CN111057075B - Ret抑制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种RET抑制剂及其制备方法。本发明所述的制备方法，其反应步骤较少，反应条件温和，使得反应产物的总产率大幅度提高、产物纯度达到99.5％以上，具备良好的经济优势。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体地，涉及一种RET抑制剂及其制备方法。
背景技术
RET是一个原癌基因(转染重排基因，The REarranged during Transfection)。RET受体酪氨酸激酶是在包括非小细胞肺癌(NSCLC)、甲状腺髓样癌(MTC)等多种癌症中出现的致癌基因，其异常激活是导致多种实体肿瘤生长和增殖的关键驱动因子，现已发现多种疾病的发生与RET基因突变有密切关系，如NSCLC、MTC、多发性内分泌腺瘤病2型(multiple endocrine neoplasiatypeⅡ，MEN2)、甲状腺乳头状癌(papillary thyroidcarcinomas，PTC)、先天性巨结肠、肺腺癌等。
RET基因变异包括基因融合和激活性点突变，它们可以导致RET信号通路过度激活，细胞生长不受控制。RET基因融合出现在2％的非小细胞肺癌(NSCLC)，10-20％的甲状腺癌和少数其它癌症类型中。而激活性RET点突变出现在60％的髓样甲状腺癌(MTC)患者中。携带RET基因变异的癌症主要依靠这一蛋白激酶的异常激活促进它们的增殖和生长，因此这些癌症对RET抑制剂非常敏感。
目前还没有选择性、特异性的针对RET的药物和疗法获得FDA等监管机构批准，目前为止全球尚无上市选择性RET抑制剂。选择性RET抑制剂药物目前在研共17个，其中处于2期临床2个、1期临床3个、Discovery阶段6个、无进展报道6个。与肿瘤适应症相关的选择性的Ret抑制剂药物进入临床的共3个，其中处于2期临床1个(selpercatinib/LOXO-292)、1期临床2个(pralsetinib/BLU-667、BOS-172738)。另外2个药物BOS-589(临床2期)、GSK-3179106(临床1期)，其都是用于肠道方面的疾病如肠易激综合征、胃肠道疼痛、炎症性肠病。
Selpercatinib是礼来公司收购LOXO Oncology公司时获得的高度特异性，强力口服RET抑制剂。它不但可以抑制天然RET信号通路，也可以抑制可能出现的获得性抗性机制。它已经获得FDA授予的突破性疗法认定，治疗携带RET基因融合的NSCLC患者和携带RET激活性突变的MTC患者，以及携带RET基因融合的晚期甲状腺癌患者。从目前的临床试验来看，其治疗效果非常好，更加精准，同时生化指标缓解率取得很好的结果。另外不仅是对RET基因突变患者有效，对RET基因融合的患者也有疗效。最后特别值得我们关注的就是副作用非常低。高选择性RET基因突变抑制剂Selpercatinib的结构式如式I所示化合物：
目前关于对RET抑制剂Selpercatinib的研究还有待深入，对Selpercatinib的制备方法仍有待改进。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提出一种高选择性RET基因抑制剂Selpercatinib及其制备方法，本方法合成步骤少，反应条件温和，每步反应产率高，操作简便，反应产物的总收率高，所得产物纯度高。
在本发明的一个方面，本发明提供了一种制备式I所示化合物Selpercatinib的方法。根据本发明的实施例，该方法包括：
(1)使式1所示化合物与式2所示化合物接触，以便获得式3所示化合物；
(2)使式3所示化合物与式4所示化合物接触，以便获得式I所示化合物，
发明人发现，利用本发明的该方法能够快速、有效地制备获得式I所示化合物，相对于现有技术已报道的Selpercatinib的制备方法路线长收率低，本发明所述的制备方法，其反应步骤较少，反应条件温和，使得反应产物的总产率大幅度提高、产物纯度达到99.5％以上，具备良好的经济优势，易于实现工业产业化。
在本文中所使用的术语“接触”应做广义理解，其可以是任何能够使得至少两种反应物发生化学反应的方式，例如可以是将两种反应物在适当的条件下进行混合。根据需要，可以在搅拌下，将需要进行接触的反应物进行混合，由此，搅拌的类型并不受特别限制，例如可以为机械搅拌，即在机械力的作用下进行搅拌。
在本文中，“式N所示化合物”在本文中有时也称为“化合物N”，在本文中N为1-4的任意整数，例如“式2所示化合物”在本文中也可以称为“化合物2”。
在本文中，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。
根据本发明的实施例，上述制备式3所示化合物、式I所示化合物的方法还可以具有下列附加技术特征至少之一：
根据本发明的实施例，本发明所述的化学反应可以按照本领域已知的任何方法进行。制备式3所示化合物、式I所示化合物的原料的来源并不受特别限制，其可以是采用任何已知的方法制备的，或者市售获得的。
根据本发明的实施例，在步骤(1)中，式1所示化合物、NaH、与式2所示化合物的接触方式并不受特别限制。优选地，所述反应的溶剂为选自DMF。由此，可以提升式1所示化合物、NaH、与式2所示化合物接触的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式3所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(1)中，包括如下步骤：0℃下，在化合物1的DMF溶液中分批加入NaH，加完后保持0℃下搅拌反应15min。然后保持在25℃下向反应液中加入化合物2，加毕，升温搅拌反应。反应毕后，反应液冷却至室温后，加入H2O，加入固体柠檬酸调节pH为5并室温搅拌0.5h。反应液加入EA萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后柱层析纯化，得式3所示化合物。由此，可以进一步提高利用该方法制备式3所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(1)中，式1所示化合物、NaH、与式2所示化合物的摩尔比为1:(1.0～1.5):(9～12)，优选式1所示化合物、NaH、与式2所示化合物的摩尔比为1:1.1:10。由此，反应物利用率较高，不会造成原料、实际的浪费，目标化合物收率较高。
根据本发明的实施例，在步骤(1)中，可以于75℃～85℃下，使式1所示化合物、NaH、与式2所示化合物接触反应22～28小时。
根据本发明的具体实施例，在步骤(1)中，可以于80℃下，使式1所示化合物、NaH、与式2所示化合物接触反应24小时。
根据本发明的实施例，在步骤(1)中，所述柱层析采用体积比为(10～30):1的二氯甲烷和甲醇的混合溶剂洗脱，优选柱层析采用体积比为20:1的二氯甲烷和甲醇的混合溶剂。
根据本发明的一个具体实施例，在步骤(1)中，包括如下步骤：0℃下，在化合物1(25.4g，0.1mol)的DMF溶液(240mL)中分批加入NaH(2.64g，0.11mol)，加完后保持0℃下搅拌反应15min。然后保持在25℃下向反应液中加入化合物2(72g，1mol)，加毕，升温至80℃反应24h。反应液冷却至室温后，加入H2O(600mL)，加入固体柠檬酸调节pH为5并室温搅拌0.5h。反应液加入EA(300mL x 2)萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后柱层析(DCM/MeOH＝20/1)纯化，得式3所示化合物。
根据本发明的实施例，在步骤(2)中，式3所示化合物与式4所示化合物、KOAc的接触方式并不受特别限制。优选地，所述反应的溶剂为选自DMSO。由此，可以提升式3所示化合物与式4所示化合物、KOAc接触的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式I所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(2)中，包括如下步骤：室温下，将化合物3、化合物4和KOAc加入DMSO中，升温搅拌反应。反应液冷却至室温后，加入H2O搅拌后出现悬浮状固体。将固体过滤，用30％的DMSO水溶液打浆纯化，固体过滤后，真空干燥得式I所示化合物Selpercatinib。由此，可以进一步提高利用该方法制备式I所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(2)中，式3所示化合物、式4所示化合物、KOAc的摩尔比为1:(1.0～1.3):(1.8～3)，优选式3所示化合物、式4所示化合物、KOAc的摩尔比为1:1.1:2。由此，反应物利用率较高，不会造成原料、实际的浪费，目标化合物收率较高、纯度高。
根据本发明的实施例，在步骤(2)中，于70℃～80℃，使式3所示化合物、式4所示化合物、KOAc搅拌反应22～28h。由此，可以提升化合物3和化合物4接触的效率，进一步提高利用该方法制备式I所示化合物的效率。
根据本发明的具体实施例，在步骤(2)中，可以于75℃下，使式3所示化合物、式4所示化合物、KOAc接触反应24小时。由此，可以提升化合物3和化合物4接触的效率，进一步提高利用该方法制备式I所示化合物的效率。
根据本发明的一个具体实施例，在步骤(2)中，包括如下步骤：室温下，将化合物3(32.6g，0.1mol)、化合物4(24.1g，0.11mol)和KOAc(19.6g，0.2mol)加入DMSO中(330mL)，升温至75℃搅拌反应24h。反应液冷却至室温后，加入H2O(20mL)搅拌后出现悬浮状固体。将固体过滤，用30％的DMSO水溶液(300mL)打浆纯化，固体过滤后，真空干燥得式I所示化合物Selpercatinib。
根据本发明的实施例，式I所示化合物Selpercatinib的合成路线可以如下所示：
现有技术已报道的Selpercatinib的制备方法中，化合物3需经卤化反应、脱boc保护、还原氨化这3步反应，才能得到目标分子，导致合成步骤变多、总收率低，合成路线如下：
本发明所述的Selpercatinib的制备方法，其采用已有的容易获得的化合物4作为中间体，其化合物3与化合物4经一步卤化反应来制备化合物Selpercatinib，因此缩减了总反应步骤，提高反应总产率。本发明所述的合成路线及制备方法，其反应步骤较少，反应条件温和，使得反应产物的总产率大幅度提高，产物纯度达到99.5％以上具备良好的经济优势。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1式3所示化合物的合成
0℃下，在化合物1(25.4g，0.1mol)的DMF溶液(240mL)中分批加入NaH(2.64g，0.11mol)，加完后保持0℃下搅拌反应15min。然后保持在25℃下向反应液中加入化合物2(72g，1mol)，加毕，升温至80℃反应24h。反应液冷却至室温后，加入H2O(600mL)，加入固体柠檬酸调节pH为5并室温搅拌0.5h。反应液加入EA(300mL x 2)萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后柱层析(DCM/MeOH＝20/1)纯化，得式3所示化合物，为类白色固体，得量24.4g，收率74.9％。
LC-MS(APCI):m/z＝327.4(M+1)+。
实施例2式3所示化合物的合成
0℃下，在化合物1(25.4g，0.1mol)的DMF溶液(240mL)中分批加入NaH(2.4g，0.1mol)，加完后保持0℃下搅拌反应15min。然后保持在25℃下向反应液中加入化合物2(64.9g，0.9mol)，加毕，升温至75℃反应28h。反应液冷却至室温后，加入H2O(600mL)，加入固体柠檬酸调节pH为5并室温搅拌0.5h。反应液加入EA(300mL x 2)萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后柱层析(DCM/MeOH＝10/1)纯化，得式3所示化合物，为类白色固体，得量22.0g，收率67.5％。
实施例3式3所示化合物的合成
0℃下，在化合物1(25.4g，0.1mol)的DMF溶液(240mL)中分批加入NaH(3.6g，0.15mol)，加完后保持0℃下搅拌反应15min。然后保持在25℃下向反应液中加入化合物2(86.4g，1.2mol)，加毕，升温至85℃反应22h。反应液冷却至室温后，加入H2O(600mL)，加入固体柠檬酸调节pH为5并室温搅拌0.5h。反应液加入EA(300mL x 2)萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后柱层析(DCM/MeOH＝30/1)纯化，得式3所示化合物，为类白色固体，得量23.2g，收率71.2％。
实施例4式I所示化合物Selpercatinib的合成
室温下，将化合物3(32.6g，0.1mol)、化合物4(24.1g，0.11mol)和KOAc(19.6g，0.2mol)加入DMSO中(330mL)，升温至75℃搅拌反应24h。反应液冷却至室温后，加入H2O(20mL)搅拌后出现悬浮状固体。将固体过滤，用30％的DMSO水溶液(300mL)打浆纯化，固体过滤后，真空干燥得式I所示化合物Selpercatinib，得量45.3g，收率86.2％，HPLC纯度99.8％。
LC-MS(APCI):m/z＝526.4(M+1)+。
实施例5式I所示化合物Selpercatinib的合成
室温下，将化合物3(32.6g，0.1mol)、化合物4(21.9g，0.1mol)和KOAc(17.7g，0.18mol)加入DMSO中(330mL)，升温至70℃搅拌反应28h。反应液冷却至室温后，加入H2O(20mL)搅拌后出现悬浮状固体。将固体过滤，用30％的DMSO水溶液(300mL)打浆纯化，固体过滤后，真空干燥得式I所示化合物Selpercatinib，得量43.5g，收率82.8％，HPLC纯度99.6％。
实施例6式I所示化合物Selpercatinib的合成
室温下，将化合物3(32.6g，0.1mol)、化合物4(28.5g，0.13mol)和KOAc(19.6g，0.3mol)加入DMSO中(330mL)，升温至80℃搅拌反应22h。反应液冷却至室温后，加入H2O(20mL)搅拌后出现悬浮状固体。将固体过滤，用30％的DMSO水溶液(300mL)打浆纯化，固体过滤后，真空干燥得式I所示化合物Selpercatinib，得量44.2g，收率84.1％，HPLC纯度99.5％。
实施例7式I所示化合物Selpercatinib的合成
室温下，将化合物3(32.6g，0.1mol)、化合物4(21.5g，0.098mol)和KOAc(14.7g，0.15mol)加入DMSO中(330mL)，升温至75℃搅拌反应24h。反应液冷却至室温后，加入H2O(20mL)搅拌后出现悬浮状固体。将固体过滤，用30％的DMSO水溶液(300mL)打浆纯化，固体过滤后，真空干燥得式I所示化合物Selpercatinib，得量28.9g，收率55.0％，HPLC纯度99.0％。
实施例8式I所示化合物Selpercatinib的合成
室温下，将化合物3(32.6g，0.1mol)、化合物4(24.1g，0.11mol)和KOAc(31.4g，0.32mol)加入DMSO中(330mL)，升温至75℃搅拌反应24h。反应液冷却至室温后，加入H2O(20mL)搅拌后出现悬浮状固体。将固体过滤，用30％的DMSO水溶液(300mL)打浆纯化，固体过滤后，真空干燥得式I所示化合物Selpercatinib，得量38.2g，收率72.7％，HPLC纯度98.1％。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (8)
1.一种制备式I所示化合物Selpercatinib的方法，其特征在于，包括：
(1)使式1所示化合物与式2所示化合物反应，以便获得式3所示化合物；
(2)使式3所示化合物与式4所示化合物反应，以便获得式I所示化合物，
在步骤(1)中，包括如下步骤：0℃下，在式1所示化合物的DMF溶液中分批加入NaH，加完后保持0℃下搅拌反应15分钟，然后保持在25℃下向反应液中加入式2所示化合物，加毕，升温至75℃～85℃搅拌反应22～28小时，反应毕后，反应液冷却至室温后，加入H2O，加入固体柠檬酸调节pH为5并室温搅拌0.5小时，反应液加入EA萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后柱层析纯化，得式3所示化合物；
在步骤(1)中，式1所示化合物、NaH、与式2所示化合物的摩尔比为1:(1.0～1.5):(9～12)；
在步骤(2)中，包括如下步骤：室温下，将式3所示化合物、式4所示化合物和KOAc加入DMSO中，升温至70℃～80℃搅拌反应22～28小时，反应液冷却至室温后，加入H2O搅拌后出现悬浮状固体，将固体过滤，用30％的DMSO水溶液打浆纯化，固体过滤后，真空干燥得式I所示化合物Selpercatinib；
在步骤(2)中，式3所示化合物、式4所示化合物、KOAc的摩尔比为1:(1.0～1.3):(1.8～3)。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，式1所示化合物、NaH、与式2所示化合物的摩尔比为1:1.1:10。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，于80℃下，使式1所示化合物、NaH、与式2所示化合物反应24小时。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述柱层析采用体积比为(10～30):1的二氯甲烷和甲醇的混合溶剂洗脱。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，柱层析采用体积比为20:1的二氯甲烷和甲醇的混合溶剂。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，式3所示化合物、式4所示化合物、KOAc的摩尔比为1:1.1:2。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，于75℃下，使式3所示化合物、式4所示化合物、KOAc反应24小时。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，包括如下步骤：0℃下，在含25.4g式1所示化合物的240mL DMF溶液中分批加入2.64g NaH，加完后保持0℃下搅拌反应15分钟，然后保持在25℃下向反应液中加入72g式2所示化合物，加毕，升温至80℃反应24小时，反应液冷却至室温后，加入600mL H2O，加入固体柠檬酸调节pH为5并室温搅拌0.5小时，反应液分别每次加入300mL EA萃取2次，有机相合并后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后用体积比为20:1的二氯甲烷和甲醇的混合溶剂柱层析纯化，得式3所示化合物；
在步骤(2)中，包括如下步骤：室温下，将32.6g式3所示化合物、24.1g式4所示化合物和19.6g KOAc加入330mL DMSO中，升温至75℃搅拌反应24小时，反应液冷却至室温后，加入20mL H2O搅拌后出现悬浮状固体，将固体过滤，用300mL 30％的DMSO水溶液打浆纯化，固体过滤后，真空干燥得式I所示化合物Selpercatinib。
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