[go: up one dir, main page]

CN111072554A - 一种4-溴-2-氯-6-甲氧基吡啶的合成方法 - Google Patents

一种4-溴-2-氯-6-甲氧基吡啶的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN111072554A
CN111072554A CN201911388747.8A CN201911388747A CN111072554A CN 111072554 A CN111072554 A CN 111072554A CN 201911388747 A CN201911388747 A CN 201911388747A CN 111072554 A CN111072554 A CN 111072554A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
reaction
chloro
methoxypyridine
catalyst
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201911388747.8A
Other languages
English (en)
Other versions
CN111072554B (zh
Inventor
刘永宽
李科研
于留建
刘建涛
朱世卿
李临光
李少木
王超
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zhengzhou Huazan Pharmatech Technology Co ltd
Original Assignee
Zhengzhou Huazan Pharmatech Technology Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zhengzhou Huazan Pharmatech Technology Co ltd filed Critical Zhengzhou Huazan Pharmatech Technology Co ltd
Priority to CN201911388747.8A priority Critical patent/CN111072554B/zh
Publication of CN111072554A publication Critical patent/CN111072554A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN111072554B publication Critical patent/CN111072554B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/584—Recycling of catalysts

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及化学合成技术领域，具体公开了一种4‑溴‑2‑氯‑6‑甲氧基吡啶的合成方法，该合成方法以4‑氨基‑2,6‑二氯吡啶为起始原料，在催化剂作用下，经甲氧基取代，高收率得到4‑氨基‑2‑氯‑6‑甲氧基吡啶关键中间体，然后重氮化上溴，得到目标产物4‑溴‑2‑氯‑6‑甲氧基吡啶。4‑溴‑2‑氯‑6‑甲氧基吡啶是用于药物合成的重要中间体，但其合成路线，尤其是适用于商业化大量生产的合成路线，却未见报道。本发明首次提出了此化合物的合成路线，尤其适用于商业化大量生产，以较高的收率和高纯度制得4‑溴‑2‑氯‑6‑甲氧基吡啶。

Description

一种4-溴-2-氯-6-甲氧基吡啶的合成方法
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种4-溴-2-氯-6-甲氧基吡啶的合成方法。
背景技术
吡啶类衍生物是一类重要的杂环化合物，具有较强的抗癌、抗病毒、强心、降压等生理活性。在医药、兽药及农药领域内的新药研发中有广泛的应用。
4-溴-2-氯-6-甲氧基吡啶是重要的吡啶类衍生物，其分子中有两个活性位点，可参与多种类型反应，是用于药物活性分子构建、修饰的理想分子砌块。
虽然4-溴-2-氯-6-甲氧基吡啶用于药物合成的报道有很多，但其合成路线却未见报道。目前尚无公开的经济有效的合成工艺，能够得到较高纯度和收率的4-溴-2-氯-6-甲氧基吡啶，为解决上述问题，本发明提出了新的合成路线，以较高的收率和高纯度制得4-溴-2-氯-6-甲氧基吡啶。。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供一种4-溴-2-氯-6-甲氧基吡啶的合成方法，本发明方法具有原料便宜易得，生产方便，环保安全，易于提纯的优点。
为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：
一种4-溴-2-氯-6-甲氧基吡啶的合成方法，反应方程式为：
Figure BDA0002344346230000021
其中：
第一步：在反应溶剂中，化合物1在NaOCH3、催化剂的作用下，发生甲氧基取代反应生成化合物2；
第二步：在反应溶剂中，化合物2在NaNO2、催化剂和原料1的作用下，发生重氮化上溴反应生成4-溴-2-氯-6-甲氧基吡啶。
在第一步中所述的反应溶剂为甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、1,4-二氧六环或甲基四氢呋喃中的一种或几种的混合，所述的催化剂为NaBr、NaI、四丁基碘化铵或四丁基溴化铵。
优选的，所述的反应溶剂为甲醇、四氢呋喃或1,4-二氧六环，所述的催化剂为NaI或四丁基碘化铵，催化剂与化合物1的摩尔比为0.05:1.0～0.2:1.0，NaOCH3与化合物1的摩尔比为2.0:1.0～10.0:1.0，所述的反应温度为40～150℃，优选60～120℃。
进一步优选的，所述的反应溶剂为甲醇或1,4-二氧六环，催化剂为四丁基碘化铵，催化剂与化合物1的摩尔比为0.1:1.0～0.2:1.0，NaOCH3与化合物1的摩尔比为5.0:1.0，反应温度为60～110℃。
更优选的，所述的反应溶剂为甲醇，催化剂与化合物1的摩尔比为0.1:1.0，反应温度为100℃，反应时间5-10小时。
最优选的，化合物1和5.0当量的甲醇钠投入到高压反应釜中，然后加入0.1当量的四丁基碘化铵，加热到100℃，反应时间为5～9小时制得化合物2；
在第二步中所述反应溶剂为氢溴酸、盐酸、硫酸或水中的一种或几种的混合，所述的催化剂为溴化亚铜或氯化亚铜，所述原料1为NaBr或KBr。
优选的，所述的反应溶剂为氢溴酸、硫酸或水中的一种或几种的混合，所述的催化剂为溴化亚铜，催化剂与化合物2的摩尔比为0.05:1.0～0.1:1.0，所述的原料1为NaBr或KBr，原料1与化合物2的摩尔比为0.9:1.0～2.5:1.0，NaNO2与化合物2的摩尔比为1.0:1.0～2.5:1.0，所述反应温度为-10～40℃，优选-5～30℃。
进一步优选的，所述的反应溶剂为氢溴酸或硫酸与水的混合液，硫酸与化合物2的摩尔比为2.0:1.0～10.0:1.0，所述的原料1为NaBr,原料1与化合物2的摩尔比为1.5:1.0～2.5:1.0，NaNO2与化合物2的摩尔比为1.2:1.0，所述反应温度为-5～25℃。
更优选的，所述的反应溶剂为硫酸和水的混合液，硫酸与化合物2的摩尔比为5.0:1.0～10.0:1.0，原料1与化合物2的摩尔比为2.0:1.0～2.5:1.0。
最优选的，反应釜中加入水溶液，在搅拌下，缓慢滴加8.0当量的浓硫酸，然后加入化合物2，先将反应体系温度降至-5～0℃左右再开始缓慢滴加1.2当量的亚硝酸钠水溶液，滴加过程保持反应体系温度-5～0℃，滴加完亚硝酸钠水溶液后，保持搅拌10～25min后，加入0.08当量的溴化亚铜，再分批次缓慢加2.2当量的溴化钠。HPLC监测反应完成后立即加入饱和碳酸氢钠水溶液，将反应液pH调节为7～7.5，适量二氯甲烷萃取，饱和氯化钠洗涤三次有机相，旋干，重结晶制得4-溴-2-氯-6-甲氧基吡啶。
本发明的有益效果是：本发明首次提供了一种全新的4-溴-2-氯-6-甲氧基吡啶的合成方法，通过选用市场上易得、价格低廉的4-氨基-2,6-二氯吡啶为起始原料，在催化剂作用下，经甲氧基取代，能高选择性、高收率一步得到4-氨基-2-氯-6-甲氧基吡啶关键中间体，然后在催化剂的作用下，以浓硫酸和水为反应溶液，在亚硝酸钠和溴化钠的作用下，发生重氮化上溴，高收率实现了氨基变溴的反应，低成本、简便易行地得到高纯度的4-溴-2-氯-6-甲氧基吡啶。本发明方法具有原料便宜易得，生产方便，不需要贵金属，环保安全，易于提纯的优点，尤其是适用于商业化大量生产。
本发明采用的关键中间体4-氨基-2-氯-6-甲氧基吡啶的合成，文献中主要是由下面的路线合成：
Figure BDA0002344346230000041
我们参照文献路线1的方法进行尝试，使用起始原料为4-氨基-2,6-二氯吡啶，溶于甲醇溶液中，再加入甲醇钠，然后高温高压反应，结果发现所投的原料量小时，还可以拿到部分纯品化合物2，但是当原料放量时，得到是4-氨基-2-氯-6-甲氧基吡啶和4-氨基-2，6-二甲氧基吡啶的混合物。我们进行了大量的尝试，去控制副产物4-氨基-2，6-二甲氧基吡啶的生成，如将反应的温度和压力降低，发现反应不易进行，且反应时间非常长，并且总是会有30％多的原料反应不完，由于产物4-氨基-2-氯-6-甲氧基吡啶与原料的极性非常近，理化性质很相近，非常难纯化。再如从减少甲醇钠的加入量来控制，看是否能控制副产物的产生。结果发现，减少甲醇钠的使用量，同样会导致原料反应不完，而使产物无法纯化。最终，我们经过大量的实验和机理研究，发现当我们加入含碘离子的催化剂后，反应不仅非常容易进行，且能很好的控制副产物的产生。从而解决了文献中报道的方法不适合大量生产的问题。
得到关键中间体4-氨基-2-氯-6-甲氧基吡啶后，我们就是进行氨基变溴的重氮化溴化反应。但是，我们没有查到可以利用的文献。此步骤没有文献报道。虽然，重氮化溴化是一个经典的上溴手段。但是，在本发明的应用中发现，还是有很多问题。(1)经典的重氮化溴化反应需要用氢溴酸做溶剂，这样就会有大量的酸性溶液废液产生，在反应的后处理时，会需要大量的碱去中和，造成大量的废水产生，非常不环保节能。(2)由于4-氨基-2-氯-6-甲氧基吡啶中，即含有氨基又含有甲氧基，由于两个供电子基团的存在，导致4-氨基-2-氯-6-甲氧基吡啶在重氮化溴化过程中，很容易在吡啶环上发生多个溴化反应的发生。我们在优化条件时也确实发现有两个溴代的产物产生(如路线2所示)。所以这就需要我们从这两个方面来进行创作性改进。
Figure BDA0002344346230000051
本发明经过大量的实验和机理研究，通过使用当量的硫酸和水的混合溶剂的策略，首先解决了大量废酸溶剂的环境污染问题。然后，又通过加入溴化钠作为溴源，代替原来的溴化亚铜，使原来的溴化亚铜只需要加入催化量的即可保证反应的进行，大大减少反应体系中溴的含量，尤其是反应过程中产生的单质溴的量(重氮化的副反应产物)。从而就控制了多溴产物的副产物的产生。并且，本发明的条件下，能高产率、高纯度的得到最终产物，得到的产物只需简单重结晶就能拿到纯度非常高的产品。
本发明采用的方法条件温和，易于控制，大大减少了酸性废水的产生，且反应溶剂可以回收循环利用，大大减少了环境污染和生产成本，对4-溴-2-氯-6-甲氧基吡啶这个化合物的工业化生产具有重要意义。
附图说明
图1是合成的4-溴-2-氯-6-甲氧基吡啶的HNMR图。
具体实施方式
下面通过实施例，对本发明的技术方案进行详细说明。
对比例
化合物2(4-氨基-2-氯-6-甲氧基吡啶)，结构式为：
Figure BDA0002344346230000052
反应方程式为：
Figure BDA0002344346230000061
通过以下方法合成(参照文献方法)：
干燥的2L高压釜内，加入无水甲醇800mL，化合物1(4-氨基-2,6-二氯吡啶，81g，500mmol，1eq)和甲醇钠投入到高压反应釜中，加热温度设置为140～150℃，釜内压力保持在2.5～3.5MPa，反应时间为5～9小时，TLC检测原料消失，停止反应，将反应液转移到2L单口圆底烧瓶中，旋蒸减压浓缩反应液至进干，然后加入冰水，乙酸乙酯萃取，有机相干燥旋干，LC-MS检测为4-氨基-2-氯-6-甲氧基吡啶和4-氨基-2，6-二甲氧基吡啶的混合物。由于两个化合物极性非常接近，非常难于分离。经柱层析分离，仅仅只能得到很少纯品。
实施例1
化合物2(4-氨基-2-氯-6-甲氧基吡啶)，结构式为：
Figure BDA0002344346230000062
反应方程式为：
Figure BDA0002344346230000063
通过以下方法合成：
干燥的2L高压釜内，加入无水甲醇800mL，化合物1(4-氨基-2,6-二氯吡啶，81g，500mmol，1eq)、5.0当量的甲醇钠和0.1当量的四丁基碘化铵投入到高压反应釜中，加热温度设置为100℃，反应时间为6小时，TLC检测原料消失，停止反应，将反应液转移到2L单口圆底烧瓶中，旋蒸减压浓缩反应液至150mL，冷却至0～5℃，产品析出，砂芯漏斗减压抽滤，制得中间体2-氯-6-甲氧基吡啶-4-胺(黄色粉末，70.07g，产率88.7％)。
实施例2
化合物2(4-氨基-2-氯-6-甲氧基吡啶)，结构式为：
Figure BDA0002344346230000071
反应方程式为：
Figure BDA0002344346230000072
通过以下方法合成：
干燥的2L高压釜内，加入无水甲醇800mL，化合物1(4-氨基-2,6-二氯吡啶，81g，500mmol，1eq)、5.0当量的甲醇钠和0.1当量的碘化钠投入到高压反应釜中，加热温度设置为100℃，反应时间为7小时，TLC检测原料消失，停止反应，将反应液转移到2L单口圆底烧瓶中，旋蒸减压浓缩反应液至150mL，冷却至0～5℃，产品析出，砂芯漏斗减压抽滤，制得中间体2-氯-6-甲氧基吡啶-4-胺(黄色粉末，60.33g，产率76.3％)。
实施例3
化合物2(4-氨基-2-氯-6-甲氧基吡啶)，结构式为：
Figure BDA0002344346230000073
反应方程式为：
Figure BDA0002344346230000074
通过以下方法合成：
干燥的2L高压釜内，加入无水1,4-二氧六环800mL，化合物1(4-氨基-2,6-二氯吡啶，81g，500mmol，1eq)、5.0当量的甲醇钠和0.1当量的四丁基碘化铵投入到高压反应釜中，加热温度设置为100℃，反应时间为8小时，TLC检测原料消失，停止反应，将反应液转移到2L单口圆底烧瓶中，旋蒸减压浓缩反应液至200mL，冷却至0～5℃，产品析出，砂芯漏斗减压抽滤，制得中间体2-氯-6-甲氧基吡啶-4-胺(黄色粉末，53.24g，产率67.4％)。
实施例4
化合物2(4-氨基-2-氯-6-甲氧基吡啶)，结构式为：
Figure BDA0002344346230000081
反应方程式为：
Figure BDA0002344346230000082
通过以下方法合成：
干燥的20L高压釜内，加入无水甲醇8L，化合物1(4-氨基-2,6-二氯吡啶，810g，5mol，1eq)、5.0当量的甲醇钠和0.1当量的四丁基碘化铵投入到高压反应釜中，加热温度设置为100℃，反应时间为7小时，TLC检测原料消失，停止反应，将反应液转移到5L单口圆底烧瓶中，旋蒸减压浓缩反应液至1000mL，冷却至0～5℃，产品析出，砂芯漏斗减压抽滤，制得中间体2-氯-6-甲氧基吡啶-4-胺(黄色粉末，726.2g，产率91.9％)。
实施例5
目标化合物4-溴-2-氯-6-甲氧基吡啶，结构式为：
Figure BDA0002344346230000083
反应方程式为：
Figure BDA0002344346230000091
通过以下方法合成：
500mL三口圆底烧瓶中，加入水溶液(150mL)，搅拌下加入8当量的浓硫酸，再加入化合物2(4-氨基-2-氯-6-甲氧基吡啶，31.6g，200mmol，1eq)，搅拌下先将反应体系温度降至-5～0℃左右。亚硝酸钠(16.56g，240mmol，1.2eq)溶于60mL水中，通过恒压滴液漏斗缓慢滴入上述化合物2反应溶液中，滴加过程保持反应体系温度-5～0℃，滴加完亚硝酸钠水溶液后，保持搅拌10～25min，再分批次0.08当量的溴化亚铜，然后缓慢加2.2当量溴化钠，加料时间范围为10～15min。将反应液缓慢升温至10～20℃，继续搅拌1～2小时，HPLC检测反应完成后立即加入适量饱和碳酸氢钠水溶液，将反应液调制pH范围为7～7.5，适量二氯甲烷萃取，饱和氯化钠洗涤三次有机相，有机相旋干重结晶得到4-溴-2-氯-6-甲氧基吡啶(白色粉末，34.08g，产率77.1％)。
实施例6
目标化合物4-溴-2-氯-6-甲氧基吡啶，结构式为：
Figure BDA0002344346230000092
反应方程式为：
Figure BDA0002344346230000093
通过以下方法合成：
50L三口圆底烧瓶中，加入水溶液(15L)，搅拌下加入8当量的浓硫酸，再加入化合物2(4-氨基-2-氯-6-甲氧基吡啶，31.6Kg，200mol，1eq)，搅拌下先将反应体系温度降至-5～0℃左右。亚硝酸钠(16.5Kg，240mol，1.2eq)溶于10L水中，通过恒压滴液漏斗缓慢滴入上述化合物2反应溶液中，滴加过程保持反应体系温度-5～0℃，滴加完亚硝酸钠水溶液后，保持搅拌35min，再分批次0.08当量的溴化亚铜，然后缓慢加2.2当量溴化钠，加料时间范围为45～100min。将反应液缓慢升温至10～20℃，继续搅拌3～5小时，HPLC检测反应完成后立即加入适量饱和碳酸氢钠水溶液，将反应液调制pH范围为7～7.5，适量二氯甲烷萃取，饱和氯化钠洗涤三次有机相，有机相旋干重结晶得到4-溴-2-氯-6-甲氧基吡啶(白色粉末，36.8g，产率83.6％)。最终产物HNMR详见图1。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等效变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均包括在本发明的专利保护范围内。

Claims (7)

1.一种4-溴-2-氯-6-甲氧基吡啶的合成方法，其特征在于，反应方程式为：
Figure FDA0002344346220000011
其中：
第一步：在反应溶剂中，化合物1在NaOCH3、催化剂的作用下，发生甲氧基取代反应生成化合物2；
第二步：在反应溶剂中，化合物2在NaNO2、催化剂和原料1的作用下，发生重氮化上溴反应生成4-溴-2-氯-6-甲氧基吡啶。
2.根据权利要求1所述的4-溴-2-氯-6-甲氧基吡啶的合成方法，其特征在于，第一步中所述的反应溶剂为甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、1,4-二氧六环或甲基四氢呋喃中的一种或几种的混合，所述的催化剂为NaBr、NaI、四丁基碘化铵或四丁基溴化铵；第二步中所述反应溶剂为氢溴酸、盐酸、硫酸或水中的一种或几种的混合，所述的催化剂为溴化亚铜或氯化亚铜，所述原料1为NaBr或KBr。
3.根据权利要求1或2所述的4-溴-2-氯-6-甲氧基吡啶的合成方法，其特征在于，第一步中所述的反应溶剂为甲醇、四氢呋喃或1,4-二氧六环，所述的催化剂为NaI或四丁基碘化铵，催化剂与化合物1的摩尔比为0.05:1.0～0.2:1.0，NaOCH3与化合物1的摩尔比为2.0:1.0～10.0:1.0，所述的反应温度为40～150℃，优选60～120℃；第二步中所述的反应溶剂为氢溴酸、硫酸或水中的一种或几种的混合，所述的催化剂为溴化亚铜，催化剂与化合物2的摩尔比为0.05:1.0～0.1:1.0，所述的原料1为NaBr或KBr，原料1与化合物2的摩尔比为0.9:1.0～2.5:1.0，NaNO2与化合物2的摩尔比为1.0:1.0～2.5:1.0，所述反应温度为-10～40℃，优选-5～30℃。
4.根据权利要求1或2所述的4-溴-2-氯-6-甲氧基吡啶的合成方法，其特征在于，第一步中所述的反应溶剂为甲醇或1,4-二氧六环，催化剂为四丁基碘化铵，催化剂与化合物1的摩尔比为0.1:1.0～0.2:1.0，NaOCH3与化合物1的摩尔比为5.0:1.0，反应温度为60～110℃；第二步中所述的反应溶剂为氢溴酸或硫酸与水的混合液，硫酸与化合物2的摩尔比为2.0:1.0～10.0:1.0，所述的原料1为NaBr,原料1与化合物2的摩尔比为1.5:1.0～2.5:1.0，NaNO2与化合物2的摩尔比为1.2:1.0，所述反应温度为-5～25℃。
5.根据权利要求4所述的4-溴-2-氯-6-甲氧基吡啶的合成方法，其特征在于，第一步中反应溶剂为甲醇，催化剂与化合物1的摩尔比为0.1:1.0，反应温度为100℃，反应时间5-10小时。
6.根据权利要求4所述的4-溴-2-氯-6-甲氧基吡啶的合成方法，其特征在于，第二步中反应溶剂为硫酸和水的混合液，硫酸与化合物2的摩尔比为5.0:1.0～10.0:1.0，原料1与化合物2的摩尔比为2.0:1.0～2.5:1.0。
7.根据权利要求4所述的4-溴-2-氯-6-甲氧基吡啶的合成方法，其特征在于，第一步：化合物1和5.0当量的甲醇钠投入到高压反应釜中，然后加入0.1当量的四丁基碘化铵，加热到100℃，反应时间为5～9小时，制得化合物2；
第二步：反应釜中加入水溶液，在搅拌下，滴加8.0当量的浓硫酸，然后加入化合物2，先将反应体系温度降至-5～0℃左右再开始滴加1.2当量的亚硝酸钠水溶液，滴加过程保持反应体系温度-5～0℃，滴加完亚硝酸钠水溶液后，保持搅拌10～25min后，加入0.08当量的溴化亚铜，再分批次加2.2当量的溴化钠，HPLC监测反应完成后加入饱和碳酸氢钠水溶液，将反应液pH调节为7～7.5，采用二氯甲烷萃取，然后饱和氯化钠洗涤三次有机相，旋干，重结晶制得4-溴-2-氯-6-甲氧基吡啶。
CN201911388747.8A 2019-12-30 2019-12-30 一种4-溴-2-氯-6-甲氧基吡啶的合成方法 Active CN111072554B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201911388747.8A CN111072554B (zh) 2019-12-30 2019-12-30 一种4-溴-2-氯-6-甲氧基吡啶的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201911388747.8A CN111072554B (zh) 2019-12-30 2019-12-30 一种4-溴-2-氯-6-甲氧基吡啶的合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN111072554A true CN111072554A (zh) 2020-04-28
CN111072554B CN111072554B (zh) 2023-06-16

Family

ID=70319458

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201911388747.8A Active CN111072554B (zh) 2019-12-30 2019-12-30 一种4-溴-2-氯-6-甲氧基吡啶的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN111072554B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115991670A (zh) * 2022-09-08 2023-04-21 山西永津集团有限公司 一种4-溴-6-氯烟酸的制备方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1358708A (zh) * 2001-12-13 2002-07-17 中国科学院上海有机化学研究所 2,3,4－三氟苯甲酸的合成方法
WO2010093849A2 (en) * 2009-02-13 2010-08-19 Amgen Inc. Phenylalanine amide derivatives useful for treating insulin-related diseases and conditions
CN102952039A (zh) * 2012-11-15 2013-03-06 大连九信生物化工科技有限公司 一种4-氯-2-三氟甲基苯腈的合成方法
WO2013087805A1 (en) * 2011-12-14 2013-06-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Piperazine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglu5 receptors
WO2017066742A1 (en) * 2015-10-16 2017-04-20 Jortan Pharmaceuticals Inc. Bace-2 inhibitory compounds and related methods of use
CN107629029A (zh) * 2017-09-19 2018-01-26 安徽省诚联医药科技有限公司 维帕他韦中间体的制备方法

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1358708A (zh) * 2001-12-13 2002-07-17 中国科学院上海有机化学研究所 2,3,4－三氟苯甲酸的合成方法
WO2010093849A2 (en) * 2009-02-13 2010-08-19 Amgen Inc. Phenylalanine amide derivatives useful for treating insulin-related diseases and conditions
WO2013087805A1 (en) * 2011-12-14 2013-06-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Piperazine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglu5 receptors
CN102952039A (zh) * 2012-11-15 2013-03-06 大连九信生物化工科技有限公司 一种4-氯-2-三氟甲基苯腈的合成方法
WO2017066742A1 (en) * 2015-10-16 2017-04-20 Jortan Pharmaceuticals Inc. Bace-2 inhibitory compounds and related methods of use
CN107629029A (zh) * 2017-09-19 2018-01-26 安徽省诚联医药科技有限公司 维帕他韦中间体的制备方法

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115991670A (zh) * 2022-09-08 2023-04-21 山西永津集团有限公司 一种4-溴-6-氯烟酸的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN111072554B (zh) 2023-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN106083691B (zh) 一种盐酸阿比朵尔一水合物的制备方法
CN102295638B (zh) 拉帕替尼的制备方法
CN110903248B (zh) 一种5-氯-4-氨基哒嗪的合成方法
WO2022242278A1 (zh) 乌帕替尼及其中间体的制备方法
CN107936029B (zh) 一种合成瑞博西尼的方法
CN107778223A (zh) 一种马来酸贝曲西班的制备方法
CN103613562B (zh) 一种普拉克索的制备方法
CN111072554A (zh) 一种4-溴-2-氯-6-甲氧基吡啶的合成方法
CN103980188B (zh) 一种吡仑帕奈的合成方法及其中间体和中间体的合成方法
CN112979448B (zh) 一种高选择性5-溴-2-氯苯甲酸的制备方法
CN107118215B (zh) 一种治疗乳腺癌药物瑞博西尼中间体的制备方法
CN110845401B (zh) 一种2-氟-3,6-二羟基吡啶的合成方法
CN112479993A (zh) 一种应用于kras抑制剂类药物杂环中间体的合成方法
CN111320547B (zh) 一种苯芴醇-d9的合成方法
CN106045995B (zh) 一种5‑溴‑1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶的合成方法
CN111484460B (zh) 一种奥氮平有关物质化合物i和化合物ii的合成方法
CN113666860B (zh) 一种7-乙基色醇的制备方法
KR20070091617A (ko) 무스카린 수용체 길항 작용약의 제조방법 및 이의 중간체
CN102079720B (zh) 一种制备1-苄基-4-哌啶甲醛的方法
CN109836425B (zh) 一种合成培美酸的制备工艺
CN110724098A (zh) 一种5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-羧酸盐酸盐的合成方法
CN114805360B (zh) 一种替莫唑胺的制备方法
CN114380747B (zh) 一种3-乙酰基吡唑的合成方法
CN113493388B (zh) 一种盐酸布替萘芬的合成方法
CN113461615B (zh) 一种4-氟-1h-吡唑的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant