CN107362151A - 一种骨化三醇液体硬胶囊剂及其制备方法、应用 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种骨化三醇液体硬胶囊剂及其制备方法、应用，该骨化三醇液体硬胶囊剂包括：以1000粒硬胶囊计，骨化三醇为0.25‑0.5mg，油性基质为140‑170g，抗氧剂为25‑40mg。制备方法包括：将抗氧剂与油性基质混合，搅拌溶解后，加入骨化三醇，继续搅拌溶解后，抽真空脱气，灌注于硬胶囊壳中，即得。本发明的骨化三醇液体硬胶囊剂在治疗绝经后和老年性骨质疏松，慢性肾功能衰竭等方面均具有很好的应用，提高了药品的含量均匀度，稳定性好、保质期长、生物利用度高、成本低廉、服用方便，优势明显。

Description

一种骨化三醇液体硬胶囊剂及其制备方法、应用

技术领域

本发明涉及骨化三醇胶囊制造领域，具体而言，涉及一种骨化三醇液体硬胶囊剂及其制备方法、应用。

背景技术

骨质疏松症是由多种原因引起的一种全身性骨骼疾病，其特征为骨强度降低和骨折危险性增加。骨质疏松症及其引起的骨折在当前常见疾病中位居第7位，严重威胁着中、老年人的健康，成为全球公共卫生问题。至2050年，预计我国人口骨质疏松症的发生率将从6.6％(1997年)上升至13.6％。骨质疏松症在临床上带来的严重后果是骨折，60岁以上老年人的骨质疏松症发病率高达55％，骨折发生率约为10％，12％～20％的患者因骨折或手术引起的并发症在1年内死亡，50％以上的存活者不能行走或存在行动困难且需要长期护理。骨质疏松症所造成的后果，给患者本人及家人的生理、心理和经济状况带来消极影响，给社会带来巨大负担，构成严重的公共卫生问题。骨化三醇是维生素D3在体内代谢的最重要活性产物。骨化三醇制剂在临床上主要用于治疗绝经后和老年性骨质疏松，慢性肾功能衰竭(尤其是接受血液透析的肾性骨营养不良者)，术后甲状旁腺功能低下及假性甲状旁腺功能低下，自发性甲状旁腺功能低下，维生素D依赖性佝偻病及低血磷性维生素D抵抗性佝偻病。其药理作用为：减少甲状旁腺细胞的增殖，抑制甲状旁腺激素(PTH)的分泌；增加小肠对钙的吸收，提高血钙水平，反馈性抑制PTH的分泌，同时减少骨钙消溶。国外大量临床试验及临床应用数据表明，骨化三醇具有较好的安全性与有效性。

骨化三醇的化学名为：(5Z,7E)-9,10-开环胆甾-5,7,10(19)-三烯-1α,3β,25-三醇，结构式如下：

骨化三醇软胶囊由Roche公司研究开发，于1978年在美国和瑞士首次上市，商品名为罗盖全，随后该软胶囊剂在爱尔兰、荷兰、西班牙、法国、日本等地陆续上市，1988年在国内注册。

日本专利JP53075320A公开了一种骨化三醇软胶囊的制备方法，该方法操作复杂，耗时较长，成本高，且软胶囊剂的囊壳主要材料明胶容易出现交联后老化，存在稳定性方面的问题，保质期短。

日本专利JP4288016A公开了一种加快骨化三醇在油性基质中的溶解和分散的制备方法，即用少量乙醇或无水乙醇溶解骨化三醇后再分散到油性基质中，制备成软胶囊。该方法虽然缩短了生产时间，防止制备过程中骨化三醇的氧化，但乙醇的加入容易在干燥和储存过程中引起活性药物迁移至胶皮内，降低产品的稳定性和生物利用度。

中国专利CN103784419A公开了一种含有骨化三醇的软胶囊及其制备方法：软胶囊的内容物组成为骨化三醇、中链脂肪酸甘油三酯、二丁基羟基甲苯和丁基羟基茴香醚，软胶囊的胶皮中含有明胶、甘油、遮光剂及着色剂，不含有山梨醇。但山梨醇作为增塑剂能降低氧对胶皮的穿透力，从而防止囊壳过快老化，对胶皮的性能和保证内容物的质量有重要作用。

中国专利CN103142546A公开了一种由骨化三醇、葡甲胺、聚乙二醇、淀粉、羧甲基淀粉钠和预胶化淀粉组成，采用湿法制粒技术制成颗粒，经干燥、整粒后装入空胶囊中的胶囊剂。由于骨化三醇难溶于水，故在处方中加入增溶剂，使得处方较为复杂。并且生产过程中需在较高温度下干燥，而骨化三醇对热敏感，存在制备过程中骨化三醇含量下降的风险。同时，骨化三醇胶囊规格极低，制成固体颗粒含量均匀度难以保证。并且，单用聚乙二醇作载体的处方中，难溶性药物的溶出可能较慢或不完全。此外，聚乙二醇对某些药物有络合作用，会使药物的疗效和作用强度有不同程度的降低，在液态及半固态状态下尤为明显。同样中国专利CN103142547A也公开了一种骨化三醇肠溶胶囊及其制备方法。其固体分散体的制备方法与中国专利申请CN103142546A比较类似，因此也存在与该专利相似的问题。

另外，中国专利CN105362249A公开了一种骨化三醇胶囊型滴剂及其制备方法。该专利处方和工艺与软胶囊剂没有明显差异，只是囊壳外观形状为：球体或椭圆体上设置有内腔为锥形的突起。因此，存在与软胶囊剂相同的稳定性方面的问题，保质期比较短。

目前国内外上市的骨化三醇制剂有软胶囊剂、软膏剂和注射液等。骨化三醇对光、氧、热敏感，选择合理的剂型，才能保证长时间存放的稳定性。软胶囊在贮存期间，囊壳主要材料明胶易交联老化，明显延长软胶囊破裂和药物溶出时间，影响产品质量和稳定性。软膏剂为半固体制剂，是热力学不稳定体系，保质期短，易出现酸败、分层、变质等问题。注射液使用不方便，患者顺应性差。因此，开发出一种含量均匀度好，质量更加稳定、生物利用度高、服用方便且成本低廉的骨化三醇制剂显得尤为重要。

有鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种骨化三醇液体硬胶囊剂，采用油性基质制成，将有效成分直接溶解于油状液体中，灌装于硬胶囊中，克服了药物溶解度差的问题，为澄清真溶液而非传统的粉末状，药物可均匀分散于液体赋型剂中，提高了药品的含量均匀度，稳定性好、保质期长、生物利用度高、成本低廉、服用方便，优势明显。

本发明的第二目的在于提供一种骨化三醇液体硬胶囊剂的制备方法，方法简单，操作条件温和，前后步骤衔接紧密，无废物产生，生产过程绿色环保。

本发明的第三目的在于提供上述骨化三醇液体硬胶囊剂的进一步应用，应用比较广泛，可应用在治疗绝经后和老年性骨质疏松，慢性肾功能衰竭等方面。

为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：

本发明提供了一种骨化三醇液体硬胶囊剂，其包括：a、治疗有效量的骨化三醇；b、油性基质；c、抗氧剂；d、硬胶囊壳。

现有技术已经上市的骨化三醇制剂，多为软胶囊剂，目前尚无将骨化三醇与油脂性基质、抗氧剂制备成内容物，灌注于硬胶囊壳中，制成骨化三醇液体硬胶囊剂的报道。骨化三醇液体硬胶囊，稳定性好、保质期长、生物利用度高、成本低廉、服用方便，具有非常天然的优势。

本发明是将骨化三醇以分子状态溶解于油性基质中，克服了药物溶解度差的问题，药物均匀分散于液体赋型剂中，提高了药品的含量均匀度。再灌注于硬胶囊壳中，隔绝了药物与空气/水分的接触，增加了药物的稳定性。

为了实现更优配制，各个原料组分的配比最好为：物料之间的配比以1000粒硬胶囊计，骨化三醇为0.25-0.5mg，油性基质为140-170g，抗氧剂为25-40mg。

本发明的油性基质可以包括中链脂肪酸甘油三酯、椰子油、蓖麻油、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、大豆油中的一种，更优为中链脂肪酸甘油三酯、椰子油。

抗氧剂优选为二丁基羟基甲苯和丁基羟基茴香醚。一般二丁基羟基甲苯的量为12.5-20mg，那么剩余的抗氧剂的量为丁基羟基茴香醚。

本发明采用的硬胶囊壳为HPMC空心胶囊或明胶空心胶囊。事实证明这两种胶囊壳价格比较低廉，并且稳定性比较好，因此最好选择这两种硬胶囊壳。

本发明除了提供了一种骨化三醇液体硬胶囊剂的配方，还提供了骨化三醇液体硬胶囊剂的制备方法，具体包括如下步骤：

将抗氧剂与油性基质混合搅拌溶解后，加入骨化三醇，继续搅拌溶解后，抽真空脱气，灌注于硬胶囊壳中，并在胶囊的套合处包封上药用包衣材料，即得。

本发明的制备方法简单，操作方便，方法简单，操作条件温和，前后步骤衔接紧密，无废物产生，生产过程绿色环保，胶囊壳的避光性增加了药物的光稳定性，尤其低含水量的HPMC硬胶囊壳进一步保证了药物的稳定性。

优选地，抗氧剂与油性基质混合搅拌溶解的搅拌时间控制在20-30min，搅拌温度控制在25℃以下。

更优地，加入骨化三醇，继续搅拌溶解的时间控制在60-120min，搅拌温度控制在25℃以下，可以保证骨化三醇液体硬胶囊在制备过程中的稳定性。

优选地，灌注于硬胶囊壳中后，所述硬胶囊壳的套合处包封药用包衣材料。胶囊的套合处包封上药用包衣材料，使内装的药物与外界空气处于相对隔绝的状态，进一步避免了内装药物的吸潮或被氧化。

从本发明的上述骨化三醇液体硬胶囊剂的配方及具体的制备方法可以看出，本发明不仅颠覆了传统的骨化三醇剂型，弥补了现有技术的空白，发明了一种专门针对骨化三醇的剂型，还针对该剂型搭配了比较优异的抗氧剂以及油性基质，避免了现有技术中为了提高药物本身的稳定性以及溶解性添加大量的辅料的缺陷，本发明的配方简单但是溶解性以及稳定性均俱佳，无需额外添加任何其他辅料，剂型稳定性高，有效成分的含量有保证，不会有老化以及热敏感的现象发生。方便携带，服用方便。

另外，现有技术中的制备工艺大多比较繁琐，有的制备方法中还要进行额外的干燥才能满足生产的需求，本发明的操作工艺显然非常简单，成品中骨化三醇含量均匀度高，稳定性好，只需要溶解、灌装简单的两个步骤即可完成本发明的硬胶囊剂的制作，无形之中也降低了生产成本，以及降低了生产过程中配套的人力物力成本。

本发明的骨化三醇液体硬胶囊剂在治疗绝经后和老年性骨质疏松，慢性肾功能衰竭等方面均有非常良好的应用，适于广泛推广应用。

与现有技术相比，本发明的有益效果为：

(1)本发明的骨化三醇液体硬胶囊剂，采用油性基质制成，将有效成分直接溶解于油状液体中，灌装于硬胶囊中，克服了药物溶解度差的问题，药物均匀分散于液体赋型剂中，提高了药品的含量均匀度，稳定性好、保质期长、生物利用度高、成本低廉、服用方便，优势明显；

(2)本发明的骨化三醇液体硬胶囊剂的制备方法，方法简单，操作条件温和，前后步骤衔接紧密，无废物产生，生产过程绿色环保；

(3)本发明的骨化三醇液体硬胶囊剂的应用比较广泛，可应用在治疗绝经后和老年性骨质疏松，慢性肾功能衰竭等方面。

具体实施方式

下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。

实施例1

骨化三醇液体硬胶囊剂的制备方法如下：

1)配料：骨化三醇0.25mg，中链脂肪酸甘油三酯160g，二丁基羟基甲苯16mg，丁基羟基茴香醚16mg，明胶空心胶囊1000粒；

2)将中链脂肪酸甘油三酯，二丁基羟基甲苯，丁基羟基茴香醚在搅拌罐中搅拌溶解20min后，加入骨化三醇继续搅拌120min至溶解完全，抽真空脱气，灌注于硬胶囊壳中，并在胶囊的套合处包封上药用包衣材料。

实施例2

骨化三醇液体硬胶囊剂的制备方法如下：

1)配料：骨化三醇0.5mg，椰子油170g，二丁基羟基甲苯15mg，丁基羟基茴香醚15mg，明胶空心胶囊1000粒；

2)将椰子油，二丁基羟基甲苯，丁基羟基茴香醚在搅拌罐中搅拌溶解后，加入骨化三醇继续搅拌溶解完全，抽真空脱气，灌注于硬胶囊壳中，并在胶囊的套合处包封上药用包衣材料。

实施例3

骨化三醇液体硬胶囊剂的制备方法如下：

1)配料：骨化三醇0.25mg，蓖麻油150g，二丁基羟基甲苯17.5mg，丁基羟基茴香醚17.5mg，HPMC空心胶囊1000粒；

2)将蓖麻油，二丁基羟基甲苯，丁基羟基茴香醚在搅拌罐中搅拌溶解30min后，加入骨化三醇继续搅拌100min至溶解完全，抽真空脱气，灌注于硬胶囊壳中，并在胶囊的套合处包封上药用包衣材料。

实施例4

骨化三醇液体硬胶囊剂的制备方法如下：

1)配料：骨化三醇0.5mg，大豆油162.5g，二丁基羟基甲苯18.75mg，丁基羟基茴香醚18.75mg，明胶空心胶囊1000粒；

2)将大豆油，二丁基羟基甲苯，丁基羟基茴香醚在搅拌罐中25℃搅拌溶解20min后，加入骨化三醇继续搅拌120min至溶解完全，抽真空脱气，灌注于硬胶囊壳中，并在胶囊的套合处包封上药用包衣材料。

实施例5

骨化三醇液体硬胶囊剂的制备方法如下：

1)配料：骨化三醇0.25mg，中链脂肪酸甘油三酯162.5g，二丁基羟基甲苯15.75mg，丁基羟基茴香醚15.75mg，HPMC空心胶囊1000粒；

2)后续制备方法与实施例4一致。

实施例6

骨化三醇液体硬胶囊剂的制备方法如下：

1)配料：骨化三醇0.5mg，中链脂肪酸甘油三酯165g，二丁基羟基甲苯18.5mg，丁基羟基茴香醚18.5mg，明胶空心胶囊1000粒；

2)后续制备方法与实施例4一致。

实施例7

骨化三醇液体硬胶囊剂的制备方法如下：

1)配料：骨化三醇0.5mg，中链脂肪酸甘油三酯142.5g，二丁基羟基甲苯12.5mg，丁基羟基茴香醚12.5mg，HPMC空心胶囊1000粒；

2)后续制备方法与实施例4一致。

实施例8

骨化三醇液体硬胶囊剂的制备方法如下：

1)配料：骨化三醇0.5mg，中链脂肪酸甘油三酯150g，二丁基羟基甲苯14.5mg，丁基羟基茴香醚14.5mg，HPMC空心胶囊1000粒；

2)后续制备方法与实施例4一致。

实验例1

将本发明实施例1-8，市售骨化三醇软胶囊的样品(批号：B4085、B4127和B4131)按照2015年版中国药典四部通则指导原则9001“原料药物与制剂稳定性试验指导原则”进行长期稳定性(温度25℃±2℃，相对湿度60％±10％)考察，稳定性重点考察项目为含量和有关物质，并分别于0、3、6、9、12、18、24和36个月时取样采用HPLC法进行含量和有关物质测定。含量和有关物质测定方法：高效液相色谱法。色谱柱：硅胶柱(250mm×4.6mm，5μm)流动相：乙酸乙酯：正己烷：甲醇：正丙醇＝60:40:2:1。检测波长：265nm。流速：1.2ml/min。进样体积：50μl(含量)；100μl(有关物质)。运行时间：15min(含量)；30min(有关物质)。对照品溶液的配制：取骨化三醇对照品适量，用流动相溶解并稀释制成每1ml中含0.8μg的溶液，摇匀，即得。

测定方法：取样品内容物适量，精密称定，用流动相溶解并稀释制成每1ml中约含0.8μg的溶液，作为供试品溶液。用外标法计算含量，用面积归一法计算杂质含量。具体长期稳定性考察结果见下表1。

表1长期稳定性试验含量和有关物质测定结果(％)

从表1中可以看出，本发明实施例1-8的样品与市售骨化三醇软胶囊相比，稳定性更优。

实验例2

对2只比格犬(均为雄性)进行口服给药，对它们分别喂以本发明实施例1、市售B4085的骨化三醇制剂，剂量均为10μg/只(以骨化三醇计)，每次给药的间隔时间为7天。给予药物后，在不同时间下采集血样，并进行骨化三醇最大血液浓度(Cmax)与生物利用度(AUC0→48)的计算。采集时间点为0h，0.25h、0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、12h、24h、32h、48h。下表2提供了对2只比格犬给予本发明实施例1、市售B4085骨化三醇软胶囊所得的平均结果。由表2可知，本发明骨化三醇液体硬胶囊的骨化三醇最大血液浓度和生物利用度明显高于市售骨化三醇软胶囊。

表2实验结果

试验参数	实施例1	市售B4085骨化三醇软胶囊
			Cmax(ng/ml)	1.35±0.25	1.17±0.28
AUC0→48(ng.h/ml)	15.8±3.91	13.4±3.75

通过将本发明其他实施例的骨化三醇液体硬胶囊剂进行试验，也得到相同的实验结果。

尽管已用具体实施例来说明和描述了本发明，然而应意识到，在不背离本发明的精神和范围的情况下可以作出许多其它的更改和修改。因此，这意味着在所附权利要求中包括属于本发明范围内的所有这些变化和修改。

Claims (10)

1.一种骨化三醇液体硬胶囊剂，其包括：a、治疗有效量的骨化三醇；b、油性基质；c、抗氧剂；d、硬胶囊壳。

2.根据权利要求1所述的骨化三醇液体硬胶囊剂，其特征在于，物料之间的配比以1000粒硬胶囊计，骨化三醇为0.25-0.5mg，油性基质为140-170g，抗氧剂为25-40mg。

3.根据权利要求1或2所述的骨化三醇液体硬胶囊剂，其特征在于，油性基质包括中链脂肪酸甘油三酯、椰子油、蓖麻油、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、大豆油中的一种，更优为中链脂肪酸甘油三酯或椰子油。

4.根据权利要求1或2所述的骨化三醇液体硬胶囊剂，其特征在于，所述抗氧剂为二丁基羟基甲苯和丁基羟基茴香醚。

5.根据权利要求4所述的骨化三醇液体硬胶囊剂，其特征在于，以1000粒硬胶囊计，二丁基羟基甲苯为12.5-20mg，剩余量为丁基羟基茴香醚。

6.根据权利要求1或2所述的骨化三醇液体硬胶囊剂，其特征在于，采用的硬胶囊壳为HPMC空心胶囊或明胶空心胶囊。

7.权利要求1-6任一项所述的骨化三醇液体硬胶囊剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

将抗氧剂与油性基质混合，搅拌溶解后，加入骨化三醇，继续搅拌溶解后，抽真空脱气，灌注于硬胶囊壳中，并在胶囊的套合处包封上药用包衣材料，即得。

8.根据权利要求7所述的骨化三醇液体硬胶囊剂的制备方法，其特征在于，抗氧剂与油性基质混合搅拌溶解的搅拌时间控制在20-30min。

9.根据权利要求8所述的骨化三醇液体硬胶囊剂的制备方法，其特征在于，抗氧剂与油性基质混合搅拌溶解的搅拌温度控制在25℃以下。

10.权利要求1-6任一项所述的骨化三醇液体硬胶囊剂在治疗绝经后和老年性骨质疏松，慢性肾功能衰竭等方面的应用。