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CN111214453B - 一种阿法骨化醇软胶囊及其制备方法 - Google Patents

一种阿法骨化醇软胶囊及其制备方法 Download PDF

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CN111214453B CN202010153122.XA CN202010153122A CN111214453B CN 111214453 B CN111214453 B CN 111214453B CN 202010153122 A CN202010153122 A CN 202010153122A CN 111214453 B CN111214453 B CN 111214453B
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Abstract

本发明属于医药制备技术领域，具体涉及一种阿法骨化醇软胶囊及其制备方法。由胶囊外壳液和胶囊内容物制备而成；其中，所述胶囊内容物包括：阿法骨化醇、中链甘油三酸酯、抗坏血酸棕榈酸酯、麦醇溶蛋白、聚乙二醇、磷脂、月桂酸单甘酯；所述胶囊外壳液的组分包括：明胶、甘油、水、羟苯乙酯、海藻酸钠、壳聚糖。其制备方法简单，制成的阿法骨化醇软胶囊稳定性、生物利用度均较好，适于推广应用。

Description

一种阿法骨化醇软胶囊及其制备方法
技术领域
本发明属于医药制备技术领域，具体涉及一种阿法骨化醇软胶囊及其制备方法。
背景技术
阿法骨化醇(Alfacalcidol)是骨化三醇类似物，只需在肝脏羟化即成为具有活性的1α，25-(0H)2D3。可增加小肠和肾小管对钙的重吸收，抑制甲状旁腺增生，减少甲状旁腺激素合成与释放，抑制骨吸收；增加转化生长因子-B(TGF-B)和胰岛素样生长因子-I(1GF-I)合成，促进胶原和骨基质蛋白合成；调节肌肉钙代谢，促进肌细胞分化，增强肌力，增加神经肌肉协调性，减少跌倒倾向。阿法骨化醇在人体内起调节钙、磷的平衡作用，并能增加钙和磷在肠道的吸收，降低血浆中甲状旁腺激素水平，以及改善妇女绝经和使用激素类药物引起骨质疏松。适用于骨质疏松症及各种原因造成的佝偻病、骨软化症。
有研究表明，口服后阿法骨化醇在人体内半衰期短，为了维持稳定的血药浓度，在24小时内需要多次给药，顺应性差。胶囊剂可掩盖药物的不良气味，易于吞服；能提高药物的稳定性及生物利用度；还能定时定位释放药物，并能弥补其他固体剂型的不足，应用广泛。
软胶囊由内容物和囊壳组成，囊壳的成分一般由基质，增塑剂，防腐剂，遮光剂，色素，溶剂组成，基质一般为明胶，增塑剂为甘油、山梨醇、山梨醇等，防腐剂为对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸乙酯，对羟基苯甲酸丙酯，对羟基苯甲酸丁酯，山梨酸钾等，遮光剂为二氧化钛，色素有奎蓝，红氧化铁，二氧化锰，黑氧化铁，苋菜红等，溶剂为水。内容物组成一般为药物和溶剂。该剂型特点决定了胶囊壳内装药物与外界隔绝，同时软胶囊具有可塑性和弹性，可防潮、防氧化、避光，并可提高药物的稳定性，外观精美，易受病人接受。
但是，阿法骨化醇稳定性较差，尽管将其制备成软胶囊后可在一定程度上提高其稳定性，但是现有的阿法骨化醇软胶囊稳定性仍不够理想，还是存在稳定性差、生物利用度低的缺陷。
如现有技术中，中国专利申请CN 103110606A公开了一种阿法骨化醇软胶囊及其制备方法。该阿法骨化醇软胶囊的内容物由以下重量份的组分组成：油性基质、抗氧剂、阿法骨化醇；所述油性基质为中链甘油三酸酯。其制成的阿法骨化醇软胶囊的稳定性好，但其生物利用度并不得而知。
因此，有必要对阿法骨化醇软胶囊制剂进行进一步的研究改进，以获得稳定性差、生物利用度均较好的技术。
发明内容
为克服以上技术问题，本发明提供了一种阿法骨化醇软胶囊，其制备方法简单，制成的阿法骨化醇软胶囊稳定性、生物利用度均较好，适于推广应用。
为实现以上目的，本发明提供的技术方案如下：
一种阿法骨化醇软胶囊，由胶囊外壳液和胶囊内容物制备而成；
其中，所述胶囊内容物包括：阿法骨化醇、中链甘油三酸酯、抗坏血酸棕榈酸酯、麦醇溶蛋白、聚乙二醇、磷脂、月桂酸单甘酯；
所述胶囊外壳液的组分包括：明胶、甘油、水、羟苯乙酯、海藻酸钠、壳聚糖；
所述羟苯乙酯的用量为明胶质量的0.2-0.5％；优选为0.4％；
所述海藻酸钠与壳聚糖的总质量为明胶质量的5-10％，所述海藻酸钠与壳聚糖质量比为1-2:1。
所述甘油的用量为明胶质量的20-50％，优选为30％；
所述水与明胶的质量比为1-2：1，优选为1：1；
优选地，按照重量份数计，所述胶囊内容物包括：阿法骨化醇0.0001-0.005份、中链甘油三酸酯500-1200份、抗坏血酸棕榈酸酯0.1-5份、麦醇溶蛋白50-100份、聚乙二醇10-50份、磷脂5-20份、月桂酸单甘酯1-10份；
优选地，按照重量份数计，所述胶囊内容物包括：阿法骨化醇0.0005-0.001份、中链甘油三酸酯800-1000份、抗坏血酸棕榈酸酯0.5-2份、麦醇溶蛋白60-80份、聚乙二醇10-30份、磷脂3-6份、月桂酸单甘酯2-5份；
优选地，所述聚乙二醇的分子量M＝400-2000；优选为M＝800；
优选地，所述磷脂与月桂酸单甘酯的质量比为2-5:1；
本发明的另一目的在于提供所述阿法骨化醇软胶囊的制备方法，包括以下步骤：
(1)取中链甘油三酸酯与抗坏血酸棕榈酸酯、麦醇溶蛋白、聚乙二醇、磷脂、月桂酸单甘酯混合，得混合物1；
(2)在氮气保护下，向混合物1中加入阿法骨化醇，搅拌，得胶囊内容物；
(3)将明胶溶解于热水中，添加甘油、羟苯乙酯、海藻酸钠、壳聚糖，得到胶囊外壳液；
(4)将胶囊内容物、胶囊外壳液制备成软胶囊，冷风中定型、洗丸、干燥、包装即得所述的阿法骨化醇软胶囊。
优选地，步骤(2)中，所述搅拌的转速为2000-3000rpm；
优选地，步骤(3)中，所述热水的温度为60-80℃；
优选地，步骤(4)中，所述冷风定性的温度为18-25℃、湿度为40-50％。
与现有技术比，本发明的技术优势在于：
(1)本发明提供的阿法骨化醇软胶囊具有稳定性、生物利用度均较好的技术优势，适于推广应用；
(2)中链甘油三酸酯能够有效分散阿法骨化醇，同时磷脂、月桂酸单甘酯、聚乙二醇的使用能够有效提高胶囊内容物的稳定性使其制成微乳剂后装入软胶囊，可大提高其生物利用度；
(3)本发明中使用的麦醇溶蛋白对阿法骨化醇起到了较好的保护性，软胶囊服用以后，能够控制阿法骨化醇具有良好的释放性，有效达到有效血药浓度。
具体实施方式
实施例1
一种阿法骨化醇软胶囊，由胶囊外壳液和胶囊内容物制备而成；
其中，按照重量份数计，所述胶囊内容物包括：阿法骨化醇0.0005份、中链甘油三酸酯1000份、抗坏血酸棕榈酸酯0.8份、麦醇溶蛋白80份、聚乙二醇30份、磷脂20份、月桂酸单甘酯10份；
所述胶囊外壳液的组分包括：明胶、甘油、水、羟苯乙酯、海藻酸钠、壳聚糖；
所述羟苯乙酯的用量为明胶质量的0.4％；
所述海藻酸钠与壳聚糖的总质量为明胶质量的7％，所述海藻酸钠与壳聚糖质量比为1.5：1；所述甘油的用量为明胶质量的30％；所述水与明胶的质量比为1：1；
所述聚乙二醇的分子量M＝800；
所述阿法骨化醇软胶囊的制备方法，包括以下步骤：
(1)取中链甘油三酸酯与抗坏血酸棕榈酸酯、麦醇溶蛋白、聚乙二醇、磷脂、月桂酸单甘酯混合，得混合物1；
(2)在氮气保护下，向混合物1中加入阿法骨化醇，2500rpm下搅拌，得胶囊内容物；
(3)将明胶溶解于70℃热水中，添加甘油、羟苯乙酯、海藻酸钠、壳聚糖，得到胶囊外壳液；
(4)用全自动软胶囊机将胶囊内容物、胶囊外壳液制备成软胶囊，温度为20℃、湿度为45％下冷风中定型、洗丸、干燥、包装，即得所述的阿法骨化醇软胶囊。
实施例2
一种阿法骨化醇软胶囊，由胶囊外壳液和胶囊内容物制备而成；
其中，按照重量份数计，所述胶囊内容物包括：阿法骨化醇0.0001份、中链甘油三酸酯500份、抗坏血酸棕榈酸酯0.5份、麦醇溶蛋白50份、聚乙二醇10份、磷脂5份、月桂酸单甘酯1份；
所述胶囊外壳液的组分包括：明胶、甘油、水、羟苯乙酯、海藻酸钠、壳聚糖；
所述羟苯乙酯的用量为明胶质量的0.2％；
所述海藻酸钠与壳聚糖的总质量为明胶质量的5％，所述海藻酸钠与壳聚糖质量比为1:1；所述甘油的用量为明胶质量的20％；所述水与明胶的质量比为2：1；
所述聚乙二醇的分子量M＝400；
所述阿法骨化醇软胶囊的制备方法，包括以下步骤：
(1)取中链甘油三酸酯与抗坏血酸棕榈酸酯、麦醇溶蛋白、聚乙二醇、磷脂、月桂酸单甘酯混合，得混合物1；
(2)在氮气保护下，向混合物1中加入阿法骨化醇，2000rpm下搅拌，得胶囊内容物；
(3)将明胶溶解于60℃热水中，添加甘油、羟苯乙酯、海藻酸钠、壳聚糖，得到胶囊外壳液；
(4)用全自动软胶囊机将胶囊内容物、胶囊外壳液制备成软胶囊，温度为18℃、湿度为40％下冷风中定型、洗丸、干燥、包装，即得所述的阿法骨化醇软胶囊。
实施例3
一种阿法骨化醇软胶囊，由胶囊外壳液和胶囊内容物制备而成；
其中，按照重量份数计，所述胶囊内容物包括：阿法骨化醇0.005份、中链甘油三酸酯1200份、抗坏血酸棕榈酸酯2份、麦醇溶蛋白100份、聚乙二醇50份、磷脂6份、月桂酸单甘酯2份；
所述胶囊外壳液的组分包括：明胶、甘油、水、羟苯乙酯、海藻酸钠、壳聚糖；
所述羟苯乙酯的用量为明胶质量的0.5％；
所述海藻酸钠与壳聚糖的总质量为明胶质量的10％，所述海藻酸钠与壳聚糖质量比为2:1；所述甘油的用量为明胶质量的50％；所述水与明胶的质量比为1：1；
所述聚乙二醇的分子量M＝2000；
所述阿法骨化醇软胶囊的制备方法，包括以下步骤：
(1)取中链甘油三酸酯与抗坏血酸棕榈酸酯、麦醇溶蛋白、聚乙二醇、磷脂、月桂酸单甘酯混合，得混合物1；
(2)在氮气保护下，向混合物1中加入阿法骨化醇，3000rpm下搅拌，得胶囊内容物；
(3)将明胶溶解于80℃热水中，添加甘油、羟苯乙酯、海藻酸钠、壳聚糖，得到胶囊外壳液；
(4)用全自动软胶囊机将胶囊内容物、胶囊外壳液制备成软胶囊，温度为25℃、湿度为50％下冷风中定型、洗丸、干燥、包装，即得所述的阿法骨化醇软胶囊。
实施例4
一种阿法骨化醇软胶囊，由胶囊外壳液和胶囊内容物制备而成；
其中，按照重量份数计，所述胶囊内容物包括：阿法骨化醇0.001份、中链甘油三酸酯800份、抗坏血酸棕榈酸酯5份、麦醇溶蛋白60份、聚乙二醇10份、磷脂6份、月桂酸单甘酯3份；
所述胶囊外壳液的组分包括：明胶、甘油、水、羟苯乙酯、海藻酸钠、壳聚糖；所述羟苯乙酯的用量为明胶质量的0.4％；
所述海藻酸钠与壳聚糖的总质量为明胶质量的6％，所述海藻酸钠与壳聚糖质量比为1:1
所述甘油的用量为明胶质量的30％；所述水与明胶的质量比为1：1；
所述聚乙二醇的分子量M＝1000；
所述阿法骨化醇软胶囊的制备方法，包括以下步骤：
(1)取中链甘油三酸酯与抗坏血酸棕榈酸酯、麦醇溶蛋白、聚乙二醇、磷脂、月桂酸单甘酯混合，得混合物1；
(2)在氮气保护下，向混合物1中加入阿法骨化醇，2000rpm下搅拌，得胶囊内容物；
(3)将明胶溶解于80℃热水中，添加甘油、羟苯乙酯、海藻酸钠、壳聚糖，得到胶囊外壳液；
(4)用全自动软胶囊机将胶囊内容物、胶囊外壳液制备成软胶囊，温度为25℃、湿度为50％下冷风中定型、洗丸、干燥、包装，即得所述的阿法骨化醇软胶囊。
对比例1
与实施例1相比，不同点在于将麦醇溶蛋白替换为花生蛋白。
一种阿法骨化醇软胶囊，由胶囊外壳液和胶囊内容物制备而成；
其中，按照重量份数计，所述胶囊内容物包括：阿法骨化醇0.0005份、中链甘油三酸酯1000份、抗坏血酸棕榈酸酯0.8份、花生蛋白80份、聚乙二醇30份、磷脂20份、月桂酸单甘酯10份；
所述胶囊外壳液的组分包括：明胶、甘油、水、羟苯乙酯、海藻酸钠、壳聚糖；
所述羟苯乙酯的用量为明胶质量的0.4％；
所述海藻酸钠与壳聚糖的总质量为明胶质量的7％，所述海藻酸钠与壳聚糖质量比为1.5：1；所述甘油的用量为明胶质量的30％；所述水与明胶的质量比为1：1；
所述聚乙二醇的分子量M＝800；
所述阿法骨化醇软胶囊的制备方法，包括以下步骤：
(1)取中链甘油三酸酯与抗坏血酸棕榈酸酯、花生蛋白、聚乙二醇、磷脂、月桂酸单甘酯混合，得混合物1；
(2)在氮气保护下，向混合物1中加入阿法骨化醇，2500rpm下搅拌，得胶囊内容物；
(3)将明胶溶解于70℃热水中，添加甘油、羟苯乙酯、海藻酸钠、壳聚糖，得到胶囊外壳液；
(4)用全自动软胶囊机将胶囊内容物、胶囊外壳液制备成软胶囊，温度为20℃、湿度为45％下冷风中定型、洗丸、干燥、包装，即得所述的阿法骨化醇软胶囊。
对比例2
与实施例1相比，不同点在于用月桂酸单甘酯替换磷脂。
一种阿法骨化醇软胶囊，由胶囊外壳液和胶囊内容物制备而成；
其中，按照重量份数计，所述胶囊内容物包括：阿法骨化醇0.0005份、中链甘油三酸酯1000份、抗坏血酸棕榈酸酯0.8份、麦醇溶蛋白80份、聚乙二醇30份、月桂酸单甘酯30份；
所述胶囊外壳液的组分包括：明胶、甘油、水、羟苯乙酯、海藻酸钠、壳聚糖；
所述羟苯乙酯的用量为明胶质量的0.4％；
所述海藻酸钠与壳聚糖的总质量为明胶质量的7％，所述海藻酸钠与壳聚糖质量比为1.5：1；所述甘油的用量为明胶质量的30％；所述水与明胶的质量比为1：1；
所述聚乙二醇的分子量M＝800；
所述阿法骨化醇软胶囊的制备方法，包括以下步骤：
(1)取中链甘油三酸酯与抗坏血酸棕榈酸酯、麦醇溶蛋白、聚乙二醇、月桂酸单甘酯混合，得混合物1；
(2)在氮气保护下，向混合物1中加入阿法骨化醇，2500rpm下搅拌，得胶囊内容物；
(3)将明胶溶解于70℃热水中，添加甘油、羟苯乙酯、海藻酸钠、壳聚糖，得到胶囊外壳液；
(4)用全自动软胶囊机将胶囊内容物、胶囊外壳液制备成软胶囊，温度为20℃、湿度为45％下冷风中定型、洗丸、干燥、包装，即得所述的阿法骨化醇软胶囊。
对比例3
与实施例1相比，不同点在于用磷脂替换月桂酸单甘酯。
一种阿法骨化醇软胶囊，由胶囊外壳液和胶囊内容物制备而成；
其中，按照重量份数计，所述胶囊内容物包括：阿法骨化醇0.0005份、中链甘油三酸酯1000份、抗坏血酸棕榈酸酯0.8份、麦醇溶蛋白80份、聚乙二醇30份、磷脂30份；
所述胶囊外壳液的组分包括：明胶、甘油、水、羟苯乙酯、海藻酸钠、壳聚糖；
所述羟苯乙酯的用量为明胶质量的0.4％；
所述海藻酸钠与壳聚糖的总质量为明胶质量的7％，所述海藻酸钠与壳聚糖质量比为1.5：1；所述甘油的用量为明胶质量的30％；所述水与明胶的质量比为1：1；
所述聚乙二醇的分子量M＝800；
所述阿法骨化醇软胶囊的制备方法，包括以下步骤：
(1)取中链甘油三酸酯与抗坏血酸棕榈酸酯、麦醇溶蛋白、聚乙二醇、磷脂混合，得混合物1；
(2)在氮气保护下，向混合物1中加入阿法骨化醇，2500rpm下搅拌，得胶囊内容物；
(3)将明胶溶解于70℃热水中，添加甘油、羟苯乙酯、海藻酸钠、壳聚糖，得到胶囊外壳液；
(4)用全自动软胶囊机将胶囊内容物、胶囊外壳液制备成软胶囊，温度为20℃、湿度为45％下冷风中定型、洗丸、干燥、包装，即得所述的阿法骨化醇软胶囊。
对比例4
与实施例1相比，不同点在于用玉米胚芽油替换中链甘油三酸酯。
一种阿法骨化醇软胶囊，由胶囊外壳液和胶囊内容物制备而成；
其中，按照重量份数计，所述胶囊内容物包括：阿法骨化醇0.0005份、玉米胚芽油1000份、抗坏血酸棕榈酸酯0.8份、麦醇溶蛋白80份、聚乙二醇30份、磷脂20份、月桂酸单甘酯10份；
所述胶囊外壳液的组分包括：明胶、甘油、水、羟苯乙酯、海藻酸钠、壳聚糖；
所述羟苯乙酯的用量为明胶质量的0.2-0.5％；优选为0.4％；
所述海藻酸钠与壳聚糖的总质量为明胶质量的7％，所述海藻酸钠与壳聚糖质量比为1.5：1；所述甘油的用量为明胶质量的30％；所述水与明胶的质量比为1：1；
所述聚乙二醇的分子量M＝800；
所述阿法骨化醇软胶囊的制备方法，包括以下步骤：
(1)取玉米胚芽油与抗坏血酸棕榈酸酯、麦醇溶蛋白、聚乙二醇、磷脂、月桂酸单甘酯混合，得混合物1；
(2)在氮气保护下，向混合物1中加入阿法骨化醇，2500rpm下搅拌，得胶囊内容物；
(3)将明胶溶解于70℃热水中，添加甘油、羟苯乙酯、海藻酸钠、壳聚糖，得到胶囊外壳液；
(4)用全自动软胶囊机将胶囊内容物、胶囊外壳液制备成软胶囊，温度为20℃、湿度为45％下冷风中定型、洗丸、干燥、包装，即得所述的阿法骨化醇软胶囊。
对比例5
与实施例1相比，不同点在于聚乙二醇的分子量不同。
一种阿法骨化醇软胶囊，由胶囊外壳液和胶囊内容物制备而成；
其中，按照重量份数计，所述胶囊内容物包括：阿法骨化醇0.0005份、中链甘油三酸酯1000份、抗坏血酸棕榈酸酯0.8份、麦醇溶蛋白80份、聚乙二醇30份、磷脂20份、月桂酸单甘酯10份；
所述胶囊外壳液的组分包括：明胶、甘油、水、羟苯乙酯、海藻酸钠、壳聚糖；
所述羟苯乙酯的用量为明胶质量的0.4％；
所述海藻酸钠与壳聚糖的总质量为明胶质量的7％，所述海藻酸钠与壳聚糖质量比为1.5：1；所述甘油的用量为明胶质量的30％；所述水与明胶的质量比为1：1；
所述聚乙二醇的分子量M＝3000；
所述阿法骨化醇软胶囊的制备方法，步骤同实施例1。
对比例6
与实施例1相比，不同点在于制备方法不同。
一种阿法骨化醇软胶囊，由胶囊外壳液和胶囊内容物制备而成；
其中，按照重量份数计，所述胶囊内容物包括：阿法骨化醇0.0005份、中链甘油三酸酯1000份、抗坏血酸棕榈酸酯0.8份、麦醇溶蛋白80份、聚乙二醇30份、磷脂20份、月桂酸单甘酯10份；
所述胶囊外壳液的组分包括：明胶、甘油、水、羟苯乙酯、海藻酸钠、壳聚糖；
所述羟苯乙酯的用量为明胶质量的0.4％；
所述海藻酸钠与壳聚糖的总质量为明胶质量的7％，所述海藻酸钠与壳聚糖质量比为1.5：1；所述甘油的用量为明胶质量的30％；所述水与明胶的质量比为1：1；
所述聚乙二醇的分子量M＝800；
所述阿法骨化醇软胶囊的制备方法，包括以下步骤：
(1)将阿法骨化醇分散于中链甘油三酸酯中，添加抗坏血酸棕榈酸酯、麦醇溶蛋白、磷脂、月桂酸单甘酯、聚乙二醇，2500rpm下搅拌，制成乳化液，即得胶囊内容物；
(2)将明胶溶解于70℃热水中，添加甘油、羟苯乙酯、海藻酸钠、壳聚糖，制备本发明的胶囊外壳液；
(3)将胶囊内容物封装于胶囊外壳液延展而成的皮膜片中，在35℃下旋转除湿干燥，即制得阿法骨化醇软胶囊。
效果例
1、稳定性试验
试验药品：实施例1-4及对比例1-6制备的阿法骨化醇软胶囊。
试验方法：按照释放度测定方法(参照中国药典2000版二部附录XD第一法)，采用溶出度测定法(中国药典2000版二部附录XC第一法)测定0个月、3个月、6个月(温度25℃、相对湿度60％下放置)试验样品在16小时内的阿法骨化醇溶出度，如表1。
表1溶出度数据
Figure BDA0002403135540000111
由此可知，本发明提供的阿法骨化醇软胶囊具有较好的缓释效果，并在6个月内的稳定性较好。同时，阿法骨化醇软胶囊的具体组分对其稳定性和释放效果均具有较大的影响。
2、加速稳定性试验
试验药品：实施例1-4及对比例1-6制备的阿法骨化醇软胶囊。
试验方法：在光照强度4500lx下，于第0、7、14、21、28天定时取样后采用HPLC法进行含量测定。HPLC的条件：色谱柱：ODS-C18柱，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相：乙腈-水(75:25)；检测波长：265nm；流速：1.0mL/min；进样量：50μL。理论塔板数按阿法骨化醇峰计算应不低5000，阿法骨化醇峰与反式阿法骨化醇峰之间的分离度应大于1.0。采用外标法计算含量。含量测定结果(测得量与标示量的百分比)见下表2。
表2加速稳定性试验含量测定结果(％)
试验组 0天 7天 14天 21天 28天
实施例1 100.0 99.3 97.1 95.8 90.4
实施例2 99.9 99.1 97.4 94.5 89.9
实施例3 100.0 99.3 96.9 94.2 90.1
实施例4 100.1 99.1 97.2 93.5 89.9
对比例1 100.0 97.2 94.5 89.2 80.3
对比例2 100.1 96.3 90.6 85.4 72.1
对比例3 100.0 94.7 87.2 81.2 69.5
对比例4 99.9 92.6 83.3 75.4 62.1
对比例5 100.0 97.9 92.5 83.2 78.3
对比例6 99.9 98.2 93.6 85.6 80.9
由此可知，本发明提供的阿法骨化醇软胶囊具有较好的稳定性。同时，阿法骨化醇软胶囊的具体组分对其稳定性具有较大的影响。
3、生物利用度
对8只比格犬(均为雄性)进行口服给药，对它们分别喂以本发明实施例1、3、对比例1-6制备的的阿法骨化醇软胶囊(温度25℃、相对湿度60％下放置12个月)，剂量均为10.0μg/只(以阿法骨化醇计)，每次给药的间隔时间为7天。给予药物后，在不同时间下采集血样，并进行阿法骨化醇最大血液浓度(Cmax)与生物利用度(AUC0→48)的计算。采集时间点为0h、0.25h、0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、12h、24h、32h、48h，计算所得的平均，如下表3。
表3生物利用度的比较
试验组 C<sub>max</sub>(ng/ml) AUC<sub>0→48</sub>(ng·h/ml)
实施例1 1.68±0.45 19.2±3.21
实施例3 1.71±0.67 18.8±1.73
对比例1 0.76±0.19 9.78±0.98
对比例2 1.29±0.34 11.3±3.75
对比例3 1.14±0.11 13.7±0.62
对比例4 1.46±0.22 10.9±2.89
对比例5 0.83±0.06 8.86±3.01
对比例6 0.98±0.37 9.45±2.96
由此可知，本发明提供的阿法骨化醇软胶囊的阿法骨化醇血液浓度较大、生物利用度较高，同时，阿法骨化醇软胶囊的具体组分对其生物利用度具有较大的影响。
上述详细说明是针对本发明其中之一可行实施例的具体说明，该实施例并非用以限制本发明的专利范围，凡未脱离本发明所为的等效实施或变更，均应包含于本发明技术方案的范围内。

Claims (7)

1.一种阿法骨化醇软胶囊，由胶囊外壳液和胶囊内容物制备而成；其中，按照重量份数计，所述胶囊内容物包括：阿法骨化醇0.0001-0.005份、中链甘油三酸酯500-1200份、抗坏血酸棕榈酸酯0.1-5份、麦醇溶蛋白50-100份、聚乙二醇10-50份、磷脂5-20份、月桂酸单甘酯1-10份；所述胶囊外壳液的组分包括：明胶、甘油、水、羟苯乙酯、海藻酸钠、壳聚糖；
所述聚乙二醇的分子量M=400-2000；
所述羟苯乙酯的用量为明胶质量的0.2-0.5%；所述海藻酸钠与壳聚糖的总质量为明胶质量的5-10%，所述海藻酸钠与壳聚糖质量比为1-2:1；所述甘油的用量为明胶质量的20-50％；所述水与明胶的质量比为1-2:1。
2.如权利要求1所述的阿法骨化醇软胶囊，其特征在于，按照重量份数计，所述胶囊内容物包括：阿法骨化醇0.0005-0.001份、中链甘油三酸酯800-1000份、抗坏血酸棕榈酸酯0.5-2份、麦醇溶蛋白60-80份、聚乙二醇10-30份、磷脂5-6份、月桂酸单甘酯2-5份。
3.如权利要求1所述的阿法骨化醇软胶囊，其特征在于，所述聚乙二醇的分子量M=800。
4.如权利要求1所述的阿法骨化醇软胶囊，其特征在于，所述羟苯乙酯的用量为明胶质量的0.4%。
5.如权利要求1所述的阿法骨化醇软胶囊，其特征在于，所述磷脂与月桂酸单甘酯的质量比为2-5:1。
6.如权利要求1-5任一所述阿法骨化醇软胶囊的制备方法，包括以下步骤：
（1）取中链甘油三酸酯与抗坏血酸棕榈酸酯、麦醇溶蛋白、聚乙二醇、磷脂、月桂酸单甘酯混合，得混合物1；
（2）在氮气保护下，向混合物1中加入阿法骨化醇，搅拌，得胶囊内容物；
（3）将明胶溶解于热水中，添加甘油、羟苯乙酯、海藻酸钠、壳聚糖，得到胶囊外壳液；所述热水的温度为60-80℃；
（4）将胶囊内容物、胶囊外壳液制备成软胶囊，冷风中定型、洗丸、干燥、包装即得所述的阿法骨化醇软胶囊；冷风定型的温度为18-25℃，湿度为40-50%。
7.如权利要求6中所述的阿法骨化醇软胶囊的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述搅拌的转速为2000-3000rpm。
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