述的C6-C10芳基、5-10元杂芳基、-CH2-C6-C10芳基可任选地被下列取代基取代：OH、卤素、CN或C1-C4烷氧基；所述的C1-C4烷氧基任选地被下列取代基取代：C1-C4羟烷基。
8.权利要求4所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学可接受的盐，或者所述化合物的稳定同位素衍生物，其中，R6选自C6-C10芳基、5-10元杂芳基、-CH2-C6-C10芳基；所述的C6-C10芳基、5-10元杂芳基、-CH2-C6-C10芳基可任选地被下列取代基取代：OH、卤素、CN或C1-C4烷氧基；所述的C1-C4烷氧基任选地被下列取代基取代：C1-C4羟烷基。
9.权利要求7所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学可接受的盐，或者所述化合物的稳定同位素衍生物，其中，R6选自苯基和吡啶基，所述的苯基、吡啶基可任选地被下列取代基取代：氟、氯、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、CN或-OCH2CH2OH。
10.权利要求9所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学可接受的盐，或者所述化合物的稳定同位素衍生物，其中，R6为苯基，所述苯基任选地被氟、氯、甲氧基或CN取代。
11.权利要求1-3、5-6或8-10任一项所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学可接受的盐，或者所述化合物的稳定同位素衍生物，其中，R7和R8各自独立地选自氢、C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基。
12.权利要求4所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学可接受的盐，或者所述化合物的稳定同位素衍生物，其中，R7和R8各自独立地选自氢、C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基。
13.权利要求7所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学可接受的盐，或者所述化合物的稳定同位素衍生物，其中，R7和R8各自独立地选自氢、C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基。
14.权利要求11所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学可接受的盐，或者所述化合物的稳定同位素衍生物，其中，R7和R8各自独立地选自氢和C1-C4烷基。
15.权利要求14所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学可接受的盐，或者所述化合物的稳定同位素衍生物，其中，R7和R8各自独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基。
16.权利要求15所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学可接受的盐，或者所述化合物的稳定同位素衍生物，其中，R7和R8为甲基。
17.权利要求1-3、5-6、8-10或12-16任一项所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学可接受的盐，或者所述化合物的稳定同位素衍生物，其中，
R12选自C1-C4烷基和C3-C6环烷基。
18.权利要求1-3、5-6、8-10或12-16任一项所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学可接受的盐，或者所述化合物的稳定同位素衍生物，其中，R11选自CN、-SO2Me、-SO2Et、-SO2Pr或者-SO2-i-Pr。
19.权利要求1-3、5-6、8-10或12-16任一项所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学可接受的盐，或者所述化合物的稳定同位素衍生物，其中，X选自N-SO2Me和N-CN。
20.权利要求1-3、5-6、8-10或12-16任一项所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学可接受的盐，或者所述化合物的稳定同位素衍生物，所述的化合物具有式II的结构：
Figure FDA0003956414020000051
其中，R1、R5、R6和X如权利要求1-3或7-19任一项所定义。
21.权利要求20的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学可接受的盐，或者所述化合物的稳定同位素衍生物，所述的化合物具有II-1或II-2的结构：
Figure FDA0003956414020000052
其中，R1、R5、R6和X如权利要求1-3或7-19任一项所定义。
22.权利要求1-3、5-6、8-10或12-16任一项的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学可接受的盐，或者所述化合物的稳定同位素衍生物，所述的化合物具有式III的结构：
Figure FDA0003956414020000053
其中，R1、R2、R3、R5、R6和X如权利要求1-19任一项所定义。
23.权利要求22的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学可接受的盐，或者所述化合物的稳定同位素衍生物，所述的化合物具有式III-1或III-2的结构：
Figure FDA0003956414020000054
其中，R1、R2、R3、R5、R6和X如权利要求1-19任一项所定义。
24.权利要求1-3、5-6、8-10或12-16任一项的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学可接受的盐，或者所述化合物的稳定同位素衍生物，所述的化合物具有式IV的结构：
Figure FDA0003956414020000061
其中，R1、R4、R5、R6和X如权利要求1-19任一项所定义。
25.权利要求24的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学可接受的盐，或者所述化合物的稳定同位素衍生物，所述的化合物具有式IV-1或IV-2的结构：
Figure FDA0003956414020000062
其中，R1、R4、R5、R6和X如权利要求1-19任一项所定义。
26.权利要求1-25任一项所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学可接受的盐，所述的化合物选自：
Figure FDA0003956414020000063
Figure FDA0003956414020000071
Figure FDA0003956414020000081
27.药物组合物，其包含预防或治疗有效量的权利要求1-26任一项所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体或其混合物，或其药学上可接受的盐、稳定同位素衍生物，以及一种或多种药学上可接受的载体。
28.权利要求27的药物组合物，其通过口服、静脉内、动脉内、皮下、腹膜内、肌内或经皮途径给药。
29.一种药物制剂，其包含权利要求1-26任一项的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐，或者，所述化合物的稳定同位素衍生物，或权利要求27或28任一项所述的药物组合物。
30.权利要求1-26任一项所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体或其混合物，或其药学上可接受的盐、稳定同位素衍生物，或权利要求27或28任一项所述的药物组合物，或权利要求29所述的药物制剂在制备用于预防或治疗与IDO活性相关或IDO介导的免疫抑制相关的疾病的药物中的用途。
31.权利要求30所述的用途，其中，所述的与IDO活性相关或IDO介导的免疫抑制相关的疾病包括但不限于肿瘤、抑郁症、老年痴呆症。
32.权利要求31所述的用途，其中，所述肿瘤包括但不限于：脑瘤、肺癌、鳞状上皮细胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、胰腺癌、乳腺癌、头颈癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、直肠癌、肝癌、肾癌、食管腺癌、食管鳞状细胞癌、前列腺癌、雌性生殖道癌、原位癌、淋巴瘤、神经纤维瘤、甲状腺癌、骨癌、皮肤癌、脑癌、结肠癌、睾丸癌、胃肠道间质瘤、前列腺肿瘤、肥大细胞肿瘤、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、胶质瘤或肉瘤。
CN201980005190.7A 2018-01-19 2019-01-04 脒类和胍类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 Active CN111247119B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2018100533339 2018-01-19
CN201810053333 2018-01-19
PCT/CN2019/070339 WO2019141095A1 (zh) 2018-01-19 2019-01-04 脒类和胍类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN111247119A CN111247119A (zh) 2020-06-05
CN111247119B true CN111247119B (zh) 2023-02-03

