CN111093637A - 药物组合物 - Google Patents
药物组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111093637A CN111093637A CN201880057264.7A CN201880057264A CN111093637A CN 111093637 A CN111093637 A CN 111093637A CN 201880057264 A CN201880057264 A CN 201880057264A CN 111093637 A CN111093637 A CN 111093637A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- lipid
- cholestasis
- capsule
- lipid excipient
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 124
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims abstract description 151
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 103
- -1 { 5-cyclopropyl-3- [2- (trifluoromethoxy) phenyl ] -1, 2-oxazol-4-yl } methoxy Chemical group 0.000 claims abstract description 55
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims abstract description 47
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 claims abstract description 39
- 229940121360 farnesoid X receptor (fxr) agonists Drugs 0.000 claims abstract description 39
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 175
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 49
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical group CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 claims description 36
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 33
- BHIZVZJETFVJMJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropyl dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(C)O BHIZVZJETFVJMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 229940026235 propylene glycol monolaurate Drugs 0.000 claims description 29
- 206010008635 Cholestasis Diseases 0.000 claims description 27
- 230000007870 cholestasis Effects 0.000 claims description 27
- 231100000359 cholestasis Toxicity 0.000 claims description 27
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 claims description 27
- GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N rac-1-monooctanoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 25
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 claims description 25
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 claims description 24
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 claims description 24
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 claims description 24
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 24
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 24
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC([O-])=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- LADGBHLMCUINGV-UHFFFAOYSA-N tricaprin Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCC LADGBHLMCUINGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 19
- 229940087068 glyceryl caprylate Drugs 0.000 claims description 19
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 18
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 18
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 claims description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical group CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims description 16
- 229940080812 glyceryl caprate Drugs 0.000 claims description 16
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 14
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 14
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 14
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims description 12
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 claims description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 11
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 11
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 claims description 10
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 claims description 10
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 10
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 claims description 10
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 claims description 7
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 claims description 6
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 claims description 6
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 claims description 6
- 208000001024 intrahepatic cholestasis Diseases 0.000 claims description 6
- 230000007872 intrahepatic cholestasis Effects 0.000 claims description 6
- 235000016236 parenteral nutrition Nutrition 0.000 claims description 6
- 229920002690 Polyoxyl 40 HydrogenatedCastorOil Polymers 0.000 claims description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 4
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 claims description 4
- 206010049055 Cholestasis of pregnancy Diseases 0.000 claims description 3
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 claims description 3
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 claims description 3
- 229940081733 cetearyl alcohol Drugs 0.000 claims description 3
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 claims description 3
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 3
- 102100038495 Bile acid receptor Human genes 0.000 abstract description 15
- 101000603876 Homo sapiens Bile acid receptor Proteins 0.000 abstract description 14
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 abstract description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 83
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 81
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 18
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 12
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 10
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 8
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 7
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 7
- OSCJHTSDLYVCQC-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexyl 4-[[4-[4-(tert-butylcarbamoyl)anilino]-6-[4-(2-ethylhexoxycarbonyl)anilino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC(CC)CCCC)=CC=C1NC1=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C(=O)NC(C)(C)C)=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C(=O)OCC(CC)CCCC)=N1 OSCJHTSDLYVCQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 6
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 6
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 5
- 229920000056 polyoxyethylene ether Polymers 0.000 description 5
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 5
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 239000007887 hard shell capsule Substances 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 3
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 3
- 229940051841 polyoxyethylene ether Drugs 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000007886 soft shell capsule Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 102000007399 Nuclear hormone receptor Human genes 0.000 description 2
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 2
- 108010079943 Pentagastrin Proteins 0.000 description 2
- 229920002700 Polyoxyl 60 hydrogenated castor oil Polymers 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- 108091027981 Response element Proteins 0.000 description 2
- 238000012382 advanced drug delivery Methods 0.000 description 2
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 2
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 2
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 2
- 125000005313 fatty acid group Chemical group 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 229960000444 pentagastrin Drugs 0.000 description 2
- ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N pentagastrin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1[C]2C=CC=CC2=NC=1)NC(=O)CCNC(=O)OC(C)(C)C)CCSC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000006069 physical mixture Substances 0.000 description 2
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 229940117972 triolein Drugs 0.000 description 2
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N (R)-alpha-Tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVYMWJFNQQOJBU-UHFFFAOYSA-N 1-octanoyloxypropan-2-yl octanoate Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(C)OC(=O)CCCCCCC OVYMWJFNQQOJBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940114069 12-hydroxystearate Drugs 0.000 description 1
- NFIHXTUNNGIYRF-UHFFFAOYSA-N 2-decanoyloxypropyl decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OCC(C)OC(=O)CCCCCCCCC NFIHXTUNNGIYRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WITKSCOBOCOGSC-UHFFFAOYSA-N 2-dodecanoyloxypropyl dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(C)OC(=O)CCCCCCCCCCC WITKSCOBOCOGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZSMZIOJUHECHW-GTJZZHROSA-N 2-hydroxypropyl (z,12r)-12-hydroxyoctadec-9-enoate Chemical compound CCCCCC[C@@H](O)C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(C)O JZSMZIOJUHECHW-GTJZZHROSA-N 0.000 description 1
- GHHURQMJLARIDK-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropyl octanoate Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(C)O GHHURQMJLARIDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGRCVQDBWHCTIS-UHFFFAOYSA-N 2-nonanoyloxypropyl nonanoate Chemical compound CCCCCCCCC(=O)OCC(C)OC(=O)CCCCCCCC SGRCVQDBWHCTIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVKFMWRVISOXOO-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1,3-benzothiazole-6-carboxylic acid Chemical group OC(=O)C1=CC(F)=C2N=CSC2=C1 WVKFMWRVISOXOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- LKUNXBRZDFMZOK-GFCCVEGCSA-N Capric acid monoglyceride Natural products CCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO LKUNXBRZDFMZOK-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- HDIFHQMREAYYJW-XGXNLDPDSA-N Glyceryl Ricinoleate Chemical compound CCCCCC[C@@H](O)C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO HDIFHQMREAYYJW-XGXNLDPDSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 101150027485 NR1H4 gene Proteins 0.000 description 1
- VYLOOGHLKSNNEK-PIIMJCKOSA-N OC(=O)c1cc(F)c2nc(sc2c1)N1[C@H]2CC[C@@H]1C[C@@H](C2)OCc1c(onc1-c1ccccc1OC(F)(F)F)C1CC1 Chemical compound OC(=O)c1cc(F)c2nc(sc2c1)N1[C@H]2CC[C@@H]1C[C@@H](C2)OCc1c(onc1-c1ccccc1OC(F)(F)F)C1CC1 VYLOOGHLKSNNEK-PIIMJCKOSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 1
- 229920002651 Polysorbate 85 Polymers 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 101150115889 al gene Proteins 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N all-trans beta-carotene Natural products CC=1CCCC(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015278 beef Nutrition 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011648 beta-carotene Substances 0.000 description 1
- TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N beta-carotene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2=CCCCC2(C)C TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N 0.000 description 1
- 235000013734 beta-carotene Nutrition 0.000 description 1
