CN111187181B

CN111187181B - 一种2-(4-氨基苯基)-2-甲基丙腈化合物的制备方法

Info

Publication number: CN111187181B
Application number: CN201911238015.0A
Authority: CN
Inventors: 李继贞; 温春霞
Original assignee: Jilin University
Current assignee: Jilin University
Priority date: 2019-11-22
Filing date: 2019-11-22
Publication date: 2023-05-05
Anticipated expiration: 2039-11-22
Also published as: CN111187181A

Abstract

本发明涉及一种2‑(4‑氨基苯基)‑2‑甲基丙腈化合物的制备方法。本发明以2，2‑二甲基‑N‑苯基‑丙酰胺为初始原料，在过渡金属钌、镍等催化剂的作用下，与偶氮二异丁腈发生C‑H活化反应得到中间产物N‑[4‑(氰基‑二甲基‑甲基)‑苯基]‑2，2‑二甲基‑丙酰胺。然后经过盐酸等酸性溶液条件下水解，得到2‑(4‑氨基苯基)‑2‑甲基丙腈产物，反应总收率高于70％。本发明中原料廉价易得，反应条件温和，实验操作过程简单，为对丙腈苯胺类化合物的工业化生产提供新的制备途径。

Description

一种2-(4-氨基苯基)-2-甲基丙腈化合物的制备方法

技术领域本发明属于药物有机中间体合成，涉及一种由2，2-二甲基-N-苯基-丙酰胺合成2-(4-氨基苯基)-2-甲基丙腈化合物的制备方法。

背景技术 2-(4-氨基苯基)-2-甲基丙腈是一种药物中间体，用于合成喹啉(喹唑啉)类的PI3K/mTOR蛋白酶双重抑制剂等，在肿瘤预防和肿瘤靶向治疗中应用广泛。已知文献和专利中报导的2-(4-氨基苯基)-2-甲基丙腈的合成方法均由对硝基苯乙腈和碘甲烷为原料(如：US2009/137595A1，US2012/108583A1，CN104744302A)，在强碱如NaH条件下得到中间产物2-(4-硝基苯基)-2-甲基丙腈，然后经过Pd/C、SnCl₂、Fe/NH₄Cl等还原条件下将硝基还原成氨基，关键步骤是硝基的还原步骤。该方法两步反应过程中第一步使用了易燃的强碱NaH等，第二步中金属用量为大过量。

发明内容

本发明的目的在于提供一种由2，2-二甲基N-苯基-丙酰胺合成2-(4-氨基苯基)-2-甲基丙腈化合物的新的制备方法。利用本发明的方法，可以由2，2-二甲基-N-苯基-丙酰胺和偶氮二异丁腈为原料，在过渡金属催化剂[Ru(p-Cymene)Cl₂]₂、NiSO₄、Ni(dppf)Cl₂、Cu(OAc)₂等存在下，发生区域选择性的对位C-H活化反应而获得关键中间产物N-[4-(氰基-二甲基-甲基)-苯基]-2，2-二甲基-丙酰胺。该中间产物随后经过酰胺键的酸性溶液条件下水解，得到目标化合物2-(4-氨基苯基)-2-甲基丙腈。本发明第一次报导由2，2-二甲基-N-苯基-丙酰胺为原料合成目标产物，反应过程总共两步，反应条件温和，操作方便安全，原料廉价易得，金属催化用量少，符合原子经济性的绿色有机化学过程，适合工业化生产。

本发明的方法可以用下述的反应式表示：

以2，2-二甲基-N-苯基-丙酰胺(化合物1)和偶氮二异丁腈(化合物2)为原料，在过渡金属催化剂[Ru(p-Cymene)Cl₂]₂、NiSO₄、Ni(dppf)Cl₂、Cu(OAc)₂等存在下，在氧化剂和添加物等弱酸或弱碱性条件下，在有机溶剂中发生区域选择性的苯环对位C-H活化反应而合成关键中间产物N-[4-(氰基-二甲基-甲基)-苯基]-2，2-二甲基-丙酰胺(化合物3)。该中间产物随后经过酰胺键的酸性条件下水解，合成制备目标化合物2-(4-氨基苯基)-2-甲基丙腈(化合物4)。

