CN111050802A - 用于治疗用途的铁络合物化合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及用于治疗用途的铁络合物化合物、其组合物及制备所述铁络合物化合物的方法，所述铁络合物化合物为低砷、铬、铅、镉、汞和/或铝含量。

Description

用于治疗用途的铁络合物化合物

技术领域

本发明涉及治疗用途的铁络合物化合物、其组合物及所述铁络合物化合物的制备方法，所述铁络合物化合物为低砷、铅、铬、汞、镉和/或铝含量。

技术背景

铁缺乏及缺铁性贫血的风险与全世界人和牲畜的健康息息相关。

铁缺乏与许多常见病症相关，包括妊娠和哺乳、儿童发育、肠道出血、炎症性肠病、充血性心力衰竭、不安腿综合征、寄生虫感染、长期摄入某种药物、肾功能受损及其它众多病症。含铁产品通常用于治疗或预防与人相关的铁缺乏和缺铁性贫血。

预防及治疗铁缺乏在畜牧养殖业中也很重要。例如，使用注射用铁预防缺铁性贫血几乎是全世界养猪生产的工业标准。由于在二十世纪中叶的早期报道中，详细地介绍了仔猪对补充铁的需求，因此每头猪通常会服用如产品标签所述200mg剂量的注射用铁(Kernkamp等,J Anim Sci.1962,21:527-532；Ullrey等,J Anim Sci.1959,18:256-263；Zimmerman等,J Anim Sci.1959,18:1409-1415)。因此，向牲畜给药铁产品是牲畜养殖业中既定的且通常是必需的实践。

已报道用于治疗或预防铁缺乏及缺铁性贫血的各种形式的铁产品。例如，请参考WO 2016/206600 A1、WO 2016/066172 A1、WO 2010/108493 A1、WO 99/48533 A1、US 6,977,249 B1、EP 1 554 315 B1、US 8,926,947 B2和WO 2008/096130 A1，仅举以上几例。

本发明的目的是提供铁产品，该铁产品可以安全地施用于人和牲畜，且人消费者从牲畜生产的食品是安全的。

发明内容

发明人发现，常用的铁产品特别是兽医用铁产品，通常含有含量相对较高的非铁金属杂质，例如砷、铬、铅、汞、镉或铝，其可能不利于人和/或非人动物的健康。这样的杂质沿食物链积累至消费畜产品的人时，将加剧其对健康的风险。因此发明人设计了一种新的制备铁络合物化合物的方法，其中铁络合物化合物中的杂质，例如砷、铬、铅、汞、镉和/或铝的含量低。

因此，在一方面，本发明提供一种制备铁络合物化合物的方法，其包括以下步骤：

(i)提供铁制品，所述铁制品包含选自以下形式的铁：水溶性铁盐、铁氢氧化物、铁氧化物-氢氧化物及其两种或更多种的混合物，其中

-铁制品中砷的含量不超过4.5μg/g铁，并且

-铁制品中铅的含量不超过1.5μg/g铁；并且

(ii)在水的存在下使铁制品与配体接触以形成铁络合物化合物。

在又一方面，本发明提供一种由本发明的方法获得的铁络合物化合物。

在又一方面，本发明提供一种铁络合物化合物，其中

-铁制品中砷的含量不超过4.5μg/g铁，并且

-铁制品中铅的含量不超过1.5μg/g铁。

在又一方面，本发明提供一种铁络合物化合物，其中铁络合物化合物中铝的含量不超过200μg/g铁。

在又一方面，本发明提供一种组合物，其包含本发明所述的铁络合物化合物以及药学上可接受的载体。

又一方面，本发明提供了一种用于治疗用途的本发明的铁络合物化合物或组合物。

在一相关方面，本发明提供一种用于治疗或预防个体中铁缺乏的本发明的铁络合物化合物或组合物。

本发明还涉及本发明的铁络合物化合物或组合物在制备用于治疗或预防个体的铁缺乏的药物中的用途。本发明还涉及一种治疗或预防个体的铁缺乏的方法，通过向个体给药有效量的本发明的铁络合物化合物或组合物。

具体实施方式

除非另有说明，在本文中，术语“铁络合物化合物”指包含Fe³⁺和/或Fe²⁺的任何铁离子或铁颗粒和配体的络合物。

适当地，本发明的铁络合物化合物所使用的配体和盐以及其组合物中的载体和其它成分是生理上可接受的。在本文中，“生理上可接受的”是指向个体给药治疗有效量的铁络合物化合物或包含配体、盐、载体或其它成分的组合物时，所述配体、盐、载体或其它成分不会引起急性毒性。

除非没有进一步说明，本文中使用的术语“碳水化合物”包含如本文所述被还原、氧化、衍生的碳水化合物及其组合。特别地，所述碳水化合物可以被衍生化，例如与碳水化合物的羟基作用形成醚、酰胺、酯和胺，或将碳水化合物的醛基转化为乙醇酸基(glycolicgroup)以形成庚酸，例如葡聚糖葡庚糖酸或糊精葡庚糖酸，使用US 3,639,588中的方法。在本文中，术语“碳水化合物”不限于具有经验式C_m(H₂O)_n的化合物，其中m和n是彼此相同或不同的整数。

在本发明的铁碳水化合物络合物化合物中，可被用作配体的碳水化合物包括，例如单糖；二糖，例如蔗糖和麦芽糖；寡糖和多糖，例如麦芽糖糊精、聚葡萄糖、葡聚糖、聚麦芽糖和低聚麦芽糖、聚异麦芽糖和低聚异麦芽糖；糖醇，例如山梨醇和甘露醇；糖酸及其盐，例如葡萄糖酸、葡萄糖酸盐、葡聚糖葡庚糖酸、糊精葡庚糖酸、葡聚糖葡庚糖酸盐和糊精葡庚糖酸盐、及其还原和/或氧化和/或衍生的变体，例如羧基麦芽糖、聚葡萄糖山梨醇羧甲基醚、氢化葡聚糖、氧化葡聚糖、羧基烷基化寡糖和多糖、氧化寡糖和多糖、氢化糊精、氧化糊精、氢化聚麦芽糖、氢化低聚麦芽糖、氢化聚异麦芽糖、氢化低聚异麦芽糖、氢化低聚麦芽糖、羟乙基淀粉或其两种或更多种的混合物。在优选的实施方案中，所述碳水化合物为羧基麦芽糖、聚葡萄糖山梨醇羧甲基醚、甘露醇、葡聚糖、氢化葡聚糖、蔗糖、葡萄糖酸盐、糊精、氢化低聚异麦芽糖(低聚异麦芽糖苷)或其两种或更多种的混合物。

本文中使用的术语“寡糖”表示具有少量，通常为3-10个，单糖单元的碳水化合物或其还原和/或氧化和/或衍生的变体，或者为两种或更多种碳水化合物的混合物，或其还原和/或氧化和/或衍生的变体，其中大部分(例如，至少60％、至少70％、至少80％或更多)的分子具有少量的，通常为3-10个，单糖单元。

本文中使用的术语“单体糖类”指单糖或其还原和/或氧化和/或衍生的变体，或者两种或更多种单糖和/或其变体的混合物。

本文中使用的术语“二聚体糖类”指具有两个单糖单元(例如二糖)或其还原和/或氧化和/或衍生的变体的碳水化合物，或由两种或更多种碳水化合物、或其还原和/或氧化和/或衍生的变体的混合物，其中大部分的(例如，至少60％、至少70％、至少80％或更多)分子具有两个单糖单元。

糖醇为单糖或二糖的衍生物，其中单糖或二糖的醛基被转化为羟基。

糖酸为带有羧基的单糖衍生物。羧基可以通过例如以下的方式获得：氧化醛糖的醛基以形成醛糖酸、氧化2-酮糖的1-羟基以形成α-酮酸(酮糖酸)、氧化醛糖或酮糖的末端羟基以获得糖醛酸、或氧化醛糖的两端以获得醛糖二酸(aldaric acid)。

在本发明方法的步骤(i)中，提供的铁制品中砷和铅的含量低，并且任选地，铬、汞、镉和/或铝的含量也低。

在本文中示出相对于铁制品或铁络合物化合物中铁的含量，所述非铁金属的含量。例如铁、砷、铬、铅、汞、镉和铝的金属以不同形式(元素形式、盐、络合物化合物)存在。本文所指的铁和非铁金属的含量，例如砷、铬、铅、汞、镉和铝，指相应金属的总量，无论其以何种形式存在。

非铁金属的含量优选用感应耦合等离子体(ICP)方法确定，例如电感耦合等离子体质谱(ICP-MS)。可以用于此目的的装置示例包括但不限于8800三重四极杆ICP-MS(安捷伦科技)和iCAP^TM Q系列ICP-MS装置(赛默飞世尔科技)。通常不建议使用具有较高测量界限和/或对铁的干扰敏感的方法，例如原子吸收光谱法(AAS)。

除非另有说明，在本文上下文的特定值中所使用的术语“约”表示该数值可变化至多20％，特别地，至多10％，更特别地，至多5％，例如至多1％。

在本发明的方法使用的铁制品中，

-砷的含量不超过4.5μg/g铁，例如不超过3.0μg/g铁、2.5μg/g铁或2.0μg/g铁，并且特别地，不超过1.5μg/g铁，例如不超过1.0μg/g铁、0.8μg/g铁、0.5μg/g铁或0.3μg/g铁；并且

-铅的含量不超过1.5μg/g铁、1.3μg/g铁、1.0μg/g铁或0.7μg/g铁，并且特别地，不超过0.5μg/g铁，例如不超过0.4μg/g铁或0.2μg/g铁；并且

-任选地，镉的含量不超过0.6μg/g铁，例如不超过0.5μg/g铁，并且特别地，不超过0.4μg/g铁，例如不超过0.3μg/g铁或0.2μg/g铁；并且

-任选地，汞的含量不超过0.9μg/g铁，例如不超过0.7μg/g铁或0.5μg/g铁，并且特别地，不超过0.3μg/g铁，例如不超过0.2μg/g铁或0.10μg/g铁；并且

-任选地，铬的含量不超过330μg/g铁，例如不超过250μg/g铁或170μg/g铁，并且特别地，不超过100μg/g铁，例如不超过75μg/g铁、50μg/g铁或20μg/g；

-任选地，铝的含量不超过200μg/g铁，例如不超过150μg/g铁、100μg/g铁或50μg/g铁，并且特别地，不超过25μg/g铁，例如不超过20μg/g铁或15μg/g铁。

本发明的方法中使用的铁制品包含选自以下形式的铁：水溶性铁盐、铁氢氧化物和铁氧化物-氢氧化物。铁制品可以包含这些铁形式的两种或更多种的混合物。

在一个具体的实施方案中，铁制品包含水溶性铁盐，例如铁的溴化物、硫酸盐或氯化物，特别地，为氯化铁(FeCl₃)、氯化亚铁(FeCl₂)或其混合物。适当地，水溶性铁盐为生理上可接受的盐。

在又一个具体的实施方案中，铁制品包含铁氢氧化物，例如氢氧化铁(Fe(OH)₃)、氢氧化亚铁(Fe(OH)₂)或其混合物。

在又一个具体的实施方案中，铁制品包含铁氧化物-氢氧化物。铁氧化物-氢氧化物也可以被称为铁氧基-氢氧化物。铁氧化物-氢氧化物是由一种或一种以上的铁离子、一种或一种以上氧代基和一种或一种以上羟基组成的化合物。具体的铁氧化物-氢氧化物包括例如以无水(FeO(OH))形式和水合(FeO(OH)·nH₂O)形式存在的氧化铁-氢氧化物，例如一水合氧化铁氢氧化物(FeO(OH)·H₂O)。铁氧化物-氢氧化物可以通过例如Rómpp lexiconChemie,10.Auflage,1997中描述的水解或沉淀从铁(III)盐水溶液中制备获得。铁氧化物-氢氧化物可以不同的多晶型形式存在。例如FeO(OH)多晶型，包括α-FeO(OH)(针铁矿)、β-FeO(OH)(四方纤铁矿(akagnéite))、γ-FeO(OH)(纤铁矿)和δ-FeO(OH)(六方纤铁矿(feroxyhyte))。

本发明的方法中使用的铁制品即本发明所要求的非铁金属杂质含量低的铁制品，其可以通过以下获得：

(a)来自五羰基铁；或

(b)通过从铁盐的水溶液中重结晶铁盐；或

(c)用有机溶剂萃取铁盐水溶液；或

(d)来自铁盐水溶液电解过程中在阳极沉淀的铁；或

(e)通过使铁盐水溶液与碱接触以形成铁氢氧化物沉淀，并通过过滤或离心从液体中分离出沉淀；或

(f)通过从包含氯化铁和非挥发性杂质的混合物中蒸馏出氯化铁。

根据一优选的实施方案，铁制品通过以下方法获得：其中用有机溶剂萃取铁盐水溶液(例如，从含铁镍矿制备镍的过程中获得的铁盐水溶液)。

根据一个特别优选的实施方案，本发明方法中使用的铁制品由五羰基铁制得。

如本文以下所述的铁制品的产生可以，但不是必须的，是本发明方法的步骤：

(a)来自五羰基铁，或

(b)通过从铁盐的水溶液中重结晶铁盐，或

(c)用有机溶剂萃取铁盐水溶液，或

(d)来自铁盐水溶液电解过程中在阳极沉淀的铁，或

(e)通过使铁盐水溶液与碱接触以形成铁氢氧化物沉淀，并通过过滤或离心从液体中分离出沉淀，或

(f)通过从包含氯化铁和非挥发性杂质的混合物中蒸馏出氯化铁。

由五羰基铁制备水溶性铁盐、铁氢氧化物或铁氧化物-氢氧化物的方法在本领域是已知的。例如，在第一步中，在高温(例如200℃或更高)、任选地在催化就例如H₂、NO、PF₃、PH₃、NH₃和/或I₂的存在下可将五羰基铁分解以形成铁(所谓的羰基铁)，例如US 4,056,386中所述。铁可以与(优选过量的)盐酸反应以获得FeCl₂。FeCl₂可以与盐酸和(优选略微不足量的)氯酸钠反应，以获得FeCl₃。FeCl₂可以与盐酸反应，并使用例如过氧化氢氧化以形成FeCl₃。该反应可用于氧化与盐酸和氯酸钠反应中剩余的FeCl₂以使FeCl₂更完全转化为FeCl₃。氯(Cl₂；气体)也可用作氧化剂。

例如，可以通过将一氧化碳引导至热铁(例如热至约200℃)上，优选在高压(例如高达15-20MPa)下制得羰基铁。例如，Badische Anilin-&Soda-Fabrik于1926年6月26日公开的法国专利申请号607.134描述了这样的羰基铁的制备。

本文所述的通过从铁盐制剂的水溶液中重结晶铁盐制剂的制备铁制品的方法在本领域是已知的。为此，本发明提供水溶性铁盐制剂的水溶液，铁盐(例如硝酸铁)从溶液中重结晶(例如通过降低溶液的温度)，铁盐晶体从液体中分离，并溶解以形成水溶液，且随后再次经受重结晶和分离。溶解、重结晶和分离的步骤可以重复一次或多次，以提高铁盐制剂的纯度，特别是减少非铁金属杂质的含量。根据一个具体的实施方案，从包含硝酸的硝酸铁水溶液中重结晶硝酸铁。具体地，硝酸铁在约50-60℃下溶解于55-65％的含水硝酸中。溶液冷却至约15℃或更低的温度，其中，形成结晶硝酸铁沉淀，并可以从液体中分离出来。所述溶解、重结晶和分离步骤可以重复一次或多次。

本文所述的通过用有机溶剂萃取铁盐水溶液的制备铁制品的方法在本领域是已知的。为此，可以用有机溶剂处理氯化铁水溶液，以选择性地将氯化铁溶解在有机溶剂中(萃取)，然后可以通过从氯化铁中脱除有机溶剂回收选择性溶解的氯化铁。示例性的有机溶剂包括具有约4-20个碳原子的醇，特别是具有6-10个碳原子的醇，例如正辛醇以及胺盐的有机溶液，例如三正月桂胺盐酸盐在甲苯中的有机溶液。氯化铁水溶液中盐酸的存在可以提高萃取效率。在加入有机溶剂前，部分蒸发有助于提高氯化铁在起始水溶液中的浓度，特别是280-850g/l范围内的氯化铁的浓度。蒸发及溶剂萃取的纯化循环可以重复进行，直至获得所需纯度的氯化铁制品。如果通过氯的氧化先用氯将氯化亚铁转化为氯化铁，也可以对氯化亚铁水溶液进行纯化。使用有机溶剂萃取铁盐的具体方法例如描述于CA 2318823 A1和Müller等(“Liquid-liquid extraction of ferric chloride by tri-n-laurylamine hydrochloride”、EUR 2245.e Euratom report,Transplutonium ElementsProgram,Euratom合同编号003-61-2TPUB,Presses Academiques Europeennes,Brussels,1965)。

电解铁盐水溶液的方法--其中铁在阳极上沉淀--在本领域是已知的。请参考例如Cain等(“Preparation of pure iron and iron-carbon alloy”in Bulletin of theBureau of Standards,13卷,1916)以及Mostad等(Hydrometallurgy,2008,90,213-220)。用于电解的适合的铁溶液包括铁氯化物溶液、铁硫酸盐溶液以及包含铁氯化物和铁硫酸盐的溶液。所述溶液通常是中性或酸性的。

本文所述的铁制品还可以通过以下方法获得：将铁盐水溶液与碱接触以形成铁氢氧化物沉淀，并通过过滤或离心将沉淀从液体中分离出来。适用于铁氢氧化物沉淀的碱包括氢氧化钠或碳酸钠。可选地，可以使用碳酸氢盐。通过过滤或离心从剩余的溶液中分离出这样的沉淀的方法在本领域是已知的。

非铁金属杂质含量低的铁制品，例如本发明方法中使用的铁制品，也可以通过蒸馏包含氯化铁和非挥发性杂质的混合物来制备。对于蒸馏，混合物经受选定的温度和压力，以使混合物在选定的温度和压力下处于约其沸点。在这些条件下，混合物分离成气相和非挥发性杂质在液态氯化铁中的浆料。所述蒸汽基本上是纯的氯化铁，可以通过从浆料中分离蒸汽回收。根据具体的实施方案，处于约混合物的沸点的温度是指在所述沸点的温度的10℃以内并且优选为处于所述沸点的温度。蒸馏可以在例如300℃至700℃的温度范围和0.1至5.1MPa，优选0.2至0.4MPa，的压力范围下进行，其中在选择的压力和温度下混合物处于约其沸点。

在蒸馏过程中，可以通过对浆料机械的搅拌(例如通过桨式搅拌等)，或优选地使气体(例如氮气、氦气、氯气或其混合物)鼓泡穿过浆料来防止浆料中的非挥发性固体的沉降。

分离氯化铁蒸气后，可以通过加热浆料以使氯化铁汽化，分离和冷却包含蒸气的氯化铁并将其重新引入蒸馏过程中来回收剩余的浆料。优选地，进行浆料的回收以使得蒸馏期间浆料中存在的固体量低于约20重量％，优选低于约12重量％。

引入到蒸馏过程中的包含氯化铁和非挥发性杂质的混合物可以例如通过如下的方式获得：通过氯化含铁矿石(如含钛矿石，例如钛铁矿)以产生含氯化铁和非挥发性杂质的气态混合物，并且冷却气体以沉淀出氯化铁和非挥发性杂质的固体混合物。随后可以将所述固体混合物引入到蒸馏过程中。在从气态混合物中分离出氯化铁和非挥发性杂质的固体混合物之前，气体混合物可以任选地经受高于氯化铁露点的温度，以除去在此温度下不再呈气态的非挥发性杂质。然后可以将预纯化的气态混合物冷却，以沉淀出氯化铁和非挥发性杂质的固体混合物，该固体混合物可以引入蒸馏过程中。例如参见US 3,906,077。

可以组合用于制备和纯化铁制品的不同方法，以进一步提高铁制品的纯度。例如，通过电解铁盐的水溶液制备的铁可以转化为水溶性铁盐，然后对其进行一个或多个以下循环：

(1)溶解以形成铁盐的水溶液，

(2)铁盐从水溶液中重结晶并且

(3)从剩余溶液中分离出重结晶的铁盐。

本发明的铁络合物化合物可以在水的存在下使本文所述的铁制品与配体接触制得，其中铁制品中砷和铅的含量低，并且任选地，铁制品中铬、汞、镉和/或铝的含量也低。这代表了制备本发明的铁络合物化合物的方法的步骤(ii)。包含铁氢氧化物和/或铁氧化物-氢氧化物形式的铁的铁制品可直接用于该步骤。例如，使水溶液中的铁氢氧化物(例如氢氧化铁)和/或铁氧化物-氢氧化物的沉淀与配体(例如碳水化合物制剂)接触，然后加热并升高pH以形成铁络合物化合物(例如包含FeO(OH)核的铁络合物化合物)。可选地，如本文所述，通过使铁制品与酸接触，将铁制品的铁氢氧化物和/或铁氧化物-氢氧化物转化为水溶性铁盐。适当地，所述转化在包含反应物(铁氢氧化物和/或铁氧化物-氢氧化物和酸)的水溶液中进行。酸的选择取决于所要产生的铁盐。例如，可以通过铁制品中铁氢氧化物和/或铁氧化物-氢氧化物与盐酸的反应来制备铁氯化物。除铁制品外，本发明制备铁络合物化合物方法的步骤(ii)中使用的试剂适当地基本不含非铁杂质，例如砷、铬、铅、汞、镉和/或铝。

根据一组实施方案，所述铁络合物化合物为铁碳水化合物络合物化合物，即铁络合物化合物中的配体为碳水化合物。

优选地，碳水化合物中还原性醛基的含量至少有部分降低。这可以通过氢化、氧化或其组合来实现。包含被氢化和/或氧化的碳水化合物的铁碳水化合物络合物化合物可以例如通过如下所述制备：US 8,929,947 B2、EP 1 554 315 B1、US 6,977,249 B1、WO 2010/108493 A1或WO 99/48533 A1。还原性碳水化合物的含量可以使用Somogyi试剂测定。

具体地，醛基可以通过氢化转化为羟基，例如使碳水化合物与还原性试剂(例如硼氢化钠的水溶液)反应，或在氢化反应催化剂(例如Pt或Pd)的存在下与氢反应。

作为氢化的替代或补充，醛基可以被氧化，例如在碱性pH值范围内，例如在pH 8至pH 12的范围内，特别是在pH 9至pH 11的范围内，使用次氯酸盐水溶液将碳水化合物氧化。适合的次氯酸盐包括例如碱金属次氯酸盐，如次氯酸钠。以活性氯计，次氯酸盐水溶液的浓度可以为例如至少13重量％，特别是在13至16重量％的范围内。氧化反应可以在例如15至40℃，优选25至35℃的温度范围内进行。反应时间为例如10分钟至4小时，如1至1.5小时。催化量的溴离子(例如以碱金属溴化物的形式，如溴化钠)的加入可以进一步促进氧化反应，但这并不是强制性的。

碳水化合物的醛基可以通过氢化和氧化进行转化。这可以通过例如以下方式实现：首先将碳水化合物氢化以将部分醛基转化为羟基，然后基本上所有剩余的醛基被氧化为羧基。当碳水化合物为多糖如葡聚糖时，可以通过调整氢化醛基与氧化醛基的比例来影响与之形成的铁碳水化合物络合物的平均分子量。为了获得稳定的产品，进行氧化前碳水化合物(例如葡聚糖)中还原性基团的含量不超过15重量％。

碳水化合物包括还原和/或氧化的碳水化合物，其可以通过与碳水化合物的羟基形成例如醚、酰胺、酯和胺衍生化。在一个具体的实施方案中，通过与碳水化合物的羟基形成羧基烷基醚，特别是羧甲基醚，碳水化合物衍生化。对个体实施肠道外给药时，与包含相应的非羧基化碳水化合物的产品相比，在产品(例如本发明的铁碳水化合物络合物化合物)中使用羧甲基化的碳水化合物可以降低产品的毒性。

本发明的铁碳水化合物络合物化合物包括，例如羧基麦芽糖铁、聚葡萄糖山梨醇羧甲基醚铁络合物、甘露醇铁络合物、葡聚糖铁、氢化葡聚糖铁、氧化葡聚糖铁、羧烷基还原的寡糖和多糖铁、蔗糖铁、葡萄糖酸铁、铁糊精、铁氢化糊精、铁氧化糊精、聚麦芽糖铁、氢化聚麦芽糖铁、低聚麦芽糖铁、氢化低聚麦芽糖铁、聚异麦芽糖铁、氢化聚异麦芽糖铁、氢化寡糖铁例如氢化低聚异麦芽糖铁、羟乙基淀粉铁、山梨醇铁、葡聚糖葡庚糖酸铁(例如葡庚糖酐铁)及其两种或更多种的混合物。根据具体的实施方案，本发明的铁碳水化合物络合物化合物选自羧基麦芽糖铁、聚葡萄糖山梨醇羧甲基醚铁络合物、甘露醇铁络合物、葡聚糖铁、氢化葡聚糖铁、蔗糖铁、葡萄糖酸铁、铁糊精、氢化低聚异麦芽糖铁及其两种或更多种的混合物。

本发明铁碳水化合物络合物化合物中碳水化合物的重均分子量(M_W)通常为500至80,000Da，例如800至40,000Da或800至10,000Da，并且特别地，800至3,000Da。

本发明铁碳水化合物络合物化合物的表观分子量(M_p)通常在800至800,000Da的范围内，例如10,000至500,000Da或20,000至400,000Da或50,000至300,000Da，并且特别地，90,000至200,000Da。表观分子量M_p的测定可以使用例如葡聚糖标准品，通过凝胶渗透色谱法进行。例如，参见Jahn等在Eur J Pharm Biopharm 2011,78,480-491中描述的方法。

(任选地为还原的和/或氧化的和/或衍生的)寡糖或多糖制剂的碳水化合物制剂中二聚体的含量被发现是由此制备的铁碳水化合物络合物化合物的稳定性的关键因素。参见WO 2010/108493 A1。基于碳水化合物的总重量，当本发明的铁碳水化合物络合物化合物中的碳水化合物为(任选地为还原的和/或氧化的和/或衍生的)寡糖或多糖制剂时，所述制剂中二聚体糖类的含量优选为2.9重量％或更低，特别是2.5重量％或更低并且特别地为2.3重量％或更低。优选地，基于碳水化合物的总重量，碳水化合物制剂中单体糖类的含量为0.5重量％或更低。这降低了从单体和铁的化合物释放自由铁离子引起的毒性作用的风险，特别是当其存在于肠胃外给药的制剂中时。少量的上述二聚体糖类和/或单体糖类可以通过例如以下的方法获得：通过纯化方法，例如膜过滤(例如使用截断值在340-800Da的膜)，从碳水化合物制剂中除去小分子糖。经纯化方法获得的部分中二聚体糖类和单体糖类的浓度可以通过凝胶渗透色谱法监测。所述部分中(任选地为还原的和/或氧化的和/或衍生的)寡糖或多糖的含量可以通过旋光法确定。

本发明铁碳水化合物络合物化合物中铁的含量，以干物质测定，通常在10至50重量％的范围内，例如15至45重量％，并且特别是24至32重量％。本发明注射用铁络合物溶液中铁的浓度通常在25至300mg/ml的范围内，例如50至200mg/ml。在本发明注射用铁络合物溶液优选的具体实施方案中，铁的浓度为约100mg/ml或约200mg/ml。

在具体的实施方案中，碳水化合物是氢化多糖或氢化寡糖或其混合物(以下称为氢化多糖/寡糖)，其重均分子量M_W为500至7,000Da，例如500至3,000Da、700至1,400Da并且特别地，约1,000Da。这样的氢化多糖/寡糖的数均分子量(Mn)优选在400至1,400Da的范围内，并且这些分子中90重量％的分子的分子量为3,500Da以下、特别是2,700Da以下，而且剩余10重量％的分子的分子量低于4,500Da，特别地，低于3,200Da。例如，所述氢化多糖/寡糖为氢化聚葡萄糖、低聚葡萄糖或其组合，例如氢化葡聚糖、氢化糊精或氢化低聚异麦芽糖(低聚异麦芽糖苷)或其组合，其中优选为氢化低聚异麦芽糖、特别是大部分(例如至少60％，如70％至80％)的分子具有3-6个单糖单元的氢化低聚异麦芽糖。因此，在本发明优选的实施方案中，铁络合物化合物为氢化低聚异麦芽糖铁，特别是氢化低聚异麦芽糖铁(III)，其中大部分(例如至少60％，如70％至80％)的氢化低聚异麦芽糖苷分子具有3-6个单糖单元，例如异麦芽糖苷1000铁(III)(INN名称：ferric derisomaltose)。异麦芽糖苷铁的典型特征是铁氧化物-氢氧化物和氢化异麦芽糖(异麦芽糖苷)链的牢固的胶体络合物，使得铁逐渐释放。

在上述具体的实施方案中，基于氢化多糖/寡糖的总重量，氢化多糖/寡糖中二聚体糖类的含量优选为2.9重量％或更低，特别是2.5重量％或更低，且特别地为2.3重量％或更低。优选地，用于制备本发明铁碳水化合物络合物化合物的氢化多糖/寡糖的制剂中的单体糖类的含量为0.5重量％或更低。由这样的氢化多糖/寡糖制剂制备的氢化葡聚糖铁络合物化合物的表观分子量(M_p)通常在120,000Da至180,000Da的范围内，特别是130,000Da至160,000Da。在氢化多糖/寡糖制剂与铁制品接触之前，所述制剂可以通过膜处理进行纯化，以除去高分子量的氢化多糖和/或低分子量的氢化寡糖。在具体的实施方案中，氢化多糖/寡糖制剂已经过一次或多次具有340-800 Da截断值的膜处理纯化。在甚至更具体的实施方案中，氢化多糖/寡糖制剂已经过一次或多次膜处理纯化，其中所使用的膜的截断值可以截留分子量2,700Da以上的多糖，任选地，随后进行进一步水解，然后使用截断值为340至800Da的膜进行一次或多次膜处理。

在一个特别优选的实施方案中，本发明的铁络合物化合物为含有如下分子式的化合物，

{FeO_(1-3X)(OH)_(1+3X)(C₆H₅O₇ ^3-)_X}，(C₆H₁₀O₆)_R(-C₆H₁₀O₅-)_Z(C₆H₁₃O₅)_R，(MeCl)_Y

其包含H₂O，其中

X为0.0311±0.0062，特别是0.0311±0.0031；

R为0.1400±0.0420，特别是0.1400±0.0210；

Z为0.4900±0.1470，特别是0.4900±0.0735；

Y为1.8000±1.0800，特别是1.8000±0.4500；并且

Me为单价金属离子例如钠离子或钾离子，并且优选为钠离子。

在又一个特别优选的实施方案中，本发明的铁络合物化合物为含有以下分子式的化合物，

{FeO_(1-3X)(OH)_(1+3X)(C₆H₅O₇ ^3-)_X}，(H₂O)_T，(C₆H₁₀O₆)_R(-C₆H₁₀O₅-)_Z(C₆H₁₃O₅)_R，(MeCl)_Y，

其中

X为0.0311±0.0062，特别是0.0311±0.0031；

T为0.2500±0.1250，特别是0.2500±0.24750；

R为0.1400±0.0420，特别是0.1400±0.0210；

Z为0.4900±0.1470，特别是0.4900±0.0735；

Y为1.8000±1.0800，特别是1.8000±0.4500；并且

Me为单价金属离子，例如钠离子或钾离子并且优选为钠离子。

在具体的实施方案中，本发明铁络合物化合物为本文所述的同时具有被氢化和被氧化的多糖/寡糖(例如聚葡萄糖，如葡聚糖)的铁络合物。这样的铁络合物化合物的表观分子量(Mp)通常为50,000至150,000Da的范围内，特别是70,000至130,000Da，更特别为80,000至120,000Da。

在具体的实施方案中，本发明的铁络合物化合物为铁络合物，其中所述碳水化合物是重均分子量(M_w)在2,000至6,000Da范围内的氢化葡聚糖。在这些具体实施方案之一中，铁络合物中的铁含量(以干物质测定)为36至41重量％，并且任选地，其以注射溶液的形式存在，注射溶液中的铁含量为约200mg/ml。在另一个这些具体实施方案中，铁络合物中的铁含量(以干物质测定)为23至39重量％，并且任选地，其以注射溶液的形式存在，注射溶液中的铁含量为约100mg/ml。

在另一个优选的实施方案中，铁络合物为符合英国药典和/或美国药典专著中的用于葡聚糖铁注射剂的葡聚糖铁络合物。

本发明的铁碳水化合物络合物化合物可通过以下制备：

(1)提供包含本文所述的碳水化合物和铁制品的水溶液，其中所述水溶液包含水溶性铁盐(例如氯化铁)，

(2)向水溶液中加入碱以形成铁氢氧化物，以及

(3)随后加热水溶液以形成铁碳水化合物络合物化合物。

优选地，步骤(1)中的水溶液的pH是酸性的，例如溶液的pH值为2或更低，以避免产生铁氢氧化物沉淀。在步骤(2)中，优选以缓慢或逐渐加入的方式添加碱，以使pH升高至例如5或更高，例如升高至pH为11、12、13或14。这样的增加可以通过以下实现：先添加弱碱(例如碱金属碳酸盐或碱土金属碳酸盐，如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾，或氨水)以提高pH，例如提高至2-4、如提高至2-3，然后添加强碱(例如碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物，如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙或氢氧化镁)进一步提高pH值。

可选地，本发明的铁碳水化合物络合物化合物可通过以下制备：

(1)提供包含本文所述的碳水化合物和铁制品的水溶液，其中所述水溶液包含铁氢氧化物、铁氧化物-氢氧化物或其混合物，以及

(2)然后加热水溶液以形成铁碳水化合物络合物化合物。

在上述用于制备本发明的铁碳水化合物络合物化合物的两种方法中，于它们的最后一步加热水溶液有助于铁碳水化合物络合物化合物的形成。例如，可以将水溶液加热到15℃至沸点的温度。优选地，逐渐升高温度，例如在第一步中将水溶液加热至15至70℃，然后进一步逐渐加热直至沸腾。为了完成反应可加入酸(例如HCl或盐酸水溶液)将pH降低至例如pH5-6。在一个实施方案中，在溶液已被加热至50℃并被进一步加热前，进行所述的pH降低。

加热后，可以通过过滤对产物进行进一步处理，并且可以通过添加诸如上述的碱或酸将其pH调节至中性或微酸性(例如pH 5至7)。进一步任选的步骤包括纯化，特别是除盐，其可以通过超滤或透析，以及灭菌来实现，其可以通过过滤或热处理(例如，在121℃或更高的温度)来实现。纯化的溶液可直接用于制备药物组合物。可选地，可以通过沉淀，例如加入醇(如乙醇)，或者干燥，例如喷雾干燥，获得固体铁碳水化合物络合物。

可以将铁碳水化合物络合物化合物与有机羟基酸或其盐(例如柠檬酸、柠檬酸盐或葡萄糖酸盐)混合以稳定铁碳水化合物络合物化合物。

根据另一组实施方案，铁络合物化合物为聚合物配体取代的氧代羟基铁络合物化合物。聚合物配体取代的氧代羟基铁络合物化合物包含或基本上由铁离子(例如Fe³⁺)、配体和氧代基和/或羟基组成。所述铁离子、氧代基和/或羟基形成聚氧代羟基铁粒子。取代最初存在的部分氧代基或羟基，以将配体并入其中。这种取代通常是非化学计量的，通过正式键合发生，并导致氧代-羟基铁的化学性质、结晶度和材料性质明显变化。聚合物配体取代的氧代羟基铁络合物化合物的描述例如参见WO 2008/096130A1。

适用于本发明配体取代的氧代-羟基铁络合物化合物的配体包括例如，羧酸，例如己二酸、戊二酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸、天冬氨酸、庚二酸、柠檬酸、葡萄糖酸、乳酸和苯甲酸；食品添加剂，例如麦芽酚、乙基麦芽酚和香兰素；具有配体性质的阴离子，例如碳酸氢根、硫酸根和磷酸根；矿物质配体，例如硅酸盐、硼酸盐、钼酸盐和硒酸盐；氨基酸，特别是蛋白质氨基酸，例如色氨酸、谷氨酸、脯氨酸、缬氨酸和组氨酸；以及营养基配体，例如叶酸、抗坏血酸盐、吡哆醇和烟酸；及其两种或更多种的混合物。

配体与铁的平均摩尔比通常在10:1至1:10的范围内，例如5:1至1:5、4:1至1:4、3:1至1:3、2:1至1:2或约1:1。

本发明的聚合物配体取代的氧代羟基铁络合物化合物可以通过以下方法制备：在第一pH(A)的水溶液中，将本文所述的铁制品与配体接触，其中所述铁制品的砷和铅含量低，并且任选地，其铬、汞、镉和/或铝的含量也低，随后改变pH(A)至第二pH(B)以产生聚合物配体取代的氧代羟基铁络合物化合物的固体沉淀。所述固体沉淀可以具有颗粒、胶体或亚胶体(纳米颗粒)结构。

pH(A)与pH(B)不相同。优选地，pH(A)的酸性比pH(B)更强。例如pH(A)等于或低于pH 2，并且pH(B)高于pH 2。从氧代-羟基聚合发生时的pH开始，优选地进一步提高pH以完成反应并促进聚合物配体取代的氧代羟基铁络合物化合物沉淀的形成。在所述pH变化期间，可以添加其它配体和/或赋形剂。所述pH变化优选以渐变或逐步的方式进行，例如在约24小时期间内或在约1小时期间内，特别是在20分钟期间内。可以通过添加酸或碱来影响pH的变化。例如，可以通过添加氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸氢钠来升高pH。

聚合物配体取代的氧代羟基铁络合物化合物通常在水溶液中产生，其中铁离子和配体的浓度为1μM或更高，特别是1mM或更高。选择铁离子与配体的比例，以使铁离子的相对含量不能太高以至于氧代-羟基聚合的速率太快，而阻止配体的有效并入，而且配体的相对含量不能太高以至于阻止铁氧代-羟基聚合。例如，铁浓度的范围为1mM至300mM，例如20mM至200mM，特别是约40mM。

用于形成聚合物配体取代的氧代羟基铁络合物化合物的配体可具有一定的缓冲能力，这有助于在络合物的形成过程中稳定pH的范围。也可以向包含铁制品和配体的水溶液中加入无机或有机缓冲剂(其不会参与与铁离子的正式键合)来实现缓冲。通常这种缓冲液(如果存在的话)的浓度为500mM以下或200mM以下，且特别是100mM以下。

聚合物配体取代的氧代羟基铁络合物化合物的形成通常在20℃至120℃的温度范围内进行，例如20℃至100℃，特别是20℃至30℃。

任选地，添加另外的电解质可提高包含铁制品和配体的水溶液中的离子强度，另外的电解质为例如含量为例如至多10重量％，例如至多2重量％，特别是至多1重量％的氯化钾或氯化钠。

可以分离聚合物配体取代的氧代羟基铁络合物化合物的固体沉淀，并任选地将其干燥并在进一步使用或制备制剂前进行进加工，例如研磨。

本发明还涉及通过本文所述的本发明方法获得的铁络合物化合物。

本发明还涉及铁络合物化合物，其中

-砷的含量不超过4.5μg/g铁，例如不超过3.0μg/g铁、2.5μg/g铁或2.0μg/g铁，并且特别地，不超过1.5μg/g铁，例如不超过1.0μg/g铁、0.8μg/g铁、0.5μg/g铁或0.3μg/g铁；并且

-铅的含量不超过1.5μg/g铁、1.3μg/g铁、1.0μg/g铁或0.7μg/g铁，并且特别地，不超过0.5μg/g铁，例如不超过0.4μg/g铁或0.2μg/g铁；并且

-任选地，镉的含量不超过0.6μg/g铁，例如不超过0.5μg/g铁，并且特别地，不超过0.4μg/g铁，例如不超过0.3μg/g铁或0.2μg/g铁；并且

-任选地，汞的含量不超过0.9μg/g铁，例如不超过0.7μg/g铁或0.5μg/g铁，并且特别地，不超过0.3μg/g铁，例如不超过0.2μg/g铁或0.10μg/g铁；并且

-任选地，铬的含量不超过330μg/g铁，例如不超过250μg/g铁或170μg/g铁，并且特别地，不超过100μg/g铁，例如不超过75μg/g铁、50μg/g铁或20μg/g；并且

-任选地，铝的含量不超过200μg/g铁，例如不超过150μg/g铁、100μg/g铁或50μg/g铁，并且特别地，不超过25μg/g铁，例如不超过20μg/g铁或15μg/g铁。

在第一实施方案中，本发明的铁络合物化合物的特征在于

-砷的含量不超过4.5μg/g铁；并且

-铅的含量不超过1.5μg/g铁；并且

-任选地，铝的含量不超过200μg/g铁，特别地，不超过150μg/g铁并且优选地不超过100μg/g铁。

在第二实施方案中，本发明的铁络合物化合物的特征在于

-砷的含量不超过4.5μg/g铁；并且

-铅的含量不超过1.5μg/g铁；并且

-镉的含量不超过0.6μg/g铁；并且

-汞的含量不超过0.9μg/g铁；并且

-任选地，铝的含量不超过200μg/g铁，特别地，不超过150μg/g铁并且优选地不超过100μg/g铁。

在第三实施方案中，本发明的铁络合物化合物的特征在于

-砷的含量不超过4.5μg/g铁；并且

-铅的含量不超过1.5μg/g铁；并且

-镉的含量不超过0.6μg/g铁；并且

-汞的含量不超过0.9μg/g铁；并且

-铬的含量不超过330μg/g铁；并且

-任选地，铝的含量不超过200μg/g铁，特别地，不超过150μg/g铁并且优选地不超过100μg/g铁。

在第四实施方案中，本发明的铁络合物化合物的特征在于

-砷的含量不超过1.5μg/g铁；并且

-铅的含量不超过0.5μg/g铁。

在第五实施方案中，本发明的铁络合物化合物的特征在于

-砷的含量不超过1.5μg/g铁；并且

-铅的含量不超过0.5μg/g

-镉的含量不超过0.4μg/g铁；并且

-汞的含量不超过0.3μg/g铁。

在第六实施方案中，本发明的铁络合物化合物的特征在于

-砷的含量不超过1.5μg/g铁；并且

-铅的含量不超过0.5μg/g铁；并且

-镉的含量不超过0.4μg/g铁；并且

-汞的含量不超过0.3μg/g铁；并且

-铬的含量不超过100μg/g铁。

在第七实施方案中，本发明的铁络合物化合物的特征在于

-砷的含量不超过1.5μg/g铁；并且

-铅的含量不超过0.5μg/g铁；并且

-镉的含量不超过0.4μg/g铁；并且

-汞的含量不超过0.3μg/g铁；并且

-铬的含量不超过100μg/g铁；并且

-铝的含量不超过25μg/g铁。

在第八实施方案中，本发明的铁络合物化合物的特征在于

-砷的含量不超过1.5μg/g铁；并且

-铅的含量不超过0.5μg/g铁；并且

-镉的含量不超过0.4μg/g铁；并且

-汞的含量不超过0.3μg/g铁；并且

-铬的含量不超过100μg/g铁；并且

-铝的含量不超过20μg/g铁。

在第九实施方案中，本发明的铁络合物化合物的特征在于

-砷的含量不超过1.5μg/g铁；并且

-铅的含量不超过0.5μg/g铁；并且

-镉的含量不超过0.4μg/g铁；并且

-汞的含量不超过0.3μg/g铁；并且

-铬的含量不超过100μg/g铁；并且

-铝的含量不超过15μg/g铁。

第一至第九实施方案中任一项所述的铁络合物化合物，或其组合物，可以用于治疗或预防个体的铁缺乏。所述个体可以是人个体或非人动物，特别是非人哺乳动物，例如，猪、马、狗、猫、骆驼、绵羊、山羊或牛。根据第一至第三实施方案中任一项所述的铁络合物化合物及其组合物，个体优选为人个体。根据第四至第九实施方案中任一项所述的铁络合物化合物及其组合物，个体优选为非人动物的幼崽，特别是用于食品生产(例如牛奶和/或肉产品)的动物，例如小猪。

可以配制和使用根据第一至第九实施方案中任一项所述的铁络合物化合物，用于多种给药方式例如肌内给药或静脉给药。优选配制和使用根据第一至第三实施方案中任一项所述的铁络合物化合物用于静脉给药。优选配制和使用根据第四至第九实施方案中任一项所述的铁络合物化合物，并用于肌内给药。

本发明还涉及铁络合物化合物，其中

-铝的含量不超过200μg/g铁，例如不超过150μg/g铁、100μg/g铁或50μg/g铁，并且特别地不超过25μg/g铁，例如不超过20μg/g铁或15μg/g铁；并且

-任选地，砷的含量不超过4.5μg/g铁，例如不超过3.0μg/g铁、2.5μg/g铁或2.0μg/g铁，并且特别地不超过1.5μg/g铁，例如不超过1.0μg/g铁、0.8μg/g铁、0.5μg/g铁或0.3μg/g铁；并且

-任选地，铅的含量不超过1.5μg/g铁、1.3μg/g铁、1.0μg/g铁或0.7μg/g铁，并且特别地不超过0.5μg/g铁，例如不超过0.4μg/g铁或0.2μg/g铁；并且

-任选地，镉的含量不超过0.6μg/g铁，例如不超过0.5μg/g铁，并且特别地不超过0.4μg/g铁，例如不超过0.3μg/g铁或0.2μg/g铁；并且

-任选地，汞的含量不超过0.9μg/g铁，例如不超过0.7μg/g铁或0.5μg/g铁，并且特别地不超过0.3μg/g铁，例如不超过0.2μg/g铁或0.10μg/g铁；并且

-任选地，铬的含量不超过330μg/g铁，例如不超过250μg/g铁或170μg/g铁，并且特别地不超过100μg/g铁，例如不超过75μg/g铁、50μg/g铁或20μg/g铁。

在一个实施方案中，本发明的铁络合物化合物的特征在于

-铝的含量不超过200μg/g铁。

在又一个实施方案中，本发明的铁络合物化合物的特征在于

-铝的含量不超过150μg/g铁。

在又一个实施方案中，本发明的铁络合物化合物的特征在于

-铝的含量不超过100μg/g铁。

上述三个实施方案中任一项所述的铁络合物化合物或其组合物可用于治疗或预防个体的铁缺乏。所述个体可以是人个体或非人动物，特别是非人哺乳动物，例如猪、马、狗、猫、骆驼、绵羊、山羊或牛。优选地，个体为人个体。

可以配制和使用上述三个实施方案中任一项所述的铁络合物化合物，并用于多种给药方式，例如肌内给药或静脉给药。

本发明还提供了包含本发明所述的铁络合物化合物以及药学上可接受的载体的组合物。根据预期的给药方式选择组合物的形式。因此组合物可以适用于口服、肠道外给药或其它给药形式。

口服组合物的实例包括颗粒剂、片剂、胶囊剂(例如，硬明胶胶囊或软明胶胶囊)和液体制剂，例如溶液剂和混悬剂。片剂和胶囊剂可以通过常规方法使用如下制备：药学上可接受的载体，例如预胶化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙，以及进一步的赋形剂，例如润滑剂(例如，硬脂酸镁、滑石或二氧化硅)；崩解剂(例如马铃薯淀粉或淀粉甘醇酸钠)；或润湿剂(例如十二烷基硫酸钠)。可使用本领域熟知的方法将片剂包衣。口服给药的液体制剂可以采用如下形式：例如溶液剂、糖浆剂或混悬剂，或者可以作为干燥产品而存在，使用前可以用水或其它合适的液体进行配制。这样的液体制剂可以通过常规方法制备，并且包含药学上可接受的添加剂，例如悬浮剂(例如山梨醇糖浆、纤维素衍生物或氢化食用脂肪)；乳化剂(例如卵磷脂或阿拉伯树胶)；非水性载体(例如杏仁油、油性酯、乙醇或分馏植物油)；防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)；缓冲盐、调味剂、着色剂和/或甜味剂。可以配制用于口服给药的组合物以使铁络合物化合物缓慢释放、控制释放或持续释放。

肠胃外给药的组合物可以具有如下的形式：在液体载体例如无菌水、盐水或其它缓冲含水溶液中的可注射或可输注的溶液、混悬剂或乳剂。所述组合物可以包含其它的添加剂，例如稳定剂(例如柠檬酸、柠檬酸盐或葡萄糖酸盐)、抗菌剂(例如苄醇或苯酚)、抗氧化剂(例如抗坏血酸或亚硫酸氢钠)和/或用于调节张力的试剂(例如氯化钠或葡萄糖)。可选地，铁络合物化合物可以粉末的形式存在，在使用前与无菌水或盐水或另外适合的液体进行配制。肠胃外给药的组合物也可以配制成可植入或可注射的贮存库组合物，例如与适合的聚合或疏水载体进行配制。

在具体的实施方案中，本发明的组合物配置用于肠胃外给药(例如肌内注射、皮下注射、静脉注射或静脉输注，任选地为推注或输注)，例如作为在含水载体(例如盐水)中的可注射或可输注的溶液。

本发明的组合物可以包含另外的营养剂或药剂，例如维生素，特别是水溶性维生素、微量营养物(例如钴、铜、锌或硒)、红细胞生成素、抑菌剂或抗生素。非水溶性维生素可以通过乳化作用并入本发明的含水组合物中。

本发明提供了本文所述的铁络合物化合物用于治疗用途。相应地，本文描述了向个体给药本发明的铁络合物化合物的方法。铁络合物化合物可以通过例如口服或肠胃外(例如肌内注射、皮下注射、静脉注射或静脉输注，任选地为推注或输注)给药。铁络合物化合物可以以本文所述其组合物的形式给药。

特别地，本发明的铁络合物化合物可以用于治疗或预防个体的铁缺乏。所述个体可以选自例如猪、马、狗、猫、骆驼、绵羊、山羊、牛和人。

本发明的铁络合物化合物也可用于治疗或预防幼崽的铁缺乏，例如儿童，小猪、马驹、骆驼驹、羔羊、山羊羔或小牛。

本文中的术语幼崽包括从新生儿开始的非成年后代。

通过给药本发明的铁络合物化合物可以治疗或预防的铁缺乏可以是例如与以下相关的铁缺乏：慢性失血、急性失血、妊娠、分娩、哺乳、儿童发育、子宫大出血、月经、肠道出血、慢性内出血、炎症性肠病、充血性心力衰竭、不安腿综合征、寄生虫感染、由以下情况引起的肾功能丧失或受损，例如慢性肾脏疾病或肾衰竭、透析、手术、长期摄入试剂诸如醇、水杨酸酯、类固醇、非甾体抗炎化合物、红细胞生成刺激剂(ESA)或抑制铁吸收的药物。

特别地，本发明的铁络合物化合物可用于治疗或预防怀孕的哺乳动物、预期将怀孕的哺乳动物(例如授精前的哺乳动物)、或哺乳期(nursing)哺乳动物的铁缺乏。人们认识到，诸如猪之类的哺乳动物的血液血红蛋白水平会随着产次的增加而降低。根据具体的实施方案，本发明的铁络合物化合物用于治疗或预防具有二次或更高产次(例如第三产次、例如第四产次、例如第五产次、例如第六产次、例如第七产次、例如第八产次或更高产次)的怀孕或预期将怀孕的哺乳动物的铁缺乏。可以在妊娠前和/或妊娠期间的一个或多个时间点向哺乳动物给药本发明的铁络合物化合物，例如在妊娠期间(例如分娩前15周至2周内)给药两个、三个、四个、五个、六个或更多剂量。铁络合物化合物可以与其它营养剂或药剂，例如维生素、微量营养物(例如钴、铜、锌或硒)、红细胞生成素、抑菌剂或抗生素，共同给药。使用本发明的铁络合物化合物治疗或预防怀孕的哺乳动物或预期将怀孕的哺乳动物中的铁缺乏，可以降低死胎的发生率。使用本发明的铁络合物化合物治疗或预防怀孕的哺乳动物或预期将怀孕的哺乳动物或哺乳期的哺乳动物中的铁缺乏，可以增加后代在断奶前的存活、健康和/或成长，并且可以治疗或预防由所述哺乳动物所生或哺育的胎儿或幼崽的铁缺乏。这包括治疗或预防胎儿或幼崽大脑缺铁。胎儿或幼崽的大脑缺铁可能导致胎儿或幼崽的脑部的异常发育，且与以下疾病和病症相关，例如不安腿综合征(RLS)、注意缺陷多动障碍(ADHD)、注意缺陷障碍(ADD)、失神发作、双相障碍、精神分裂症、强迫症(OCD)、孤独症和边缘型人格障碍(BPD)。参见WO2016/206699A1。因此，通过向胎儿或幼崽的母亲或哺乳幼崽的哺乳动物给药铁络合物化合物，本发明的铁络合物化合物可用于治疗或预防胎儿或幼崽的铁缺乏，特别是胎儿或幼崽的大脑铁缺乏，其中可以在妊娠前和/或妊娠期间和/或哺乳的期间向母亲给药铁络合物化合物。

本发明的铁络合物化合物也可以用于治疗或预防经受肾功能丧失或受损的人(例如需要透析的人)的铁缺乏。肾功能丧失或受损的人的红细胞生成素通常较低，并且他们会服用诸如ESA的药物以使得红细胞充分地生成。相比正常人，ESA诱导的红细胞生成更快地耗尽患者的铁储备，因此增加了铁缺乏的风险。此外，进行透析的人患者的饮食可能会限制某些富含铁的食物(例如红肉和豆类)的摄入，从而限制患者在饮食中摄取足够铁的能力。另外，用于实验室测试的频繁的血液采样、用于血管通路的手术操作以及进入血液透析器和导管的失血是导致患者铁丢失的其他因素。因此，经受肾功能丧失或受损的人，尤其是需要透析的人在进行透析时，特别容易缺铁。

在向人，特别是经受肾功能丧失或受损的人(例如需要透析的患者)的个体给药本发明的铁络合物化合物中，铝的含量优选不超过200μg/g铁，例如不超过150μg/g铁、100μg/g铁或50μg/g铁，并且特别地，不超过25μg/g铁、20μg/g铁或15μg/g铁。

在向非人动物个体的幼崽，特别是非人哺乳动物的幼崽(例如小猪)给药本发明的铁络合物化合物中，铝的含量优选不超过25μg/g铁，例如不超过20μg/g铁或15μg/g铁。

本发明的铁络合物化合物适于在2分钟或更短的时间内以包含200mg或更多的铁的剂量向个体给药。

本发明单剂量的铁络合物化合物可以包含200mg或更多的铁、500mg或更多的铁，例如750mg或更多的铁，例如500至1000mg的铁。

本发明的铁络合物化合物可以以至多5mg铁每kg个体体重的量、至多10mg铁每kg个体体重、至多15mg铁每kg个体体重或至多20mg每kg个体体重向个体(例如人)一次性给药，例如一次性给药15-20mg铁每kg个体体重。

可向个体(例如小猪)给药的本发明的铁络合物化合物的量可以更高，例如一次性给药至多50mg铁每kg体重、至多100mg铁每kg体重或至多200mg铁每kg体重，例如一次性给药约200mg铁每kg个体体重。

本发明的铁络合物化合物用于治疗或预防铁缺乏的用途可包括每四周或更频繁地，例如每三周或更频繁地、每两周或更频繁地或者每周或更频繁地给药一剂包含200mg或更多铁的量的铁络合物化合物。

除了用作治疗性铁补充剂之外，本发明铁络合物化合物还可以被用作例如饮食矿物质补充剂或强化剂，抗凝血药物或铁基磷酸盐粘合剂。对于所述的另外的用途，铁络合物化合物通常口服给药。

本发明还涉及以下实施方案E1至E68。

E1.一种制备铁络合物化合物的方法，其包含以下步骤：

(i)提供一种铁制品，所述铁制品包含选自以下形式的铁：水溶性铁盐、铁氢氧化物或铁氧化物-氢氧化物，其中

-铁制品中砷的含量不超过4.5μg/g铁，并且

-铁制品中铅的含量不超过1.5μg/g铁；并且

(ii)在水的存在下使铁制品与配体接触以形成所述铁络合物化合物。

E2.E2的方法，其中

-铁制品中镉的含量不超过0.6μg/g铁，并且

-铁制品中汞的含量不超过0.9μg/g铁。

E3.E1或E2的方法，其中

-铁制品中铬的含量不超过330μg/g铁。

E4.E1-E3中任一项所述的方法，其中铁制品中铝的含量不超过200μg/g铁。

E5.E1-E4中任一项所述的方法，其中铁制品通过如下获得

(a)来自五羰基铁；或

(b)通过从铁盐的水溶液中重结晶；或

(c)用有机溶剂萃取铁盐水溶液；或

(d)来自铁盐水溶液电解过程中在阳极沉淀的铁；或

(e)使铁盐水溶液与碱接触以形成铁氢氧化物沉淀，并通过过滤或离心从液体中分离出沉淀；或

(f)通过从包含氯化铁和非挥发性杂质的混合物中蒸馏出氯化铁。

E6.E5所述的方法，其中从铁盐的水溶液中重结晶铁盐为从含硝酸的水溶液中重结晶硝酸铁。

E7.E5所述的方法，其中所述铁盐为氯化铁，并且所述有机溶剂为具有4至20个碳原子、特别是6至10个碳原子的醇，或者胺盐的有机溶液。

E8.E5所述的方法，其中所述铁盐水溶液的电解为包含铁氯化物或铁硫酸盐的水溶液的电解。

E9.E5所述的方法，其中与铁盐水溶液接触的碱选自氢氧化钠、碳酸氢钠和碳酸钠。

E10.E1-E9中任一项所述的方法，其中所述铁制品包含水溶性铁盐，其通过将铁氢氧化物、铁氧化物-氢氧化物或其混合物转化为水溶性铁盐获得。

E11.E1-E10中任一项所述的方法，其中所述络合物化合物为铁碳水化合物络合物化合物。

E12.E11所述的方法，其中在铁络合物化合物中作为配体的碳水化合物中，还原性醛基的含量通过以下方式减少：

-氧化，

-氢化，或

-二者的组合。

E13.E11或E12所述的方法，其中步骤(i)中的铁制品包含水溶性铁盐并且所述方法的步骤(ii)包含

(1)提供包含铁制品和碳水化合物的水溶液，

(2)向水溶液中加入碱以形成铁氢氧化物，并且

(3)随后加热水溶液以形成铁碳水化合物络合物化合物。

E14.E11或E12所述的方法，其中步骤(i)中的铁制品包含铁氢氧化物或铁氧化物-氢氧化物并且所述方法的步骤(ii)包含：

(1)提供包含铁制品和碳水化合物的水溶液，并且

(2)随后加热水溶液以形成铁碳水化合物络合物化合物。

E15.E11-E14中任一项所述的方法，其中所述铁碳水化合物络合物化合物选自羧基麦芽糖铁、聚葡萄糖山梨醇羧甲基醚铁络合物、甘露醇铁络合物、葡聚糖铁、氢化葡聚糖铁、氧化葡聚糖铁、羧烷基还原的寡糖和多糖铁、蔗糖铁、葡萄糖酸铁、铁糊精、铁氢化糊精、铁氧化糊精、聚麦芽糖铁、氢化聚麦芽糖铁、聚异麦芽糖铁、氢化聚异麦芽糖铁、氢化寡糖铁例如氢化低聚异麦芽糖铁、羟乙基淀粉铁、山梨醇铁、葡聚糖葡庚糖酸铁及其两种或更多种的混合物。

E16.E11-E15中任一项所述的方法，其中所述铁碳水化合物络合物化合物选自羧基麦芽糖铁、聚葡萄糖山梨醇羧甲基醚铁络合物、甘露醇铁络合物、葡聚糖铁、氢化葡聚糖铁、蔗糖铁、葡萄糖酸铁、铁糊精、氢化低聚异麦芽糖铁及其两种或更多种的混合物。

E17.E11-E16中任一项所述的方法，其中铁碳水化合物络合物化合物中碳水化合物组分的重均分子量(M_W)为500至80,000Da。

E18.E11-E17中任一项所述的方法，其中所述铁碳水化合物络合物化合物的表观分子量在800至800,000Da的范围内。

E19.E1-E10中任一项所述的方法，其中所述铁络合物化合物为聚合物配体取代的氧代羟基铁络合物化合物。

E20.E19所述的方法，其中所述方法的步骤(ii)包含

(1)在第一pH(A)的水溶液中使所述铁制品与所述配体接触；并且

(2)将pH(A)改变为第二pH(B)以产生所述聚合物配体取代的氧代羟基铁络合物化合物固体沉淀。

E21.E19或E20所述的方法，其中所述配体选自羧酸、调味剂、具有配体性质的阴离子、矿物质配体、氨基酸和营养基配体，及其两种或更多种的混合物，

所述羧酸例如己二酸、戊二酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸、天冬氨酸、庚二酸、柠檬酸、葡萄糖酸、乳酸和苯甲酸，

所述调味剂例如麦芽酚、乙基麦芽酚和香兰素，

所述具有配体性质的阴离子例如碳酸氢根、硫酸根和磷酸根，

所述矿物质配体例如硅酸盐、硼酸盐、钼酸盐和硒酸盐，

所述氨基酸例如色氨酸、谷氨酸、脯氨酸、缬氨酸和组氨酸，

所述营养基配体例如叶酸、抗坏血酸盐、吡哆醇和烟酸。

E22.E19-E21中任一项所述的方法，其中配体与铁的平均摩尔比的范围为10:1至1:10。

E23.E1-E22中任一项所述的方法还包含将铁络合物化合物与选自以下的化合物混合的步骤：柠檬酸、柠檬酸盐和葡萄糖酸盐。

E24.一种通过E1-E23中任一项所述的方法获得的铁络合物化合物。

E25.一种铁络合物化合物，其中

-铁络合物化合物中砷的含量不超过4.5μg/g铁，并且

-铁络合物化合物中铅的含量不超过1.5μg/g铁。

E26.E25所述的铁络合物化合物，其中

-铁络合物化合物中砷的含量不超过1.5μg/g铁，并且

-铁络合物化合物中铅的含量不超过0.5μg/g铁。

E27.E25或E26所述的铁络合物化合物，其中

-铁络合物化合物中镉的含量不超过0.6μg/g铁，并且

-铁络合物化合物中汞的含量不超过0.9μg/g铁。

E28.E27所述的铁络合物化合物，其中

-铁络合物化合物中镉的含量不超过0.4μg/g铁，并且

-铁络合物化合物中汞的含量不超过0.3μg/g铁。

E29.E25-E28中任一项所述的铁络合物化合物，其中

-铁络合物化合物中铬的含量不超过330μg/g铁。

E30.E29所述的铁络合物化合物，其中

-铁络合物化合物中铬的含量不超过100μg/g铁。

E31.E25-E30中任一项所述的铁络合物化合物，其中

-铁络合物化合物中铝的含量不超过200μg/g铁。

E32.E31所述的铁络合物化合物，其中铁络合物化合物中铝的含量不超过100μg/g铁。

E33.E32所述的铁络合物化合物，其中铁络合物化合物中铝的含量不超过25μg/g铁。

E34.一种铁络合物化合物，其中铁络合物化合物中铝的含量不超过200μg/g铁。

E35.E34所述的铁络合物化合物，其中铁络合物化合物中铝的含量不超过100μg/g铁。

E36.E34所述的铁络合物化合物，其中铁络合物化合物中铝的含量不超过25μg/g铁。

E37.E34-E36中任一项所述的铁络合物化合物，其中

-铁络合物化合物中砷的含量不超过4.5μg/g铁，并且

-铁络合物化合物中铅的含量不超过1.5μg/g铁。

E38.E37述的铁络合物化合物，其中

-铁络合物化合物中砷的含量不超过1.5μg/g铁，并且

-铁络合物化合物中铅的含量不超过0.5μg/g铁。

E39.E34-E38中任一项所述的铁络合物化合物，其中

-铁络合物化合物中镉的含量不超过0.6μg/g铁，并且

-铁络合物化合物中汞的含量不超过0.9μg/g铁。

E40.E39所述的铁络合物化合物，其中

-铁络合物化合物中镉的含量不超过0.4μg/g铁，并且

-铁络合物化合物中汞的含量不超过0.3μg/g铁。

E41.E34-E40中任一项所述的铁络合物化合物，其中

-铁络合物化合物中铬的含量不超过330μg/g铁。

E42.E41所述的铁络合物化合物，其中

-铁络合物化合物中铬的含量不超过100μg/g铁。

E43.E24-E42中任一项所述的铁络合物化合物，其中所述铁络合物化合物为铁碳水化合物络合物化合物。

E44.E43所述的铁络合物化合物，其中在铁络合物化合物中作为配体的碳水化合物中，还原性醛基的含量通过以下方式减少：

-氧化，

-氢化，或

-二者的组合。

E45.E43所述的铁络合物化合物，其中所述铁碳水化合物络合物化合物选自羧基麦芽糖铁、聚葡萄糖山梨醇羧甲基醚铁络合物、甘露醇铁络合物、葡聚糖铁、氢化葡聚糖铁、氧化葡聚糖铁、羧烷基还原的寡糖和多糖铁、蔗糖铁、葡萄糖酸铁、铁糊精、铁氢化糊精、铁氧化糊精、聚麦芽糖铁、氢化聚麦芽糖铁、聚异麦芽糖铁、氢化聚异麦芽糖铁、氢化寡糖铁例如氢化低聚异麦芽糖铁、羟乙基淀粉铁、山梨醇铁、葡聚糖葡庚糖酸铁及其两种或更多种的混合物。

E46.E43所述的铁络合物化合物，其中所述铁碳水化合物络合物化合物选自羧基麦芽糖铁、聚葡萄糖山梨醇羧甲基醚铁络合物、甘露醇铁络合物、葡聚糖铁、氢化葡聚糖铁、蔗糖铁、葡萄糖酸铁、铁糊精、氢化低聚异麦芽糖铁及其两种或更多种的混合物。

E47.E43-E46中任一项所述的铁络合物化合物，其中所述铁碳水化合物络合物化合物中碳水化合物组分的重均分子量(M_W)为500至80,000Da。

E48.E43-E47中任一项所述的铁络合物化合物，其中所述铁碳水化合物络合物化合物的表观分子量的范围为800至800,000Da。

E49.E24-E42中任一项所述的铁络合物化合物，其中所述铁络合物化合物为聚合物配体取代的氧代羟基铁络合物化合物。

E50.E49所述的铁络合物化合物，其中所述聚合物配体取代的氧代羟基铁络合物化合物通过以下方法获得：

(1)在第一pH(A)的水溶液中使铁制品与配体接触；并且

(2)将pH(A)改变为第二pH(B)以产生所述聚合物配体取代的氧代羟基铁络合物化合物的固体沉淀。

E51.E49或E50所述的铁络合物化合物，其中所述配体选自羧酸、食品添加剂、具有配体性质的阴离子、矿物质配体、氨基酸和营养基配体，及其两种或更多种的混合物。

所述羧酸例如己二酸、戊二酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸、天冬氨酸、庚二酸、柠檬酸、葡萄糖酸、乳酸和苯甲酸，

所述食品添加剂例如麦芽酚、乙基麦芽酚和香兰素，

所述具有配体性质的阴离子例如碳酸氢根、硫酸根和磷酸根，

所述矿物质配体例如硅酸盐、硼酸盐、钼酸盐和硒酸盐，

所述氨基酸例如色氨酸、谷氨酸、脯氨酸、缬氨酸和组氨酸，

所述营养基配体例如叶酸、抗坏血酸盐、吡哆醇和烟酸。

E52.E24-E51中任一项所述的铁络合物化合物，其中所述铁络合物化合物通过选自以下的化合物稳定：柠檬酸、柠檬酸盐和葡萄糖酸盐。

E53.E24-E52中任一项所述的铁络合物化合物，具有以下分子式：

{FeO_(1-3X)(OH)_(1+3X)(C₆H₅O₇ ^3-)_X}，(C₆H₁₀O₆)_R(-C₆H₁₀O₅ ^-)_Z(C₆H₁₃O₅)_R，(MeCl)_Y其包含H₂O，其中

X为0.0311±0.0062，R为0.1400±0.0420，Z为0.4900±0.1470，Y为1.8000±1.0800，并且Me为单价金属离子。

E54.E53所述的铁络合物化合物，其中X为0.0311±0.0031，R为0.1400±0.0210，Z为0.4900±0.0735，Y为1.8000±0.4500。

E55.一种组合物，其包含E24-中任一项所述的铁络合物化合物和药学上可接受的载体。

E56.E24-E54中任一项所述的铁络合物化合物或E55所述的组合物用于治疗用途。

E57.E24-E54中任一项所述的铁络合物化合物用于治疗或预防个体的铁缺乏。

E58.E57所述的用于所述用途的铁络合物化合物，其中所述个体为非人动物并且所述铁络合物化合物选自葡聚糖铁、氢化葡聚糖铁和葡聚糖葡庚糖酸铁。

E59.E57所述的用于所述用途的铁络合物化合物，其中所述个体为经受肾功能丧失或受损的人，例如需要透析的人。

E60.E57-E59所述的用于所述用途的铁络合物化合物，其中所述个体为幼崽。

E61.E57或E58所述的用于所述用途的铁材料，其中所述个体为怀孕的哺乳动物或预期将怀孕的哺乳动物或哺乳期哺乳动物。

E62.E57-E61中任一项所述的用于所述用途的铁络合物化合物，其中所述个体选自人、猪、马、狗、猫、骆驼、绵羊、山羊和牛。

E63.E57-E62中任一项所述的用于所述的铁络合物化合物，其中所述治疗或预防包括肠胃外给药所述铁络合物化合物。

E64.E63所述的用于所述用途的铁络合物化合物，其中所述肠胃外给药选自肌内注射、皮下注射、静脉注射和静脉输注，并且任选地为推注或输注。

E65.E57-E64中任一项所述的用于所述用途的铁络合物化合物，其中所述治疗或预防包括在2分钟或更短给药一定剂量的包含200mg或更多的量的铁的铁络合物化合物。

E66.E57-E65中任一项所述的用于所述用途的铁络合物化合物，其中所述治疗或预防包括每四周或更频繁地，例如每三周或更频繁地、每三周或更频繁地或者每周或更频繁地给药一剂包含200mg或更多铁的量的铁络合物化合物。

E67.E57-E66中任一项所述的用于所述用途的铁络合物化合物，其中所述治疗或预防包括给药一剂包含500mg至1000mg铁的量的铁络合物化合物。

E68.E57-E66中任一项所述的用于所述用途的铁络合物化合物，其中所述治疗或预防包括一次性给药包含15-20mg铁每kg个体体重的量的铁络合物化合物。

实施例

实施例1：由羰基铁生产氯化铁

在氮气气氛下，使用三步反应由羰基铁制备氯化铁。

步骤1：羰基铁(5.2kmol)与稍过量的HCl(10.8kmol)反应以生成氯化亚铁和氢。

此步反应遵循以下方程式：Fe+2HCl→FeCl₂+H₂

步骤2：步骤1中获得的氯化亚铁与HCl(4.06kmol)和略不足量的NaClO₃(0.82kmol)反应，以生成氯化铁、氯化钠和水。

此步反应遵循以下方程式：

6FeCl₂+6HCl+NaClO₃→6FeCl₃+NaCl+3H₂O

步骤3：通过可控的氧化，将步骤2后残留的氯化亚铁转化为氯化铁，所述可控的氧化通过逐步加入过氧化氢，直至检测不到氯化亚铁实现。

此步骤中的主反应遵循以下方程式：

FeCl₂+2HCl+H₂O₂→FeCl₃+2H₂O

盐酸和过氧化氢的副反应遵循以下方程式：

2HCl+H₂O₂→Cl₂+2H₂O

实施例2：由羰基铁生产铁络合物化合物

使用WO 2010/108493 A1中描述的方法制备异麦芽糖苷1000铁、氢化低聚异麦芽糖(低聚异麦芽糖苷)铁络合物化合物。

使用通过实施例1中描述的方法由羰基铁制备的FeCl₃。将一定量的含有240kg Fe^{3 +}的FeCl₃与560kg氢化低聚异麦芽糖(低聚异麦芽糖苷，即异麦芽糖苷1000)制剂混合，其中氢化低聚异麦芽糖制剂的重均分子量为1,097Da且含有0.8重量％的单糖和二糖。从而制备903kg含有24.2重量％Fe³⁺的异麦芽糖苷1000铁粉末。因此约91.1％的Fe³⁺并入下式的最终产品{FeO_(1-3X)(OH)_(1+3X)(C₆H₅O₇ ^3-)_X}，(H₂O)_T，(C₆H₁₀O₆)_R(-C₆H₁₀O₅-)_Z(C₆H₁₃O₅)_R，(NaCI)_Y其中X为约0.031，T为约0.25，R为约0.14，Z为约0.49并且Y为约0.14。

实施例3：通过使用有机溶剂从镍矿的水溶液中萃取铁盐水溶液，由氯化铁制备铁络合物化合物

在第一步中，氯化铁制品通过以下制备：提供氯化铁水溶液，并且使用有机溶剂萃取所述氯化铁水溶液，所述氯化铁溶液在用于镍制备的含铁镍矿的处理过程中获得的。

在第二步中，使用WO 2010/108493 A1中描述的方法，制备异麦芽糖苷1000铁、氢化低聚异麦芽糖苷铁络合物化合物。

将一定量的第一步中获得的含有240kg Fe³⁺的FeCl₃与560kg氢化低聚异麦芽糖苷制剂混合，氢化低聚异麦芽糖苷制剂的重均分子量为1,022Da且含有1.2重量％的单糖和二糖。从而制备888kg含有24.8重量％Fe³⁺的氢化低聚异麦芽糖苷铁粉末。因此约91.8％的Fe^{3 +}并入下式的最终产品中{FeO_(1-3X)(OH)_(1+3X)(C₆H₅O₇ ^3-)_X}，(H₂O)_T，(C₆H₁₀O₆)_R(-C₆H₁₀O₅-)_Z(C₆H₁₃O₅)_R，(NaCl)_Y其中X为约0.031，T为约0.25，R为约0.14，Z为约0.49并且Y为约0.14。

实施例4：铁络合物化合物的非铁金属杂质含量

表1中总结了由ICP-MS测定的本发明的几种铁络合物化合物中非铁金属的含量。

表1：铁络合物化合物的非铁金属杂质含量

*检测极限

^#生成根据英国药典专著的用于葡聚糖铁注射剂的葡聚糖铁络合物化合物

^##重均分子量(Mw)的范围为2,000至6,000Da

Claims (15)

1.一种制备铁络合物化合物的方法，其包括以下步骤：

(i)提供铁制品，所述铁制品包含选自以下形式的铁：水溶性铁盐、铁氢氧化物或铁氧化物-氢氧化物，其中

-所述铁制品中砷的含量不超过4.5μg/g铁，并且

-所述铁制品中铅的含量不超过1.5μg/g铁；并且

(ii)在水的存在下使所述铁制品与配体接触以形成所述铁络合物化合物。

2.权利要求2所述的方法，其中

-所述铁制品中镉的含量不超过0.6μg/g铁，并且

-所述铁制品中汞的含量不超过0.9μg/g铁。

3.权利要求1或2所述的方法，其中

-所述铁制品中铬的含量不超过330μg/g铁。

4.权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述铁制品中铝的含量不超过200μg/g铁。

5.权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述铁制品通过以下获得：

(a)来自五羰基铁；或

(b)通过从铁盐的水溶液中重结晶铁盐，优选地，通过从包含硝酸的水溶液中重结晶硝酸铁；或

(c)用有机溶剂萃取铁盐水溶液，优选地，使用具有4至20个碳原子的醇或者胺盐的有机溶液萃取氯化铁溶液；或

(d)来自铁盐水溶液电解过程中在阳极沉淀的铁，优选水溶液包含铁氯化物或铁硫酸盐；或

(e)使铁盐水溶液与碱接触以形成铁氢氧化物沉淀，并通过过滤或离心从液体中分离出所述沉淀，其中所述碱优选选自氢氧化钠和碳酸钠；或

(f)从包含氯化铁和非挥发性杂质的混合物中蒸馏出氯化铁。

6.一种铁络合物化合物，其中

-所述铁络合物化合物中砷的含量不超过4.5μg/g铁，并且优选不超过1.5μg/g铁，并且

-所述铁络合物化合物中铅的含量不超过1.5μg/g铁，并且优选不超过0.5μg/g铁。

7.权利要求6所述的铁络合物化合物，其中

-所述铁络合物化合物中镉的含量不超过0.6μg/g铁，并且优选不超过0.4μg/g铁，并且

-所述铁络合物化合物中汞的含量不超过0.9μg/g铁，并且优选不超过0.3μg/g铁。

8.权利要求6或7所述的铁络合物化合物，其中

-所述铁络合物化合物中铬的含量不超过330μg/g铁，并且优选不超过100μg/g铁。

9.一种铁络合物化合物，其中

所述铁络合物化合物中铝的含量不超过200μg/g铁，并且优选不超过25μg/g铁。

10.权利要求1-5中任一项所述的方法或权利要求6-9中任一项所述的铁络合物化合物，其中所述铁络合物化合物为铁碳水化合物络合物化合物，其中，任选地，在所述铁络合物化合物中作为配体的碳水化合物中，还原性醛基的含量通过以下方式减少：氧化、氢化或二者的组合。

11.权利要求10所述的方法或铁络合物化合物，其中所述铁碳水化合物络合物化合物选自羧基麦芽糖铁、聚葡萄糖山梨醇羧甲基醚铁络合物、甘露醇铁络合物、葡聚糖铁、氢化葡聚糖铁、氧化葡聚糖铁、羧烷基还原的寡糖和多糖铁、蔗糖铁、葡萄糖酸铁、铁糊精、铁氢化糊精、铁氧化糊精、聚麦芽糖铁、氢化聚麦芽糖铁、低聚麦芽糖铁、氢化低聚麦芽糖铁、聚异麦芽糖铁、氢化聚异麦芽糖铁、氢化寡糖铁例如氢化低聚异麦芽糖铁、羟乙基淀粉铁、山梨醇铁、葡聚糖葡庚糖酸铁及其两种或更多种的混合物。

12.权利要求1-5中任一项所述的方法或权利要求6-9中任一项所述的铁络合物化合物，其中所述铁络合物化合物为聚合物配体取代的氧代羟基铁络合物化合物。

13.权利要求12所述的方法或铁络合物化合物，其中所述配体选自羧酸、食品添加剂、具有配体性质的阴离子、矿物质配体、氨基酸和营养基配体，及其两种或更多种的混合物，

所述羧酸例如己二酸、戊二酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸、天冬氨酸、庚二酸、柠檬酸、葡萄糖酸、乳酸和苯甲酸，

所述食品添加剂例如麦芽酚、乙基麦芽酚和香兰素，

所述具有配体性质的阴离子例如碳酸氢根、硫酸根和磷酸根，

所述矿物质配体例如硅酸盐、硼酸盐、钼酸盐和硒酸盐，

所述氨基酸例如色氨酸、谷氨酸、脯氨酸、缬氨酸和组氨酸，

所述营养基配体例如叶酸、抗坏血酸盐、吡哆醇和烟酸。

14.权利要求6-13中任一项所述的铁络合物化合物，用于治疗或预防非人动物的铁缺乏，其中所述铁络合物化合物任选地选自葡聚糖铁、氢化葡聚糖铁和葡聚糖葡庚糖酸铁。

15.权利要求6-13中任一项所述的铁络合物化合物，用于治疗或预防人个体的铁缺乏，所述个体优选为经受肾功能丧失或受损的人个体，例如需要透析的人。