- 229960002747 betacarotene Drugs 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 239000008406 cosmetic ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001351 cycling effect Effects 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical class CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STORWMDPIHOSMF-UHFFFAOYSA-N decanoic acid;octanoic acid;propane-1,2,3-triol Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCC(O)=O STORWMDPIHOSMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 235000019621 digestibility Nutrition 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- LLRANSBEYQZKFY-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid;propane-1,2-diol Chemical compound CC(O)CO.CCCCCCCCCCCC(O)=O LLRANSBEYQZKFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000006274 endogenous ligand Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 229940093476 ethylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 1
- 238000013213 extrapolation Methods 0.000 description 1
- 235000020937 fasting conditions Nutrition 0.000 description 1
- 150000002190 fatty acyls Chemical group 0.000 description 1
- 150000002194 fatty esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001924 fatty-acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 235000019688 fish Nutrition 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000009246 food effect Effects 0.000 description 1
- 235000021471 food effect Nutrition 0.000 description 1
- 239000013022 formulation composition Substances 0.000 description 1
- 238000012395 formulation development Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 229940116338 glyceryl ricinoleate Drugs 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 108020004017 nuclear receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000013618 particulate matter Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical class OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229940113171 polysorbate 85 Drugs 0.000 description 1
- 239000001253 polyvinylpolypyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000015277 pork Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000004492 retinoid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 239000005495 thyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229940036555 thyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 108091008023 transcriptional regulators Proteins 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229940093609 tricaprylin Drugs 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- VLPFTAMPNXLGLX-UHFFFAOYSA-N trioctanoin Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC VLPFTAMPNXLGLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940070126 tropifexor Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 1
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 1
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N β-Carotene Chemical compound CC=1CCCC(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4816—Wall or shell material
- A61K9/4825—Proteins, e.g. gelatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4833—Encapsulating processes; Filling of capsules
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
本发明涉及用于口服施用的药物组合物，所述药物组合物包含非胆汁法尼醇X受体(FXR)激动剂2‑[(1R,3R,5S)‑3‑({5‑环丙基‑3‑[2‑(三氟甲氧基)苯基]‑1,2‑噁唑‑4‑基}甲氧基)‑8‑氮杂双环[3.2.1]辛烷‑8‑基]‑4‑氟‑1,3‑苯并噻唑‑6‑甲酸、或其药学上可接受的盐、和至少一种脂质赋形剂；涉及用于口服施用的胶囊，所述胶囊包含所述药物组合物；涉及所述药物组合物用于治疗FXR介导的障碍或病症的用途；并且涉及用于制备所述药物组合物的方法。
Description
技术领域
本发明涉及药学领域，具体涉及用于口服施用的药物组合物，所述药物组合物包含非胆汁法尼醇X受体(FXR)激动剂和至少一种脂质赋形剂。具体而言，本披露涉及用于口服施用的药物组合物，所述药物组合物包含2-[(1R,3R,5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲酸、或其药学上可接受的盐、和至少一种脂质赋形剂；涉及用于口服施用的胶囊，所述胶囊包含所述药物组合物；涉及所述药物组合物用于治疗FXR介导的障碍或病症的用途；涉及所述药物组合物在制造药物中的用途；并且涉及用于制备所述药物组合物的方法。
背景技术
核受体构成转录调节蛋白的超家族，这些转录调节蛋白共享结构和功能特性并充当受体，例如类固醇、类维生素A、维生素D、和甲状腺激素(Evans等人Science[科学]1988,240,889)。所述类法尼醇X受体(FXR)是核激素受体超家族的成员，并且主要在肝、肾和肠中表达(Seol等人Mol.Endocrinol[分子内分泌学].1995,9,72-85；Forman等人Cell[细胞]1995,81,687-693)。它与类维生素A X受体(RXR)一起充当异二聚体，并与靶基因启动子中的反应元件结合，以调节基因转录。FXR-RXR异二聚体以最高亲和力与反向重复序列1(IR-1)反应元件结合，其中共有受体结合六聚体被一个核苷酸隔开。FXR是相关过程的一部分，其中FXR被胆汁酸(胆固醇代谢的最终产物)激活(Makishima等人Science[科学]1999,284,1362-1365；Parks等人Science[科学]1999,284,1365-1368；Wang等人MoI.Cell[分子细胞].1999,3,543-553)，胆汁酸用于抑制胆固醇分解代谢(Urizar等人J.Biol.Chem[生物化学杂志].2000,275,39313-39317)。
具体的非胆汁FXR激动剂2-[(1R,3R,5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲酸、或其药学上可接受的盐，可以用于治疗FXR介导的疾病或障碍。所述化合物及其制备在WO 2012/087519(通过引用并入本文)中披露。需要提供商业上可行的药物组合物，所述药物组合物包含非胆汁FXR激动剂，例如2-[(1R,3R,5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲酸、或其药学上可接受的盐。
附图说明
图1描绘了在禁食条件下(归一化为5μg/kg)，因施用包含非胆汁FXR激动剂(例如2-[(1R,3R,5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲酸、或其药学上可接受的盐、和至少一种脂质赋形剂)的药物组合物产生的狗血浆曲线。
图2描述了在进食的狗中施用一次包含非胆汁FXR激动剂2-[(1R,3R,5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲酸、或其药学上可接受的盐、和至少一种脂质赋形剂的药物组合物的药代动力学(PK)曲线。
发明内容
用于非胆汁FXR激动剂，例如2-[(1R,3R,5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲酸、或其药学上可接受的盐的药物组合物，药物剂型、以及商业上可行的制备药物组合物的方法的设计，尤其具有挑战性。此非胆汁FXR激动剂是高效的活性药物成分(API)，通过生物制药分类系统分类为IV类化合物，例如高度危险的化合物。此非胆汁FXR激动剂由于以下原因难以配制：其理化特性、其高效力，以及以可靠和稳健的方式找到适合的药物组合物证明具有挑战性。例如，由于其非常高的效力，因此需要低剂量，而产生不想要的配制品问题，例如含量均匀性，和对大制造规模的另外处理限制。此外，此非胆汁FXR激动剂具有低水溶性并且证明很难将化合物与常规赋形剂混合(不稳定、不可预测的溶出速率、不规则的生物利用度)。因此，需要开发克服上述问题的适合并且稳健的固体药物组合物。
鉴于上述困难和考虑，出人意料地发现稳定的药物组合物，所述药物组合物允许处理少量的活性化合物，因此避免了任何含量均匀性或制造问题。
在一个方面，本发明涉及用于口服施用的药物组合物，所述药物组合物包含非胆汁FXR激动剂，例如2-[(1R,3R,5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲酸、或其药学上可接受的盐、和至少一种脂质赋形剂。
分别单独或组合概述于以下项目中的本发明的各方面、有利特征和优选的实施例有助于解决本发明的目的。
项目A1.一种用于口服施用的药物组合物，所述药物组合物包含非胆汁FXR激动剂和至少一种脂质赋形剂。
项目A2.一种用于口服施用的药物组合物，所述药物组合物包含2-[(1R,3R,5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲酸、或其药学上可接受的盐、和至少一种脂质赋形剂。
项目A3.根据项目A1或A2所述的药物组合物，其中所述脂质赋形剂选自脂肪酸丙二醇酯、甘油三酸酯或混合甘油酯、或其混合物。
项目A4.根据项目A1至A3所述的药物组合物，其中所述脂质赋形剂选自甘油单/二辛酸酯、甘油辛酸酯/癸酸酯、丙二醇单月桂酸酯、或其混合物。
项目A5.根据项目A1至A4中任一项中所述的药物组合物，其中所述药物组合物进一步包含表面活性剂，优选亲水-亲脂平衡低于12。
项目A6.根据项目A5所述的药物组合物，其中所述表面活性剂选自聚氧乙烯(25)-甘油三油酸酯、聚氧乙烯(20)甘油三油酸酯、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇三油酸酯、辛酸/癸酸甘油三酯、或其混合物。
