CN111072665B - 环-反-4-l-羟脯氨酰基-l-丝氨酸-o-氨基酸酯及其盐 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，涉及环‑反‑4‑L‑羟脯氨酰基‑L‑丝氨酸‑O‑氨基酸酯和其药学上可以接受的盐类及其制备方法。本发明所述的环‑反‑4‑L‑羟脯氨酰基‑L‑丝氨酸‑O‑氨基酸酯前药及其药学上可接受的盐具有式(I)或(II)所示的结构，其中R1和R2是氨基酸残基。所述的化合物能显著提高环‑反‑4‑L‑羟脯氨酰基‑L‑丝氨酸小肠膜通透性，提高药物的生物利用度。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及环-反-4-L-羟脯氨酰基-L-丝氨酸-O-氨基酸酯和其药学上可以接受的盐类及其制备方法。
背景技术
环-反-4-L-羟脯氨酰基-L-丝氨酸对刀豆蛋白A(Con A)引起的自身免疫性肝损伤有肝保护作用，其作用机制为：
1.增强肝组织自由基清除能力、抑制肝细胞脂质过氧化损伤；
2.减弱因NO过度表达而引起的细胞毒作用；
3.减少炎性细胞在炎症和组织损伤区域的聚集；
4.抑制炎性细胞因子的释放；
5.抑制肝细胞凋亡。
由于环-反-4-L-羟脯氨酰基-L-丝氨酸分子极性大，小肠膜透性差，导致生物利用度低(约15％)，所以需要采取一种途径来提高环-反-4-L-羟脯氨酰基-L-丝氨酸的膜通透性，进而提高其口服生物利用度。近年来，许多组织生物膜上存在的特殊转运蛋白对介导药物跨膜转运起着至关重要的作用，其中对肠寡肽转运蛋白(PEPT1)为靶点的研究较为深入。人寡肽转运蛋白有两个亚型PepT1和PepT2，其中PepT1含有708个氨基酸残基和十二个跨膜多肽链，主要分布于小肠上皮细胞刷状缘膜，且在小肠近端至远端方向上表达水平渐增。根据文献报道，基于PepT1靶点提高小肠膜渗透性，进而提高药物口服生物利用度的药物主要集中在核苷类，如阿糖胞苷、吉西他滨、氟脲苷等。现有技术中没有将环-反-4-L-羟脯氨酰基-L-丝氨酸制备成前药的相关报道。
发明内容
本发明的目的在于提供环-反-4-L-羟脯氨酰基-L-丝氨酸-O-氨基酸酯及其盐，特别涉及环-反-4-L-羟脯氨酰基-L-丝氨酸-3-CH2-O-氨基酸酯前药和环-反-4-L-羟脯氨酰基-L-丝氨酸-7-O-氨基酸酯前药及其它们药学上可以接受的盐，以及所述的前药在提高环-反-4-L-羟脯氨酰基-L-丝氨酸小肠膜透性和生物利用度中的应用。
本发明是通过如下技术方案实现的：
具有如下结构的环-反-4-L-羟脯氨酰基-L-丝氨酸-O-氨基酸酯前药及其药学上可接受的盐：
其中R1和R2是氨基酸残基；
所述的氨基酸残基选自：L-丙氨酰、L-缬氨酰、L-异亮氨酰、L-苯丙氨酰、L-甘氨酰、L-亮氨酰、L-色氨酰、L-酪氨酰、L-组氨酰、L-丝氨酰、L-赖氨酰、L-精氨酰、L-苏氨酰。
其中R1优选L-缬氨酰、L-异亮氨酰、L-苯丙氨酰，R2优选L-缬氨酰，
环-反-4-L-羟脯氨酰基-L-丝氨酸-O-氨基酸酯前药及其药学上可接受的盐包括环-反-4-L-羟脯氨酰基-L-丝氨酸-3-CH2-O-氨基酸酯前药(I)或环-反-4-L-羟脯氨酰基-L-丝氨酸-7-O-氨基酸酯前药(II)及其它们药学上可接受的盐。
所述的环-反-4-L-羟脯氨酰基-L-丝氨酸-3-CH2-O-氨基酸酯及其药学上可接受盐的合成通用路线如下：
其中，R1是氨基酸残基；
a：碱性物质(碳酸钠，氢氧化钠，二乙胺、三乙胺、碳酸氢钠、氨水)、反应溶剂(二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氧六环、N,N-二甲基已酰胺)；
b：碱性物质(二乙胺、三乙胺、氢氧化钠、碳酸氢钠、氨水)，反应溶剂(二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氧六环、N,N-二甲基已酰胺)；
c：EDCI，HOBT，反应溶剂(二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氧六环、N,N-二甲基已酰胺)；
d:碱性物质(二乙胺、三乙胺、氢氧化钠、碳酸氢钠、氨水)，反应溶剂(二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氧六环、N,N-二甲基已酰胺)；
e：二环己基碳二亚胺(DCC)，4-二甲氨基吡啶(DMAP)，反应溶剂(二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氧六环、N,N-二甲基已酰胺)；f：酸(盐酸、醋酸、甲酸、马来酸、乳酸、碳酸、三氟乙酸、磷酸、对甲苯磺酸)
第一步：将化合物I、化合物II、碱性物质溶于反应溶剂中，充入氮气，反应1h-10h，旋蒸，得化合物III，其中碱性物质包括碳酸钠，二乙胺、三乙胺、氢氧化钠、碳酸氢钠、氨水，反应溶剂包括二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氧六环、N,N-二甲基已酰胺，反应温度为0℃-溶剂沸点，化合物I和化合物II的摩尔比为0.1-10。
第二步：将化合物III溶于含有碱性物质的反应试剂中，室温反应1h-10h，得化合物IV；其中碱性物质包括二乙胺、三乙胺、氢氧化钠、碳酸氢钠、氨水，反应溶剂包括二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氧六环、N,N-二甲基已酰胺，反应温度为0℃-溶剂沸点。
第三步：将化合物IV、化合物V、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)，1-羟基苯并三唑(HOBT)溶于反应溶剂中，充入氮气，反应1h-10h，旋蒸，得化合物VI，其中反应溶剂包括二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氧六环、N,N-二甲基已酰胺，反应温度为0℃-溶剂沸点，化合物IV和化合物V的摩尔比为0.1-10。
第四步：将化合物VI溶于含有碱性物质的反应试剂中，室温反应1h-10h，得化合物VII；其中碱性物质包括二乙胺、三乙胺、氢氧化钠、碳酸氢钠、氨水，反应溶剂包括二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氧六环、N,N-二甲基已酰胺，反应温度为0℃-溶剂沸点。
第五步：将化合物VII、N-叔丁氧甲酰基-氨基酸、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)，1-羟基苯并三唑(HOBT)溶于反应溶剂中，充入氮气，反应1h-10h，旋蒸，得化合物IX，其中反应溶剂包括二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氧六环、N,N-二甲基已酰胺，反应温度为0℃-溶剂沸点，化合物VII、N-叔丁氧甲酰基-氨基酸的摩尔比为0.1-10。
第六步：将化合物IX溶于不同的酸，即得化合物X，所用的酸包括盐酸、醋酸、甲酸、马来酸、乳酸、碳酸、三氟乙酸、磷酸、对甲苯磺酸。
其中，第五步中所述的N-叔丁氧甲酰基-氨基酸分别为N-叔丁氧甲酰基-L-缬氨酸、N-叔丁氧甲酰基-L-异亮氨酸、N-叔丁氧甲酰基-L-苯丙氨酸。
环-反-4-L-羟脯氨酰基-L-丝氨酸-7-O-缬氨酸酯及其药学上可以接受的盐的合成路线如下：
其中，R2是氨基酸残基；
a：1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)，1-羟基苯并三唑(HOBT)，反应溶剂(二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氧六环、N,N-二甲基已酰胺)；
b：碱性物质(二乙胺、三乙胺、氢氧化钠、碳酸氢钠、氨水)，反应溶剂(二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氧六环、N,N-二甲基已酰胺)；
c：EDCI，HOBT，反应溶剂(二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氧六环、N,N-二甲基已酰胺)；
d：酸：盐酸、醋酸、甲酸、马来酸、乳酸、碳酸、三氟乙酸、磷酸、对甲苯磺酸
第一步：将化合物I、化合物II、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)，1-羟基苯并三唑(HOBT)溶于反应溶剂中，充入氮气，室温反应，旋蒸，得化合物III，其中反应溶剂包括二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氧六环、N,N-二甲基已酰胺，反应温度为0℃-反应溶剂沸点，化合物I和化合物II的摩尔比为0.1-10。
第二步：将化合物III溶于含有碱性物质的反应溶剂中，室温反应2h，得化合物IV；其中碱性物质包括二乙胺、三乙胺、氢氧化钠、碳酸氢钠、氨水，反应溶剂包括二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氧六环、N,N-二甲基已酰胺，反应温度为0℃-反应溶剂沸点。
第三步：将化合物IV，化合物V、EDCI、HOBT溶于反应溶剂，充入氮气，室温反应12h，旋蒸，得化合物VI，其中反应溶剂包括二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氧六环、N,N-二甲基已酰胺，反应温度为0℃-反应溶剂沸点，化合物IV和化合物V的摩尔比为0.1-10。
第四步：将化合物VI溶于不同的酸，即得化合物VII，所用的酸包括盐酸、醋酸、甲酸、马来酸、乳酸、碳酸、三氟乙酸、磷酸、对甲苯磺酸。
本发明中，环-反-4-L-羟脯氨酰基-L-丝氨酸的结构上具有两个羟基，分别为3位甲基上羟基和7位羟基。不同的氨基酸种类及酯键附近的空间位阻对PEPT1介导转运均有不同的影响，本发明分别将环-反-4-L-羟脯氨酰基-L-丝氨酸的3位甲基上羟基与不同氨基酸通过酯键相连或将其7位羟基与缬氨酸成酯，形成拟肽类前药，明显提高了环-反-4-L-羟脯氨酰基-L-丝氨酸的膜通透性，进而提高口服生物利用度。
本发明优点：本发明第一次合成了环-反-4-L-羟脯氨酰基-L-丝氨酸-3-CH2-O-氨基酸酯和环-反-4-L-羟脯氨酰基-L-丝氨酸-7-O-氨基酸酯前药及其药学上可接受的盐，这些化合物能显著提高环-反-4-L-羟脯氨酰基-L-丝氨酸小肠膜通透性，其中环-反-4-L-羟脯氨酰基-L-丝氨酸-3-CH2-O-缬氨酸酯的膜通透性最高。当口服给予环-反-4-L-羟脯氨酰基-L-丝氨酸-3-CH2-O-缬氨酸酯后，环-反-4-L-羟脯氨酰基-L-丝氨酸在大鼠体内的绝对生物利用度由11.71％提高到48.2％。
附图说明：
图1为环-反-4-L-羟脯氨酰基-L-丝氨酸-3-CH2-O-缬氨酸酯和环-反-4-L-羟脯氨酰基-L-丝氨酸的血药浓度-时间曲线(n＝5)
a.
口服化合物环-反-4-L-羟脯氨酰基-L-丝氨酸-3-CH2-O-缬氨酸酯(以环-反-4-L-羟脯氨酰基-L-丝氨酸计12mg/kg)
b.
口服环-反-4-L-羟脯氨酰基-L-丝氨酸(12mg/kg)
c.
静注注射环-反-4-L-羟脯氨酰基-L-丝氨酸(6mg/kg)
具体实施方式：
根据环-反-4-L-羟脯氨酰基-L-丝氨酸-3-CH2-O-氨基酸酯和环-反-4-L-羟脯氨酰基-L-丝氨酸-7-O-缬氨酸酯的合成路线，分别制备如下化合物。
实施例1：
第一步：将化合物I、化合物II、碳酸钠溶于二氯甲烷中，充入氮气，室温反应2h，旋蒸，得化合物III。
第二步：将化合物III溶于含有二乙胺的四氢呋喃溶液中，室温反应2h，减压蒸去溶剂，残余物以二氯甲烷稀释，依次用5％磷酸水溶液、水溶液、饱和食盐水洗，抽滤，滤液用硅胶拌样，经硅胶柱层析，二氯甲烷和甲醇(100:1-1:100)梯度洗脱，收集柱层析物，浓缩，即得化合物IV。
第三步：将化合物IV、化合物V、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)，1-羟基苯并三唑(HOBT)溶于二氯甲烷中，充入氮气，室温反应2h，减压蒸去溶剂，得化合物VI。
第四步：将化合物VI溶于含有二乙胺的四氢呋喃溶液中，室温反应2h，减压蒸去溶剂，残余物以二氯甲烷稀释，依次用5％磷酸水溶液、水溶液、饱和碳酸钠水溶液、饱和食盐水洗，抽滤，滤液用硅胶拌样，经硅胶柱层析，二氯甲烷和甲醇(100:1-1:100)梯度洗脱，收集柱层析物，浓缩，即得化合物VII。
第五步：将化合物VII、N-叔丁氧甲酰基-L-缬氨酸、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)，1-羟基苯并三唑(HOBT)溶于二氯甲烷中，充入氮气，室温反应2h，旋蒸，得化合物IX。
第六步：将化合物IX溶于少量的乙醇溶解，冰水浴冷却下通入氯化氢气体5小时，将乙醇溶液缓慢滴加到冰乙醚溶液中，析出白色固体，抽滤，用冰乙醚洗后，将所得白色粉末烘干，即得环-反-4-L-羟脯氨酰基-L-丝氨酸-3-CH2-O-缬氨酸酯。
实施例2：
第一步：将化合物I、化合物II、碳酸钠溶于二氯甲烷中，充入氮气，室温反应2h，旋蒸，得化合物III。
第二步：将化合物III溶于含有二乙胺的四氢呋喃溶液中，室温反应2h，减压蒸去溶剂，残余物以二氯甲烷稀释，依次用5％磷酸水溶液、水溶液,饱和食盐水洗，抽滤，滤液用硅胶拌样，经硅胶柱层析，二氯甲烷和甲醇(100:1-1:100)梯度洗脱，收集柱层析物，浓缩，即得化合物IV。
第三步：将化合物IV、化合物V、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)，1-羟基苯并三唑(HOBT)溶于二氯甲烷，室温反应2h，减压蒸去溶剂，得化合物VI。
第四步：将化合物VI溶于含有二乙胺的四氢呋喃溶液中，室温反应2h，减压蒸去溶剂，残余物以二氯甲烷稀释，依次用5％磷酸水溶液、水溶液,饱和碳酸钠水溶液、饱和食盐水洗，抽滤，滤液用硅胶拌样，经硅胶柱层析，二氯甲烷和甲醇(100:1-1:100)梯度洗脱，收集柱层析物，浓缩，即得化合物VII。
第五步：将化合物VII、N-叔丁氧甲酰基-L-异亮氨酸、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)，1-羟基苯并三唑(HOBT)溶于二氯甲烷中，充入氮气，室温反应2h，旋蒸，得化合物IX。
第六步：将化合物IX溶于少量的乙醇溶解，冰水浴冷却下通入氯化氢气体5小时，将乙醇溶液缓慢滴加到冰乙醚溶液中，析出白色固体，抽滤，用冰乙醚洗后，将所得白色粉末烘干，即得环-反-4-L-羟脯氨酰基-L-丝氨酸-3-CH2-O-异亮氨酸酯。
实施例3：
第一步：将化合物I、化合物II、碳酸钠溶于二氯甲烷中，充入氮气，室温反应2h，旋蒸，得化合物III。
第二步：将化合物III溶于含有二乙胺的四氢呋喃溶液中，室温反应2h，减压蒸去溶剂，残余物以二氯甲烷稀释，依次用5％磷酸水溶液、水溶液,饱和食盐水洗，抽滤，滤液用硅胶拌样，经硅胶柱层析，二氯甲烷和甲醇(100:1-1:100)梯度洗脱，收集柱层析物，浓缩，即得化合物IV。
第三步：将化合物IV、化合物V、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)，1-羟基苯并三唑(HOBT)溶于二氯甲烷中，充入氮气，室温反应2h，减压蒸去溶剂，得化合物VI。
第四步：将化合物VI溶于含有二乙胺的四氢呋喃溶液中，室温反应2h，减压蒸去溶剂，残余物以二氯甲烷稀释，依次用5％磷酸水溶液、水溶液,饱和碳酸钠水溶液、饱和食盐水洗，抽滤，滤液用硅胶拌样，经硅胶柱层析，二氯甲烷和甲醇(100:1-1:100)梯度洗脱，收集柱层析物，浓缩，即得化合物VII。
第五步：将化合物VII、N-叔丁氧甲酰基-L-苯丙氨酸、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)，1-羟基苯并三唑(HOBT)溶于二氯甲烷中，充入氮气，室温反应2h，旋蒸，得化合物IX。
第六步：将化合物IX溶于少量的乙醇溶解，冰水浴冷却下通入氯化氢气体5小时，将乙醇溶液缓慢滴加到冰乙醚溶液中，析出白色固体，抽滤，用冰乙醚洗后，将所得白色粉末烘干，即得环-反-4-L-羟脯氨酰基-L-丝氨酸-3-CH2-O-苯丙氨酸酯。
实施例4
第一步：将化合物I、化合物II、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)，1-羟基苯并三唑(HOBT)溶于二氯甲烷中，充入氮气，室温反应，旋蒸，得化合物III；
第二步：将化合物III溶于含有二乙胺的四氢呋喃溶液中，室温反应2h，得化合物IV；
第三步：将化合物IV，N-叔丁氧甲酰基-L-缬氨酸、EDCI、HOBT溶于二氯甲烷中，充入氮气，室温反应12h，旋蒸，得化合物VI；
第四步：将化合物IX溶于少量的乙醇溶解，冰水浴冷却下通入氯化氢气体5小时，将乙醇溶液缓慢滴加到冰乙醚溶液中，析出白色固体，抽滤，用冰乙醚洗后，将所得白色粉末烘干，即得环-反-4-L-羟脯氨酰基-L-丝氨酸-7-O-缬氨酸酯。
环-反-4-L-羟脯氨酰基-L-丝氨酸及实施例1-4化合物的鉴定信息见表1：
表1.环-反-4-L-羟脯氨酰基-L-丝氨酸及其前药的相关信息
实施例5：环-反-4-L-羟脯氨酰基-L-丝氨酸-O-氨基酸酯大鼠在体肠灌流研究
利用大鼠在体小肠灌流技术，选取10cm长的大鼠空肠，两端插管，将环-反-4-L-羟脯氨酰基-L-丝氨酸及实施例1-4化合物分别溶解在Kreb-Ringers营养液(pH 5.5)，浓度是0.5mM，以0.2mL/min流速将含药的灌流液通过大鼠的空肠，得到环-反-4-L-羟脯氨酰基-L-丝氨酸及实施例1-4化合物在空肠的膜通透率。
表2环-反-4-L-羟脯氨酰基-L-丝氨酸及其前药的膜通透率
实施例6：大鼠体内药物动力学研究
由实施例5可知在实施例1-4的化合物中，实施例1化合物的膜通透性最高，因此将实施例1化合物和环-反-4-L-羟脯氨酰基-L-丝氨酸进行体内药动学研究。
给实验组和对照组Sprague-Dawley大鼠分别灌胃实施例1化合物和环-反-4-L-羟脯氨酰基-L-丝氨酸水溶液(以环-反-4-L-羟脯氨酰基-L-丝氨酸计均为12mg/kg)，同时静脉注射环-反-4-L-羟脯氨酰基-L-丝氨酸水溶液(6mg/kg)，测定血浆中环-反-4-L-羟脯氨酰基-L-丝氨酸的浓度，其结果见表3和图1。
表3.口服环-反-4-L-羟脯氨酰基-L-丝氨酸和实施例1化合物后大鼠体内环-反-4-L-羟脯氨酰基-L-丝氨酸药动学参数(以环-反-4-L-羟脯氨酰基-L-丝氨酸计12mg/kg)
*p<0.05versus环-反-4-L-羟脯氨酰基-L-丝氨酸(p.o)as control
从表3和图1可知，当灌胃环-反-4-L-羟脯氨酰基-L-丝氨酸和实施例1化合物后，达峰时间分别为1.4h和0.56h，说明实施例1化合物吸收明显加快，且实施例1化合物的药-时曲线下面积(AUC0-t)明显高于环-反-4-L-羟脯氨酰基-L-丝氨酸；由静脉注射环-反-4-L-羟脯氨酰基-L-丝氨酸的数据计算，环-反-4-L-羟脯氨酰基-L-丝氨酸及其前药的口服生物利用度分别为11.71％和48.2％，实施例1化合物的口服生物利用度显著提高，达到预期目的。
Claims (9)
1.具有如下结构的环-反-4-L-羟脯氨酰基-L-丝氨酸-O-氨基酸酯前药及其药学上可接受的盐：
其中，R1为异丙基、异丁基、苄基，R2 为异丙基。
2.如权利要求1所述的环-反-4-L-羟脯氨酰基-L-丝氨酸-O-氨基酸酯前药及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的药学上可接受的盐为盐酸盐、醋酸盐、甲酸盐、马来酸盐、乳酸盐、碳酸盐、三氟乙酸盐、磷酸盐、对甲苯磺酸盐。
3.如权利要求1所述的环-反-4-L-羟脯氨酰基-L-丝氨酸-O-氨基酸酯前药及其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于：式（Ⅰ）的制备方法如下：
a：将化合物I-1、化合物II-1、碱性物质溶于反应溶剂中，室温反应得化合物III；
b：将化合物III溶于含有碱性物质的反应溶剂中，反应得化合物IV；
c：将化合物IV、化合物V、1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐，1-羟基苯并三唑溶于反应溶剂，反应，即得化合物VI；
d：将化合物VI溶于含有碱性物质的反应溶剂中，反应得化合物VII；
e：将化合物VII、化合物VIII、二环己基碳二亚胺、4-二甲氨基吡啶溶于反应溶剂中，反应，即得化合物IX；
f：将化合物IX溶于酸中，反应，即得化合物I；
其中，R1为异丙基、异丁基、苄基。
4.如权利要求1所述的环-反-4-L-羟脯氨酰基-L-丝氨酸-O-氨基酸酯前药及其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于：式（II）的制备方法如下：
a：将化合物I-1、化合物II-1、1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐，1-羟基苯并三唑溶于反应溶剂中，室温反应得化合物III；
b：将化合物III溶于含有碱性物质的反应溶液中，室温反应得化合物IV；
c：将化合物IV，化合物V、EDCI、HOBT溶于反应溶剂，室温反应得化合物VI；
d：将化合物VI溶于酸，反应得化合物II；
其中，R2 为异丙基。
5.如权利要求3或4所述的环-反-4-L-羟脯氨酰基-L-丝氨酸-O-氨基酸酯前药及其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，权利要求3中步骤a、b、c、d、e和权利要求4中a、b、c中所述的反应溶剂为二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氧六环或N,N-二甲基已酰胺；权利要求3中步骤a、b、d或权利要求4的步骤b中所述的碱性物质为二乙胺、三乙胺、氢氧化钠、碳酸氢钠、氨水或碳酸钠。
6.如权利要求3或4所述的环-反-4-L-羟脯氨酰基-L-丝氨酸-O-氨基酸酯前药及其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，权利要求3的步骤f和权利要求4的步骤d中所述的酸为盐酸、醋酸、甲酸、马来酸、乳酸、碳酸、三氟乙酸、磷酸或对甲苯磺酸。
7.一种药物组合物，包含权利要求1或2所述的环-反-4-L-羟脯氨酰基-L-丝氨酸-O-氨基酸酯前药及其药学上可接受的盐。
8.权利要求1或2所述的环-反-4-L-羟脯氨酰基-L-丝氨酸-O-氨基酸酯前药及其药学上可接受的盐或权利要求7所述的药物组合物在制备治疗自身免疫性肝炎药物中的应用。
9.权利要求1或2所述的环-反-4-L-羟脯氨酰基-L-丝氨酸-O-氨基酸酯前药及其药学上可接受的盐或权利要求7所述的药物组合物在制备提高环-反-4-L-羟脯氨酰基-L-丝氨酸小肠膜透性和生物利用度药物中的应用。
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