本发明的合成方法包括如下步骤：A

将化合物1(1.0equiv)和2(1.0-4.0eq)、催化剂[M](0.05-0.15eq)、氧化剂K₂S₂O₈或者Na₂S₂O₈等(1.0-4.0eq)、添加物PivOH或者HOAc(0.1-1.0eq)等，溶于合适的CH₃CN或者DMSO等溶剂中，置于耐高温耐高压的玻璃封管或反应釜中，于80-120℃下搅拌约24h。TLC检测原料消失。冷却后，加入水适量，并用二氯甲烷萃取。合并二氯甲烷萃取液，并用无水硫酸镁干燥，过滤，有机层在减压条件下浓缩。用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂重结晶。或者以石油醚和乙酸乙酯为展开剂，通过柱层析硅胶柱法分离纯化获得中间体化合物3，为白色固体。

本发明的合成方法包括如下步骤：B

将化合物3(1.0eq)溶于适量乙醇溶剂中，再加入0.5-3.0M浓度的盐酸或者醋酸等酸性溶液适量于圆底烧瓶中。将混合物在60-120℃回流12-20h。TLC检测反应完后加入水适量，并用乙酸乙酯萃取。合并萃取液有机相，并分别用饱和碳酸氢钠和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁或者硫酸钠干燥有机相。过滤后，有机层在减压条件下浓缩。以乙醇溶剂对浓缩物重结晶获得目标产物，或者以乙酸乙酯和石油醚为展开剂，硅胶色谱柱分离纯化获得目标产物4，为淡黄色固体。

具体实施方式

通过下述实施例将有助于本发明，但不限制于本发明的内容。

实施例1 N-[4-(氰基-二甲基-甲基)-苯基]-2，2-二甲基-丙酰胺的合成方法

将化合物1(35mg，0.2mmol)和2(132mg，0.8mmol，4.0eq)、催化剂[Ru(p-Cymene)Cl₂]₂(6.1mg，0.01mmol，0.05eq)、氧化剂K₂S₂O₈(108mg，0.4mmol，2.0eq)、添加物PivOH(4.1mg，0.04mmol，0.2eq)，溶于2ml CH₃CN溶剂中，置于耐高温耐高压的玻璃封管中或者50mL的圆底中都可以，于100℃下搅拌约24h至TLC检测原料消失。冷却后，加入水5ml，并用二氯甲烷3×5mL萃取。合并二氯甲烷萃取液，并用无水硫酸镁干燥，过滤，有机层在减压条件下浓缩。以石油醚和乙酸乙酯为展开剂，中间体化合物3通过柱层析硅胶柱法分离纯化获得，得到白色固体41mg，收率83％。

实施例2 N-[4-(氰基-二甲基-甲基)-苯基]-2，2-二甲基-丙酰胺的合成方法

将化合物1(35g，0.2mol)和2(131g，0.8mol，4.0eq)、催化剂[Ru(p-Cymene)Cl₂]₂(6.1g，0.01mol，0.05eq)、氧化剂Na₂S₂O₈(95g，0.4mol，2.0eq)、添加物HOAc(2.4g，0.04mol，0.2eq)，溶于1000ml DMSO溶剂中，置于耐高温耐高压的反应釜中或者50mL的圆底中，于80℃下搅拌约24h至TLC检测原料消失。冷却后，加入水1000mL，并用二氯甲烷3×500mL萃取。合并二氯甲烷萃取液，并用无水硫酸钠干燥，过滤，有机层在减压条件下浓缩。浓缩物用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂重结晶获得中间体化合物3白色固体37g，收率75％。

实施例3 N-[4-(氰基-二甲基-甲基)-苯基]-2，2-二甲基-丙酰胺的合成方法

将化合物1(708g，4mol，1.0eq)和2(1312g，8mol，2.0eq)、催化剂Ni(dppf)Cl₂(12g，0.2mol，0.05eq)、氧化剂K₂S₂O₈(108g，4mol，1.0eq)、添加物PivOH(81g，0.8mol，0.2eq)，溶于5L CH₃CN溶剂中，置于耐高温耐高压的玻璃封管中，于120℃下搅拌约24h至TLC检测原料消失。冷却后，加入水5L，并用二氯甲烷3×1000mL萃取。合并二氯甲烷萃取液，并用无水硫酸镁干燥，过滤，有机层在减压条件下浓缩。用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂重结晶，或者以石油醚和乙酸乙酯为展开剂，通过柱层析硅胶柱法分离纯化获得中间体化合物3，为白色固体761g，收率78％。

实施例4 2-(4-氨基苯基)-2-甲基丙腈(化合物4)的合成方法

将化合物3(49mg，0.2mmol)溶于装有5mL乙醇的圆底烧瓶中，再加入2M浓度的盐酸2mL。将混合物在80℃回流12h。TLC检测反应完后，加入5mL水，并用3×10mL乙酸乙酯萃取。合并萃取液有机相，并分别用5mL饱和碳酸氢钠和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥有机相。过滤后，有机层在减压条件下浓缩。以乙酸乙酯和石油醚为展开剂，硅胶色谱柱分离纯化获得目标产物4，为淡黄色固体31mg，收率95％。

实施例5 2-(4-氨基苯基)-2-甲基丙腈(化合物4)的合成方法

将化合物3(732g，3mol)溶于装有3L乙醇的反应釜中，再加入冰醋酸(244g，232mL，4mol)。将混合物在60℃回流12h。TLC检测反应完后，加入2L水，并用5×500mL乙酸乙酯萃取。合并萃取液有机相，并分别用3×500mL饱和碳酸氢钠和3×500mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥有机相。过滤后，有机层在减压条件下浓缩。以乙醇溶剂对浓缩物重结晶获得目标产物4，为淡黄色固体432g，收率90％。

实施例1、2和3得到的产物为化合物3，其核磁波谱数据如下：¹H NMR(CDCl₃，400MHz，ppm)δ：7.56(d，J＝8Hz，2H，Ar-H)，7.43(d，J＝8Hz，2H，Ar-H)，7.35(s，1H，NH)，1.70(s，6H，2×CH₃in(CH₃)₂C-CN)，1.32(s，9H，3×CH₃in(CH₃)₃C)；¹³C NMR(CDCl₃，100MHz，ppm)δ：176.69，137.60，137.11，125.70，124.51，120.30，39.64，36.74，29.17，27.60.

附图说明

实施例4和5得到的产物为化合物4，其核磁波谱数据如下：¹H NMR(CDCl₃，400MHz，ppm)δ：7.29(d，J＝8Hz，2H，Ar-H)，6.72(d，J＝8Hz，2H，Ar-H)，3.78(s，2H，NH₂)，1.71(s，6H，2×CH₃)；¹³C NMR(CDCl₃，100MHz，ppm)δ：145.91，131.27，127.63，126.08，115.17，36.33，29.24.

图1：实施例1、2和3中产物的¹H-NMR谱图；

图2：实施例1、2和3中产物的¹³C-NMR谱图；

图3：实施例4和5中产物的¹H-NMR谱图；

图4：实施例4和5中产物的¹³C-NMR谱图。

Claims

1.一种2-(4-氨基苯基)-2-甲基丙腈化合物的制备方法，包括以2，2-二甲基-N-苯基-丙酰胺和偶氮二异丁腈为原料，在过渡金属催化剂和氧化剂作用下以及溶剂存在下，得到关键中间产物N-[4-(氰基-二甲基-甲基)-苯基]-2，2-二甲基-丙酰胺，该中间产物随后经过酰胺键的水解断裂，获得目标化合物2-(4-氨基苯基)-2-甲基丙腈，其中，所述过渡金属催化剂来自于下列集合：[Ru(p-Cymene)Cl₂]₂，Ni(dppf)Cl₂；所述氧化剂来自于下列集合：过硫酸钾，过硫酸钠，过硫酸铵；所述溶剂来自于下列集合：乙腈，二甲基亚砜。

2.如权利要求1中所述方法，其特征在于：过渡金属催化剂[Ru(p-Cymene)Cl₂]₂或Ni(dppf)Cl₂分别与原料化合物2，2-二甲基-N-苯基-丙酰胺的摩尔比为0.01-0.15∶1。

3.如权利要求1中所述方法，其特征在于：所述中间产物N-[4-(氰基-二甲基-甲基)-苯基]-2，2-二甲基-丙酰胺在酸性条件下的水解获得目标化合物2-(4-氨基苯基)-2-甲基丙腈。

4.如权利要求1中所述方法，其特征在于：关键中间产物N-[4-(氰基-二甲基-甲基)-苯基]-2，2-二甲基-丙酰胺合成过程中，添加物来自于下列集合：醋酸，特戊酸，甲酸，丙酸，金刚烷酸；或者碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钾，碳酸氢钠，碳酸铯，氟化钾，碳酸银，醋酸铜，硝酸银，碘化亚铜，氯化亚铜，溴化亚铜。