项目A7.根据项目A1至A4中任一项中所述的药物组合物，其中所述药物组合物进一步包含亲水-亲脂平衡高于12的表面活性剂和任选的助溶剂。
项目A8.根据项目A7所述的药物组合物，其中所述表面活性剂选自聚氧基40氢化蓖麻油、聚氧乙烯60氢化蓖麻油、烷基醚乙氧基化物、鲸蜡硬脂醇乙氧基化物、聚乙烯基糖基化混合甘油酯、蓖麻油聚氧乙烯醚、聚山梨醇酯、脱水山梨糖醇三油酸酯、或其混合物。
项目A9.根据项目A7或A8所述的药物组合物，其中所述助溶剂选自乙醇、甘油、聚乙二醇、糖原质、还氧二元醇、丙二醇、或其混合物。
项目A9a.根据项目A2至A9中任一项中所述的药物组合物，其中药物组合物包含2-[(1R,3R,5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲酸、或其药学上可接受的盐，占所述组合物按重量计约0.001％至约0.04％的量、占所述组合物按重量计约0.002％至约0.04％的量、或占所述组合物按重量计约0.005％至约0.035％的量。
项目A9b.根据项目A9a所述的药物组合物，其中药物组合物进一步包含至少一种脂质赋形剂。
项目A9c.根据项目A9b所述的药物组合物，其中药物组合物包含至少一种脂质赋形剂，占所述组合物按重量计约99.998％至99.96％的量，或占所述组合物按重量计约99.995％至约99.965％的量。
项目A9d.根据任何项目A9c所述的药物组合物，其中所述脂质赋形剂选自脂肪酸丙二醇酯、甘油三酸酯或混合甘油酯、或其混合物。
项目A9e.根据任何项目A9d所述的药物组合物，其中所述脂质赋形剂选自甘油单/二辛酸酯、甘油辛酸酯/癸酸酯、丙二醇单月桂酸酯、或其混合物。
项目A10.根据项目A1至A9e中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物是液体溶液或胶囊的形式，优选胶囊。
项目A11.根据项目A10所述的药物组合物，其中所述胶囊选自硬壳胶囊、硬明胶胶囊、软壳胶囊、软明胶胶囊、植物性壳胶囊(plant-based shell capsule)、或其混合物。
项目A12.根据项目A10至A11所述的药物组合物，其中所述胶囊是明胶胶囊、或植物性壳胶囊，优选胶囊是软明胶胶囊。
项目A13.根据项目A10至A12所述的药物组合物，其中所述胶囊包含2-[(1R,3R,5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲酸、或其药学上可接受的盐，量在约1μg至约250μg之间，例如约1μg至200μg、例如约1μg至140μg、例如约1μg至120μg。
项目A14.根据项目A13所述的药物组合物，其中所述胶囊包含2-[(1R,3R,5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲酸、或其药学上可接受的盐，量为1μg、5μg、7μg、10μg、30μg、50μg、60μg、90μg、120μg、140μg、150μg、200μg、210μg、220μg、230μg、240μg、或250μg。
项目A15.根据项目A13至A14所述的药物组合物，其中所述胶囊包含2-[(1R,3R,5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲酸、或其药学上可接受的盐，量为约10μg。
项目A16.根据项目A13至A14所述的药物组合物，其中所述胶囊包含2-[(1R,3R,5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲酸、或其药学上可接受的盐，量为约30μg。
项目A17.根据项目A13至A14所述的药物组合物，其中所述胶囊包含2-[(1R,3R,5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲酸、或其药学上可接受的盐，量为约90μg。
项目A18.根据项目A13至A14所述的药物组合物，其中所述胶囊包含2-[(1R,3R,5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲酸、或其药学上可接受的盐，量为约120μg或约140μg。
项目A19.根据项目A13至A14所述的药物组合物，其中所述胶囊包含2-[(1R,3R,5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲酸、或其药学上可接受的盐，量为约200μg。
项目A20.根据所述的药物组合物项目A13至A14，其中所述胶囊包含2-[(1R,3R,5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲酸、或其药学上可接受的盐，量为约210μg、或约220μg、或约230μg、或约240μg、或约250μg。
项目A21.根据项目A1至A20中任一项所述的药物组合物，用作药物。
项目A22.根据项目A1至A20中任一项所述的药物组合物，用于治疗胆汁淤积、肝内胆汁淤积、雌激素诱发型胆汁淤积、药物诱发型胆汁淤积、妊娠胆汁淤积、肠外营养相关胆汁淤积、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬化、酒精诱发型肝硬化、囊胞性纤维症或肝纤维化，优选原发性胆汁性肝硬化(PBS)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
项目A23.根据项目A1至A20中所限定的用于口服施用的药物组合物用于制造针对以下的药物的用途：胆汁淤积、肝内胆汁淤积、雌激素诱发型胆汁淤积、药物诱发型胆汁淤积、妊娠胆汁淤积、肠外营养相关胆汁淤积、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬化、酒精诱发型肝硬化、囊胞性纤维症或肝纤维化，优选原发性胆汁性肝硬化(PBS)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
项目A24.一种用于制备根据项目A1至A20中所限定的用于口服施用的药物组合物的方法，所述方法包括混合非胆汁FXR激动剂，优选2-[(1R,3R,5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲酸、或其药学上可接受的盐、和至少一种脂质赋形剂。
项目A25.根据项目A24所述的方法，其中将所述混合物包封，优选将所述混合物包封在软明胶胶囊中。
项目A26.一种用于口服施用的胶囊，所述胶囊包含量为1μg至250μg、或量为1μg至120μg的2-[(1R,3R,5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲酸、或其药学上可接受的盐、和至少一种脂质赋形剂。
项目A27.根据项目A26所述的用于口服施用的胶囊，其中所述脂质赋形剂是丙二醇单月桂酸酯、或甘油辛酸酯/癸酸酯、或其混合物。
具体实施方式
如本文所披露，低剂量的非胆汁FXR激动剂，例如2-[(1R,3R,5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲酸、或其药学上可接受的盐的处理，证明是困难的。例如，难以衡量少量的非胆汁FXR激动剂、以及还有含量均匀性、配制品、溶出速率和生物利用度问题。最终，这些问题影响了药物组合物的制造过程。
出人意料的是，发现这些挑战可以通过混合非胆汁FXR激动剂，例如2-[(1R,3R,5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲酸、或其药学上可接受的盐、与至少一种脂质赋形剂克服。因此，本披露报告新药物组合物，所述药物组合物包含低剂量非胆汁法尼醇X受体(FXR)激动剂和至少一种脂质赋形剂。
根据本披露，所述药物组合物的非胆汁FXR激动剂是2-[(1R,3R,5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲酸、或其药学上可接受的盐，本文中称为化合物A，具有下式：
在WO 2012/087519中首次披露了化合物A(实例1，表中的化合物1-IB，第125页)并且它也以国际非专利名称(INN)“托品费索(Tropifexor)”为人所知。
根据本披露，2-[(1R,3R,5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲酸，也可以以其游离形式存在。如本文所述，化合物A也可以以不同的结晶形式或非晶态存在。
使用常规的适合的药物赋形剂、载体或媒介物的药物组合物证明具有挑战性。出人意料的是，发现使用包含本披露的高效化合物A和至少一种脂质赋形剂的药物组合物可能克服本文披露的挑战。
如本文所披露，适合于制备药物组合物的脂质赋形剂和其他非活性成分可以提供脂质递送系统。脂质递送系统可以选自C开发的脂质配制品分类系统(LFCS)。W.Pouton(Pouton European Journal of Pharmaceutical Sciences 11 suppl[普顿欧洲药物科学杂志增刊11].2,2000,S93-S98；Pouton Eur.J.Pharm.Sci[普顿欧洲药物科学杂志].2006,29,278-287；Pouton等人Advanced Drug Delivery Reviews[先进药物递送评论],2008,60,625-637)。根据所述脂质配制品分类系统(LFCS)，脂质递送系统可分为四个主要组，所谓的I型、II型、III型(分为IIIA型或IIIB型)、或IV型。
根据普顿的分类，“I型脂质递送系统”或“I型”是指脂质递送系统，所述系统包括选自脂肪酸丙二醇酯、甘油三酯和/或混合甘油酯、或其混合物的至少一种脂质赋形剂，并且没有表面活性剂。根据普顿的分类，“II型脂质递送系统”或“II型”是指自乳化脂质递送系统，所述系统粒径在100至250nm之间，包含水不溶性组分。具体而言，根据LFCS分类，所述典型II型脂质递送系统是指在40％至80％之间的选自脂肪酸丙二醇酯、甘油三酯和/或混合甘油酯、或其混合物的至少一种脂质赋形剂，和在20％至60％之间的亲水-亲脂平衡(HLB)低于12(HLB<12)的水不溶性表面活性剂的混合物。如本文所披露，根据LFCS分类，“III型脂质递送系统”或“III型”是指自乳化配制品，所述配制品包含选自脂肪酸丙二醇酯、甘油三酯和/或混合甘油酯、或其混合物的至少一种脂质赋形剂，和亲水-亲脂平衡高于12(HLB>12)的至少一种表面活性剂，以及任选的水溶性助溶剂。III型脂质递送系统已被称为“自微乳化”药物递送系统(SMEDDS)，以强调非常细的乳液，对于IIIA型，所述系统粒径通常在100至250nm之间，并且对于IIIB型，所述系统粒径通常在50至100nm之间。具体而言，IIIA型脂质递送系统包含在40％至80％之间的选自脂肪酸丙二醇酯、甘油三酯和/或混合甘油酯、或其混合物的脂质赋形剂，和在20％至40％之间的水溶性表面活性剂(HLB>12)，以及在0％至40％之间的亲水性助溶剂。IIIB型脂质系统通常包含小于20％的选自脂肪酸丙二醇酯、甘油三酯和/或混合甘油酯、或其混合物的脂质赋形剂，和在20％至50％之间的表面活性剂(HLB>12)，以及在20％至50％之间的亲水性助溶剂。
在一方面，如本文所披露，本披露提供药物组合物的制备，所述药物组合物包含非胆汁FXR激动剂，例如化合物A，和选自脂肪酸丙二醇酯、甘油三酯或混合甘油酯、或其混合物的至少一种脂质赋形剂。
脂肪酸丙二醇酯是脂肪和脂肪酸丙二醇单酯和二酯，它们是脂肪酰基类的脂质的一部分，涵盖所有脂肪酯。脂肪酸丙二醇酯可以为，例如，本领域技术人员将基于LIPIDMAPS选择的任何脂肪酰基(Fahy等人Journal of Lipid Research[脂质研究杂志]2005,46,839-862；Fahy等人Journal of Lipid Research[脂质研究杂志]2009,S9-S14)。脂肪酸丙二醇酯可以为例如，但不限于选自丙二醇单蓖麻油酸酯、丙二醇单月桂酸酯、丙二醇二月桂酸酯、丙二醇二壬酸酯、丙二醇单辛酸酯、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯、或其混合物。
甘油三酯和/或混合甘油酯是甘油酯类的脂质的一部分，它们涵盖所有含甘油的脂质。甘油三酯和/或混合甘油酯可以为，例如领域技术人员将基于LIPID MAPS本选择的任何甘油酯。甘油三酯和/或混合甘油酯可以为例如，但不限于选自单甘酯(短、中或长链)、双甘酯(短、中或长链)、甘油三酯(短、中或长链)；更具体地，甘油三酯和混合甘油酯可以选自但不限于，豆油、蔬菜油、玉米油、橄榄油、花生油、芝麻油、甘油三辛酸酯/癸酸酯(椰子油)、蓖麻油酸甘油酯(蓖麻油)、甘油单/二辛酸酯、甘油辛酸酯/癸酸酯、辛酸/癸酸甘油三酯、或其混合物。
根据本披露，所述药物组合物包含非胆汁FXR激动剂，例如化合物A，和至少一种脂质赋形剂(以下也称为I型脂质递送系统)。如本文所述，脂质赋形剂可以选自脂肪酸丙二醇酯、甘油三酯和/或混合甘油酯、或其混合物。脂质赋形剂可以选自甘油单/二辛酸酯、甘油辛酸酯/癸酸酯、丙二醇单月桂酸酯、或其混合物。具体而言，脂质赋形剂是选自甘油辛酸酯/癸酸酯、丙二醇单月桂酸酯、或其混合物的至少一种赋形剂。
根据本披露，所述药物组合物包含如本文所定义的化合物A，占所述组合物按重量计约0.001％至约0.04％的量、占所述组合物按重量计约0.002％至约0.04％的量、或占所述组合物按重量计约0.005％至约0.035％的量，和至少一种脂质赋形剂(以下也称为I型脂质递送系统)。如本文所述，脂质赋形剂可以选自脂肪酸丙二醇酯、甘油三酯和/或混合甘油酯、或其混合物。脂质赋形剂可以选自甘油单/二辛酸酯、甘油辛酸酯/癸酸酯、丙二醇单月桂酸酯、或其混合物。具体而言，脂质赋形剂是选自甘油辛酸酯/癸酸酯、丙二醇单月桂酸酯、或其混合物的至少一种赋形剂。
根据本披露，所述药物组合物包含如本文所定义的化合物A，占所述组合物按重量计约0.005％至约0.035％的量，和至少一种脂质赋形剂(以下也称为I型脂质递送系统)。具体而言，脂质赋形剂是选自甘油辛酸酯/癸酸酯、丙二醇单月桂酸酯、或其混合物的至少一种赋形剂，并且脂质赋形剂占所述组合物按重量计约99.998％至99.96％的量，或占所述组合物按重量计约99.995％至约99.965％的量。
当如本文所披露的药物组合物包含本文所披露的脂质赋形剂的混合物时，则混合物以占所述组合物按重量计约99.998％至99.96％的量，或占所述组合物按重量计约99.995％至约99.965％的量存在。
如本文所披露，本披露的另一个方面提供药物组合物的制备，所述药物组合物包含非胆汁FXR激动剂，例如化合物A，至少一种脂质赋形剂和HLB<12的表面活性剂(以下也称为II型递送系统)。更具体地，根据本披露，所述II型脂质递送系统包含选自脂肪酸丙二醇酯、甘油三酯和/或混合甘油酯、或其混合物的至少一种脂质赋形剂，和HLB<12的至少一种表面活性剂。如本文所披露，脂质赋形剂可以是任何脂肪酸丙二醇酯、甘油三酯和/或混合甘油酯、或其混合物。可用于II型脂质递送系统的HLB<12的表面活性剂为例如，选自但不限于聚氧乙烯(25)-甘油三油酸酯、聚氧乙烯(20)甘油三油酸酯、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇三油酸酯(聚山梨醇酯85)、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、辛酸/癸酸甘油三酯、或其混合物的任何表面活性剂。根据本披露，可以用于II型脂质递送系统的优选表面活性剂是选自聚氧乙烯(25)-甘油三油酸酯、聚氧乙烯(20)甘油三油酸酯、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇三油酸酯、辛酸/癸酸甘油三酯、或其混合物的HLB<12的至少一种表面活性剂。
根据本披露，本发明药物组合物的II型递送系统包含至少一种脂质赋形剂和至少一种表面活性剂，优选以20:80至40:60的比率。优选以25:75或50:50的比率。II型脂质递送系统可以为，例如但不限于，丙二醇单月桂酸酯：辛酸/癸酸甘油三酯、甘油辛酸酯/癸酸酯:辛酸/癸酸甘油三酯、辛酸/癸酸甘油三酯:甘油单辛酸/二辛酸酯、辛酸/癸酸甘油三酯:聚氧乙烯(25)-甘油三油酸酯、辛酸/癸酸甘油三酯的混合物：甘油单辛酸/二辛酸酯、或辛酸/癸酸甘油三酯与油的混合物：聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇三油酸酯。优选II型脂质递送系统是丙二醇单月桂酸酯：辛酸/癸酸甘油三酯、和甘油辛酸酯/癸酸酯：辛酸/癸酸甘油三酯。
根据本披露，所述药物组合物包含如本文所定义的化合物A，占所述组合物按重量计约0.001％至约0.04％的量、占所述组合物按重量计约0.002％至约0.04％的量、或占所述组合物按重量计约0.005％至约0.035％的量，并且进一步包含至少一种脂质赋形剂和至少一种表面活性剂，优选按以下比率：脂质赋形剂：表面活性剂从20:80至40:60，优选以25:75或50:50的比率(也称为II型递送系统)。II型脂质递送系统可以为，例如但不限于，丙二醇单月桂酸酯：辛酸/癸酸甘油三酯、甘油辛酸酯/癸酸酯:辛酸/癸酸甘油三酯、辛酸/癸酸甘油三酯:甘油单辛酸/二辛酸酯、辛酸/癸酸甘油三酯:聚氧乙烯(25)-甘油三油酸酯、辛酸/癸酸甘油三酯的混合物：甘油单辛酸/二辛酸酯、或辛酸/癸酸甘油三酯与油的混合物：聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇三油酸酯。优选II型脂质递送系统是丙二醇单月桂酸酯：辛酸/癸酸甘油三酯、和甘油辛酸酯/癸酸酯：辛酸/癸酸甘油三酯。
根据本披露，所述药物组合物包含如本文所定义的化合物A，占所述组合物按重量计约0.001％至约0.04％的量、占所述组合物按重量计约0.002％至约0.04％的量、或占所述组合物按重量计约0.005％至约0.035％的量，和II型递送系统，其中所述II型脂质递送系统可以是丙二醇单月桂酸酯：辛酸/癸酸甘油三酯、和甘油辛酸酯/癸酸酯：辛酸/癸酸甘油三酯。
如本文所披露，本披露的又另一个方面提供药物组合物的制备，所述药物组合物包含非胆汁FXR激动剂，例如化合物A，至少一种脂质赋形剂、HLB>12的表面活性剂、和任选的助溶剂(以下也称为III型递送系统)。更具体地，根据本披露，所述III型脂质递送系统包含选自脂肪酸丙二醇酯、甘油三酯和/或混合甘油酯、或其混合物的至少一种脂质赋形剂、HLB>12的表面活性剂、和任选的助溶剂。如本文所披露，脂质赋形剂可以是任何脂肪酸丙二醇酯、甘油三酯和/或混合甘油酯、或其混合物。可用于III型脂质递送系统的HLB>12的表面活性剂为例如，选自但不限于聚氧基40氢化蓖麻油、聚氧乙烯60氢化蓖麻油、烷基醚乙氧基化物、鲸蜡硬脂醇乙氧基化物、聚乙烯基糖基化混合甘油酯、蓖麻油聚氧乙烯醚、聚山梨醇酯、脱水山梨糖醇三油酸酯、或其混合物的任何水溶性表面活性剂。根据本披露，适合III型脂质递送系统的HLB>12的优选表面活性剂，选自蓖麻油聚氧乙烯醚、聚山梨醇酯、或其混合物。III型脂质配制品系统可以任选地包含助溶剂，所述助溶剂可以选自但不限于乙醇、甘油、聚乙二醇、糖原质、还氧二元醇、丙二醇、或其混合物。
根据本披露，本披露的III型脂质递送系统包含至少一种脂质赋形剂、表面活性剂(HLB>12)、并且没有助溶剂，优选以从20:80至40:60的比率。更优选以25:75或50:50的比率。III型脂质递送系统可以为，例如蓖麻油聚氧乙烯醚：丙二醇单月桂酸酯、蓖麻油聚氧乙烯醚：甘油辛酸酯/癸酸酯、聚山梨醇酯：丙二醇单月桂酸酯、聚山梨醇酯：甘油辛酸酯/癸酸酯。
如本文所披露，用于口服施用的药物组合物可用作例如用作治疗FXR介导的病症或障碍，例如像胆汁淤积、肝内胆汁淤积、雌激素诱发型胆汁淤积、药物诱发型胆汁淤积、妊娠胆汁淤积、肠外营养相关胆汁淤积、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬化、酒精诱发型肝硬化、囊胞性纤维症或肝纤维化的药物。具体而言，本披露提供了所述药物组合物在治疗原发性胆汁性肝硬化(PBS)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)中的用途。
如本文所披露，药物组合物旨在以单位剂型或多剂型向人和动物口服施用如，例如像胶囊、液体溶液、可咀嚼的锭剂、无菌液体溶液、液体悬浮液，口服溶液或悬浮液、油水乳液。优选地，如本文所披露，药物组合物是液体溶液、或胶囊的形式。更优选地，是胶囊的形式。如本文所披露，药物组合物可以通过混合少量非胆汁FXR激动剂，例如化合物A，与至少一种脂质赋形剂实现。胶囊可以通过使用本领域已知的技术制备。适合的胶囊选自硬壳胶囊、硬明胶胶囊、软壳胶囊、软明胶胶囊、植物性壳胶囊、或其混合物。如本文所述，药物组合物可以存在于硬明胶胶囊中，其中所述药物组合物进一步与惰性固体稀释剂，例如，碳酸钙、磷酸钙、或纤维素基赋形剂混合。如本文所披露，药物组合物可以存在于明胶胶囊、或植物性壳胶囊中，优选胶囊是软明胶胶囊。软明胶胶囊或“软胶囊”是指一件式明胶外壳内的液体或半固体基质。壳可以包含植物或动物明胶(例如，基于猪肉、牛肉或鱼的明胶)、水、一种或多种增塑剂，以及可能的一些防腐剂。非胆汁FXR激动剂，例如化合物A，可以按溶液或悬浮液存在于胶囊填充基质中。壳可以是透明的、或不透明的、或着色的、或芳香的。可以通过本领域熟知的技术用抗肠溶或延迟释放的包衣材料涂覆软明胶胶囊，以例如在胃肠道中实现更大的稳定性，或者实现期望的释放速率。可以制备任何形状(例如卵形、椭圆形、扭曲形、圆形、管状、鱼形、或其他适合形状)的软明胶胶囊，并且具有任何尺寸(例如尺寸0至120)。如本文所披露，药物组合物也可以以液体溶液的形式制备。
如本文所披露，非胆汁FXR激动剂，例如化合物A，在药物组合物中的存在量应足以在不对所治疗的患者产生不良副作用的情况下发挥治疗有用的作用。由于化合物A的高效力，因此低剂量是优选的。每个单位剂量含有足以产生所需治疗效果的预定量的化合物A和至少一种脂质赋形剂。如本文所披露，每个单位剂量适合人和动物受试者，单独包装，并且可以其分数或倍数施用。多剂形是包装在单个容器中以分开的单位剂形施用的多个相同的单位剂形。多剂型的实例包括小瓶、或瓶。
根据本披露，非胆汁的FXR激动剂，例如化合物A，可以少量存在于用于口服施用的药物组合物中，例如，胶囊中。优选地，化合物A以在约1至250μg、约1μg至120μg之间的量存在于胶囊中。更优选地，在胶囊中的少量非胆汁FXR激动剂，例如化合物A，为约1μg、约5μg、约7μg、约10μg、约30μg、约50μg、约60μg、约90μg、约120μg、约140μg、约150μg、约200μg、约210μg、约220μg、约230μg、约240μg或约250μg。更特别地，量为约10μg、或为约30μg、或为约90μg，量为约120μg，量为约140μg，量为约200μg，或量为约240μg。如本文所披露，用于口服施用的药物组合物，可以包含1μg的化合物A和至少一种脂质赋形剂的混合物。药物组合物还可以包含5μg的化合物A和至少一种脂质赋形剂的混合物。在另一个实例中，用于口服施用的药物组合物，也可以用7μg的化合物A和至少一种脂质赋形剂制备。如本文所披露，药物组合物还可以包含，例如，与至少一种脂质赋形剂混合的10μg的化合物A。在另一个实例中，如本文所披露，所述药物组合物通过一起混合30μg的化合物A和至少一种脂质赋形剂制备。如本文所披露，药物组合物还可以用50μg的非胆汁FXR激动剂，例如化合物A，和至少一种脂质赋形剂制备。如本文所披露，药物组合物还可以通过混合60μg的非胆汁FXR激动剂与至少一种脂质赋形剂制备。药物组合物还可以通过混合90μg的化合物A与至少一种脂质赋形剂制备。在又另一个实例中，如本文所披露，药物组合物可以包含与至少一种脂质赋形剂混合的120μg的化合物A。在又另一个实例中，如本文所披露，药物组合物可以包含与至少一种脂质赋形剂混合的140μg的化合物A。在又另一个实例中，如本文所披露，药物组合物可以包含与至少一种脂质赋形剂混合的150μg的化合物A。在又另一个实例中，如本文所披露，药物组合物可以包含与至少一种脂质赋形剂混合的200μg的化合物A。在又另一个实例中，如本文所披露，药物组合物可以包含与至少一种脂质赋形剂混合的210μg的化合物A。在又另一个实例中，如本文所披露，药物组合物可以包含与至少一种脂质赋形剂混合的220μg的化合物A。在又另一个实例中，如本文所披露，药物组合物可以包含与至少一种脂质赋形剂混合的230μg的化合物A。在又另一个实例中，如本文所披露，药物组合物可以包含与至少一种脂质赋形剂混合的240μg的化合物A。在又另一个实例中，如本文所披露，药物组合物可以包含与至少一种脂质赋形剂混合的250μg的化合物A。
如本文所述，本批露的另一个方面提供用于制备所述药物组合物的方法，所述方法包括将非胆汁FXR激动剂，例如化合物A，与至少一种脂质赋形剂一起混合，以及任选地将其与药物添加剂(例如辅助剂)例如，作为实例而非限制，水、盐水、水性右旋糖、甘油、乙二醇、乙醇、β-胡萝卜素、α-生育酚、丁羟甲苯(BHT)、丁羟茴醚(BHA)等进一步溶解，分散或另外混合，从而形成液体混合物、或悬浮液或半液体混合物。药物组合物的形式也取决于温度。例如，药物组合物在约2℃至约20℃之间的温度下，优选约2℃至约15℃之间，是液体混合物的形式。
在另一个方面，本披露还提供了用于使用所述液体混合物、或悬浮液、或半液体混合物制备用于口服施用的单位剂型的方法，所述方法包括，如本文所披露，非胆汁FXR激动剂，例如化合物A，和至少一种脂质赋形剂的混合物，例如用于制备液体溶液。在另一个实例中，如本文所述，所述药物组合物的液体或半液体混合物可以被包封于硬壳胶囊、硬明胶胶囊、软壳胶囊、软明胶胶囊、植物性壳胶囊、可咀嚼的软明胶胶囊、可吸入明胶胶囊、拧开软明胶胶囊、或可熔软明胶胶囊、或其混合物。最优选地，液体或半液体混合物被包封于软明胶胶囊中。