Family

ID=67300932

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201980005190.7A Active CN111247119B (zh) 2018-01-19 2019-01-04 脒类和胍类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN111247119B (zh)
WO (1) WO2019141095A1 (zh)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2493862A1 (en) * 2009-10-28 2012-09-05 Newlink Genetics Corporation Imidazole derivatives as ido inhibitors
CN105111210A (zh) * 2011-04-15 2015-12-02 新联基因公司 用作ido抑制剂的稠合咪唑衍生物
CN105517999A (zh) * 2013-07-11 2016-04-20 百时美施贵宝公司 Ido抑制剂
CN106999450A (zh) * 2014-11-05 2017-08-01 弗莱塞斯生物科学公司 免疫调节剂

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3215141A4 (en) * 2014-11-05 2018-06-06 Flexus Biosciences, Inc. Immunoregulatory agents
UY36390A (es) * 2014-11-05 2016-06-01 Flexus Biosciences Inc Compuestos moduladores de la enzima indolamina 2,3-dioxigenasa (ido), sus métodos de síntesis y composiciones farmacéuticas que los contienen
CN107021929A (zh) * 2016-01-29 2017-08-08 苏州国匡医药科技有限公司 一类新型ido抑制剂、制备方法、药物组合物及其用途
GB201602934D0 (en) * 2016-02-19 2016-04-06 Cancer Res Inst Royal Compounds
WO2017192844A1 (en) * 2016-05-04 2017-11-09 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
WO2017192840A1 (en) * 2016-05-04 2017-11-09 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2493862A1 (en) * 2009-10-28 2012-09-05 Newlink Genetics Corporation Imidazole derivatives as ido inhibitors
CN105111210A (zh) * 2011-04-15 2015-12-02 新联基因公司 用作ido抑制剂的稠合咪唑衍生物
CN105517999A (zh) * 2013-07-11 2016-04-20 百时美施贵宝公司 Ido抑制剂
CN106999450A (zh) * 2014-11-05 2017-08-01 弗莱塞斯生物科学公司 免疫调节剂

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Design, synthesis, and application of chiral electron-poor guanidines as hydrogen-bonding catalysts for the Michael reaction;Karen Thai等;《Tetrahedron: Asymmetry》;20100518;第21卷;第751-756页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN111247119A (zh) 2020-06-05
WO2019141095A1 (zh) 2019-07-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA3029857C (en) Aromatic acetylene or aromatic ethylene compound, intermediate, preparation method, pharmaceutical composition and use thereof
CN110167939B (zh) 吡咯并[2,3-c]吡啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
US10442782B2 (en) Kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
KR20210121168A (ko) 복소환식 화합물인 벤조피리돈 및 그 사용
CN108516958B (zh) 稠环衍生物、其制备方法、中间体、药物组合物及应用
CN107674013B (zh) 多环化合物、其制备方法、药物组合物及应用
WO2016131381A1 (en) Fused-ring compounds, pharmaceutical composition and uses thereof
TW202003466A (zh) 人類整合素α４β７拮抗劑
CN111163774A (zh) 细菌外排泵抑制剂
EP3929185A1 (en) Nitrogen-containing fused cyclic compound, preparation method therefor and use thereof
JP7530510B2 (ja) Ｒｎａヘリカーゼｄｈｘ３３を阻害する多環式化合物及びその応用
EP3412664B1 (en) Heterocyclic sulfonamide derivative and medicine containing same
CN114409656A (zh) Pim激酶抑制剂
CN109641909B (zh) 雷帕霉素信号通路抑制剂的机理靶标及其治疗应用
CN112513011B (zh) 苯衍生物
EP3737683A1 (en) Inhibitors of low molecular weight protein tyrosine phosphatase (lmptp) and uses thereof
JP7152078B2 (ja) ホウ酸塩ベースの薬物およびその使用
CN111247119B (zh) 脒类和胍类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
JPWO2019235553A1 (ja) アゼチジン誘導体及びそのプロドラッグ
CN111630043B (zh) 含环化合物、其制备方法及其在医药上的应用
CN111630048B (zh) 脒类和胍类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
KR20240168948A (ko) 바이사이클릭 헤테로아릴 화합물들 및 이의 용도들
AU2022262335A1 (en) Compounds as pd1/pd-l1 inhibitors and methods thereof
TW201404772A (zh) 噁唑烷酮類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
WO2022166990A1 (zh) 用于抗肿瘤的药物组合

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant