CN104610191B - 罗丹宁手性环己烷螺环化合物的晶型及其制备方法与用途 - Google Patents

Abstract

本发明公开了式Ⅰ所示罗丹宁手性环己烷螺环化合物的晶型，该晶型为正交晶系，空间群为P2₁2₁2₁，晶胞参数为 α＝90.00°，β＝90.00°，γ＝90.00°，Z＝4，晶胞体积为 本发明公开的式Ⅰ所示化合物的晶型，对嗜麦芽单胞菌、诺菲不动杆菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌等中的一种或多种具有抑制作用；同时，本发明提高了晶型药物的稳定性，且能够有效避免吸湿潮解，便于控制药物质量，为临床上筛选抗菌、抑菌、杀菌等晶型药物提供了一种新的选择。

Description

罗丹宁手性环己烷螺环化合物的晶型及其制备方法与用途

技术领域

本发明涉及罗丹宁手性环己烷螺环化合物的晶型及其制备方法与用途。

背景技术

螺环化合物是指两个单环共用一个碳原子的多环化合物，可以用于光致变色材料、电致发光材料、农药、医药等。

螺环化合物的结构不同，其理化性质也不相同，分别也都具有不同的用途，例如：具有除螨作用的螺环化合物(a)、抗焦虑药盐酸丁螺环酮(b)、延缓动脉硬化的螺环吲哚衍生物(c)、非甾体抗炎药螺环吲哚衍生物(d)、有生理活性的药物中间体氮杂螺环化合物(e)、具有抗环状杆菌的螺环化合物(f)、具有广谱抗菌活性螺杂环衍生物(g)、具有AP-1活性抑制功能的螺环化合物(h)、螺环抗菌药物(i)、具有乙酰胆碱激活作用的螺环化合物(j)等等(《螺环化合物化学》.魏荣宝编著，化学工业出版社，2007.7)。

罗丹宁，化学名为2-硫代-2,4-噻唑烷二酮，可以用于检定和重量分析测定银、光谱测定没食子酸、有机合成等。

对于同一种化合物来说，通常会有两种或多种不同的结晶状态，而不同的晶型则通常会表现出不同的生物利用度、溶出度、溶解速率、稳定性、熔点、颜色、可滤性、密度和流动性等。对于药物而言，研制出溶解性和稳定性更好的晶型具有非常重要的意义。

目前，未见有本发明式Ⅰ所示罗丹宁手性环己烷螺环化合物的报道；也未见有式Ⅰ所示罗丹宁手性环己烷螺环化合物的晶型及其制备方法与用途的报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一种罗丹宁手性环己烷螺环化合物的晶型。

本发明提供的式Ⅰ所示罗丹宁手性环己烷螺环化合物的晶型，

该晶型为正交晶系，空间群为P2₁2₁2₁，晶胞参数为 α＝90.00°，β＝90.00°，γ＝90.00°，Z＝4，晶胞体积为

优选的，式Ⅰ所示罗丹宁手性环己烷螺环化合物的ee值>90％；熔点为211℃～213℃；比旋光度为[α]_D ²⁰+162。

优选的，所述晶型的ee值>90％；熔点为203℃～205℃。

优选的，所述晶型的ρ_calc为1.324mg/mm³；F(000)为1056.0。

本发明的另一目的在于提供上述晶型的制备方法。

本发明提供的一种制备上述晶型的方法，它包括以下步骤：在常温下，将式Ⅰ所示罗丹宁手性环己烷螺环化合物，于正己烷/乙酸乙酯的混合溶剂中缓慢挥发结晶，得到式Ⅰ所示罗丹宁手性环己烷螺环化合物的晶型；所述正己烷/乙酸乙酯的混合溶剂中，正己烷与乙酸乙酯的体积比为(90:10)～(95:5)；

所述式Ⅰ所示罗丹宁手性环己烷螺环化合物，其合成路线为：

它包括以下步骤：

a、化合物1、化合物2、有机催化剂和冰醋酸在腈类溶剂中，于25℃～30℃下搅拌反应3～4小时，得到化合物3的反应液；

所述有机催化剂选自 中的任意一种或多种，R₅为三烷基硅基，R₆、R₇分别独立选自芳香基或杂环，R₈为烷基或氢原子，R₉为烷基或杂环、R₁₁为苄基或氢；所述腈类溶剂选自乙腈、丙腈、丁腈、异丁腈、苯乙腈中的任意一种或多种；

b、向步骤a化合物3的反应液中加入化合物4、无机碱、季铵盐类催化剂，于60～65℃下搅拌反应，薄层色谱监测反应完全，得到反应液；将反应液除去溶剂，得到粗品；对粗品进行分离纯化，得到式Ⅰ所示的罗丹宁手性环己烷螺环化合物；

所述无机碱选自碳酸钾、碳酸钠中的任意一种或多种；所述季铵盐类催化剂选自四丁基氟化铵、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵中的任意一种或多种；

所述化合物1、化合物2、有机催化剂、冰醋酸、化合物4、无机碱、季铵盐类催化剂的摩尔比为1：(0.1～1)：(0.02～0.1)：(0.05～0.5)：(0.1～1)：(0.1～0.5)：(0.01～0.05)；所述化合物1与腈类溶剂的摩尔体积比为1：(1～10)mol/L。

优选的，

步骤a中，所述有机催化剂为(2R)-2-[二苯基[三甲基硅氧基]甲基]-吡咯烷；所述腈类溶剂为乙腈；

步骤b中，所述无机碱为碳酸钾；所述季铵盐类催化剂为四丁基溴化铵；

所述化合物1、化合物2、有机催化剂、冰醋酸、化合物4、无机碱、季铵盐类催化剂的摩尔比为1：0.75：0.1：0.1：0.5：0.25：0.025；所述化合物1与腈类溶剂的摩尔体积比为1：10mol/L。

本发明还提供了上述晶型在制备抗菌药物中的用途。

上述晶型，在制备抗菌药物中的用途。

进一步，所述抗菌药物是指对嗜麦芽单胞菌、诺菲不动杆菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌中的任意一种或多种具有抗菌活性的抗菌药物。

再进一步，所述嗜麦芽单胞菌为嗜麦芽单胞菌S1；所述诺菲不动杆菌为诺菲不动杆菌N2或诺菲不动杆菌N3；所述金黄色葡萄球菌为金黄色葡萄球菌J4；所述表皮葡萄球菌为表皮葡萄球菌BP8或表皮葡萄球菌BP4。

优选的，所述抗菌药物的剂型为固体制剂。

再优选的，所述固体制剂为胶囊、粉针、片剂、丸剂、散剂和/或颗粒剂。

本发明公开的式Ⅰ所示化合物的晶型，对嗜麦芽单胞菌、诺菲不动杆菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌等中的一种或多种具有抑制作用；同时，本发明提高了晶型药物的稳定性、晶型药物的活性、晶型药物的生物利用度，降低了晶型药物的毒副作用，且能够有效避免吸湿潮解，便于控制药物质量，为临床上筛选抗菌、抑菌、杀菌等晶型药物提供了一种新的选择。

本发明中提供的化合物和衍生物可以根据IUPAC(国际纯粹与应用化学联合会)或CAS(化学文摘服务社，Columbus，OH)命名系统命名。

关于本发明的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。

“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或分子所替换。

碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀(Ca～b)烷基表明任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。因此，例如，C₁～C₄烷基是指包含1～4个碳原子的烷基。

术语“药学上可接受的”是指某载体、运载物、稀释剂、辅料，和/或所形成的盐通常在化学上或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容，并在生理上与受体相兼容。

术语“盐”和“可药用的盐”是指上述化合物或其立体异构体，与无机和/或有机酸和碱形成的酸式和/或碱式盐，也包括两性离子盐(内盐)，还包括季铵盐，例如烷基铵盐。这些盐可以是在化合物的最后分离和纯化中直接得到。也可以是通过将上述化合物，或其立体异构体，与一定数量的酸或碱适当(例如等当量)进行混合而得到。这些盐可能在溶液中形成沉淀而以过滤方法收集，或在溶剂蒸发后回收而得到，或在水介质中反应后冷冻干燥制得。本发明中所述盐可以是化合物的盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、草酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐。

本发明的某些实施方式中，本发明包括了同位素标记的化合物，所述同位素标记化合物是指与本文中所列化合物相同，但是其中的一个或多个原子被另一个原子取代，该原子的原子质量或质量数不同于自然界中常见的原子质量或质量数。可以引入式(I)化合物中的同位素包括氢、碳、氮、氧、硫，即²H,³H、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁷O、¹⁸O、³⁵S。含有上述同位素和/或其它原子同位素的式(I)的化合物及其立体异构体，以及该化合物、立体异构体的可药用的盐均应包含在本发明范围之内。

本发明中的关键中间体和化合物进行分离和纯化，所使用的方式是有机化学中常用的分离和纯化方法且所述方法的实例包括过滤、萃取、干燥、旋干和各种类型的色谱。可选择地，可以使中间体不经纯化即进行下一步反应。

在某些实施方式中，本发明的一种或多种化合物可以彼此联合使用。也可选择将本发明的化合物与任何其它的活性试剂结合使用，用于制备调控细胞功能或治疗疾病的药物或药物组合物。如果使用的是一组化合物，则可将这些化合物同时、分别或有序地对受试对象进行给药。

本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。

用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。

固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。

用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。

除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。

除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。

用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。

用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。

本发明所述药学上可接受的辅料，是指除活性成分以外包含在剂型中的物质。

本发明所述药学上可接受的辅助性成分，它具有一定生理活性，但该成分的加入不会改变上述药物组合物在疾病治疗过程中的主导地位，而仅仅发挥辅助功效，这些辅助功效仅仅是对该成分已知活性的利用，是医药领域惯用的辅助治疗方式。若将上述辅助性成分与本发明药物组合物配合使用，仍然应属于本发明保护的范围。

显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

附图说明

图1式Ⅰ所示化合物的¹HNMR谱图

图2式Ⅰ所示化合物的¹³CNMR谱图

图3式Ⅰ所示化合物的¹HNMR谱图，对相应的氢做了归属

图4式Ⅰ所示化合物的NOE谱图，用于验证手性氢在空间上的相关性

图5本发明式Ⅰ所示化合物的晶型，其立体结构投影图

定义与缩写：

“ee”代表“对映体过量”，是手性化合物的一种对映体相对于外消旋样品过量的量度，就给定的样品而言，以百分比表示。

下面有些流程和实施例可以省略常见反应(包括氧化、还原等)、分离技术和分析过程的细节，它们是有机化学领域普通技术人员已知的。这类反应和技术的细节可以在一些专著中找到，包括Richardlarock,ComprehensiveOrganicTransformations(1999)和由MichaelB.Smithandothers编辑的多卷系列CompendiumofOrganicSyntheticMethods(1974～2005)。有些反应流程可以省略来自化学转化的次要产物(例如来自酯水解的醇、来自二元酸脱羧基化的CO₂等)。另外，在有些情形下，反应中间产物可以无需分离或纯化即可用在随后的步骤中。

在下面有些反应流程和实施例中，某些化合物可以使用保护基团制备，它们防止在其他反应性部位发生不需要的化学反应。保护基团也可以用于提高溶解性或者以其他方式改变化合物的物理性质。关于保护基团策略的讨论，安装和除去保护基团的材料和方法的说明，和可用于常见官能团的保护基团的汇编等，参见T.W.GreeneandP.G.Wuts,ProtectingGroupsinOrganicChemistry(1999)和P.Kocienski,ProtectiveGroups(2000)，它们完整引用在此作为参考。

一般而言，遍及说明书所述的化学转化可以使用基本上为化学计量量的反应试剂进行，不过某些反应可以受益于使用过量的一种或多种反应试剂。另外，很多遍及说明书所公开的反应可以在约RT(室温)和环境温度下进行，但是依赖于反应动力学、收率等，有些反应可以在高压下或者采用更高的(例如回流条件)或更低(例如-70℃～0℃)的温度进行。很多化学转化也可以采用一种或多种相容性溶剂，它们可以影响反应速率和收率。依赖于反应试剂的属性，一种或多种溶剂可以是极性质子溶剂(包括水)、极性质子惰性溶剂、非极性溶剂或者一些组合。本文中任何对于化学计量范围、温度范围、pH范围等的公开描述无论是否明确使用术语“范围”，也都包括所示端点。

具体实施方式

本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。

制备式Ⅰ所示化合物

以丙醛(23.20mg，0.4mmol)和化合物2(44.74mg，0.3mmol，市售，CAS号102-96-5)为原料，加入(2R)-2-[二苯基[三甲基硅氧基]甲基]-吡咯烷(13.00mg，0.04mmol)作为催化剂和冰醋酸(2.4mg，0.04mmol)，乙腈(4ml)作为溶剂，室温搅拌反应3～4小时，得到化合物3。

该反应完成后直接一锅法加入化合物4(45.26mg，0.2mmol)、碳酸钾(13.82mg，0.1mmol，用0.1mlH₂O溶解)和TBAB(3.22mg，0.01mmol；四丁基溴化铵)，于60℃下搅拌反应，至TLC(薄层色谱)监测反应完全，得到反应液；将反应液旋干溶剂，经硅胶柱层析分离纯化，得到式Ⅰ所示化合物，ee值>90％。

式Ⅰ所示化合物的检测数据如下：

熔点为211℃～213℃；

[α]_D ²⁰+162(c＝0.18，在CH₂Cl₂中)；

ESIHRMS：C₂₇H₂₄N₂O₄S₂Na⁺，检测值为527.1077；

¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ＝7.38-7.28(m,11H),7.14(d,J＝7.2Hz,2H),6.61(brs,1H),4.95(t,J＝4.4Hz,1H),4.18(t,J＝7.2Hz,1H),4.13(d,J＝4.4Hz,1H),3.11(dd,J₁＝4.4Hz,J₂＝11.6Hz,1H),2.99-2.93(m,1H),2.48(d,J＝10.8Hz,1H),1.05(d,J＝6.4Hz,3H)ppm；如图1所示；

¹³CNMR(100MHz,CDCl₃):δ＝201.44,176.51,134.56,133.85,131.53,128.81,128.65,128.46,128.27,128.03,127.40,126.92,89.35,78.37,70.38,50.98,49.10,33.28,14.73ppm；如图2所示。

实施例1

取制备的式Ⅰ所示化合物，在正己烷-乙酸乙酯(90％：10％，v/v)中常温下缓慢挥发结晶，得到式Ⅰ所示化合物的晶型，ee值>90％，熔点为203℃～205℃，该晶型通过单晶衍射，其晶体结构数据见表1：

表1本发明晶型的单晶衍射数据

实施例2

取制备的式Ⅰ所示化合物，在正己烷-乙酸乙酯(95％：5％，v/v)中常温下缓慢挥发结晶，得到式Ⅰ所示化合物的晶型。

为了说明本发明的有益效果，本发明提供以下试验例：

试验例1抗菌活性试验

本发明采用等倍稀释法(也称为倍比稀释法)测定式Ⅰ所示化合物的晶型的抗菌活性。

实验菌株的获得：

本发明实验菌株均为由四川省人民医院、四川省妇幼保健院收集鉴定的临床分离致病菌。标本主要来源于血液、痰、尿液等，在收集单位经法国梅里埃(BioMeriruk)VITEK-32、VITEK-60自动微生物鉴定分析仪进行鉴定，并经四川抗菌素工业研究所用Biolog细菌鉴定仪(美国)API20E、20NE、Staph系列和常规方法再次鉴定，分别命名为：嗜麦芽单胞菌S1、诺菲不动杆菌N2、诺菲不动杆菌N3、金黄色葡萄球菌J4、表皮葡萄球菌BP8、表皮葡萄球菌BP4，用于抗菌试验。

将精确称量的式Ⅰ所示化合物的晶型30mg用2mlDMSO(二甲基亚砜)溶解，按等倍稀释法分别做10个浓度梯度，每一个梯度向MH培养皿中加入1ml含药溶液，并用14mlMH固体培养基(水解酪蛋白(Mueller-Hinton)培养基)混匀，做成含药不同的培养皿。然后用27孔的打孔器将含菌量为10⁶的菌液接种于培养皿上，放入37℃的恒温培养箱，培养18h～24h，观察接种部位是否有细菌生长，以判断其抑菌效果，结果见表2；以左氧氟沙星作为参照。

抗菌活性是指抗菌药抑制或杀灭病原微生物的能力；可用体外抑菌试验和体内实验治疗法测定；体外抑菌实验对临床用药具有重要参考意义。能够抑制培养基内细菌生长的最低浓度为最小抑菌浓度(minimalinhibitoryconcentration，MIC)。抗菌药的抑菌作用和杀菌作用是相对的，有些抗菌药在低浓度时呈抑菌作用，而高浓度呈杀菌作用。

表2本发明式Ⅰ所示化合物的晶型的抗菌活性MIC(mg/ml)

注：上述使用的菌株，除标准菌株外，其余均是临床分离株。

由上述试验可知，本发明式Ⅰ所示化合物的晶型具有良好的抗菌活性，对嗜麦芽单胞菌、诺菲不动杆菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌中的一种或多种具有抑制作用。

试验例2本发明晶型稳定性和吸湿性考察

1、稳定性：

将本发明式Ⅰ所示化合物的晶型放入稳定性试验箱中进行加速试验，试验条件为：温度，40℃±2℃；湿度，RH75％±5％，时间为3个月。

采用TLC(薄层色谱)和HPLC(高效液相色谱)测定，结果发现该晶型未发生明显变化，说明本发明晶型的稳定性良好。

2、吸湿性：

采用中华人民共和国药典2010版第二部附录XIXJ药物引湿性试验指导原则，对本发明式Ⅰ所示化合物的晶型进行吸湿性试验，其结果如下：

表3吸湿性试验结果

用时(天)	0	5	10	15
					化合物引湿增重	0.0％	1.2％	1.2％	1.2％

结果表明，本发明晶型在潮湿环境下放置15天，其引湿增重不明显，说明本发明晶型能够有效避免吸湿潮解。

由于本发明晶型具有良好的稳定性，并能有效避免吸湿潮解，可以方便地制备成各种剂型，例如：胶囊、粉针、片剂、丸剂、散剂、颗粒剂等等。

综上所述，本发明公开的式Ⅰ所示化合物的晶型，对嗜麦芽单胞菌、诺菲不动杆菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌等中的一种或多种具有抑制作用；同时，本发明提高了晶型药物的稳定性、晶型药物的活性、晶型药物的生物利用度，降低了晶型药物的毒副作用，且能够有效避免吸湿潮解，便于控制药物质量，为临床上筛选抗菌、抑菌、杀菌等晶型药物提供了一种新的选择。

Claims (11)

1.式Ⅰ所示罗丹宁手性环己烷螺环化合物的晶型，其特征在于：

该晶型为正交晶系，空间群为P2₁2₁2₁，晶胞参数为 α＝90.00°，β＝90.00°，γ＝90.00°，Z＝4，晶胞体积为

2.根据权利要求1所述式Ⅰ所示罗丹宁手性环己烷螺环化合物的晶型，其特征在于：式Ⅰ所示罗丹宁手性环己烷螺环化合物的ee值>90％；熔点为211℃～213℃；c＝0.18、在CH₂Cl₂中测定的比旋光度为[α]_D ²⁰+162。

3.根据权利要求1所述式Ⅰ所示罗丹宁手性环己烷螺环化合物的晶型，其特征在于：所述晶型的ee值>90％；熔点为203℃～205℃。

4.根据权利要求1所述式Ⅰ所示罗丹宁手性环己烷螺环化合物的晶型，其特征在于：所述晶型的ρ_calc为1.324mg/mm³；F(000)为1056.0。

5.一种制备权利要求1～4任意一项所述晶型的方法，其特征在于：它包括以下步骤：在常温下，将式Ⅰ所示罗丹宁手性环己烷螺环化合物，于正己烷/乙酸乙酯的混合溶剂中缓慢挥发结晶，得到式Ⅰ所示罗丹宁手性环己烷螺环化合物的晶型；所述正己烷/乙酸乙酯的混合溶剂中，正己烷与乙酸乙酯的体积比为(90:10)～(95:5)；

所述式Ⅰ所示罗丹宁手性环己烷螺环化合物，其合成路线为：

它包括以下步骤：

a、化合物1、化合物2、有机催化剂和冰醋酸在腈类溶剂中，于25℃～30℃下搅拌反应3～4小时，得到化合物3的反应液；

所述有机催化剂为

所述腈类溶剂为乙腈；

b、向步骤a化合物3的反应液中加入化合物4、无机碱、季铵盐类催化剂，于60～65℃下搅拌反应，薄层色谱监测反应完全，得到反应液；将反应液除去溶剂，得到粗品；对粗品进行分离纯化，得到式Ⅰ所示的罗丹宁手性环己烷螺环化合物；

所述无机碱选自碳酸钾、碳酸钠中的任意一种或多种；所述季铵盐类催化剂选自四丁基氟化铵、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵中的任意一种或多种；

所述化合物1、化合物2、有机催化剂、冰醋酸、化合物4、无机碱、季铵盐类催化剂的摩尔比为1：(0.1～1)：(0.02～0.1)：(0.05～0.5)：(0.1～1)：(0.1～0.5)：(0.01～0.05)；所述化合物1与腈类溶剂的摩尔体积比为1：(1～10)mol/L。

6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：

步骤a中，所述有机催化剂为(2R)-2-[二苯基[三甲基硅氧基]甲基]-吡咯烷；所述腈类溶剂为乙腈；

步骤b中，所述无机碱为碳酸钾；所述季铵盐类催化剂为四丁基溴化铵；

所述化合物1、化合物2、有机催化剂、冰醋酸、化合物4、无机碱、季铵盐类催化剂的摩尔比为1：0.75：0.1：0.1：0.5：0.25：0.025；所述化合物1与腈类溶剂的摩尔体积比为1：10mol/L。

7.权利要求1～4任意一项式Ⅰ所示罗丹宁手性环己烷螺环化合物的晶型在制备抗菌药物中的用途。

8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于：所述抗菌药物是指对嗜麦芽单胞菌、诺菲不动杆菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌中的任意一种或多种具有抗菌活性的抗菌药物。

9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于：所述嗜麦芽单胞菌为嗜麦芽单胞菌S1；所述诺菲不动杆菌为诺菲不动杆菌N2或诺菲不动杆菌N3；所述金黄色葡萄球菌为金黄色葡萄球菌J4；所述表皮葡萄球菌为表皮葡萄球菌BP8或表皮葡萄球菌BP4。

10.根据权利要求7所述的用途，其特征在于：所述抗菌药物的剂型为固体制剂。

11.根据权利要求10所述的用途，其特征在于：所述固体制剂为胶囊、粉针、片剂、丸剂、散剂和/或颗粒剂。