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CN110960529A - 一种降低了毒性杂质含量的酪氨酸激酶抑制剂的原料药 - Google Patents

一种降低了毒性杂质含量的酪氨酸激酶抑制剂的原料药 Download PDF

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CN110960529A
CN110960529A CN201910921757.7A CN201910921757A CN110960529A CN 110960529 A CN110960529 A CN 110960529A CN 201910921757 A CN201910921757 A CN 201910921757A CN 110960529 A CN110960529 A CN 110960529A
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CN201910921757.7A
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曹永兴
邱振均
罗浩
张龙
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Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
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Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
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Abstract

本发明涉及一种降低了毒性杂质含量的酪氨酸激酶抑制剂的原料药。具体而言，本发明涉及一种降低了毒性杂质含量的酪氨酸激酶抑制剂的原料药、药物组合物及制备方法。该酪氨酸激酶抑制剂的原料药、药物组合物毒性杂质含量低，可更好的进行应用。

Description

一种降低了毒性杂质含量的酪氨酸激酶抑制剂的原料药
技术领域
本发明属于医药领域，涉及降低了毒性杂质含量的酪氨酸激酶抑制剂的原料药、药物组合物及制备方法。
背景技术
受体酪氨酸激酶是一类参与信号转导的跨膜蛋白，在多种细胞中表达，调节细胞的生长、分化和新生血管生成。研究表明，超过50％的原癌基因和癌基因产物都具有酪氨酸激酶活性，它们的异常表达将导致肿瘤发生，另外还与肿瘤的侵袭和转移、肿瘤新生血管的生成、肿瘤的化疗抗性密切相关。WO2011029265公开了一种有效的酪氨酸激酶抑制剂及其制备方法，其结构如式I所示，
Figure BDA0002217800820000011
该化合物具有明显的药效优势。CN102933574A中描述了该化合物的二马来酸盐形式，其具有改善的理化性质、药代动力学性质以及生物利用度。CN103974949A描述了该化合物的二马来酸盐的晶型。WO2017186140描述了该化合物的制备方法，采用化合物5和化合物6缩合得到。
Figure BDA0002217800820000012
经研究发现，现有的式I所示化合物的制备工艺会产生多种杂质，而式I所示化合物在放置过程中也会产生降解杂质等多种杂质，可能的杂质数量超过了20种，且大部分都难以除去。分离、表征这些数量众多的杂质以及研究测定这些杂质的毒性等性质对于本领域技术人员来说是非常困难的。
近年来，原料药质量控制越来越重视对毒性杂质，包括遗传毒性(或称基因毒性)杂质的研究。遗传毒性杂质很低浓度时即可造成人体遗传物质的损伤，进而导致基因突变并可能促使肿瘤的发生。而其他的毒性杂质则会对药物产品的安全性产生重大影响。因此，需要对式I所示化合物中潜在的毒性杂质进行更为深入的研究，以保证式I所示化合物用药的安全性。同时，也急需一种新的制备方法，以尽可能的降低式I所示化合物或其盐的原料药中毒性杂质化合物的含量。
发明内容
本发明提供了一种式I所示化合物或其盐的原料药，
Figure BDA0002217800820000021
其特征在于所述原料药中含有式II所示化合物的酯，所述式II所示化合物的酯相对于原料药的比例低于500ppm，优选低于300ppm，更优选低于100ppm，最优选低于60ppm，
Figure BDA0002217800820000022
在某些实施方案中，式II所示化合物的酯的含量可以低于500ppm、350ppm、330ppm、300ppm、280ppm、250ppm、220ppm、200ppm、180ppm、150ppm、120ppm、100ppm、80ppm、60ppm、40ppm、20ppm、10ppm、5ppm、1ppm、0.5ppm或更低，以降低式I化合物或其盐治疗疾病时毒副性，尤其是基因毒性。
在某些实施方式中，所述式II所示化合物的酯包含式II所示化合物的C1～C6烷基酯，优选包含式II所示化合物的甲基酯、乙基酯、正丙基酯、异丙基酯、正丁基酯、异丁基酯、叔丁基酯中的一种或多种，更优选包含式II所示化合物的甲基酯和/或乙基酯。
Figure BDA0002217800820000031
所述的式II所示化合物的酯可以是一种杂质化合物，也可以是包含多个酯类杂质的混合物。当式II所示化合物的酯包含多个化合物时，所述式II所示化合物的酯的含量为所有式II所示化合物的酯化合物含量的总和。
本发明另一方面提供了一种式I所示化合物或其盐的原料药，其特征在于所述原料药中含有式III所示化合物或其盐，所述式III所示化合物或其盐相对于原料药的比例低于0.15％，优选低于0.1％，更优选低于0.05％，
Figure BDA0002217800820000032
在某些实施方案中，式III所示化合物或其盐的含量可以低于0.15％、0.14％、0.13％、0.12％、0.11％、0.10％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％或更低，以降低式I化合物或其盐治疗疾病时的毒副作用。
本发明另一方面提供了一种式I所示化合物或其盐的原料药，其特征在于所述原料药中含有式II所示化合物的酯以及式III所示化合物或其盐，所述式II所示化合物的酯相对于原料药的比例低于500ppm，优选低于300ppm，更优选低于100ppm，最优选低于60ppm，所述式III所示化合物或其盐相对于原料药的比例低于0.15％，优选低于0.1％，更优选低于0.05％，
在某些实施方案中，式II所示化合物的酯的含量可以低于500ppm、350ppm、330ppm、300ppm、280ppm、250ppm、220ppm、200ppm、180ppm、150ppm、120ppm、100ppm、80ppm、60ppm、40ppm、20ppm、10ppm、5ppm、1ppm、0.5ppm或更低，以降低式I化合物或其盐治疗疾病时毒副性，尤其是基因毒性。
在某些实施方式中，所述式II所示化合物的酯包含式II所示化合物的C1～C6烷基酯，优选包含式II所示化合物的甲基酯、乙基酯、正丙基酯、异丙基酯、正丁基酯、异丁基酯、叔丁基酯中的一种或多种，更优选包含式II所示化合物的甲基酯和/或乙基酯。
所述的式II所示化合物的酯可以是一种杂质化合物，也可以是包含多个酯类杂质的混合物。当式II所示化合物的酯包含多个化合物时，所述式II所示化合物的酯的含量为所有式II所示化合物的酯化合物含量的总和。
在某些实施方案中，式III所示化合物或其盐的含量可以低于0.15％、0.14％、0.13％、0.12％、0.11％、0.10％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％或更低，以降低式I化合物或其盐治疗疾病时的毒副作用。
在某些实施方式，本发明所述的式I所示化合物或其盐的原料药中，式I所示化合物的盐为马来酸盐，优选二马来酸盐。
在某些实施方式，本发明所述的式I所示化合物或其盐的原料药的纯度大于98％，优选大于98.4％，更优选大于99％，最优选大于99.65％。
本发明另一方面还提供了一种药物组合物，包含本发明所述的式I所示化合物或其盐的原料药。药物组合物还可包含其他药学上可接受的辅料。
本发明另一方面还提供了一种本发明所述的式I所示化合物或其盐的原料药的制备方法，包括使用溶剂将式I所示化合物或其盐重结晶的步骤，所述溶剂可以是正己烷、乙腈、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲基磷酰三胺和N-甲基吡咯烷酮等。
其中，式I所示化合物或其盐与溶剂的体积比的范围可以是1:5～1:200。
重结晶的方法没有特别限定，可以用通常的重结晶操作方法进行。例如，可以用原料在有机溶剂加热溶解后慢慢冷却静置析晶，也可采取搅拌析晶，结晶完成后，经过滤干燥，即可得到所需要的结晶。
通过采用溶剂重结晶的方法，所述具有基因毒性的式II化合物的酯和/或毒性极大的式III化合物的含量大大降低，确保了式I所示化合物或其盐的原料药和药物组合物的安全性。
本发明还提供一种式II所示化合物的酯用作标准品或对照品的应用，其中式II所示化合物的酯选自式II所示化合物的C1～C6烷基酯，优选式II所示化合物的甲基酯、乙基酯、正丙基酯、异丙基酯、正丁基酯、异丁基酯、叔丁基酯。
本发明还提供一种式III所示化合物或其盐用作标准品或对照品的应用。
发明的详细说明
本发明所述有关物质或物质含量均可通过LC-MS检测获得。
LC-MS法测定使用Agilent 1200-6110单四级杆液质联用仪。检测条件：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Waters XTerra MS C18)，以甲酸和乙腈溶液为流动相进行洗脱，其中分别对供试品溶液及配制好的式II所示化合物的酯杂质或式III化合物的对照品溶液进行测定，按照外标法计算化合物I的二马来酸盐中式II所示化合物的酯杂质或式III化合物的含量。
本发明所述的杂质相对于原料药的比例为重量比。
具体实施方式
实施例1：制备化合物5
Figure BDA0002217800820000051
根据WO2017186140A实施例1方法，加入8.0kg化合物1，得化合物II 1.06kg(盐酸盐形式)，产率：52.1％，HPLC纯度为99.36％，式II-A含量0.10％，式II-B含量0.14％。
实施例2：制备式I化合物的二马来酸盐
根据WO2017186140A实施例3方法，加入12g化合物II和20g化合物III，得到22g化合物I粗品。
在500mL反应瓶内，加入N，N-二甲基乙酰胺170g以及上述化合物I粗品，加热搅拌溶清。搅拌下冷却析晶，过滤得精制化合物I。
在2000mL反应瓶内，加入750g无水乙醇、110g纯化水和85g丙酮以及上步精制化合物I，加热至回流溶清。搅拌下冷却析晶。过滤，滤饼真空干燥，得到17.2g化合物I成品。
根据CN103974949A的方法，投入15g化合物I成品，得到17.3g化合物I的二马来酸盐I型结晶，收率82.4％，纯度99.8％，其中式II-A和式II-B的含量均小于25ppm，式II-B含量0.58ppm，式III含量为0.01％。
实施例3：式II所示化合物的甲基酯(即式II-B)的制备
4.00g式II化合物(20.8mmol)加入100mL甲醇搅拌溶解，冰水浴降温至5℃以下，滴加2.98g氯化亚砜(25.0mmol)，滴毕升至室温反应。将反应液浓缩至干，加入20mL纯化水，搅拌溶解，用饱和碳酸钠溶液调节pH至8～9之间，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得式II-B化合物2.8g，收率79.3％。
1HNMR：6.73-6.67(dd，1H)；5.99-5.95(d，1H)；3.66(s，3H)；3.03-2.98(m，1H)；2.77-2.71(q，1H)；2.19-2.12(m，4H)；2.01-1.92(m，1H)；1.79-1.65(m，2H)；1.68-1.53(m，1H)；
MS(ES+)：[M+H]+＝170.16。
实施例4：式II-A所示化合物细菌回复突变实验
本实验设计依据1997年7月21日修订生效的OECD指导原则471。
测试菌株：组氨酸缺陷型鼠伤寒沙门氏菌TA100(Ames et al.,1975)以及色氨酸缺陷型埃希氏大肠杆菌WP2uvrA(Green and Muriel,1976)。
菌株来源：细菌菌株的菌种是从美国Molecular Toxicology公司(Moltox,Boone,NC)购买的。沙门氏菌株由加州伯克莱Bruce Ames实验室所有。大肠杆菌来源于英国苏格兰阿伯丁大学国家工业和海洋细菌采集中心。
实验步骤：
(1)样品前处理方法：精确的称取所需量的式II-A化合物放入到无菌容器中，加入所需量的溶剂DMSO。将上述所得混合物涡旋直至肉眼观察到所有供试品溶解。配制好的制剂在室温下避光保存，并在配制当天使用。
(2)最低葡萄糖琼脂平板：最低葡萄糖琼脂平板(25到30mL/皿，15×100mm的平皿)含有1.5％(w/v)琼脂粉以及补充2％(w/v)葡萄糖的Vogel-Bonner基础培养基(VogelandBonner,1956)。
(3)用于选择突变菌落的顶层琼脂：事先配制好的顶层琼脂是在无菌水中加入0.6％(w/v)琼脂粉以及0.5％(w/v)NaCl，在121℃灭菌15分钟，并保存在2℃到8℃。实验开始前将其融化后，每100mL相应地加入10mL的0.5mM组氨酸/生物素溶液或者0.5mM色氨酸溶液，然后将混合好的顶层琼脂分装为2mL/管，用于铺浇平板。
(4)受试样品组剂量设定：通过剂量探索，设置6个非零剂量：18μg/皿、55μg/皿、165μg/皿、520μg/皿、1600μg/皿、5000μg/皿；
(5)阳性对照和溶剂对照的设定：
阳性组：选择2-氨基芴作为WP2uvrA(+S9)和TA100(+S9)的阳性物，剂量为TA100(+S9)，2μg/皿；WP2uvrA(+S9)，20μg/皿。选择叠氮钠作为TA100(–S9)的阳性物，剂量为1μg/皿。选择甲磺酸甲酯作为WP2uvrA–(–S9)的阳性物，剂量为2.5μg/皿。
溶剂对照组：溶剂对照为本次实验选用的溶剂同时也作为阴性对照，同给药暴露处理组平行进行测试，给药的体积也同样保持一致。
(6)S9混合物的配制：
S9肝匀浆：在本实验中使用的代谢活化系统为Aroclor 1254诱导的大鼠肝脏微粒体匀浆(简称S9)，该S9匀浆购自美国Molecular Toxicology公司(Moltox,Boone,NC)。
S9混合物及模拟混合物：S9混合物在每一实验过程都是在使用前配制，其混合成分见下表1。pH值7.4的200mM PBS磷酸盐缓冲液作为模拟混合物，用来补齐实验系统的体积差。
表1S9混合物
成分 体积(mL)
无菌水 3.35
0.2M磷酸盐缓冲液，pH 7.4 5.0
盐溶液(0.4M MgCl<sub>2</sub>-1.65M KCl) 0.2
0.1M辅酶II(NADP) 0.4
1M葡萄糖-6-磷酸钠盐溶液 0.05
S9肝匀浆 1.0
总体积： 10
(7)平板掺入：将供试品式II-A化合物、测试菌株以及S9混合物(需要的话)混合好后加入到融化的顶层琼脂中，接着铺入到最低葡萄糖琼脂表面，然后培养直到计数回复突变菌落。结果见表2：
表2细菌回复突变试验检测结果
Figure BDA0002217800820000071
Figure BDA0002217800820000081
由以上结果可以看出，相对于阴性/溶剂对照组，在加或不加S9混合物的条件下，式II-A化合物在TA100和WP2uvrA的5000μg/皿的剂量下诱导出超过2倍的回复突变菌落数，同时观察到剂量效应关系。最终测试结果为阳性，式II-A化合物具有致突变性。
实施例5：式II-B所示化合物细菌回复突变实验
根据实施例4方法，检测式II-B所示化合物细菌回复突变水平。最终测试结果为阳性，式II-B化合物也具有致突变性。
实施例6：式I化合物的二马来酸盐与式III所示化合物的急性毒性比较
1.受试药物
药物名称：式(I)所示化合物的二马来酸盐，式III所示化合物。
配制方法：式(I)所示化合物的二马来酸盐采用0.2％HPMC溶液配制成浓度为50mg/mL的混悬液。式III所示化合物采用0.2％HPMC溶液配制成浓度为50mg/mL的混悬液。采用0.2％HPMC溶液将部分50mg/mL的式III所示化合物混悬液进一步稀释为15mg/mL，5mg/mL。
2.试验动物
ICR小鼠，6-8周龄，雌雄各半，共80只，购自上海西普尔-必凯试验动物有限公司。试验动物使用许可证号：SCXK(沪)2008-0016。饲养环境：SPF级。
饲养环境：温度：控制温度20～26℃；相对湿度：控制相对湿度30％～70％；光照：自动光照，每12h明暗交替。
3.试验步骤
将ICR小鼠按体重随机分为8组，每组10只，雌雄各半，分笼饲养。
表3.分组情况
Figure BDA0002217800820000091
各组小鼠分别单次口服灌胃，连续17天观察小鼠的自主活动、皮肤被毛、分泌物、排泄物及死亡情况。
4.试验结果
给药后第5天，2000mg/kg式(I)所示化合物的二马来酸盐组1只雄性小鼠死亡，式(I)所示化合物的二马来酸盐其余各剂量组无死亡情况。
给药后第6天，2000、1000和500mg/kg中间体式III所示化合物组小鼠出现死亡，死亡数分别为1只雄性，1只雌性和4只雄性；随后该三组小鼠陆续死亡，死亡分布不均，截至给药后第17天观察期结束，2000mg/kg式III所示化合物组共死亡8只小鼠(4雄4雌)，1000mg/kg组共死亡7只小鼠(5雄2雌)，500mg/kg组共死亡7只小鼠(5雄2雌)。与雌性小鼠相比，雄性小鼠对药物毒性更敏感。式III所示化合物其余各剂量组无死亡情况。
5.试验结论
小鼠单次经口灌胃给予500～2000mg/kg中间体式III所示化合物后，出现严重毒性反应，死亡呈延续性，雄性动物较雌性动物更敏感，最大耐受剂量(MTD)为150mg/kg；单次经口灌胃给予2000mg/kg式(I)所示化合物的二马来酸盐对ICR小鼠有致死性，MTD为1000mg/kg。式III所示化合物的毒性远远大于式(I)所示化合物的二马来酸盐。

Claims (11)

1.一种式I所示化合物或其盐的原料药，
Figure FDA0002217800810000011
其特征在于所述原料药中含有式II所示化合物的酯，所述式II所示化合物的酯相对于原料药的比例低于500ppm，优选低于300ppm，更优选低于100ppm，最优选低于60ppm，
Figure FDA0002217800810000012
2.根据权利要求1所述的原料药，其特征在于，所述式II所示化合物的酯包含式II所示化合物的C1～C6烷基酯，优选包含式II所示化合物的甲基酯、乙基酯、正丙基酯、异丙基酯、正丁基酯、异丁基酯、叔丁基酯中的一种或多种，更优选包含式II所示化合物的甲基酯和/或乙基酯。
3.一种式I所示化合物或其盐的原料药，其特征在于所述原料药中含有式III所示化合物或其盐，所述式III所示化合物或其盐相对于原料药的比例低于0.15％，优选低于0.1％，更优选低于0.05％，
Figure FDA0002217800810000013
4.一种式I所示化合物或其盐的原料药，其特征在于所述原料药中含有式II所示化合物的酯以及式III所示化合物或其盐，所述式II所示化合物的酯相对于原料药的比例低于500ppm，优选低于300ppm，更优选低于100ppm，最优选低于60ppm，所述式III所示化合物或其盐相对于原料药的比例低于0.15％，优选低于0.1％，更优选低于0.05％。
5.根据权利要求4所述的原料药，其特征在于，所述式II所示化合物的酯包含式II所示化合物的C1～C6烷基酯，优选包含式II所示化合物的甲基酯、乙基酯、正丙基酯、异丙基酯、正丁基酯、异丁基酯、叔丁基酯中的一种或多种，更优选包含式II所示化合物的甲基酯和/或乙基酯。
6.根据权利要求1-5任意一项所述的原料药，其特征在于，所述式I所示化合物的盐为马来酸盐，优选二马来酸盐。
7.根据权利要求1-6任意一项所述的原料药，其特征在于，所述的式I所示化合物或其盐的原料药的纯度大于98％，优选大于98.4％，更优选大于99％。
8.药物组合物，包含权利要求1-7任意一项所述的式I所示化合物或其盐的原料药。
9.一种制备权利要求1-7任意一项所述的式I所示化合物或其盐原料药的方法，包括：使用溶剂将式I所示化合物或其盐重结晶的步骤，所述溶剂选自正己烷、乙腈、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲基磷酰三胺和N-甲基吡咯烷酮。
10.式II所示化合物的酯用作标准品或对照品的应用，其中式II所示化合物的酯选自式II所示化合物的C1～C6烷基酯，优选式II所示化合物的甲基酯、乙基酯、正丙基酯、异丙基酯、正丁基酯、异丁基酯、叔丁基酯。
11.式III所示化合物或其盐用作标准品或对照品的应用。
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