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CN112266390A - 一种巴洛沙韦中间体的制备方法 - Google Patents

一种巴洛沙韦中间体的制备方法 Download PDF

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CN112266390A CN202011152241.XA CN202011152241A CN112266390A CN 112266390 A CN112266390 A CN 112266390A CN 202011152241 A CN202011152241 A CN 202011152241A CN 112266390 A CN112266390 A CN 112266390A
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王坤鹏
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Nanjing Finetech Chemical Co ltd
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Nanjing Finetech Chemical Co ltd
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/14—Ortho-condensed systems

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
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Abstract

本发明涉及一种巴洛沙韦中间体的制备方法，具体涉及以3‑(苄氧基)‑4‑氧代‑4H‑吡喃‑2‑羧酸为原料，经缩合反应、肼解反应、关环反应三步高效合成巴洛沙韦中间体，本发明提供的巴洛沙韦中间体的制备方法是一种高收率、低成本、三废少、产品纯度好、适宜工业化的制备方法。

Description

一种巴洛沙韦中间体的制备方法
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种巴洛沙韦中间体的制备方法。
背景技术
巴洛沙韦中间体化学名为7-(苄氧基)-3,4,12,12A-四氢-1H-[1,4]噁嗪[3,4-C]吡啶并[2,1-F] [1,2,4]三嗪-6,8二酮，是抗流感药物巴洛沙韦合成的中间体。2018年2月，由日本盐野义制药(Shionogi)研发并与瑞士罗氏共同研究的新型抗流感药物巴洛沙韦酯(Baloxavirmarboxil，商品名：Xofluza)在日本得到了加速批准并获批上市。巴洛沙韦酯是一款创新的Cap依赖型核酸内切酶抑制剂，也是世上少数可以抑制流感病毒增殖的新药。2018年6月，美国食品药品监督管理局(FDA)接受巴洛沙韦酯的新药上市申请，并授予其优先审评资格。
目前巴洛沙韦中间体常规的合成路线如下：
JPWO2016175224A1报道了一种合成巴洛沙韦中间体的方法，路线如下：
Figure 59841DEST_PATH_IMAGE002
该方法以3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸为原料，经酯化反应，肼解反应，脱保护反应，缩合反应和关环反应五步合成巴洛沙韦中间体。该方法存在的问题是步骤长、成本高、产品纯度和色度差。
发明内容
针对上述问题，本发明公开了一种巴洛沙韦中间体的制备方法，具体涉及以3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸为原料，经缩合反应、肼解反应、关环反应三步高效合成巴洛沙韦中间体，本发明提供的巴洛沙韦中间体的制备方法是一种高收率、低成本、三废少、产品纯度好、适宜工业化的制备方法。
反应方程式如下：
Figure 258873DEST_PATH_IMAGE004
具体地，一种巴洛沙韦中间体的制备方法，步骤如下：
（1）在反应瓶中加入溶剂Ⅰ，加入缩合试剂，3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸和2,-(2-氨基乙氧基）-1，1-二甲氧基乙烷，升温反应，中控跟踪。反应完毕后，恢复室温，加水和乙酸乙酯溶剂搅拌，静置分液，有机相浓缩得中间体Ⅰ。
所述3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸：缩合试剂：2,-(2-氨基乙氧基）-1，1-二甲氧基乙烷的摩尔比为1：（1-2）：（1-2.5）。
（2）将溶剂Ⅱ，对甲苯磺酸吡啶鎓和中间体Ⅰ加入反应瓶中，升温反应，将叔丁氧羰基肼和溶剂Ⅱ的混合溶液滴加到反应瓶中，中控跟踪。反应完毕后，降温，加入水和乙醇，搅拌析晶后过滤，滤饼烘干，得中间体Ⅱ。所述对甲苯磺酸吡啶鎓与3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸的摩尔比为2.25：1，所述叔丁氧羰基肼与3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸的摩尔比为1.12：1；所述对甲苯磺酸吡啶鎓与中间体I的摩尔比为2.6：1。
（3）将中间体Ⅱ加入溶剂Ⅲ中，再加入水和甲磺酸，升温60-80℃，中控反应。反应完毕后，降温加入氢氧化钠水溶液，浓缩，降温析晶，过滤，滤饼烘干，得巴洛沙韦中间体。所述甲磺酸与3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸的摩尔比为2.3：1。
步骤（1）中所述溶剂Ⅰ为四氢呋喃、1，4-二氧六环，N,N-二甲基甲酰胺中的一种。
步骤（1）中所述温度为60℃~80℃。
步骤（1）中所述缩合试剂为二环己基碳二亚胺，二异丙基碳二亚胺，1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺中的一种。
步骤（2）中所述溶剂Ⅱ为N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺中的一种。
步骤（2）中所述温度为60℃~80℃。
步骤（3）中所述溶剂Ⅲ为乙腈，四氢呋喃，1，4-二氧六环中的一种。
步骤（3）中所述甲磺酸与中间体Ⅱ的摩尔比为：1.5：1-4：1。
本发明一种巴洛沙韦中间体的制备方法优点：
1）成本低，收率高；
2）三废少；
3）该工艺得到的产品质量好；
4）利于工业化生产。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作进一步说明
实施例1
一种巴洛沙韦中间体的制备方法，具体包括以下步骤：
（1）在反应瓶中加入1L四氢呋喃，加入1.68kg二环己基碳二亚胺，1kg 3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸和1.5kg 2,-(2-氨基乙氧基）-1，1-二甲氧基乙烷，开启搅拌，升温60℃反应，中控跟踪。反应完毕后，降至室温，加3L水，再用5L乙酸乙酯萃取，浓缩有机相得1.33kg中间体Ⅰ，收率87%。
（2）将4L N,N-二甲基乙酰胺加入反应瓶中，再加入1.33kg中间体Ⅰ和2.3kg对甲苯磺酸吡啶鎓开启搅拌，升温60℃，滴加叔丁氧羰基肼0.6kg和2L N,N-二甲基乙酰胺的混合溶液，控温60℃反应，中控跟踪。反应完毕后，降至0℃，加入2L乙醇和8L水搅拌析晶，过滤，烘干，得1.54kg中间体Ⅱ，收率89%。
（3）将中间体Ⅱ加入13L乙腈中和2.3L水中，再加入甲磺酸0.9kg（甲磺酸与中间体II的摩尔比为3：1），升温60℃反应，中控跟踪。反应完毕后，降至室温，加入1.2kg 30%氢氧化钠水溶液，减压浓缩除去溶剂，补加15L水，室温搅拌1h，过滤，滤饼烘干，得0.87kg巴洛沙韦中间体，收率85%。
实施例2
一种巴洛沙韦中间体的制备方法，具体包括以下步骤：
（1）在反应瓶中加入1L 1，4-二氧六环，加入0.63kg1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺，1kg 3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸和0.6kg 2,-(2-氨基乙氧基）-1，1-二甲氧基乙烷，开启搅拌，升温80℃反应，中控跟踪。反应完毕后，降至室温，加3L水，再用5L乙酸乙酯萃取，浓缩有机相得1.30kg中间体Ⅰ。
（2）将4L N,N-二甲基甲酰胺加入反应瓶中，再加入1.30kg中间体Ⅰ和2.3kg对甲苯磺酸吡啶鎓开启搅拌，升温80℃，滴加叔丁氧羰基肼0.6kg和2L N,N-二甲基甲酰胺的混合溶液，控温80℃反应，中控跟踪。反应完毕后，降至0℃，加入2L乙醇和8L水搅拌析晶，过滤，烘干，得1.48kg中间体Ⅱ，收率86%。
（3）将1.48kg中间体Ⅱ加入13L四氢呋喃中和2.3L水中，再加入甲磺酸0.45kg，甲磺酸与中间体Ⅱ的摩尔比为1.5:1，升温60℃反应，中控跟踪。反应完毕后，降至室温，加入1.2kg 30%氢氧化钠水溶液，减压浓缩除去溶剂，补加15L水，室温搅拌1h，过滤，滤饼烘干，得0.85kg巴洛沙韦中间体， 收率86%。
实施例3
一种巴洛沙韦中间体的制备方法，具体包括以下步骤：
（1）在反应瓶中加入1L N,N-二甲基甲酰胺，加入1.02kg二异丙基碳二亚胺，1kg 3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸和1.5kg 2,-(2-氨基乙氧基）-1，1-二甲氧基乙烷，开启搅拌，升温50℃反应，中控跟踪。反应完毕后，降至室温，加3L水，再用5L乙酸乙酯萃取，浓缩有机相得1.33kg中间体Ⅰ。
（2）将4L N,N-二甲基乙酰胺加入反应瓶中，再加入1.33kg中间体Ⅰ和2.3kg对甲苯磺酸吡啶鎓开启搅拌，升温80℃，滴加叔丁氧羰基肼0.6kg和2L N,N-二甲基乙酰胺的混合溶液，控温80℃反应，中控跟踪。反应完毕后，降至0℃，加入2L乙醇和8L水搅拌析晶，过滤，烘干，得1.54kg中间体Ⅱ。
（3）将中间体Ⅱ加入13L 1，4-二氧六环中和2.3L水中，再加入1.20kg甲磺酸，甲磺酸与中间体Ⅱ的摩尔比为4:1，升温80℃反应，中控跟踪。反应完毕后，降至室温，加入1.2kg30%氢氧化钠水溶液，减压浓缩除去溶剂，补加15L水，室温搅拌1h，过滤，滤饼烘干，得0.89kg巴洛沙韦中间体，收率87%。
以上对本发明做了详尽的描述，其目的在于让熟悉此领域技术发明的内容并加以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据发明的精神实质所做的等效变化或修饰，都应覆盖在本发明的覆盖范围内。

Claims (9)

1.一种巴洛沙韦中间体的制备方法，其特征在于：具体包括以下步骤：
（1）在反应瓶中加入溶剂Ⅰ，加入缩合试剂，3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸和2,-(2-氨基乙氧基）-1，1-二甲氧基乙烷，升温反应，中控跟踪，反应完毕后，恢复室温，加水和萃取溶剂搅拌，静置分液，有机相浓缩得中间体Ⅰ；
（2）将溶剂Ⅱ，对甲苯磺酸吡啶鎓和中间体Ⅰ加入反应瓶中，升温反应，将叔丁氧羰基肼和溶剂Ⅱ的混合溶液滴加到反应瓶中，中控跟踪，反应完毕后，降温至20℃以下，加入水和乙醇，搅拌析晶后过滤，滤饼烘干，得中间体Ⅱ；所述对甲苯磺酸吡啶鎓与3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸的摩尔比为2.25：1，所述叔丁氧羰基肼与3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸的摩尔比为1.12：1；所述对甲苯磺酸吡啶鎓与中间体I的摩尔比为2.6：1；
（3）将中间体Ⅱ加入溶剂Ⅲ中，再加入水和甲磺酸，升温60℃-80℃反应，中控反应，反应完毕后，降温至20℃以下后，加入氢氧化钠水溶液，浓缩，降温析晶，过滤，滤饼烘干，得巴洛沙韦中间体；所述甲磺酸与3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸的摩尔比为2.3：1。
2.根据权利要求1所述的巴洛沙韦中间体的制备方法，其特征在于：步骤（1）中所述溶剂Ⅰ为四氢呋喃、1，4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺中的一种。
3.根据权利要求1所述的巴洛沙韦中间体的制备方法，其特征在于：步骤（1）中所述升温温度为50℃~80℃。
4.根据权利要求1所述的巴洛沙韦中间体的制备方法，其特征在于：步骤（1）中所述缩合试剂为二环己基碳二亚胺，二异丙基碳二亚胺和1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺中的一种。
5.根据权利要求1所述的巴洛沙韦中间体的制备方法，其特征在于：步骤（1）中所述3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸：缩合试剂：2,-(2-氨基乙氧基）-1，1-二甲氧基乙烷的摩尔比为1：（1-2）：（1-2.5）。
6.根据权利要求1所述的巴洛沙韦中间体的制备方法，其特征在于：步骤（2）中所述溶剂Ⅱ为N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺中的一种。
7.根据权利要求1所述的巴洛沙韦中间体的制备方法，其特征在于：步骤（2）中所述升温温度为60℃~80℃。
8.根据权利要求1所述的巴洛沙韦中间体的制备方法，其特征在于：步骤（3）中所述溶剂Ⅲ为乙腈，四氢呋喃，1，4-二氧六环中的一种。
9.根据权利要求1所述的巴洛沙韦中间体的制备方法，其特征在于：步骤（3）中所述甲磺酸与中间体Ⅱ的摩尔比为：1.5：1-4：1。
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