根据本披露，用于制备用于口服施用的单位剂型的方法包括如下步骤：
i.混合低剂量的非胆汁FXR激动剂，例如化合物A，与
ii.包含至少一种脂质赋形剂的I型递送系统；或与
o包含至少一种脂质赋形剂和HLB<12的表面活性剂的II型递送系统；或与
o包含至少一种脂质赋形剂、HLB>12的表面活性剂、和任选的助溶剂的III型递送系统；
iii.获得可用于制备口服溶液、或用于口服施用的胶囊，优选软明胶胶囊的液体、半液体或悬浮混合物，
优选地，其中所述非胆汁FXR激动剂，例如化合物A，以在约1μg至约250μg之间的量存在，特别的量为约1μg、约5μg、约7μg、约10μg、约30μg、约50μg、约60μg、约90μg、约120μg、约140μg、约150μg、约200μg、约210μg、约220μg、约230μg、约240μg、或约250μg。
本披露的另一个方面，还提供制备用于口服施用的单位剂型的方法，所述方法包括如下步骤：
i.混合低剂量的非胆汁FXR激动剂，例如化合物A，与I型脂质递送系统，并且其中所述至少一种脂质赋形剂优选地为丙二醇单月桂酸酯、或甘油辛酸酯/癸酸酯、或其混合物。
ii.获得可用于制备口服溶液、或用于口服施用的胶囊，优选软明胶胶囊的液体、半液体或悬浮混合物，
优选地，其中所述非胆汁FXR激动剂，例如化合物A，以在约1μg至约250μg之间的量存在，特别的量为约1μg、约5μg、约7μg、约10μg、约30μg、约50μg、约60μg、约90μg、约120μg、约140μg、约150μg、约200μg、约210μg、约220μg、约230μg、约240μg、或约250μg。
如本文所披露，本披露的另一方面还提供了药物组合物在制造用于治疗以下FXR介导的病症或障碍的药物中的用途：例如胆汁淤积、肝内胆汁淤积、雌激素诱发型胆汁淤积、药物诱发型胆汁淤积、妊娠胆汁淤积、肠外营养相关胆汁淤积、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬化、酒精诱发型肝硬化、囊胞性纤维症或肝纤维化，优选原发性胆汁性肝硬化(PBS)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
根据本披露，用于口服施用的胶囊是软明胶胶囊，所述软明胶胶囊包含约1μg至约250μg的量的化合物A、和至少一种脂质赋形剂。优选地，如本文所披露，用于口服施用的胶囊包含在约1μg至约250μg之间的化合物A，和至少一种脂质赋形剂。优选地，如本文所披露，用于口服施用的药物组合物包含化合物A和I型脂质递送系统，所述I型脂质递送系统包含至少一种脂质赋形剂。优选地，如本文所披露，用于口服施用的药物组合物包含化合物A和II型脂质递送系统，所述II型脂质递送系统包含至少一种脂质赋形剂和HLB<12的表面活性剂。优选地，如本文所披露，用于口服施用的药物组合物包含化合物A和III型脂质递送系统，所述III型脂质递送系统包含至少一种脂质赋形剂、HLB>12的表面活性剂、和任选的助溶剂。更优选地，如本文所披露，用于口服施用的药物组合物包含化合物A和I型脂质递送系统，所述I型脂质递送系统包含至少一种脂质赋形剂，其中所述脂质赋形剂是丙二醇单月桂酸酯、或甘油辛酸酯/癸酸酯、或其混合物。
定义
术语“类法尼醇X受体”或“FXR”是指此类受体的所有哺乳动物形式，包括，例如可变剪接异构体和天然存在的异构体(Huber等人Gene[基因]2002,290,35)。代表性的类法尼醇X受体种类包括而非限制，大鼠(GenBank登录号NM_021745)、小鼠(GenBank登录号NM_009108)、和人类(GenBank登录号NM_005123)形式的受体。
术语“非胆汁FXR激动剂”是指直接结合并且上调非胆汁FXR的活性的药剂。特别地，术语“激动剂”是指通过将非内源性配体与受体结合而触发至少一种反应的药剂。激动剂可以直接或间接与本身调节受体活性的第二种药剂作用。激动剂还可以通过调节一种或多种调节患者某些细胞中FXR mRNA或FXR蛋白的量的药剂的活性来间接起作用。
术语“药学上可接受的盐”是指可以例如作为酸加成盐形成，优选与有机酸或无机酸形成。出于分离或纯化的目的，还可能使用药学上不可接受的盐，例如苦味酸盐或高氯酸盐。对于治疗用途，仅使用药学上可接受的盐或游离化合物(适用于药物制剂形式的情况下)，并且因此这些是优选的。本披露的非胆汁FXR激动剂的盐优选是药学上可接受的盐；形成药学上可接受的盐的适合的反荷离子是本领域已知的。术语“药学上可接受的”是指那些适合用于与人类和动物组织接触使用而没有过多的毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，与合理的益处/风险比相称的化合物、材料、组合物和/或剂型。
任何疾病或障碍的术语“治疗(treat/treating/treatment)”是指减轻所述疾病或障碍(即，减缓或阻止或减少所述疾病或其至少一个临床症状的发展)，是指防止或延迟所述疾病或障碍的发作或发展或进展。另外，这些术语是指减轻或缓解至少一种身体参数、包括不能被患者辨别的那些，并且还是指在身体上(例如，可辨别的症状的稳定化)或在生理上(例如，身体参数的稳定化)或二者调节疾病或障碍。
如本文所用，术语“低剂量”，“低剂量强度”或“少量”可以互换使用，并且是指少量的活性药物成分，范围从约1μg至约10mg的量，优选范围从约1μg至约1mg的量，更优选范围从约1μg至约250μg、或从约1至约200μg的量。
如本文所用，术语“约”旨在提供给定值可“略高于”或“略低于”端点来提供数字范围端点的灵活性，以解释在不同仪器、样品和样品制剂之间的测量中人可见的差异。术语通常意指在给定值或范围的10％以内，优选5％以内，并且更优选1％以内。
术语“药物组合物”或“配制品”在本文中可互换使用，并且涉及含有要施用于哺乳动物，例如人类，以预防、治疗或控制影响所述哺乳动物的具体疾病或病症的治疗化合物的物理混合物。术语也涵盖，例如在高温和高压下形成的紧密物理混合物。
术语“口服施用”代表任何施用方法，其中可通过口服途径，通过吞服、咀嚼或吸入口服剂型来施用治疗化合物。此类口服剂型传统上旨在在口腔和/或颊腔以下的胃肠道中实质上释放和/或递送活性药剂。
如本文所用，化合物的术语“治疗有效量”是指引发受试者的生物学或医学响应，例如减轻症状、缓解病症、减慢或延迟疾病进展等的量。术语“治疗有效量”还是指化合物的量，当将其施用至受试者时，所述量有效地至少部分缓解和/或减轻病症、或障碍、或疾病。术语“有效量”意指主题化合物的量，所述量将产生由研究人员、医生或其他临床医师正在寻求的细胞、组织、器官、系统、动物或人的生物或医学响应。
除非另有说明，否则本文中以开放式和非限制性的意义使用术语“包含(包括)”。在一个更受限的实施例中，“包含(包括)”可以由不再开放的“由……组成”代替。在最受限制的版本中，它可以仅包括特征步骤或各个实施例中列出的值。
术语“脂质递送系统”是指涉及油的任何配制品，例如所述配制品包含脂肪酸丙二醇酯、甘油三酯、混合的甘油单酯和甘油二酯、或其混合物；非离子表面活性剂；单独地或混合物；任选地与亲水性助溶剂组合。
术语“甘油酯”是指由甘油和脂肪酸形成的酯。甘油具有三个羟基官能团，可以将它们分别与一种、两种或三种脂肪酸酯化以形成甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯。甘油酯可以各种尺寸存在，通常定义为短链、中链或长链。术语“短链甘油酯”通常具有附接至甘油主链的小的脂肪酸基团，所述基团含有2至5个碳。术语“中链甘油酯”通常是指含有6至12个碳的脂肪酸基团。术语“长链甘油酯”通常是指含有13个或更多个碳原子的脂肪酸基团。
术语“自乳化”或“自乳化药物递送系统(SEDDS)”是指天然的或合成的油、固体或液体表面活性剂、或可替代地，一种或多种亲水性溶剂和助溶剂/表面活性剂的各向同性混合物。药学上的油和表面活性剂的组合可以提供一种配制品，所述配制品在胃肠液中快速乳化和分散。经过温和的搅拌，然后在水性介质中稀释，这些系统可以形成液滴大小在100-300nm之间的细水包油(o/w)乳液，或者形成小于50nm的液滴大小的微乳液(SMEDDS)。
如本文所用，术语“赋形剂”是指与活性药物成分一起添加的非活性物质，并且是配制品基质的一部分。本文所指的所有脂质赋形剂均以适合药物用途的质量使用，并且可通过以下实例中所示的各种商标名商购：
-甘油辛酸酯/癸酸酯(Ph.Eur.，USP-NF和INCI)，以名称Capmul CMC商购。
-丙二醇单月桂酸酯(Ph.Eur.，USP-NF)，以名称Lauroglycol 90商购(含有90％的C12脂肪酸单酯)。
-甘油单辛酸/二辛酸酯，也称为辛酸甘油酯(INCI)以名称Imwitor 988商购。
术语“表面活性剂”(“surfactant”或“surface active agent”)是指有机化合物，所述有机化合物具有12-18个碳原子之间的疏水烃链长度和亲水的头部两者。表面活性剂根据其解离特性分为离子性(例如阴离子性或阳离子性)或非离子性。表面活性剂的亲水-亲脂平衡(HLB)测量所述表面活性剂亲水或亲脂的程度。通过使用格里芬方法(GriffinW.C.Journal of the Society of Cosmetic Chemists[化妆品化学家学会杂志]1949,1(5),311-326；Griffin W.C.Journal of the Society of Cosmetic Chemists[化妆品化学家学会杂志]1954,5(4),249-256)或戴维斯方法(Davies J.T.“A quantitativekinetic theory of emulsion type,I.Physical chemistry of the emulsifyingagent”[“I型乳液的定量动力学理论，乳化剂的物理化学”],1957,第426-438页)计算分子的不同值来确定它。HLB值可用于确定分子的表面活性剂特性，例如，脂溶性分子的HLB<10(水不溶性)，并且水溶性分子的HLB>10。本文所指的所有表面活性剂均以适合药物用途的质量使用并且可通过以下实例中所示的各种商标名商购：
-辛酸/癸酸甘油三酯(INCI)是中链甘油三酸酯，以名称Miglyol812N或Miglyol812中性油商购。在文献中也称为辛酸和癸酸的甘油三酸酯。
-蓖麻油聚氧乙烯醚(INN,Ph.Eur)以名称Cremophor EL或Cremophor ELP商购。在文献中已知为名称聚乙二醇-660-12-羟基硬脂酸酯、或聚氧乙烯15蓖麻油(USP/NF)、PEG-35蓖麻油(INCI)。
-聚山梨醇酯以名称Tween 80商购。在文献中已知为名称聚山梨醇酯80、PEO(20)脱水山梨糖醇单油酸酯(INCI，曾用名Crillet 4Super)。
-聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇三油酸酯以名称Tween 85商购。
-聚氧乙烯(25)-甘油三油酸酯以名称Tagat-TO商购。
-聚氧基40氢化蓖麻油以名称cremophor RH40商购。
-聚氧基60氢化蓖麻油以名称cremophor RH60商购。
缩写
API 活性药物成分
AUC 曲线下面积
Cmax 最大浓度
CSF 临床服务形式
h 小时
INCI 化妆品成分的国际术语
Kg/g/mg/ng/μg 千克/克/毫克/纳克/微克
LFCS 脂质配制品分类系统
ml 毫升
Ph.Eur. 欧洲药典
PK 药代动力学
ppm 百万分之一
RH 相对湿度
SD 标准偏差
SGC 软明胶胶囊
SIF 模拟肠液
Tmax 达到峰值最大浓度的时间(Cmax)
USP-NF 美国药典
实例
以下实例说明本披露，并提供对本披露的支持，而不限制本披露的范围。
实例1：安慰剂配制品
首先，根据如本文所披露的普顿的脂质配制品分类系统(LFCS)进行了实验设计，以鉴定用于提供具有良好物理稳定性的配制品的脂质递送系统的候选物。为此，仅用脂质递送系统(LFCS I型、II型或III型脂质递送系统)填充软明胶胶囊，而没有化合物A，并且观察新形成的胶囊以确保胶囊稳定并且因此没有观察到相分离。
表1 LFCS I型脂质递送系统配制品
I型脂质递送系统配制品包含至少一种脂质赋形剂，所述脂质赋形剂在上表1中列为成分，并且不包含表面活性剂。
表2 LFCS II型脂质递送系统配制品
II型脂质递送系统配制品包含至少一种脂质赋形剂和表面活性剂(HLB<12)。通过将疏水性表面活性剂(辛酸/癸酸甘油三酯)添加到表1中测试的脂质赋形剂中来测试II型脂质递送系统配制品(参见表2中的成分列)。有趣的是，添加疏水性表面活性剂(辛酸/癸酸甘油三酯)提高配制品的溶解度(与表1中的I型配制品相比)并降低了可消化的潜力。
表3 LFCS III型脂质递送系统配制品
III型脂质递送系统配制品包含至少一种脂质赋形剂、表面活性剂(HLB>12)和任选的助溶剂。表3中的配制品是通过使用表1中测试的脂质赋形剂(例如甘油辛酸酯/癸酸酯和丙二醇单月桂酸酯)，并将其与亲水性表面活性剂混合并且没有助溶剂制备的。选择了两种亲水性表面活性剂以减轻与化合物A不相容的风险(例如蓖麻油聚氧乙烯醚、或聚山梨醇酯)。
以上所有安慰剂配制品(表1至表3中描绘)均通过了相分离测试，证明它们均稳定。选择所有配制品用于进一步的体外评估。
实例2：活性配制品开发
表1至表3中评估和描述的安慰剂配制品(实例1)被选择与化合物A组合。化合物A完全溶于所有配制品中，在室温下储存7天后未观察到沉淀。然后，在室温下在pH 6.5缓冲液中分散，通过显微镜控制每种配制品中化合物A的沉淀。在所有开发的配制品中，至少6小时后在分散状态下均未发生化合物A的沉淀。
基于这些初步筛选，一些配制品入围(参见下表4)进行挑战测试，其中化合物A的目标浓度为300ppm，并且满足稳定性研究。这些选择的配制品涵盖了如表4至6中所见的所有类型的属于脂质分类(LFCS)的配制品原型。
表4配制品的组合物
表4呈现了五个填充配制品原型，这些在300ppm的化合物A浓度下均通过挑战测试得以充分表征。基于这些结果，表4中描绘的填充配制品原型对于我们的开发策略而言是稳健的，如下表5中描绘。
挑战测试将在下面进一步描述：
·进行分散研究以检查配制品在稀释下的行为(即没有化合物A沉淀)。使用化合物A配制品的分散体研究是在0.1N HCl溶液、水和模拟肠液(SIF)缓冲液中进行的。在室温下，将大约5ml的培养基置于小瓶中，并且将约200mg的填充配制品添加至培养基中。将所得混合物在初始时间点涡旋，然后定期倒转。通过显微镜观察，经24小时检查药物沉淀。
·进行温度循环研究以在加速条件下评估化合物A的沉淀和温度变化下的配制品相分离。大约5g的选择的填充配制品在2℃-8℃下储存24小时，并且在37℃下储存至少6天。目视观察样品的澄清度、颗粒物质和相分离。
·进行保温时间研究以检查室温下配制品方面随时间变化的任何物理变化。具有化合物A的选择的填充配制品在室温下储存至少7天。每天至少观察一次样品，针对澄清度、药物沉淀和相分离。此测试表明配制品的短期物理稳定性。在未来的产品稳定性研究中，将目视检查胶囊填充内容物的物理方面。
·在产品制造和储存期间，进行了水挑战测试，以检查在填充配制品中可能存在的最大水含量下，化合物A是否没有沉淀(尽管胶囊壳可能含有高达8％的水，但没有将水作为成分添加到配制品中，其中一些可能会迁移到填充配制品中)。通过向配制品中添加大约10％的水来挑战选择的填充配制品。将大约2.7g的填充物称重到小瓶中，并添加大约0.3g的水。将小瓶涡旋10秒，并在环境条件下静置2周的时段。进行了目视和显微镜观察(药物沉淀、相分离、物理方面)。
·进行了增塑剂激发测试，以检查在最坏情况下化合物A是否没有沉淀，由于增塑剂内容物从胶囊壳进入，所述增塑剂内容物可能存在于填充剂配制品中。通过向配制品中添加大约3％的增塑剂来挑战选择的填充配制品。将大约2.9g的填充物称重到小瓶中，并添加大约0.1g的增塑剂。评估甘油和聚山梨醇酯。将小瓶涡旋10秒，并在环境条件下静置2周的时段。进行了目视和显微镜观察(药物沉淀、相分离、物理方面)。
·进行消化测试以检查在体外消化配制品后化合物A是否没有重结晶。将大约0.25g的选择的填充剂配制品分别溶解在25ml的SIF(模拟肠液)配制品中。
表5挑战测试总结结果
基于理化稳定性和赋形剂的调节状态，选择了表5中呈现的两种配制品。对这些配制品进行的填充稳定性研究在6周后未显示任何降解趋势。
实例3：狗研究
表6经狗研究测试的配制品组合物
在雄性比格狗中评估配制品(参见图1)，按n＝4交叉，并且在施用前30分钟用五肽胃泌素治疗。将狗禁食过夜，并且在施用化合物A后4小时提供常规食物。对于CSF，将配制品在硬明胶胶囊中给药，对于配制品变体，在溶液中给药(溶液填充入硬明胶胶囊中)，所有剂量为每只狗0.05mg。CSF制剂包含化合物A、乳糖、聚乙烯基-聚吡咯烷酮、和硬脂酸镁。
将CSF配制品的药代动力学(PK)曲线与表6(即F002，F101)中所述的选择的配制品进行比较。结果表明，CSF的Tmax高于(2.8小时)配制品(1.8小时-2.5小时)，并且三种脂质配制品的暴露量(AUC)相似，约40％优于CSF配制品，参见表7。含有100％的丙二醇单月桂酸酯的配制品F002显示，与CSF相比，实现了40％更高的浓度。如图1所见，与所有其他配制品相比，配制品F002在更短的时间内获得了更高的Cmax。
表7狗PK结果
值为平均值±SD，n＝4
a使用每个填充胶囊的重量确定实际剂量。
b使用每项研究中测量的每只狗的平均体重计算剂量。
c一只狗的终末期F101的暴露有波动(外推AUC为约28％)。
d对于其中一只狗，使用了AUClast(AUC上升到最后可测量的浓度)而不是AUCinf(AUC曲线上升到无限时间)，由于它的外推AUC为约28％。
如图2所示，还在喂食的狗(比格狗，雄性，禁食过夜，交叉n＝4)中研究了药物组合物的药代动力学(PK)曲线。在化合物A给药之前30分钟，所述狗接受了五肽胃泌素的预处理。目标剂量为0.05mg，将体积分成2个软明胶胶囊。图2比较了配制品F002(100％丙二醇单月桂酸酯)和配制品F101(25％丙二醇单月桂酸酯/75％辛酸/癸酸甘油三酯)在喂食条件下的PK曲线。PK曲线相似，表明与F101配制品相比，丙二醇单月桂酸酯配制品(F002)呈现出积极的食物作用。
实例4：软明胶胶囊中化合物A配制品的稳定性测定。
表8软明胶胶囊中的化合物A的测定稳定性数据配制品F002，泡罩中0.03mg
表9软明胶胶囊中配制品F102化合物A的测定稳定性数据，泡罩中0.09mg
6个月后，如表8和表9所示，稳定性结果证实了药物产品的稳定性，并且在高温下未观察到降解。0个月和6个月之间观察到的变化可以用相对低的药物负荷来解释，这使得小的变化很重要。
实例5：软明胶胶囊中化合物A的配制品。
表10丙二醇单月桂酸酯和不同量的化合物A配制品实例。
表10呈现了四个填充配制品原型，所述原型含有不同量的化合物A与100％的丙二醇单月桂酸酯。
表11具有丙二醇单月桂酸酯和辛酸/癸酸甘油三酯与不同量的化合物A的配制品的实例。
表11呈现了四个填充配制品原型，所述原型含有不同量的化合物A与丙二醇单月桂酸酯和辛酸/癸酸甘油三酯。
Claims (18)
1.一种用于口服施用的药物组合物，所述药物组合物包含非胆汁FXR激动剂和至少一种脂质赋形剂。
2.一种用于口服施用的药物组合物，所述药物组合物包含2-[(1R,3R,5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲酸、或其药学上可接受的盐、和至少一种脂质赋形剂。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述至少一种脂质赋形剂选自脂肪酸丙二醇酯、甘油三酯或混合甘油酯、或其混合物。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其中所述至少一种脂质赋形剂选自甘油单/二辛酸酯、甘油辛酸酯/癸酸酯、丙二醇单月桂酸酯、或其混合物。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物进一步包含表面活性剂。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中所述表面活性剂选自聚氧乙烯(25)-甘油三油酸酯、聚氧乙烯(20)甘油三油酸酯、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇三油酸酯、辛酸/癸酸甘油三酯、或其混合物。
7.根据权利要求1至4中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物进一步包含亲水-亲脂平衡高于12的表面活性剂和任选的助溶剂。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中所述表面活性剂选自聚氧基40氢化蓖麻油、聚氧乙烯60氢化蓖麻油、烷基醚乙氧基化物、鲸蜡硬脂醇乙氧基化物、聚乙烯基糖基化混合甘油酯、蓖麻油聚氧乙烯醚、聚山梨醇酯、脱水山梨糖醇三油酸酯、或其混合物。
9.根据权利要求7所述的药物组合物，其中所述助溶剂选自乙醇、甘油、聚乙二醇、糖原质、还氧二元醇、丙二醇、或其混合物。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物是液体溶液或胶囊的形式，优选胶囊。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其中所述胶囊包含2-[(1R,3R,5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲酸、或其药学上可接受的盐，量在约1μg至250μg之间。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的药物组合物，用作药物。
13.根据权利要求1至11中任一项所述的药物组合物，用于治疗胆汁淤积、肝内胆汁淤积、雌激素诱发型胆汁淤积、药物诱发型胆汁淤积、妊娠胆汁淤积、肠外营养相关胆汁淤积、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬化、酒精诱发型肝硬化、囊胞性纤维症或肝纤维化，优选原发性胆汁性肝硬化(PBS)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
14.根据权利要求1至11中所限定的用于口服施用的药物组合物用于制造针对以下的药物的用途：胆汁淤积、肝内胆汁淤积、雌激素诱发型胆汁淤积、药物诱发型胆汁淤积、妊娠胆汁淤积、肠外营养相关胆汁淤积、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬化、酒精诱发型肝硬化、囊胞性纤维症或肝纤维化，优选原发性胆汁性肝硬化(PBS)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
15.一种用于制备根据权利要求1至11中所限定的用于口服施用的药物组合物的方法，所述方法包括混合非胆汁FXR激动剂2-[(1R,3R,5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲酸、或其药学上可接受的盐、和至少一种脂质赋形剂。
16.根据权利要求15所述的方法，其中将所述混合物包封，优选将所述混合物包封在软明胶胶囊中。
17.一种用于口服施用的胶囊，所述胶囊包含量为1μg至250μg的2-[(1R,3R,5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲酸、或其药学上可接受的盐、和至少一种脂质赋形剂。
18.根据权利要求17所述的用于口服施用的胶囊，其中所述脂质赋形剂为丙二醇单月桂酸酯、或甘油辛酸酯/癸酸酯、或其混合物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201762557298P | 2017-09-12 | 2017-09-12 | |
| US62/557,298 | 2017-09-12 | ||
| PCT/IB2018/056904 WO2019053581A1 (en) | 2017-09-12 | 2018-09-11 | PHARMACEUTICAL COMPOSITION |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN111093637A true CN111093637A (zh) | 2020-05-01 |
Family
ID=63686041
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201880057264.7A Pending CN111093637A (zh) | 2017-09-12 | 2018-09-11 | 药物组合物 |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US11207313B2 (zh) |
| EP (1) | EP3681485A1 (zh) |
| JP (1) | JP2020533297A (zh) |
| KR (1) | KR20200052280A (zh) |
| CN (1) | CN111093637A (zh) |
| AR (1) | AR114930A1 (zh) |
| AU (1) | AU2018332191B2 (zh) |
| BR (1) | BR112020004663A2 (zh) |
| CA (1) | CA3072559A1 (zh) |
| CL (1) | CL2020000601A1 (zh) |
| IL (1) | IL272419A (zh) |
| MX (1) | MX2020002432A (zh) |
| RU (1) | RU2020111980A (zh) |
| TW (1) | TW201919626A (zh) |
| WO (1) | WO2019053581A1 (zh) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20190161483A1 (en) * | 2017-11-30 | 2019-05-30 | Novartis Ag | Methods for using fxr agonists |
| CN114728955A (zh) * | 2019-11-29 | 2022-07-08 | 广东东阳光药业有限公司 | Tropifexor的新晶型及其制备方法 |
| WO2021104022A1 (zh) * | 2019-11-29 | 2021-06-03 | 广东东阳光药业有限公司 | Tropifexor的新晶型及其制备方法 |
| WO2021233461A1 (zh) * | 2020-05-22 | 2021-11-25 | 苏州晶云药物科技股份有限公司 | 苯并噻唑类化合物的新晶型及其制备方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20060252670A1 (en) * | 2004-10-14 | 2006-11-09 | Intercept Pharmaceuticals Inc. | Method of reducing drug-induced adverse side effects in a patient |
| CN103443099A (zh) * | 2010-12-20 | 2013-12-11 | Irm责任有限公司 | 调节fxr的组合物和方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1973536A2 (en) * | 2006-01-05 | 2008-10-01 | Reliant Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of fatty liver |
| US8940790B2 (en) * | 2009-11-03 | 2015-01-27 | Bernard Charles Sherman | Stable pharmaceutical formulations comprising lubiprostone |
| JO3337B1 (ar) * | 2010-12-13 | 2019-03-13 | Debiopharm Sa | تركيبات صيدلية تشمل أليسبوريفير |
| WO2017145031A1 (en) | 2016-02-22 | 2017-08-31 | Novartis Ag | Methods for using fxr agonists |
| WO2017145041A1 (en) | 2016-02-22 | 2017-08-31 | Novartis Ag | Methods for using fxr agonists |
| CN108697703A (zh) | 2016-02-22 | 2018-10-23 | 诺华股份有限公司 | 使用fxr激动剂的方法 |
| US11091482B2 (en) | 2016-08-23 | 2021-08-17 | Ardelyx, Inc. | Isoxazolyl-carbonyloxy azabicyclo[3.2.1]octanyl compounds as FXR activators |
| KR20220119520A (ko) | 2017-03-28 | 2022-08-29 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 간 질환을 치료하기 위한 치료 조합물 |
-
2018
- 2018-09-07 AR ARP180102544A patent/AR114930A1/es unknown
- 2018-09-10 TW TW107131663A patent/TW201919626A/zh unknown
- 2018-09-10 US US16/125,809 patent/US11207313B2/en active Active
- 2018-09-11 WO PCT/IB2018/056904 patent/WO2019053581A1/en unknown
- 2018-09-11 RU RU2020111980A patent/RU2020111980A/ru unknown
- 2018-09-11 MX MX2020002432A patent/MX2020002432A/es unknown
- 2018-09-11 EP EP18779051.4A patent/EP3681485A1/en not_active Withdrawn
- 2018-09-11 JP JP2020513606A patent/JP2020533297A/ja active Pending
- 2018-09-11 KR KR1020207006661A patent/KR20200052280A/ko not_active Ceased
- 2018-09-11 CN CN201880057264.7A patent/CN111093637A/zh active Pending
- 2018-09-11 AU AU2018332191A patent/AU2018332191B2/en not_active Ceased
- 2018-09-11 CA CA3072559A patent/CA3072559A1/en active Pending
- 2018-09-11 BR BR112020004663-9A patent/BR112020004663A2/pt not_active Application Discontinuation
-
2020
- 2020-02-02 IL IL272419A patent/IL272419A/en unknown
- 2020-03-10 CL CL2020000601A patent/CL2020000601A1/es unknown
-
2021
- 2021-11-17 US US17/529,078 patent/US20220071983A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20060252670A1 (en) * | 2004-10-14 | 2006-11-09 | Intercept Pharmaceuticals Inc. | Method of reducing drug-induced adverse side effects in a patient |
| CN103443099A (zh) * | 2010-12-20 | 2013-12-11 | Irm责任有限公司 | 调节fxr的组合物和方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2019053581A1 (en) | 2019-03-21 |
| CL2020000601A1 (es) | 2020-09-11 |
| IL272419A (en) | 2020-03-31 |
| KR20200052280A (ko) | 2020-05-14 |
| BR112020004663A2 (pt) | 2020-09-15 |
| AR114930A1 (es) | 2020-11-11 |
| TW201919626A (zh) | 2019-06-01 |
| AU2018332191B2 (en) | 2021-05-20 |
| AU2018332191A1 (en) | 2020-02-20 |
| US20220071983A1 (en) | 2022-03-10 |
| EP3681485A1 (en) | 2020-07-22 |
| US20190076418A1 (en) | 2019-03-14 |
| US11207313B2 (en) | 2021-12-28 |
| CA3072559A1 (en) | 2019-03-21 |
| JP2020533297A (ja) | 2020-11-19 |
| RU2020111980A (ru) | 2021-10-13 |
| RU2020111980A3 (zh) | 2021-11-23 |
| MX2020002432A (es) | 2020-07-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Perlman et al. | Development of a self-emulsifying formulation that reduces the food effect for torcetrapib | |
| US20200316093A1 (en) | Abiraterone acetate lipid formulations | |
| Sarpal et al. | Self-emulsifying drug delivery systems: a strategy to improve oral bioavailability | |
| US20220071983A1 (en) | Pharmaceutical Composition | |
| US20030082215A1 (en) | Fenofibrate galenic formulations and method for obtaining same | |
| JP2005515996A (ja) | 活性型ビタミンｄ化合物を含む薬学的組成物 | |
| BRPI0008228B1 (pt) | composição farmacêutica contendo n-benzoil estaurosporina e agentes solubilizantes | |
| HRP20060021A2 (en) | Emulsifying systems containing azetidine derivatives | |
| CN111432805B (zh) | 3α-乙炔基-3β-羟基雄甾烷-17-酮肟的药物制剂 | |
| RU2639482C2 (ru) | Фармацевтические композиции | |
| HRP20060022A2 (en) | Semi-solid systems containing azetidine derivatives | |
| JP6618488B2 (ja) | テストステロンウンデカノエートの安定な製剤 | |
| RU2779262C2 (ru) | ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ 3α-ЭТИНИЛ-3β-ГИДРОКСИАНДРОСТАН-17-ОНА ОКСИМА | |
| PT1691808E (pt) | Composição farmacêutica destinada à administração oral de um derivado de pirazole-3-carboxamida | |
| WO2016066611A1 (en) | Pharmaceutical compositions containing cinacalcet and methods for their preparation and use | |
| JP6887520B2 (ja) | 経口医薬組成物 | |
| Akiladevi | Formulation And Development Of Self Emulsifying Drug Delivery System For Few Drugs | |
| WO2016105465A1 (en) | Oral compositions for insoluble compounds | |
| CN117771249A (zh) | 拉帕替尼自微乳组合物及其制备方法 | |
| MXPA06005247A (es) | Composicion farmaceutica destinada a la administracion oral de un derivado de pirazol-3-carboxamida |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20200501 |
|
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |