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PT1691808E - Composição farmacêutica destinada à administração oral de um derivado de pirazole-3-carboxamida - Google Patents

Composição farmacêutica destinada à administração oral de um derivado de pirazole-3-carboxamida Download PDF

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PT1691808E
PT1691808E PT04805418T PT04805418T PT1691808E PT 1691808 E PT1691808 E PT 1691808E PT 04805418 T PT04805418 T PT 04805418T PT 04805418 T PT04805418 T PT 04805418T PT 1691808 E PT1691808 E PT 1691808E
Authority
PT
Portugal
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pharmaceutical composition
composition according
propylene glycol
glycerides
amphiphilic
Prior art date
Application number
PT04805418T
Other languages
English (en)
Inventor
Thierry Breul
Olivier Saslawski
Jean Claude Gautier
Original Assignee
Sanofi Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis filed Critical Sanofi Aventis
Publication of PT1691808E publication Critical patent/PT1691808E/pt

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Description

DESCRIÇÃO "COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA DESTINADA À ADMINISTRAÇÃO ORAL DE UM DERIVADO DE PIRAZOLE-3-CARBOXAMIDA" A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica destinada a administração oral de um derivado de pirazole-3-carboxamida, tal como os seus sais farmaceuticamente aceitáveis e seus solvatos.
Por derivado de pirazole-3-carboxamida, entende-se um composto seleccionado de N-piperidino-5-(4-bromofenil)-1-(2, 4-diclorofenil)-4-etilpirazole-3-carboxamida e de N-piperidino-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metilpirazole-3-carbo-xamida. Na presente descrição, estes compostos são denominados como "princípio activos de acordo com a invenção". A N-piperidino-5-(4-bromofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4- etilpira-zole-3-carboxamida, daqui em diante denominada composto A, é descrita na patente europeia EP-B-1150961. A N-piperidino-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metilpirazole-3-carbo-xamida, daqui em diante denominada composto B, em que a denominação comum internacional é rimonobant, é descrita na patente europeia EP-B-656354. Estes compostos são antagonistas dos receptores CBl dos canabinóides.
Estes compostos são moléculas muito pouco solúveis em água, respectivamente: 0,1 pg/mL e 1 pg/L, a pH = 6,5. Além disso, estes compostos têm coeficientes de permeabilidade membranar 1 elevados: respectivamente 78.1CT7 cm/s e 96.1CT7 cm/s no modelo de células de CaC02, tal como descrito por M. C. Gres et al. em Pharmaceutical Research, 1198, 15(5), 726-7333.
Uma composição farmacêutica contendo um derivado de pirazole-3-carboxamida sob a forma micronizada e um agente humidificante tensioactivo foi descrito na patente europeia EP-B-969832. Uma composição farmacêutica contendo o composto B em mistura com o Poloxâmero 127 e um macrogolglicérido é descrito no pedido internacional WO 98/43635. 0 pedido de patente WO 2004/009057 descreve um processo para preparar uma dispersão de nanopartículas cristalinas num meio aquoso e a utilização de tensioactivo a uma concentração fraca que permite evitar a solubilização das referidas nanopartículas; os exemplos de realização referem-se nomeadamente ao composto A e ao composto B.
Encontraram-se agora composições farmacêuticas contendo um derivado de pirazole-3-carboxamida de acordo com a invenção que permitem melhorar a solubilização dos princípios activos de acordo com a invenção e a biodisponibilidade no homem no estado de jejum.
Estas composições farmacêuticas são constituídas por uma mistura homogénea, hidrodispersível, na qual o principio activo de acordo com a invenção é solubilizado num solvente lipídico, ao qual se adiciona um agente tensioactivo hidrófilo afim de formar, espontaneamente, uma emulsão fina ou uma microemulsão, na altura da sua diluição em meio aquoso, estas composições são referidas como auto-emulsionáveis ou auto-microemulsionáveis. 2
Uma microemulsão é um sistema transparente termodinamicamente estável (Microemulsion and related system em Surfactant Sciences Series, Mareei Dekker Inc., 1988, 30, p. 25-26).
Por emulsão fina, entende-se uma emulsão na qual o tamanho dos glóbulos dispersos é inferior a 5 pm. Esta emulsão fina é caracterizada pelo facto de ser suficientemente estável para perdurar no tracto gastrointestinal até ao local da absorção, ou seja, o intestino.
Assim, a presente invenção é relativa a uma composição farmacêutica sob a forma liquida ou semi-sólida, auto-emulsionável ou auto-microemulsionável em meio aquoso, para administração oral de um derivado de pirazole-3-carboxamida seleccionado de: N-piperidino-5-(4-bromofenil)-1-(2,4- diclorofenil)-4-etilpirazole-3-carboxamida e N-piperidino-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-pirazole-3-carboxamida, na qual o referido derivado de pirazole-3-carboxamida é solubilizado numa mistura contendo um ou vários solventes lipídicos do derivado pirazole-3-carboxamida e um agente tensioactivo hidrófilo não iónico em que o balanço hidrófilo-lipófilo é superior a 10 e, de um modo preferido, compreende entre 10 e 18.
De acordo com a presente invenção, a proporção ponderai do principio activo está compreendido entre 0,1 e 6%, de um modo preferido, entre 0,1 e 5%.
Na composição farmacêutica de acordo com a invenção, a proporção ponderai do solvente lipidico ou da mistura de 3 solventes lipídicos é de 35 a 75%, de um modo preferido, 35 a 55%.
De um modo preferido, a mistura da composição farmacêutica de acordo com a invenção contém, igualmente um co-solvente anfifílico ou uma mistura de co-solventes anfifílicos. A presença de um tal co-solvente anfifílico favorece a solubilização do princípio activo de acordo com a invenção e a emulsificação posterior da composição farmacêutica em meio aquoso. Uma vez presente, o co-solvente anfifílico, ou cada um dos co-solventes anfifílicos, é, numa proporção ponderai inferior a 30%. Uma vez que estão presentes 2 solventes anfifílicos, estes estão numa proporção ponderai total inferior a 50%, de um modo preferido, inferior a 45%.
Assim, a composição farmacêutica de acordo com a presente invenção contém, de um modo preferido, de 10 a 50% de co-solvente(s) anfifílico(s), mais particularmente de 10 a 45%.
De um modo preferido, o agente tensioactivo hidrófilo não iónico é constituído por um só tensioactivo, em que o balanço hidrófilo-lipófilo é superior a 10, ou por uma mistura de tensioactivos, sendo o balanço hidrófilo-lipófilo da referida mistura superior a 10. De acordo com a presente invenção, o agente tensioactivo está numa proporção ponderai de 5 a 50%, de um modo preferido, de 5 a 25% e, de forma óptima, de 5 a 15%.
Assim, a concentração do agente tensioactivo utilizado, de acordo com a presente invenção, é globalmente superior à concentração micelar crítica (CMC), de modo a concretizar a capacidade de solubilização do referido agente tensioactivo nas condições da presente invenção. 4
As composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção, podem ser administradas em cápsulas de gelatina moles ou em cápsulas de gelatina duras seladas ou marcadas.
De acordo com a presente invenção, pode-se utilizar os tensioactivos não iónicos tais como: Óleo de rícino polioxietileno 35 hidrogenado: Cremophor® EL, Óleo de rícino polioxietileno 40 hidrogenado:
Cremophor® RH40, os dois comercializados por BASF.
Polioxietileno polissorbato: Tween® 80, Tween® 20,
Tween® 60, Tween® 85, comercializados por ICI.
Monolaurato de sorbitano: Span 20, Monooleato de sorbitano: Span 80, os dois comercializados por ICI.
Vitamina E/TPGS: Succinato de tocoferol e propilenoglicol 1000, comercializado por Eastman.
Hidroxiestearato de polietilenoglicol 15: Solutol® HS15, comercializado por BASF.
Os tensioactivos hidrófilos preferidos, sós ou em mistura, são o Cremophor® RH40, Cremophor® EL, a vitamina E TPGS, o Tween 80.
Os tensioactivos, tais como os Span, sendo lipófilos, são utilizados em mistura com outros tensioactivos de modo que o balanço hidrófilo-lipófilo da mistura dos tensioactivos seja superior a 10. 5
Por solventes lipídicos e co-solventes anfifílicos entendem-se os derivados de ácidos gordos naturais, de um modo preferido, de origem vegetal, obtidos por esterificação com um álcool: - seja o glicerol (mono-, di-, tri-glicéridos), - seja um glicol, eventualmente de cadeia longa (macrogolglicéridos) .
De acordo com o comprimento da cadeia do ácido gordo e de acordo com a natureza do álcool, estes solventes apresentam um carácter mais ou menos anfifilico.
De acordo com a presente invenção, pode-se utilizar solventes lipidicos tais como:
Glicéridos oleoilmacrogol 6 (glicéridos insaturados poliglicosilados): Labrafil® 1944 CS, comercializado por Gattefossé.
Caprato de caprilato de propilenoglicol: Labrafac® PG, comercializado por Gattefossé.
Monoéster de ácido caprilico e propilenoglicol: Capmul® PG-8, comercializado por Abitec.
Gliceriloleato: Peceol®, comercializado por Gattefossé.
Mono e diglicérido de cadeia média (cáprico caprilico): Capmul® MCM, comercializado por Abitec. 6
Oleato de poliglicerol: Plurol® oleico, comercializado por Gattefossé.
Triglicérido caprilico/cáprico: Miglyol® 812, comercializado por Dynamit Nobel, Labrafac® CC, comercializado por
Gattefossé.
Os solventes lipidicos preferidos, sós ou em mistura, são o Labrafil® 1944 CS e o Miglyol® 812 ou o Labrafac® CC ou o Capmul® MCM.
De acordo com a presente invenção, pode-se utilizar co-solventes anfifilicos tais como:
Monolaurato de propilenoglicol: Capmul® PG12, comercializado por Abitec.
Monolaurato de propilenoglicol: Lauroglicol® 90, comercializado por Gattefossé.
Glicéridos caprilocaproil macrogol 8: (glicéridos saturados etildiglicosilados): Labrasol®, Gélucire 44-14 comercializado por Gattefossé, o Éter de monoetildietilenoglicol: Transcutol®, comercializado por
Gattefossé. PEG 400: Polietilenoglicol 400, comercializado por Huls ou ICI.
Os solventes anfifilicos preferidos, sós ou em mistura, são o Labrasol e o Gélucire 44-14, o Capmul® PG12 ou o Lauroglicol® 90. 7
EXEMPLOS
Prepara-se várias composições farmacêuticas de acordo com a invenção, utilizando o seguinte modo operativo: mistura-se o (ou os) solvente(s) lipidico(s) seleccionados, tal como o agente tensioactivo, a uma temperatura compreendida entre 30 e 65 °C, de um modo preferido, entre 40 e 45 °C, sob agitação; e depois de ter fundido os diferentes solventes, se necessário. Incorpora-se o principio activo, mantendo a agitação o tempo necessário à solubilização do referido principio activo, depois transfere-se a formulação assim obtida através do dispositivo de distribuição em comprimidos. EXEMPLO 1: Formulações com solvente(s) lipídico(s) e tensioactivo.
Exemplo de Formulação Compostos % ponderai 1.1 Miglyol 812 49,96 Vitamina E TPGS 49,96 Composto A 0,8
Exemplo de Formulação Compostos % ponderai 1.2 Miglyol 812 74, 4 vitamina E TPGS 24, 8 Composto A 0,8 EXEMPLO 2: Formulações com solvente lipídico, tensioactivo e co-solvente(s) anfifílico(s).
Exemplo de Formulação Compostos % ponderai 2.1 Miglyol 812 45, 9 Crémophor RH 40 12 Lauroglicol 90 21,5 Labrasol 20 Composto A 0,6 Exemplo de Formulação Compostos % ponderai 2.2 Miglyol 812 41,5 Crémophor RH 40 12 Labrasol 20 Lauroglicol 90 21,5 Composto B 5
Exemplo de Formulação Compostos % ponderai 2.3 Miglyol 812 45,25 Vitamine E TPGS 12 Labrasol 20 Lauroglicol 90 21,5 Composto A 1,25
Exemplo de Formulação Compostos % ponderai 2.4 Labrafil 1944 CS 53, 8 Tween 80 9,8 Labrasol 17, 9 Lauroglicol 90 17, 9 Composto B 0, 6 9
Exemplo de Formulação Compostos % ponderai 2.5 Labrafil 1944 CS 70 Crémophor RH 40 9,5 Span 20 2,4 Labrasol 17, 5 Composto A 0, 6
Exemplo de Formulação Compostos % ponderai 2.6 Labrafil 1944 CS 39, 8 Tween 85 49, 7 Labrasol 10 Composto B 0,5
Exemplo de Formulação Compostos % ponderai 2.7 Miglyol 812 41, 5 Crémophor RH 40 12 Labrasol 20 Lauroglicol 90 21, 5 Composto A 5
Exemplo de Formulação Compostos % ponderai 2.8 Labrafac CC 45, 9 Crémophor EL 12 Labrasol 20 Lauroglicol 90 21, 5 Composto A 0, 6 10
Exemplo de Formulação Compostos % ponderai 2.9 Miglyol 812 41, 5 Crémophor RH 40 12 Gélucire 44-14 20 Lauroglicol 90 21, 5 Composto B 5
Exemplo de Formulação Compostos % ponderai 2.10 Miglyol 812 41, 5 Crémophor RH 40 12 Labrasol 20 Lauroglicol 90 11 Capmul MCM 10, 5 Composto B 5
Exemplo de Formulação Compostos % ponderai 2.11 Miglyol 812 41, 5 Crémophor RH 40 12 Gélucire 44-14 20 Lauroglicol 90 21, 5 Composto A 5
Exemplo de Formulação Compostos % ponderai 2.12 Miglyol 812 41, 5 Crémophor RH 40 12 Labrasol 20 20 Lauroglicol 90 15, 5 Capmul MCM 6 Composto B 5 11 A capacidade para formar uma emulsão fina e estável é avaliada por cada uma das formulações a seguir, diluindo-as de 1/10 num meio intestinal simulado de pH 6.
Observa-se, por um lado o tempo de inicio de decantação que assegura a estabilidade da emulsão e por outra parte, sob o microscópio, o tamanho dos glóbulos oleosos dispersos na fase aquosa para controlar a sua finura.
Em todos os casos, o tempo de inicio de decantação ultrapassa largamente as 24 horas.
Os glóbulos que são visíveis em microscopia óptica têm frequentemente um diâmetro de cerca de 1 mícrone, o maiores podem chegar aos 5 mícrones.
Medições das cinéticas de dissolução in vitro:
As cinéticas de dissolução são estudadas no aparelho de palas (aparelho n° 2 da Pharmacopeia) num meio fisiológico simulado de pH 6, a 37 °C e com uma agitação de 75 t/min. A formulação em gélula é introduzida no aparelho de dissolução no tempo 0 e a percentagem de produto finamente emulsionado é determinada nos tempos 15, 30, 60 minutos mais 2, 3 e 4 horas por dosagem em HPLC (do inglês High Performance Liquid Chromatography = cromatografia líquida de elevado desempenho) do meio de dissolução, após filtração em 5 pm. (Deste modo assegura-se que dosear apenas o princípio activo que se encontra sob a forma de emulsão suficientemente fina para não ser retida pelo filtro de 5 pm). 12 0 tempo da experiência é superior ao necessário para chegar ao intestino (2 a 3 horas) que é o local principal de absorção. A titulo de comparação, efectuou-se o mesmo teste de dissolução com uma formulação dita de referência, descrita daqui em diante:
Formulação de referência: Constituintes mg/unidade Composto A 10 Amido de milho 80 Mono-hidrato de lactose malha 200 274 Hipromelose 10 Laurilsulfato de sódio 2 Água purificada QS croscarmelose de sódio 20 Estearato de magnésio 4 Gélula tamanho 0 Gélula cheia com A experiência é conduzida com a mesma concentração inicial de composto A no meio para cada teste de dissolução. Assim, em 250 mL de meio de dissolução, coloca-se seja 1 gélula de referência contendo 10 mg de composto A, seja 10 mg de composto A proveniente de gélula preparada a partir da formulação 1.1, ou da formulação 2.1. 13
TABELA I
Dissolução ín-vítro Tempo em minutos 15 30 60 120 180 240 % de Composto A em emulsão fina com a formulação 1.1 94,2 95,3 92, 2 95 92,5 91, 2 % de composto A em emulsão fina com a formulação 2.1 33,6 82,5 97 99, 7 100 99, 6 Tempo em minutos 15 30 60 120 180 240 % de composto A solubilizado com a formulação de referência 14,2 23 23, 8 26,7 20 22, 7
Constata -se que as formulações de acordo com a invenção permitem de "solubilizar" por emulsão fina mais de 80% do composto de acordo com a invenção em 30 minutos e que este estado solubilizado persiste durante, pelo menos, 4 horas, pelo contrário, a formulação de referência não permite solubilizar mais do que 25% do principio activo.
Medições de biodisponibilidade no homem:
As composições farmacêuticas de acordo com a invenção têm sido igualmente avaliadas in vivo no homem a fim de estudar a influência da formulação, de acordo com a invenção, na biodisponibilidade do principio activo no estado de jejum e no estado de nutrido. 14
Num primeiro ensaio, comparou-se a formulação de referência descrito a seguir, a biodisponibilidade do principio activo em jejum versus nutrido.
Neste ensaio, uma dose de 50 mg de composto A é administrada por via oral, numa toma, em 12 voluntários sãos e as 2 administrações em jejum e nutridos são feitas de forma aleatória e com 21 dias de intervalo.
As amostras sanguíneas são efectuadas após a administração aos tempos: 30 minutos, 1 hora, 1,5 hora, 2 horas, 2,5 horas, 3 horas, 4 horas, 6 horas, 8 horas, 12 horas, 24 horas, 36 horas, 48 horas, 72 horas, 120 horas e 168 horas. São medidos os diferentes parâmetros farmacocinéticos que permitem estabelecer a biodisponibilidade do principio activo. TABELA 2
Biodisponibilidade do composto A com referência i formulação de Tmax Cmax AUC (hora) (ng/mL) (ng-h/mL) Nutrido 4 (2,5-6,0) 524 (152) 15949 (6192) Em jejum 2,0 (1,0 - 4,0) 126 (60) 4480 (1542)
Com a formulação de referência, constata-se que os valores de Cmax e AUC (situados na curva) são respectivamente 4,3 e 3,5 vezes maiores para os indivíduos nutridos do que para os indivíduos em jejum. 15
Num segundo ensaio, avaliou-se a biodisponibilidade do principio activo com as formulações de acordo com a presente invenção.
Neste ensaio, uma dose de 10 mg do composto A é administrada em 12 voluntários sãos, em jejum, numa toma por via oral, seja pela formulação de referência, seja pela formulação 1.1 em cápsula de gelatina dura, seja pela formulação 2.1 em cápsula de gelatina mole. As administrações são feitas de forma aleatória, com 8 dias de intervalo. As amostras sanguíneas são efectuadas como no ensaio anterior e os parâmetros farmacocinéticos são medidos.
Os resultados mostram uma melhoria da biodisponibilidade do principio activo em jejum em relação aos resultados obtidos com a formulação de referência.
Após um atraso de 15 dias, administrou-se a formulação 2.1 nas mesmas condições, aos mesmos doentes nutridos e mediram-se os parâmetros farmacocinéticos. TABELA 3
Absorção do composto A nos indivíduos nutridos e em jejum Parâmetro Formulação de referência administrada em jejum Formulação 2.1 administrada em jejum Formulação 1.1 administrada em jejum Formulação 2.1 administrada a nutridos Cmax ng/mL 47 (17) 160 (38) 147 (33) 139 (37,7) Tmax hora 1,5 (1,3) 1 d,2) 1,5 (1,3) 1,5 (0,5) AUC (ng/mL) 906 (420) 1520 (664) 1350 (497) 1760 (782) Os valores entre parêntesis () indicam o desvio padrão 16
Com as formulações de acordo com a invenção, constata-se que os valores de Cmax e AUC são próximos qualquer que seja a formulação desde que o indivíduo esteja em jejum. A melhoria da biodisponibilidade no estado de jejum, baseada no aumento de AUC é respectivamente de 165% e 152% para a formulação 2.1 e 1.1 em comparação com a formulação de referência.
Além disso, com a formulação 2.1, vê-se que a diferença de biodisponibilidade entre o estado de jejum e o estado nutrido já não é significativa.
Deste modo, as formulações, de acordo com a invenção permitem melhorar significativamente a biodisponibilidade no estado de jejum, conduzindo assim à supressão da diferença de biodisponibilidade entre o estado nutrido e o estado de jejum.
Lisboa, 6 de Julho de 2009 17

Claims (16)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composição farmacêutica sob a forma liquida ou semi-sólida, auto-emulsionável ou auto-microemulsionável em meio aquoso, para administração oral de um derivado de pirazole-3-carboxamida seleccionado de entre: a N-piperidino-5-(4-bromofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-etil-pirazole-3-carbo-xamida e a N-piperidino-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metilpirazole-3-carboxamida, na qual o referido derivado de pirazole-3-carboxamida é solubilizado numa mistura contendo um ou vários solventes lipidicos do derivado pirazole-3-carboxamida numa proporção ponderai de 35 à 75% e um agente tensioactivo hidrófilo não iónico em que o balanço hidrófilo-lipófilo está compreendido entre 10 e 18, numa proporção ponderai de 5 a 50%.
  2. 2. Composição farmacêutica de acordo com a revindicação 1 contendo, por outro lado, um co-solvente anfifilico ou uma mistura de co-solventes anfifilicos.
  3. 3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2 na qual o co-solvente anfifilico ou cada um dos co-solventes anfifilicos presentes está numa proporção ponderai inferior a 30%.
  4. 4. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 ou 3 na qual o co-solvente anfifilico ou a mistura de co-solventes anfifilicos está numa proporção ponderai compreendida entre 10 e 50%. 1
  5. 5. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 na qual o solvente lipidico ou a mistura de solventes lipídicos está numa proporção ponderai de 35 à 55%.
  6. 6. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5 na qual o agente tensioactivo é constituído por um só tensioactivo ou por uma mistura de tensioactivos.
  7. 7. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6 na qual o agente tensioactivo está numa proporção ponderai de 5 a 15%.
  8. 8. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7 na qual o derivado de pirazole-3- carboxamida está numa proporção ponderai de 0,1 a 6%.
  9. 9. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8 na qual o ou os solventes lipídicos são seleccionados a partir de: Glicéridos oleoil macrogol 6 (glicéridos insaturados poliglicosilados); Caprato Caprilato Propilenoglicol; Monoéster de ácido caprílico e propilenoglicol; Glicéridos Oleoil macrogol 6 (glicéridos insaturados poliglicosilados); Caprato caprilato propilenoglicol; Monoéster de ácido caprílico e propilenoglicol; Gliceriloleato; 2 Mono e diglicérido de cadeia média (cáprico caprilico); Oleato de poliglicerol; Triglicérido Caprilico/cáprico.
  10. 10. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8 na qual o ou os tensioactivos são seleccionados a partir de: Óleo de rícino polioxietileno 35 hidrogenado; Óleo de rícino polioxietileno 40 hidrogenado; Polissorbato de Polioxietileno; Monolaurato de sorbitano; vitamina E/TPGS: Succinato de tocoferol propilenoglicol 1000; Hidroxiestearato de polietilenoglicol 15.
  11. 11. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2 na qual o ou os co-solventes anfifílicos são seleccionados a partir de: Glicéridos Caprilocaproil macrogol 8; Monolaurato de Propilenoglicol.
  12. 12. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11 administrável em cápsulas de gelatina moles.
  13. 13. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11 administrável em cápsulas de gelatina dura seladas ou marcadas. 3
  14. 14. Composição farmacêutica contendo: - Triglicérido Caprílico/cáprico 45,9% - Óleo de ricino e polioxietileno 40 hidrogenado 12% - Monolaurato de Propilenoglicol 21,5% - Glicéridos Caprilocaproil macrogol 8 20% N-piperidino-5-(4-bromofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4 etilpirazole-3-carboxamida 0,6%
  15. 15. Composição farmacêutica contendo: - Triglicérido Caprílico/cáprico 41,9% - Óleo de rícino e polioxietileno 40 hidrogenado 21,5% - Monolaurato de Propilenoglicol 21,5% - Glicéridos Caprilocaproil macrogol 8 20% - N-piperidino-5-(4-bromofenil)-1- (2,4-diclorofenil) 0,6%
  16. 16. Composição farmacêutica contendo: - Triglicérido Caprílico/cáprico 41,5% - Óleo de rícino e polioxietileno 40 hidrogenado 12% - Monolaurato de Propilenoglicol 21,5% - Glicéridos Caprilocaproil macrogol 8 20% N-piperidino-5-(4-bromofenil)-1-(2, 4-diclorofenil)-4 metilpirazole-3-carboxamida 5% Lisboa, 6 de Julho de 2009 4
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