CN110938080A - 一种青蒿琥酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及有机药物合成领域，具体涉及一种青蒿琥酯的制备方法。本发明提供了一种青蒿琥酯的制备方法，包括以下步骤：(1)以三氯甲烷为溶剂，在三乙胺的作用下，双氢青蒿素和琥珀酸酐发生酯化反应，得到固体物质；(2)采用甲醇溶液对所述固体物质进行结晶，得到青蒿琥酯粗品；(3)将所述青蒿琥酯粗品进行精制，得到青蒿琥酯。本发明以双氢青蒿素为起始原料，以三氯甲烷为溶剂，在三乙胺的作用下，与琥珀酸酐发生酯化反应，并经过结晶、精制过程，得到了纯度高达99.5％以上的青蒿琥酯，得率高达140％，较传统工艺相比，显著提高了青蒿琥酯的产率。
Description
技术领域
本发明涉及有机药物合成领域，具体涉及一种青蒿琥酯的制备方法。
背景技术
青蒿琥酯是以双氢青蒿为原料合成的一种化合物，分子式为C19H28O8，白色晶体，熔点为1290～1400℃，无臭、味苦；在氯仿中易溶，在丙酮中溶解，在甲醇或乙醇中略溶，在水中几乎不溶。青蒿琥酯对疟原虫无性体有较强的杀灭作用，能迅速控制疟疾发作，目前关于青蒿琥酯的合成方法较少，普遍存在产率不高、工艺复杂、能耗高的缺陷。
发明内容
本发明的目的在于提供一种青蒿琥酯的制备方法，本发明提供的制备方法简单易操作，提高了产率，降低了生产成本。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种青蒿琥酯的制备方法，包括以下步骤：
(1)以三氯甲烷为溶剂，在三乙胺的作用下，双氢青蒿素和琥珀酸酐发生酯化反应，得到固体物质；
(2)采用甲醇溶液对所述固体物质进行结晶，得到青蒿琥酯粗品；
(3)将所述青蒿琥酯粗品进行精制，得到青蒿琥酯。
优选地，所述双氢青蒿素和琥珀酸酐的质量比为(1～2)：(0.5～1.0)。
优选地，所述双氢青蒿素、三氯甲烷和三乙胺的用量比为(1～2)kg：(10～20)L：(0.5～0.8)L。
优选地，所述酯化反应的温度为20～35℃，时间为3～18min。
优选地，酯化反应结束后，采用冰醋酸将酯化反应所得体系的pH值调节为7，然后浓缩除去溶剂，得到固体物质。
优选地，所述浓缩在水浴条件下进行，所述水浴的温度为40～90℃。
优选地，步骤(2)中所述甲醇溶液的质量浓度为20％；所述甲醇溶液与所述双氢青蒿素的用量比为2L：1kg。
优选地，步骤(3)所述对青蒿琥酯粗品进行精制的具体方法为：采用热甲醇溶液将所述青蒿琥酯粗品热溶成饱和溶液，冷却重结晶；所述热甲醇溶液的温度为65℃，所述热甲醇溶液的质量浓度为80％。
优选地，所述热甲醇溶液与所述双氢青蒿素的用量比为(1.8～2)L：1kg。
优选地，所述精制结束后还包括：将精制所得晶体进行干燥，得到青蒿琥酯；所述干燥的温度为55℃，时间为2h。
本发明提供了一种青蒿琥酯的制备方法，包括以下步骤：(1)以三氯甲烷为溶剂，在三乙胺的作用下，双氢青蒿素和琥珀酸酐发生酯化反应，得到固体物质；(2)采用甲醇溶液对所述固体物质进行结晶，得到青蒿琥酯粗品；(3)将所述青蒿琥酯粗品进行精制，得到青蒿琥酯。本发明以双氢青蒿素为起始原料，以三氯甲烷为溶剂，在三乙胺的作用下，与琥珀酸酐发生酯化反应，并经过结晶、精制过程，得到了纯度高达99.5％以上的青蒿琥酯，得率高达140％，较传统工艺相比，显著提高了青蒿琥酯的产率。另外，本发明提供的制备工艺简便易操作，能耗较低，降低了生产成本，具有产业意义上的进步。
具体实施方式
本发明提供了一种青蒿琥酯的制备方法，包括以下步骤：
(1)以三氯甲烷为溶剂，在三乙胺的作用下，双氢青蒿素和琥珀酸酐发生酯化反应，得到固体物质；
(2)采用甲醇溶液对所述固体物质进行结晶，得到青蒿琥酯粗品；
(3)将所述青蒿琥酯粗品进行精制，得到青蒿琥酯。
在本发明中，若没有特殊说明，所使用的制备原料均为本领域所熟知的市售商品。
本发明以三氯甲烷为溶剂，在三乙胺的作用下，双氢青蒿素和琥珀酸酐发生酯化反应，得到固体物质。在本发明中，所述双氢青蒿素和琥珀酸酐的质量比优选为(1～2)：(0.5～1.0)，更优选为1:0.7；所述双氢青蒿素、三氯甲烷和三乙胺的用量比优选为(1～2)kg：(10～20)L：(0.5～0.8)L，更优选为1kg：14L：0.5L。
在本发明中，所述各原料的添加顺序优选为在三氯甲烷中依次加入琥珀酸酐、双氢青蒿素和三乙胺。在本发明中，所述酯化反应优选在搅拌条件下进行，所述搅拌的速度优选为30～2000rpm，更优选为10～1000rpm。
在本发明中，所述酯化反应的温度优选为为20～35℃，更优选为27℃；本发明优选采用薄层析监测反应进程，所述酯化反应的时间优选为3～18min，更优选为8min。本发明提供的制备方法反应条件温和，反应时间短，能够提高生产效率，节约能耗。
本发明在所述酯化反应结束后，优选采用冰醋酸将酯化反应所得体系的pH值调节为7，然后浓缩除去溶剂，得到固体物质。在本发明中，所述冰醋酸与所述双氢青蒿素的用量比优选为(0.5～0.8)L：1kg。本发明采用冰醋酸调节体系pH值的作用是快速中和反应液，终止化学反应。
在本发明中，所述浓缩优选在水浴条件下进行，所述水浴的温度优选为40～90℃，更优选为55℃。
得到固体物质后，本发明采用甲醇溶液对所述固体物质进行结晶，得到青蒿琥酯粗品。在本发明中，所述甲醇溶液的质量浓度优选为20％；所述甲醇溶液与所述双氢青蒿素的用量比优选为2L：1kg。在本发明中，青蒿琥酯易在甲醇中结晶，能够得到形态较好的晶型。在本发明中，所述结晶的具体过程优选为：在固体物质中加入甲醇溶液，冷却结晶，离心过滤后，得到青蒿琥酯粗品。在本发明中，所述冷却结晶的温度优选为-10～30℃，更优选为-8～20℃。在本发明中，所述青蒿琥酯粗品的得率优选为120～165％。
得到青蒿琥酯粗品后，本发明将所述青蒿琥酯粗品进行精制，得到青蒿琥酯。在本发明中，所述精制的具体方法为：采用热甲醇溶液将所述青蒿琥酯粗品热溶成饱和溶液，冷却重结晶，离心过滤后，得到青蒿琥酯。在本发明中，所述热甲醇溶液的温度优选为65℃，所述热甲醇溶液的质量浓度优选为80％；所述热甲醇溶液与所述双氢青蒿素的用量比优选为(1.8～2)L：1kg。在本发明中，优选将离心过滤所得固体物质进行高效液相检测，检测合格后，进行后续干燥过程。
本发明在所述精制结束后还包括：将离心过滤所得晶体进行干燥，得到青蒿琥酯。在本发明中，所述干燥的方式优选为真空干燥；所述干燥的温度优选为55℃，时间优选为2h。
采用本发明的制备工艺得到青蒿琥酯纯度高达99.5％以上，得率高达140％。在本发明中，所述得率的计算公式为：(青蒿琥酯的质量/双氢青蒿素的质量)×100％。
下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
在反应罐中依次加入14L三氯甲烷、0.7kg琥珀酸酐、1kg双氢青蒿素和500mL三乙胺，在450rpm搅拌速度下进行搅拌，进行酯化反应，反应温度控制在27℃，反应8min；薄层析检测反应彻底时，采用500mL冰醋酸调节体系的pH值为7，终止反应，将反应后所得体系进行过滤，得到反应液；
将所得反应液在55℃的水浴中浓缩至无溶剂，得到固体物质；
在固体物质中加入2L质量浓度为20％的甲醇溶液，在20℃条件下冷冻结晶，离心过滤，即得青蒿琥酯粗品；
在青蒿琥酯粗品中加入1.8L质量浓度为80％的65℃甲醇溶液，将青蒿琥酯粗品热溶成饱和溶液，在20℃条件下冷却结晶，离心过滤，高效液相检测；
检测合格的产品在55℃条件下真空干燥2h，得到1.22kg的青蒿琥酯，真空包装，填写标签、低温保藏。
实施例2
在反应罐中依次加入70L三氯甲烷、3.5kg琥珀酸酐、5kg双氢青蒿素和1500mL三乙胺，在400rpm搅拌速度下进行搅拌，进行酯化反应，反应温度控制在27℃，反应8min；薄层析检测反应彻底时，采用1500mL冰醋酸调节体系的pH值为7，终止反应，将反应后所得体系进行过滤，得到反应液；
将所得反应液在55℃的水浴中浓缩至无溶剂，得到固体物质；
在固体物质中加入10L质量浓度为20％的甲醇溶液，在20℃条件下冷冻结晶，离心过滤，即得青蒿琥酯粗品；
在青蒿琥酯粗品中加入10L质量浓度为80％的65℃甲醇溶液，将青蒿琥酯粗品热溶成饱和溶液，在20℃条件下冷却结晶，离心过滤，高效液相检测；
检测合格的产品在55℃条件下真空干燥2h，得到6.21kg的青蒿琥酯，真空包装，填写标签、低温保藏。
实施例3
在反应罐中依次加入140L三氯甲烷、7kg琥珀酸酐、10kg双氢青蒿素和3000mL三乙胺，在400rpm搅拌速度下进行搅拌，进行酯化反应，反应温度控制在27℃，反应8min；薄层析检测反应彻底时，采用3000mL冰醋酸调节体系的pH值为7，终止反应，将反应后所得体系进行过滤，得到反应液；
将所得反应液在55℃的水浴中浓缩至无溶剂，得到固体物质；
在固体物质中加入20L质量浓度为20％的甲醇溶液，在20℃条件下冷冻结晶，离心过滤，即得青蒿琥酯粗品；
在青蒿琥酯粗品中加入20L质量浓度为80％的65℃甲醇溶液，将青蒿琥酯粗品热溶成饱和溶液，在20℃条件下冷却结晶，离心过滤，高效液相检测；
检测合格的产品在55℃条件下真空干燥2h，得到6.21kg的青蒿琥酯，真空包装，填写标签、低温保藏。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种青蒿琥酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)以三氯甲烷为溶剂，在三乙胺的作用下，双氢青蒿素和琥珀酸酐发生酯化反应，得到固体物质；
(2)采用甲醇溶液对所述固体物质进行结晶，得到青蒿琥酯粗品；
(3)将所述青蒿琥酯粗品进行精制，得到青蒿琥酯。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述双氢青蒿素和琥珀酸酐的质量比为(1～2)：(0.5～1.0)。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述双氢青蒿素、三氯甲烷和三乙胺的用量比为(1～2)kg：(10～20)L：(0.5～0.8)L。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述酯化反应的温度为20～35℃，时间为3～18min。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，酯化反应结束后，采用冰醋酸将酯化反应所得体系的pH值调节为7，然后浓缩除去溶剂，得到固体物质。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述浓缩在水浴条件下进行，所述水浴的温度为40～90℃。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述甲醇溶液的质量浓度为20％；所述甲醇溶液与所述双氢青蒿素的用量比为2L：1kg。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述对青蒿琥酯粗品进行精制的具体方法为：采用热甲醇溶液将所述青蒿琥酯粗品热溶成饱和溶液，冷却重结晶；所述热甲醇溶液的温度为65℃，所述热甲醇溶液的质量浓度为80％。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述热甲醇溶液与所述双氢青蒿素的用量比为(1.8～2)L：1kg。
10.根据权利要求1或8所述的制备方法，其特征在于，所述精制结束后还包括：将精制所得晶体进行干燥，得到青蒿琥酯；所述干燥的温度为55℃，时间为2h。
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20200331 |
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