CN110913844A - 用于氯胺酮的透皮药物递送系统 - Google Patents

Abstract

本文提供了氯胺酮凝胶制剂、包含氯胺酮的透皮递送装置、其制备方法和使用方法。所述透皮递送装置可以是包含氯胺酮的药物在储库内(DIR)贴剂，其通常包括背衬层、包含氯胺酮凝胶制剂的储库层、控速膜、粘合层和剥离衬垫。所述氯胺酮凝胶制剂通常包含一种或多种皮肤渗透促进剂。所述透皮递送装置可以被配置成、例如通过调节氯胺酮凝胶制剂和其它释放控制机制来配置成提供某些皮肤通量特征，并且可以用于治疗多种适应证，例如抑郁和/或疼痛。

Description

用于氯胺酮的透皮药物递送系统

相关申请的交叉引用

本申请要求于2017年4月20日提交的美国临时申请号62/487,587和于2017年8月24日提交的美国临时申请号62/549,734的优先权，其各自的全部内容通过引用并入本文。

发明背景

发明领域

在各个实施方案中，本发明通常涉及氯胺酮制剂、包含氯胺酮的透皮递送装置、其制备方法及其使用方法。

背景技术

重症抑郁性障碍(MDD)是一种致残性精神疾病。MDD的终身患病率约为16％。Kessler等人,JAMA,289(23):3095-105(2003)。常开据三种主要类型的抗抑郁药用于治疗MDD：(1)单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)；(2)三环抗抑郁药；和(3)血清素-去甲肾上腺素重摄取抑制剂(SNRIs)和选择性血清素重摄取抑制剂(SSRIs)。现有抗抑郁药的使用存在显著的局限，包括有限的功效、延迟起效和不良副作用。已经发现抗抑郁药的效力仅比安慰剂高约20-30％。起效延迟从数周到数月不等，这可导致不良事件，包括但不限于自杀易感性增加、顺应性降低以及社会和经济负担增加。这些抗抑郁药的常见副作用包括恶心、失眠、焦虑、体重减轻/增加、嗜睡、头痛、性欲丧失和/或视力模糊。Penn and Tracey,TherAdv.Psychopharmacol.,2(5):179-188(2012)。

疼痛可以作为一种致残性身体疾病存在。一种类型的疼痛，神经性疼痛，是一种复杂的慢性疼痛状态，常伴有组织损伤。具有神经性特征的疼痛的发生率占普通群体的约6.9-10％。Hecke等人,Pain,155(4):654-62(2014)。神经性疼痛的症状包括自发灼痛、闪电样痛(shooting pain)、痛觉过敏和异常性疼痛。具有神经性疼痛的患者通常具有伴有其它显著健康问题的病症，包括抑郁、睡眠问题和丧失独立性。Bouhassira等人,Pain,136(3):380-7(2008)。神经性疼痛可由多种机制导致，包括感染、中枢或外周神经损伤、中风、多发性硬化、糖尿病、结节病、毒性剂(例如酒精、化疗)、继承性或遗传性神经病和复杂性区域疼痛综合征(CRPS)等。CRPS是一种顽固性疼痛形式，通常对各种常规疗法有抗性。Correll等人,Pain Med.,5(3):263-75(2004)。神经性疼痛是难以治疗的，仅有约40-60％的患者获得部分缓解。神经性疼痛的治疗包括抗抑郁药、抗惊厥药和/或局部疼痛管理药物处理。Niesters等人,Expert Opin.Drug Metab.Toxicol.,8(11):1409-17(2012)；Dworkin等人,Pain,132(3):237-51(2007)。

氯胺酮可以充当非竞争性N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂，已经被指示例如作为麻醉剂、镇静剂和镇痛剂用于治疗。例如，氯胺酮已经被证实是有效的抗抑郁药，其起效快(给药约2小时内)，抗抑郁作用持续(在给药后从数天到在一些情况下1周或2周)。Berman等人,Biol.Psychiatry,47(4):351-54(2000)。NMDA受体途径也在疼痛、包括例如神经性疼痛中发挥重要作用。动物研究和人临床研究已经证明了氯胺酮在治疗慢性神经性疼痛中的功效。Correll等人,Pain Med.5(3):263-75(2004)；Sigtermans等人,Pain,145(3):304-11(2009)。

尽管具有很多可能的适应证，但是现有的氯胺酮制剂和/或治疗方法具有各种缺点。例如，IV施用氯胺酮存在很多挑战。首先，患者承担增加的成本来接受IV施用。其次，IV施用对患者而言是不方便的，并可导致顺从性降低。第三，IV施用之后氯胺酮血浆浓度迅速初始上升至最大血浆浓度(C_max)可导致不良的副作用，包括药物毒性、拟精神病问题和成瘾可能性增加。而且，由于氯胺酮具有短的半衰期(约2小时)，所以通过IV施用进行的这种速释递送氯胺酮可导致在约4小时后血浆中没有或几乎没有氯胺酮剩余，从而必需频繁和反复给药来维持治疗血浆水平。第四，在没有额外保障措施下，IV施用氯胺酮可能容易被滥用。

氯胺酮的S-对映异构体艾司氯胺酮(esketamine)的鼻内制剂正由Janssen进行研发和临床研究。US 2013/0236573A1,Singh等人,Esketamine For The Treatment ofTreatment-Refractory Or Treatment-Resistant Depression。但是，氯胺酮的鼻内递送存在很多挑战。它遭受到IV施用氯胺酮所面临的相同立即释放问题中的很多问题：快的最大浓度时间(T_max)、高的C_max、副作用如药物毒性的风险增加以及需要频繁、多次给药以维持治疗血浆浓度。鼻内氯胺酮的频繁施用可增加刺激和损伤鼻上皮的风险，进而可降低患者的顺从性。而且，鼻内施用在受治疗者中的吸收还伴有高度可变性。Kublik等人,Adv.DrugDeliv.Rev.29:157-77(1998)。此外，鼻内施用之后氯胺酮血浆浓度的迅速升高可引起不良副作用，例如药物毒性。而且，在没有额外保障措施下，鼻内递送氯胺酮非常容易被滥用。氯胺酮的其它施用途径，包括肠胃外施用氯胺酮(例如皮下、肌内等)遇到这些相同挑战中的很多种。

虽然口服施用(即片剂或胶囊)对患者而言通常是一种方便的途径，但是氯胺酮的代谢和药物动力学性质使口服施用变得不适宜。氯胺酮具有约19ml/min·kg的高全身(主要是肝脏)清除率，该速率接近肝脏血浆流量。因此，氯胺酮在肝脏和肠壁中通过代谢酶如细胞色素P450酶(CYP450)经历大量的全身前代谢或首过效应。因此，氯胺酮在人中的绝对口服生物利用度仅为约10-20％。由于这种首过效应，与能抑制或诱导CYP450的药物之间的药物-药物相互作用(DDI)的风险增加。Clements等人,J Pharm Sci,71(5):539-42(1981)；Fanta,等人,Eur.J.Clin.Pharmacol.,71:441-47(2015)；Peltoniemi等人,Basic&Clinical Pharmacology&Toxicology,111:325-332(2012)。而且，氯胺酮片剂或胶囊剂容易被滥用。

鉴于上述，仍然需要新的氯胺酮制剂和/或其使用方法。

发明简述

在多个实施方案中，本公开内容涉及包含氯胺酮的透皮递送装置。所述透皮递送装置通常包括至少一个背衬层、包含氯胺酮的储库层和粘合层。氯胺酮的存在量通常为储库层重量的约2％至约30％(例如约2％、约2.5％、约5％、约10％、约15％、约18％、约20％、约25％、约30％或在所述值之间的任意范围)。在一些实施方案中，通过调节储库层中的氯胺酮制剂和/或透皮递送装置的各种速率控制机制来配置透皮递送装置，以提供如本文所述的皮肤通量特征。优选地，皮肤通量特征是使得透皮递送装置当施用于受治疗者(例如人类受治疗者)时可以提供如下方面的皮肤通量特征：(1)在受治疗者血浆中足够高和长久的氯胺酮暴露，用于治疗各种适应证，例如抑郁、焦虑、疼痛等；和/或(2)在受治疗者血浆中氯胺酮的氯胺酮浓度缓慢上升，这可以减少通常与通过诸如短期IV输注、鼻内递送等的途径施用氯胺酮时所产生的高C_max相关的氯胺酮不良副作用。这些副作用包括但不限于拟精神病副作用和更常见的分离性症状(dissociative symptoms)，注意到这些副作用在约2小时发生和在约4小时后迅速消失，血液动力学改变也是如此。来源于本发明的实施方案的降低的C_max可以通过降低由归因于高C_max导致的“嗨”或“分离性作用(dissociative effects)”产生的自我奖赏反馈而减少滥用可能性。缓慢上升的药物动力学(“PK”)性质也可以降低潜在的神经毒性，因为Olney的论文提出NMDAR拮抗剂产生的神经细胞形态学变化是由C_max介导的，而不是总剂量(或曲线下面积(“AUC”))介导的。参见例如Olney,J.W.,等人,Science244:1360-1362,1989。以前的低剂量NMDAR拮抗剂暴露可导致这种变化对高暴露不敏感(即，在低暴露之后产生的对神经细胞毒性的耐受)。

在一些实施方案中，透皮递送装置是包含氯胺酮的药物在储库内(drug-in-reservoir,DIR)贴剂，其通常包括背衬层、储库层、控速膜、粘合层和剥离衬垫，所述储库层包含氯胺酮凝胶制剂、基本上由氯胺酮凝胶制剂组成或者由氯胺酮凝胶制剂组成。在一个典型的方案中，储库层夹在背衬层和控速膜之间。背衬层通常为不可渗透的膜。粘合层通常配置成接触受治疗者的皮肤，并且粘合表面通常由剥离衬垫保护。优选地，本文所述的DIR贴剂是储存稳定的，适合应用于人类受治疗者的皮肤，例如具有最小的皮肤刺激。

在一些实施方案中，氯胺酮凝胶制剂可以包括氯胺酮、溶剂、一种或多种渗透促进剂和凝胶形成剂。在一些实施方案中，氯胺酮在凝胶制剂中的存在量可以为凝胶制剂重量的约2％至约30％(例如约2％、约2.5％、约5％、约10％、约15％、约18％、约20％、约25％、约30％或在所述值之间的任意范围)。溶剂的存在量通常为凝胶制剂重量的约40％至约75％。在一些实施方案中，溶剂可以包括乙醇、水、丙二醇、丙酮、异丙醇、丁二醇、二甲亚砜(DMSO)、二甲基乙酰胺(DMA)或其组合。渗透促进剂的存在量通常为凝胶制剂重量的约5％至约25％。在一些实施方案中，渗透促进剂可以包括一种或多种选自下述的化合物：亚砜、醇、链烷醇、酯、二元醇和表面活性剂。例如，在一些实施方案中，渗透促进剂可以包括一种或多种选自下述的化合物：二甲亚砜(DMSO)、油醇、油酸、油酸油酯(oleyl oleate)、乙酰丙酸、丙二醇、双丙二醇、乙醇和表面活性剂如吐温80。各种凝胶形成剂是适宜的。在一些实施方案中，凝胶形成剂可以包括羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP如BASF的Kollidon)、聚丙烯酸(例如卡波普)、CMC钠(羧甲基纤维素)或其组合。凝胶形成剂通常以凝胶形成量存在。在一些实施方案中，凝胶形成剂被包括在内，以便最终氯胺酮凝胶制剂具有约15,000cP至约45,000cP的粘度。

粘合层通常包括压敏粘合剂，例如聚异丁烯(PIB)粘合剂、硅酮聚合物粘合剂、丙烯酸酯共聚物粘合剂或其组合。在一些实施方案中，粘合层的厚度为约1.5mils至约10mils(例如约1.5mils至约2mils)。

控速膜通常是微孔膜。在一些实施方案中，微孔膜可以包括聚丙烯膜、聚乙烯-醋酸乙烯(EVA)膜或其组合。控速膜通常处于储库层和粘合层之间。

透皮递送装置中氯胺酮的量可以根据其应用进行调节。例如，在一些实施方案中，储库层包含的氯胺酮的量足以历经选自约8小时、约12小时、约18小时、约24小时、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天和约7天的时间期提供约0.1mg/天/cm²至约30mg/天/cm²(优选约1mg/天/cm²至约5mg/天/cm²或约2mg/天/cm²至约10mg/天/cm²的氯胺酮)的氯胺酮。

透皮递送装置可以具有各种尺寸。例如，在一些实施方案中，透皮递送装置具有约5cm²至约300cm²、例如约10cm²至约100cm²的有效表面面积。

在一些实施方案中，透皮递送装置还包括滥用阻止机制。例如，在一些实施方案中，透皮递送装置包括滥用阻止剂，其选自厌恶剂(aversive agents)如辣椒素、阿扑吗啡、地那铵(denatonium)、月桂硫酸钠、烟酸及其组合。滥用阻止剂可以存在于储库层、粘合层和/或分离层中。

本公开内容的一些实施方案涉及向需要其的受治疗者施用氯胺酮的方法，例如用于拮抗NMDA受体、治疗其中拮抗NMDA受体是有益的疾病或病症或者治疗抑郁、焦虑和/或疼痛。在一些实施方案中，所述方法包括向受治疗者应用透皮氯胺酮制剂(例如本文所述的透皮递送装置)。在一些实施方案中，透皮氯胺酮制剂的应用提供了治疗有效浓度的氯胺酮达延长的时期，还提供了与剂量等同的静脉内或鼻内制剂相比更低的C_max。在一些实施方案中，受治疗者是特征为患有抑郁、焦虑和/或疼痛的人类受治疗者。在一些实施方案中，应用透皮氯胺酮制剂(例如本文所述的透皮递送装置)以在人类受治疗者中提供具有下述特征的药物动力学性质：(1)初始缓慢上升期，和/或(2)氯胺酮血浆浓度基本上恒定的持续释放期(例如相对于平均值而言波动在约0.5至约2倍之内)。

在一些实施方案中，另外的活性剂可以掺入到本文所述的氯胺酮凝胶制剂或透皮递送装置中，或者另外地与本文所述的氯胺酮凝胶制剂或透皮递送装置同时或顺序施用，例如以抵抗氯胺酮的副作用和/或增强氯胺酮的抗抑郁或疼痛管理作用。增强抗抑郁作用的实例包括但不限于II型代谢型谷氨酸受体的拮抗剂，例如LY341495,Podkowa等人,Psychopharmacology(Berl)233(15-16),2901-2914(2016年6月11日)。减少氯胺酮的副作用、特别是拟精神病和拟交感神经作用的实例包括但不限于α-2激动剂，例如可乐定。Lenze,World J Biol Psychiatry,17(3):230-8(2016)。

附图简述

图1显示了典型的药物在储库内(DIR)透皮贴剂设计。通常，液体(凝胶)储库设计包括夹在背衬膜和控速膜之间的载药储库和接触皮肤的压敏粘合剂(PSA)层(图1)。液体储库隔室含有药物和一种或多种皮肤渗透促进剂。通常，所述系统由不可渗透的背衬膜支撑，粘合表面被剥离衬垫保护。

图2显示了用于制备DIR透皮贴剂的典型的生产流程。

图3呈现了三种氯胺酮贴剂制剂的皮肤通量数据图。氯胺酮浓度为15％的药物在粘合剂内(drug-in-adhesive,DIA)贴剂(贴剂5)在24小时获得了0.73mg/cm²的累积通量。与之比较，发现氯胺酮浓度为15％的DIR贴剂(贴剂7)在24小时的累积通量高10倍，为7.78mg/cm²。并且，发现氯胺酮浓度为10％的DIR贴剂(贴剂6)在24小时的累积通量为5.17mg/cm²，也比DIA贴剂所观察到的数据高得多。

图4A-4E分别显示了来自被设计成72小时、48小时、24小时、18小时和12小时递送的具有5cm²、50cm²和200cm²的不同贴剂尺寸的15％氯胺酮DIR贴剂的氯胺酮的估计时程浓度曲线图。所述DIR贴剂包括与贴剂7相同的凝胶制剂和/或具有与贴剂7相同的皮肤通量特征，如果被配置成(或扩展至)72小时递送贴剂的话。

图4F显示了来自贴剂尺寸为200cm²的贴剂5和6的氯胺酮的估计时程浓度曲线图。

图5呈现的皮肤通量数据图显示了含15wt％氯胺酮的贴剂的稳定性和可重复性。

发明详述

在多个实施方案中，本公开内容涉及包含氯胺酮的透皮递送装置。所述透皮递送装置在很多方面可以优于常规的静脉内输注或鼻内氯胺酮递送。例如，采用本文的透皮递送装置施用氯胺酮可以减少副作用的风险和可以改善患者顺应性。目前广泛使用的剂型，以0.5mg/kg进行的40-分钟静脉内输注，不是一种可以广泛地、方便地和成本有效地开据的可行商品，因为其具有很多重要问题，例如副作用、滥用可能性、高成本和不方便。以0.5mg/kg进行的40-分钟IV输注的主要副作用包括：拟神经病作用、分离性症状、血压和/或心率升高(Murrough等人,Am J Psychiatry.2013年10月；170(10):1134-42)。最近，FDA公开强调了在大鼠中观察到的氯胺酮的潜在神经毒性(Olney,J.W.,等人,Science244:1360-1362,1989；美国临床精神药理学会年会,2017年5月29日至6月2日)。鼻内施用氯胺酮也观察到来自IV给药的这些副作用，并且这类鼻内施用必须在医学环境中实施，例如在医院/诊所在医师/工作人员监测下实施，从而给患者和护理显著增加了成本。

本发明的实施方案的透皮递送系统可以通过提供具有延长的暴露和显著降低的C_max的缓慢上升的药物动力学性质(与相同剂量的40-分钟输注或鼻内施用相比)而至少部分地克服这些问题或使这些问题最小化。主要治疗方式包括经由恒速IV输注施用氯胺酮，通常作为0.5mg氯胺酮/kg的40分钟输注给予。注意到拟神经病副作用和更常见的分离性症状在约2小时出现和在约4小时后迅速消失，血液动力学改变也是如此。氯胺酮具有约2小时的短的T1/2。因此，在输注后4小时或之后，氯胺酮血浆浓度是非常低的。药物浓度和副作用的这种相关性强烈地表明这些副作用是由C_max驱使的。因此，氯胺酮的具有延长的暴露和显著降低的C_max的缓慢上升的药物动力学性质可以显著降低这些C_max驱使的副作用的风险。

进一步，本文的透皮递送装置可以降低滥用可能性。贴剂本身是可以降低滥用可能性的装置。氯胺酮的常见滥用途径包括口服假定(oral assumption)、嗅吸和IV/IM注射(美国司法部http://www.justice.gov/archive/ndic/pubs4/4769/)。为了滥用贴剂形式的氯胺酮，人们必须能够提取氯胺酮，这是显著的障碍。还可以将滥用阻止制备物(ADF)引入本文的透皮递送装置中。具有延长暴露的降低的C_max减少了由高浓度氯胺酮产生的分离性作用或“嗨”感觉，减少了自我奖赏反馈和从而减少了滥用可能性。

而且，本文的透皮递送装置通过缓慢上升的药物动力学性质可以降低潜在神经毒性：Olney的论文提出NMDAR拮抗剂产生的神经细胞形态学变化是由C_max介导的，而不是总剂量或AUC介导的。以前的低剂量NMDAR拮抗剂暴露可导致这种变化对高暴露不敏感(即，在低暴露之后产生的对神经细胞毒性的耐受)。因此，浓度缓慢上升通过在早期低暴露提供对神经细胞毒性的不敏感而可以是有利的。

在一些实施方案中，本文所述的透皮递送装置的特征还可以是具有高的氯胺酮渗透特性。例如，在一些实施方案中，本文所述的DIR贴剂可以提供比由具有类似药物浓度的DIA贴剂观察到的那些更高的透皮渗透率。因此，DIR贴剂可以提供更高的人全身氯胺酮暴露和允许递送足够高且长久的氯胺酮暴露用于治疗不同的适应证，例如抑郁、焦虑、疼痛等。

包括氯胺酮的透皮递送装置

本公开内容的一些实施方案涉及用于施用氯胺酮的透皮递送装置。在一些实施方案中，所述透皮递送装置包括背衬层；储库层，其包含以储库层重量计约2％至约30％的量的氯胺酮；和限定有效表面面积的粘合层。储库层和粘合层通常是彼此层压或分隔、例如通过控速膜分隔的两个分离层。在优选的实施方案中，透皮递送装置是药物在储库内(DIR)贴剂，例如凝胶储库型透皮贴剂。通常，液体(凝胶)储库设计包括夹在背衬膜和控速膜如微孔膜之间的载药储库和接触皮肤的压敏粘合剂(PSA)层(参见例如图1)。液体储库隔室可以含有药物和一种或多种皮肤渗透促进剂。通常，DIR贴剂由不可渗透的背衬膜支撑，粘合表面被剥离衬垫保护。

氯胺酮可以以各种量存在于透皮递送装置的储库层中。在一些实施方案中，储库层包含以储库层重量计约2％、约2.5％、约5％、约10％、约15％、约18％、约20％、约25％、约30％或在所述值之间的任意范围的量的氯胺酮。在一些特定实施方案中，储库层包含以储库层重量计约2％、约2.5％、约5％、约10％、约15％、约18％的量的氯胺酮。通常，储库层含有透皮递送装置的基本上所有的氯胺酮。然而，粘合层也可以包含氯胺酮，例如准备剂量或通过与储库层的平衡。

已经提出氯胺酮的麻醉和/或抗抑郁作用主要是通过S-氯胺酮的作用，因为在体外S-氯胺酮对NMDA受体结合的亲和力是R-氯胺酮的约4-倍。然而，动物模型研究已经表明，R-氯胺酮作为抗抑郁药比S-氯胺酮更有效。另外，已经证明R-氯胺酮没有拟精神病副作用和滥用倾向。Yang等人,Transl.Psychiatry,5(e632):1-11(2015)。在本文所述的透皮递送装置中的氯胺酮不限于特定对映异构体，可以是外消旋形式、基本上纯的S-对映异构体(例如含有小于10％的R-异构体、小于5％的R-异构体、小于1％的R-异构体或小于0.1％的R-异构体)、基本上纯的R-对映异构体(例如含有小于10％的S-异构体、小于5％的S-异构体、小于1％的S-异构体或小于0.1％的S-异构体)或S-和R-异构体的任意比例的混合物。

皮肤通量特征

本文所述的透皮递送装置优选配置成提供某些预期的皮肤通量特征。例如，在一些实施方案中，当采用人尸体皮肤进行体外试验时，透皮递送装置配置成提供了一个或多个下述皮肤通量特征：(a)在施用后12小时，基于有效表面面积计，累积氯胺酮渗透为约0.04mg/cm²至约3mg/cm²；(b)在施用后24小时，基于有效表面面积计，累积氯胺酮渗透为约0.8mg/cm²至约20mg/cm²；(c)在施用后48小时，基于有效表面面积计，累积氯胺酮渗透为约2.5mg/cm²至约65mg/cm²；(d)在施用后72小时，基于有效表面面积计，累积氯胺酮渗透为约3mg/cm²至约85mg/cm²；(e)从施用后4小时至12小时，约0.005mg/cm²*h至约0.4mg/cm²*h的平均氯胺酮通量；(f)从施用后12小时至18小时，约0.06mg/cm²*h至约1.4mg/cm²*h的平均氯胺酮通量；(g)从施用后12小时至24小时，约0.06mg/cm²*h至约1.4mg/cm²*h的平均氯胺酮通量；(h)约0.06mg/cm²*h至约1.8mg/cm²*h的稳态氯胺酮通量；(i)从施用后24小时至48小时，约0.08mg/cm²*h至约1.8mg/cm²*h的平均氯胺酮通量；和(j)从施用后48小时至72小时，约0.03mg/cm²*h至约0.9mg/cm²*h的平均氯胺酮通量。

累积氯胺酮渗透和氯胺酮渗透速率都是重要的通量特征。在一些优选的实施方案中，当采用人尸体皮肤进行体外试验时，所述透皮递送装置配置成提供了与累积氯胺酮渗透相关的皮肤通量特征(a)至(d)中的一个或多个(例如1、2、3或4个)和与氯胺酮渗透速率相关的皮肤通量特征(例如平均通量和稳态通量)(e)至(j)中的一个或多个(例如1、2、3、4、5或6个)。例如，在一些实施方案中，透皮递送装置被设计成递送约24小时或更长时间的氯胺酮，并且皮肤通量特征可以包括至少(a)、(b)、(e)、(f)和(g)。在一些实施方案中，透皮递送装置被设计成递送约48小时或更长时间的氯胺酮，并且皮肤通量特征可以包括至少(a)、(b)、(c)、(e)、(f)、(g)、(h)和(i)。在一些实施方案中，透皮递送装置被设计成递送约48或72小时或更长时间的氯胺酮，并且皮肤通量特征可以包括至少(c)、(h)和(i)。在一些实施方案中，透皮递送装置被设计成递送约72小时的氯胺酮，并且皮肤通量特征可以包括(a)-(j)的全部。

优选的通量特征可以根据本文所述的透皮递送装置的不同应用而不同。在一些实施方案中，氯胺酮在储库层中的存在量为以储库层重量计约2％至约30％、优选约2％至约20％(例如约2％至约10％、约2％至约5％等)、更优选约5％至约15％，并且透皮递送装置可以被配置成当采用人尸体皮肤进行体外试验时提供了一个或多个下述皮肤通量特征：1)在施用后12小时，基于有效表面面积计，约0.04mg/cm²至约0.2mg/cm²的累积氯胺酮渗透；2)在施用后24小时，基于有效表面面积计，约0.8mg/cm²至约3.5mg/cm²的累积氯胺酮渗透；3)在施用后48小时，基于有效表面面积计，约2.5mg/cm²至约11mg/cm²的累积氯胺酮渗透；4)在施用后72小时，基于有效表面面积计，约3mg/cm²至约15mg/cm²的累积氯胺酮渗透；5)从施用后4小时至12小时，约0.005mg/cm²*h至约0.03mg/cm²*h的平均氯胺酮通量；6)从施用后12小时至18小时，约0.06mg/cm²*h至约0.26mg/cm²*h的平均氯胺酮通量；7)从施用后12小时至24小时，约0.06mg/cm²*h至约0.26mg/cm²*h的平均氯胺酮通量；8)约0.06mg/cm²*h至约0.31mg/cm²*h的稳态氯胺酮通量；9)从施用后24小时至48小时，约0.07mg/cm²*h至约0.31mg/cm²*h的平均氯胺酮通量；和10)从施用后48小时至72小时，约0.03mg/cm²*h至约0.12mg/cm²*h的平均氯胺酮通量。在一些实施方案中，透皮递送装置被配置成当采用人尸体皮肤进行体外试验时提供了1)至4)的皮肤通量特征中的一个或多个(例如1、2、3或4个)和5)至10)的皮肤通量特征中的一个或多个(例如1、2、3、4、5或6)。例如，在一些实施方案中，透皮递送装置被设计成递送约24小时或更长时间的氯胺酮，并且皮肤通量特征可以包括至少1)、2)、5)、6)和7)。在一些实施方案中，透皮递送装置被设计成递送约48小时或更长时间的氯胺酮，并且皮肤通量特征可以包括至少1)至3)和5)至9)。在一些实施方案中，透皮递送装置被设计成递送约48或72小时或更长时间的氯胺酮，并且皮肤通量特征可以包括至少3)、8)和9)。在一些实施方案中，透皮递送装置被设计成递送约72小时的氯胺酮，并且皮肤通量特征可以包括1)-10)的全部。

在一些实施方案中，氯胺酮在储库层中的存在量为以储库层重量计约5％至约30％，优选约5％至约15％，更优选约5％至约10％(例如约5％、约6％、约7％、约8％、约9％或约10％)，并且透皮递送装置可以被配置成当采用人尸体皮肤进行体外试验时提供了一个或多个下述皮肤通量特征：1)在施用后12小时，基于有效表面面积计，约0.1mg/cm²至约0.4mg/cm²的累积氯胺酮渗透；2)在施用后24小时，基于有效表面面积计，约2mg/cm²至约7mg/cm²的累积氯胺酮渗透；3)在施用后48小时，基于有效表面面积计，约6mg/cm²至约25mg/cm²的累积氯胺酮渗透；4)在施用后72小时，基于有效表面面积计，约8mg/cm²至约30mg/cm²的累积氯胺酮渗透；5)从施用后4小时至12小时，约0.013mg/cm²*h至约0.05mg/cm²*h的平均氯胺酮通量；6)从施用后12小时至18小时，约0.15mg/cm²*h至约0.6mg/cm²*h的平均氯胺酮通量；7)从施用后12小时至24小时，约0.15mg/cm²*h至约0.6mg/cm²*h的平均氯胺酮通量；8)约0.15mg/cm²*h至约0.7mg/cm²*h的稳态氯胺酮通量；9)从施用后24小时至48小时，约0.19mg/cm²*h至约0.7mg/cm²*h的平均氯胺酮通量；和10)从施用后48小时至72小时，约0.07mg/cm²*h至约0.3mg/cm²*h的平均氯胺酮通量。在一些实施方案中，透皮递送装置被配置成当采用人尸体皮肤进行体外试验时提供了1)至4)的皮肤通量特征中的一个或多个(例如1、2、3或4个)和5)至10)的皮肤通量特征中的一个或多个(例如1、2、3、4、5或6)。在一些实施方案中，透皮递送装置可以被配置成当采用人尸体皮肤进行体外试验时提供了如下的皮肤通量特征：(i)至少1)、2)、5)、6)和7)；(ii)至少1)、2)和(8)；或(iii)至少1)、2)和5)至8)。在一些实施方案中，当采用人尸体皮肤进行体外试验时，皮肤通量特征可以进一步任选地包括(iv)3)和/或9)；(v)4)和/或10)；或(vi)(iv)和(v)的组合。在一些实施方案中，透皮递送装置被设计成递送约24小时或更长时间的氯胺酮，并且皮肤通量特征可以包括至少1)、2)、5)、6)和7)。在一些实施方案中，透皮递送装置被设计成递送约48小时或更长时间的氯胺酮，并且皮肤通量特征可以包括至少1)至3)和5)至9)。在一些实施方案中，透皮递送装置被设计成递送约48或72小时或更长时间的氯胺酮，并且皮肤通量特征可以包括至少3)、8)和9)。在一些实施方案中，透皮递送装置被设计成递送约72小时的氯胺酮，并且皮肤通量特征可以包括1)-10)的全部。

在一些实施方案中，氯胺酮在储库层中的存在量为以储库层重量计约5％至约30％，优选约5％至约20％(例如约8％、约10％、约12％、约15％、约18％、或所述值之间的任意范围)，更优选约10％至约15％，并且透皮递送装置可以被配置成当采用人尸体皮肤进行体外试验时提供了一个或多个下述皮肤通量特征：1)在施用后12小时，基于有效表面面积计，约0.2mg/cm²至约1.5mg/cm²的累积氯胺酮渗透；2)在施用后24小时，基于有效表面面积计，约4mg/cm²至约10mg/cm²的累积氯胺酮渗透；3)在施用后48小时，基于有效表面面积计，约13mg/cm²至约35mg/cm²的累积氯胺酮渗透；4)在施用后72小时，基于有效表面面积计，约17mg/cm²至约45mg/cm²的累积氯胺酮渗透；5)从施用后4小时至12小时，约0.02mg/cm²*h至约0.2mg/cm²*h的平均氯胺酮通量；6)从施用后12小时至18小时，约0.3mg/cm²*h至约0.7mg/cm²*h的平均氯胺酮通量；7)从施用后12小时至24小时，约0.3mg/cm²*h至约0.7mg/cm²*h的平均氯胺酮通量；8)约0.3mg/cm²*h至约0.9mg/cm²*h的稳态氯胺酮通量；9)从施用后24小时至48小时，约0.35mg/cm²*h至约0.9mg/cm²*h的平均氯胺酮通量；和10)从施用后48小时至72小时，约0.15mg/cm²*h至约0.45mg/cm²*h的平均氯胺酮通量。在一些实施方案中，透皮递送装置被配置成当采用人尸体皮肤进行体外试验时提供1)至4)的皮肤通量特征中的一个或多个(例如1、2、3或4个)和5)至10)的皮肤通量特征中的一个或多个(例如1、2、3、4、5或6个)。在一些实施方案中，透皮递送装置可以被配置成当采用人尸体皮肤进行体外试验时提供如下的皮肤通量特征：(i)至少1)、2)、5)、6)和7)；(ii)至少1)、2)和(8)；或(iii)至少1)、2)和5)至8)。在一些实施方案中，当采用人尸体皮肤进行体外试验时，皮肤通量特征可以进一步任选地包括：(iv)3)和/或9)；(v)4)和/或10)；或(vi)(iv)和(v)的组合。在一些实施方案中，透皮递送装置被设计成递送约24小时或更长时间的氯胺酮，并且皮肤通量特征可以包括至少1)、2)、5)、6)和7)。在一些实施方案中，透皮递送装置被设计成递送约48小时或更长时间的氯胺酮，并且皮肤通量特征可以包括至少1)至3)和5)至9)。在一些实施方案中，透皮递送装置被设计成递送约48或72小时或更长时间的氯胺酮，并且皮肤通量特征可以包括至少3)、8)和9)。在一些实施方案中，透皮递送装置被设计成递送约72小时的氯胺酮，并且皮肤通量特征可以包括1)-10)的全部。

在一些实施方案中，氯胺酮在储库层中的存在量为以储库层重量计约5％至约30％，优选约5％至约15％，更优选约5％至约10％(例如约5％、约10％)或约10％至约20％(例如约10％、约15％、约18％或约20％)，并且透皮递送装置可以被配置成当采用人尸体皮肤进行体外试验时提供一个或多个下述皮肤通量特征：1)在施用后12小时，基于有效表面面积计，约0.2mg/cm²至约0.4mg/cm²的累积氯胺酮渗透；2)在施用后24小时，基于有效表面面积计，约4mg/cm²至约7mg/cm²的累积氯胺酮渗透；3)在施用后48小时，基于有效表面面积计，约13mg/cm²至约25mg/cm²的累积氯胺酮渗透；4)在施用后72小时，基于有效表面面积计，约17mg/cm²至约30mg/cm²的累积氯胺酮渗透；5)从施用后4小时至12小时，约0.02mg/cm²*h至约0.05mg/cm²*h的平均氯胺酮通量；6)从施用后12小时至18小时，约0.3mg/cm²*h至约0.6mg/cm²*h的平均氯胺酮通量；7)从施用后12小时至24小时，约0.3mg/cm²*h至约0.6mg/cm²*h的平均氯胺酮通量；8)约0.3mg/cm²*h至约0.7mg/cm²*h的稳态氯胺酮通量；9)从施用后24小时至48小时，约0.35mg/cm²*h至约0.7mg/cm²*h的平均氯胺酮通量；和10)从施用后48小时至72小时，约0.15mg/cm²*h至约0.3mg/cm²*h的平均氯胺酮通量。在一些实施方案中，透皮递送装置被配置成当采用人尸体皮肤进行体外试验时提供1)至4)的皮肤通量特征中的一个或多个(例如1、2、3或4个)和5)至10)的皮肤通量特征中的一个或多个(例如1、2、3、4、5或6)。在一些实施方案中，透皮递送装置可以被配置成当采用人尸体皮肤进行体外试验时提供下述皮肤通量特征：(i)至少1)、2)、5)、6)和7)；(ii)至少1)、2)和(8)；或(iii)至少1)、2)和5)至8)。在一些实施方案中，当采用人尸体皮肤进行体外试验时，皮肤通量特征可以进一步任选地包括：(iv)3)和/或9)；(v)4)和/或10)；或(vi)(iv)和(v)的组合。在一些实施方案中，透皮递送装置被设计成递送约24小时或更长时间的氯胺酮，并且皮肤通量特征可以包括至少1)、2)、5)、6)和7)。在一些实施方案中，透皮递送装置被设计成递送约48小时或更长时间的氯胺酮，并且皮肤通量特征可以包括至少1)至3)和5)至9)。在一些实施方案中，透皮递送装置被设计成递送约48或72小时或更长时间的氯胺酮，并且皮肤通量特征可以包括至少3)、8)和9)。在一些实施方案中，透皮递送装置被设计成递送约72小时的氯胺酮，并且皮肤通量特征可以包括1)-10)的全部。

在一些实施方案中，氯胺酮在储库层中的存在量为以储库层重量计约10％至约30％(例如约10％、约15％、约18％或约20％)，优选约10％至约15％、约10％至约20％、或约15％至约20％，并且透皮递送装置可以被配置成当采用人尸体皮肤进行体外试验时提供一个或多个下述皮肤通量特征：1)在施用后12小时，基于有效表面面积计，约0.9mg/cm²至约1.5mg/cm²的累积氯胺酮渗透；2)在施用后24小时，基于有效表面面积计，约6mg/cm²至约10mg/cm²的累积氯胺酮渗透；3)在施用后48小时，基于有效表面面积计，约19mg/cm²至约35mg/cm²的累积氯胺酮渗透；4)在施用后72小时，基于有效表面面积计，约25mg/cm²至约45mg/cm²的累积氯胺酮渗透；5)从施用后4小时至12小时，约0.1mg/cm²*h至约0.2mg/cm²*h的平均氯胺酮通量；6)从施用后12小时至18小时，约0.4mg/cm²*h至约0.7mg/cm²*h的平均氯胺酮通量；7)从施用后12小时至24小时，约0.4mg/cm²*h至约0.7mg/cm²*h的平均氯胺酮通量；8)约0.4mg/cm²*h至约0.9mg/cm²*h的稳态氯胺酮通量；9)从施用后24小时至48小时，约0.5mg/cm²*h至约0.9mg/cm²*h的平均氯胺酮通量；和10)从施用后48小时至72小时，约0.25mg/cm²*h至约0.45mg/cm²*h的平均氯胺酮通量。在一些实施方案中，透皮递送装置被配置成当采用人尸体皮肤进行体外试验时提供1)至4)的皮肤通量特征中的一个或多个(例如1、2、3或4个)和5)至10)的皮肤通量特征中的一个或多个(例如1、2、3、4、5或6)。在一些实施方案中，透皮递送装置可以被配置成当采用人尸体皮肤进行体外试验时提供下述皮肤通量特征：(i)至少1)、2)、5)、6)和7)；(ii)至少1)、2)和(8)；或(iii)至少1)、2)和5)至8)。在一些实施方案中，当采用人尸体皮肤进行体外试验时，皮肤通量特征可以进一步任选地包括：(iv)3)和/或9)；(v)4)和/或10)；或(vi)(iv)和(v)的组合。在一些实施方案中，透皮递送装置被设计成递送约24小时或更长时间的氯胺酮，并且皮肤通量特征可以包括至少1)、2)、5)、6)和7)。在一些实施方案中，透皮递送装置被设计成递送约48小时或更长时间的氯胺酮，并且皮肤通量特征可以包括至少1)至3)和5)至9)。在一些实施方案中，透皮递送装置被设计成递送约48或72小时或更长时间的氯胺酮，并且皮肤通量特征可以包括至少3)、8)和9)。在一些实施方案中，透皮递送装置被设计成递送约72小时的氯胺酮，并且皮肤通量特征可以包括1)-10)的全部。

具有上述通量特征的透皮递送装置可以由本领域技术人员考虑本公开内容来制备。如本文详述，可以例如通过储库组合物(例如药物浓度、渗透促进剂、涂布重量等)和各种释放控制机制来调节累积氯胺酮渗透和平均通量。获得透皮递送装置的稳态氯胺酮通量所需的时间可以不同和可以进行调节。在一些实施方案中，上述稳态氯胺酮通量是从施用后约8小时、约12小时、约14小时、约16小时、约18小时、约20小时、约24小时或所述值之间的任意范围获得的。在一些优选的实施方案中，稳态氯胺酮通量是从施用后约18小时至约24小时获得的。

氯胺酮凝胶制剂

通常，包含氯胺酮、溶剂、渗透促进剂和凝胶形成剂的氯胺酮凝胶制剂被包括在本文所述的透皮递送装置的储库层中。在一些实施方案中，对氯胺酮凝胶制剂进行调节以便透皮递送装置获得上文所述的皮肤通量特征。本文的氯胺酮凝胶制剂也是独立于所述透皮递送装置和/或上述皮肤通量特征的新制剂。因此，本公开内容的一些实施方案还涉及氯胺酮凝胶制剂。

氯胺酮可以以不同量存在于凝胶制剂中。例如，在一些实施方案中，氯胺酮的存在量为凝胶制剂重量的约2％至约30％。在一些实施方案中，氯胺酮的存在量为凝胶制剂重量的约2％、约2.5％、约5％、约10％、约15％、约18％、约20％、约25％、约30％或在所述值之间的任意范围。在一些优选的实施方案中，氯胺酮的存在量为凝胶制剂重量的约2％至约5％、约5％至约10％、约5％至约15％、或约10％至约20％。在一些特定的实施方案中，氯胺酮的存在量为凝胶制剂重量的约2％、约2.5％、约5％、约10％、约15％、约18％。凝胶制剂中的氯胺酮可以为外消旋形式、基本上纯的S-对映异构体(例如含有小于10％的R-异构体、小于5％的R-异构体、小于1％的R-异构体或小于0.1％的R-异构体)、基本上纯的R-对映异构体(例如含有小于10％的S-异构体、小于5％的S-异构体、小于1％的S-异构体或小于0.1％的S-异构体)或者S-和R-异构体的任意比例的混合物。

多种溶剂适用于氯胺酮凝胶制剂中。非限制性的有用的溶剂包括乙醇、水、丙二醇、丙酮、异丙醇、丁二醇、二甲亚砜(DMSO)、二甲基乙酰胺(DMA)及其组合。溶剂的量可以为凝胶制剂重量的约10％至约90％，典型地约40％至约75％(例如约40％、约50％、约60％、约70％、约75％或所述值之间的任意范围)。在一些实施方案中，溶剂的量可以高于凝胶制剂重量的75％，例如高于80％、高于85％等。当包括两种或更多种溶剂时，溶剂的量指溶剂的总量，上下文另有明显显示除外。在一些实施方案中，溶剂包含乙醇。在一些实施方案中，溶剂包含乙醇和DMSO。在一些实施方案中，溶剂包含乙醇和丙二醇。在一些实施方案中，溶剂包含乙醇、DMSO和丙二醇。在一些实施方案中，溶剂包含以凝胶制剂重量计约40％至约75％(例如约40％、约50％、约60％、约70％、约75％或在所述值之间的任意范围)的量的乙醇。在一些实施方案中，溶剂不含或基本上不含DMSO。在一些实施方案中，溶剂不含或基本上不含丙二醇。

在氯胺酮凝胶制剂中可以使用各种皮肤渗透促进剂以增强氯胺酮穿过皮肤的皮肤渗透性。非限制性的有用的皮肤渗透促进剂包括例如亚砜(例如二甲亚砜，DMSO)、氮酮(例如月桂氮

酮)、吡咯烷酮(例如2-吡咯烷酮，2P)、乙醇和链烷醇(例如乙醇或癸醇)、二元醇(例如丙二醇(PG))、表面活性剂(例如吐温80)、萜烯及其组合。参见例如Williams等人,Adv Drug Deliv Rev.27；56(5):603-18(2004)。皮肤渗透促进剂通常以基于凝胶制剂重量计约1％至约25％的量包括在内，例如基于凝胶制剂重量计约2％、约5％、约10％、约15％、约20％、约25％或所述值之间的任意范围。

氯胺酮凝胶制剂可以包括一种或多种皮肤渗透促进剂。例如，在一些实施方案中，渗透促进剂包括一种或多种选自下述的化合物：亚砜、醇、链烷醇、二元醇和表面活性剂。在一些实施方案中，渗透促进剂包括一种或多种选自下述的化合物：二甲亚砜(DMSO)、油醇、油酸、乙酰丙酸、丙二醇、双丙二醇、乙醇和表面活性剂如吐温80。在一些优选的实施方案中，渗透促进剂包括乙酰丙酸、油酸、油醇、DMSO和双丙二醇中的一种或多种(例如1、2、3、4种或全部)、优选一种至三种、更优选两种或三种。在一些优选的实施方案中，渗透促进剂包括下述物质中的一种或多种(例如1、2、3、4种或全部)、优选一种至三种、更优选两种或三种：(a)以凝胶制剂重量计约0.1％至约15％(优选约1％至约15％，例如约1％、约2％、约5％、约8％、约10％、约15％或在所述值之间的任意范围)的量的乙酰丙酸；(b)以凝胶制剂重量计约0.1％至约15％(优选约1％至约10％，例如约1％、约2％、约5％、约8％、约10％或在所述值之间的任意范围)的量的油酸；(c)以凝胶制剂重量计约0.1％至约15％(优选约1％至约10％，例如约1％、约2％、约5％、约8％、约10％或在所述值之间的任意范围)的量的油醇；(d)以凝胶制剂重量计约0.1％至约15％(优选约1％至约15％，例如约1％、约2％、约5％、约8％、约10％、约15％或在所述值之间的任意范围)的量的DMSO；和(e)以凝胶制剂重量计约0.1％至约15％(优选约1％至约15％，例如约1％、约2％、约5％、约8％、约10％、约15％或在所述值之间的任意范围)的量的双丙二醇。

在一些优选的实施方案中，渗透促进剂包含以凝胶制剂重量计约5％至约15％的量的乙酰丙酸和以凝胶制剂重量计约1％至约8％的量的油醇。在一些实施方案中，渗透促进剂还包含以凝胶制剂重量计约5％至约15％的量的DMSO。

在一些优选的实施方案中，渗透促进剂包含以凝胶制剂重量计约5％至约15％的量的乙酰丙酸和以凝胶制剂重量计约1％至约8％的量的油酸。

在一些优选的实施方案中，渗透促进剂包含以凝胶制剂重量计约1％至约10％的量的乙酰丙酸和以凝胶制剂重量计约5％至约15％的量的双丙二醇。

虽然氯胺酮凝胶制剂可以包括DMSO、油醇、油酸、乙酰丙酸、双丙二醇和丙二醇中的一种或多种，但是在一些实施方案中，氯胺酮凝胶制剂也可以不含或基本上不含这些化合物中的一种或多种。例如，在一些实施方案中，氯胺酮凝胶制剂可以不含或基本上不含DMSO。在一些实施方案中，氯胺酮凝胶制剂可以不含或基本上不含油醇。在一些实施方案中，氯胺酮凝胶制剂可以不含或基本上不含油酸。在一些实施方案中，氯胺酮凝胶制剂可以不含或基本上不含乙酰丙酸。在一些实施方案中，氯胺酮凝胶制剂可以不含或基本上不含双丙二醇。在一些实施方案中，氯胺酮凝胶制剂可以不含或基本上不含丙二醇。在一些实施方案中，氯胺酮凝胶制剂可以不含或基本上不含两种或更多种、优选三种或更多种、例如3、4或5种选自下述的化合物：DMSO、油醇、油酸、乙酰丙酸、双丙二醇和丙二醇。在一些实施方案中，氯胺酮凝胶制剂可以不含或基本上不含DMSO、油醇、油酸、乙酰丙酸、双丙二醇和丙二醇的全部。

很多物质可以具有双重或多重功能。例如，一些本文所述的溶剂也可以充当皮肤渗透促进剂，例如乙醇、DMSO、丙二醇等。为了清楚地计算如本文所用的重量百分数，当氯胺酮制剂或透皮递送装置中包括双重(或多重)功能物质时，该物质的量是适合的，只要其可以根据其功能之一符合指定重量限之一，上下文另有明显显示除外。例如，在指明溶剂的量为约40％至约75％重量和皮肤渗透促进剂的量为约5％至约25％重量的实施方案中，包括乙醇(55％重量)、DMSO(10％重量)和20％重量的联合量的一种或两种渗透促进剂的氯胺酮制剂仍然可以落入该实施方案中：虽然将DMSO和乙醇中任一种作为渗透促进剂将违反对渗透促进剂规定的上限，但是DMSO和乙醇都可以充当溶剂，并且乙醇和DMSO的总量落入对溶剂规定的限制之内。应当清楚的是，成分的总量不应当超过100％，并且同一物质针对总量仅计算一次。在一些实施方案中，凝胶制剂包含以凝胶制剂重量计约1％至约25％、例如以凝胶制剂重量计约2％、约5％、约10％、约15％、约20％、约25％或在所述值之间的任意范围的量的非溶剂皮肤渗透促进剂。

多种凝胶形成剂都适于本文的氯胺酮凝胶制剂。非限制性的有用的凝胶形成剂包括例如羟丙基纤维素(例如Klucel HF Pharm)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP，例如BASF的Kollidon)、聚丙烯酸(例如卡波普)、CMC钠(羧甲基纤维素)及其组合。在一些特定的实施方案中，凝胶形成剂为羟丙基纤维素，例如可市售获得的那些，包括HFPharm级别的Klucel的羟丙基纤维素。凝胶形成剂的量可以变化，只要其存在量足够引起凝胶形成。通常，凝胶形成剂的存在量为凝胶制剂重量的约0.1％至约20％(例如约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约10％、约15％、约20％或所述值之间的任意范围)。在一些实施方案中，凝胶形成剂被包括在内，以便氯胺酮凝胶制剂具有约15,000cP至约45,000cP的粘度(布氏(Brookfield)粘度)。

在一些实施方案中，凝胶形成剂包括分子量范围为约20,000-200,000、比重范围为约1.19-1.31和粘度范围为约4-65cps的聚乙烯醇。制剂中使用的聚乙烯醇优选为由-(-C₂H₄ O-)_n-代表的水溶性合成聚合物，其中n可以为约500-5,000。适宜的可市售获得的聚乙烯醇聚合物的实例包括可从Spectrum Chemical Manufacturing Corporation,新不伦瑞克省,N.J.08901获得的PVA，USP。

在一些实施方案中，凝胶形成剂包括分子量范围为约10,000-1,500,000、通常为约5000-10,000(即低分子)的羟丙基甲基纤维素(Hypromellose)。比重范围为约1.19-1.31，平均比重为约1.26。粘度为约3600-5600cPs。制剂中使用的羟丙基甲基纤维素可以为水溶性合成聚合物。适宜的可市售获得的羟丙基甲基纤维素聚合物的实例包括可从Dowchemicals获得的Methocel K100 LV和Methocel K4M。

在一些实施方案中，凝胶形成剂包括分子量范围为700,000-4,000,000和粘度范围为约4000-39,400cPs的卡波姆。适宜的可市售获得的卡波姆的实例包括可从Lubrizol获得的卡波普934P NF、卡波普974P NF和卡波普971P NF。

可用于制备透皮递送装置的其它适宜的赋形剂如湿润剂、增塑剂、抗氧化剂、抗刺激剂等也可以被包括在本文的氯胺酮凝胶制剂中。这些赋形剂都在本领域技术人员的知识范围内，并且可以例如在Handbook of Pharmaceutical Excipients(2012年，第7版)中找到，其全部内容通过引用并入本文。例如，在一些实施方案中，氯胺酮凝胶制剂可以任选地包括抗刺激剂，例如芦荟、山金车、春黄菊、黄瓜、薄荷醇、艾蒿(mugwort)、燕麦、氧化锌、湿润剂、增塑剂、抗氧化剂和/或药物释放调节剂如壳聚糖、基于纤维素的聚合物、二氧化硅和聚甲基丙烯酸酯。

例如，在本文所述的任意实施方案中，氯胺酮凝胶制剂可以包括抗氧化剂。在一些实施方案中，抗氧化剂的存在量为凝胶制剂重量的约0.001％至约2％(例如约0.001％、约0.005％、约0.01％、约0.05％、约0.1％、约1％、约1.5％、约2％或所述值之间的任意范围)。非限制性的有用的抗氧化剂包括但不限于丁羟茴醚(BHA)、丁羟甲苯(BHT)、叔丁基氢醌、抗坏血酸和生育酚。在一些实施方案中，包含一种或多种抗氧化剂可以帮助稳定凝胶制剂免于氯胺酮氧化降解。

具体的氯胺酮凝胶制剂

本公开内容的一些实施方案涉及一些具体的氯胺酮凝胶制剂。下表1显示了本公开内容的实施方案的一些具体氯胺酮凝胶制剂。表1中的所有重量百分比均基于氯胺酮凝胶制剂的总重量计，并且应当理解为前面有用语“约”。进一步地，应当理解，在优选的实施方案中，表1的氯胺酮凝胶制剂应当包括DMSO、油醇、油酸、乙酰丙酸、双丙二醇和丙二醇中的至少两种或更多种(例如2、3或4种)，即这些组分中的两种或更多种不是0％。更优选地，所述的DMSO、油醇、油酸、乙酰丙酸、双丙二醇和丙二醇中的至少两种或更多种(例如2、3或4种)的总量为氯胺酮凝胶制剂重量的约15％至约45％(优选约20％至约40％，例如约25％至约35％)。在一些实施方案中，本文所述的氯胺酮凝胶制剂不含或基本上不含DMSO、油醇、油酸、乙酰丙酸、双丙二醇和丙二醇中的一种或多种。

表1.示例性的氯胺酮凝胶制剂

在一些实施方案中，氯胺酮凝胶制剂包括约15％重量的氯胺酮。下表2显示了本公开内容的实施方案的具有15％氯胺酮浓度的一些具体的氯胺酮凝胶制剂。表2中的所有重量百分比均基于氯胺酮凝胶制剂的总重量计，并且应当理解为前面有用语“约”。

表2.示例性的15％氯胺酮凝胶制剂

	1	2	3	4	5
						成分	wt％	wt％	wt％	wt％	wt％
氯胺酮碱	15.0％	15.0％	15.0％	15.0％	15.0％
						醇USP	57.8％	60.0％	57.8％	57.8％	47.8％
DMSO					10.0％
						油醇	5.0％	5.0％			5.0％
油酸			5.0％
						乙酰丙酸	10.0％	9.0％	10.0％	5.0％	10.0％
双丙二醇				10.0％
						丙二醇	10.0％	9.0％	10.0％	10.0％	10.0％
Klucel HF Pharm	2.0％	2.0％	2.0％	2.0％	2.0％
						总计	100％		100％	100％	100％

在一些实施方案中，氯胺酮凝胶制剂包括约10％重量的氯胺酮。下表3显示了本公开内容的实施方案的具有10％氯胺酮浓度的一些具体的氯胺酮凝胶制剂。表3中的所有重量百分比均基于氯胺酮凝胶制剂的总重量计，并且应当理解为前面有用语“约”。

表3.示例性的10％氯胺酮凝胶制剂

	1	2	3	4	5
						成分	wt％	wt％	wt％	wt％	wt％
氯胺酮碱	10.0％	10.0％	10.0％	10.0％	10.0％
						醇USP	64.8％	67.0％	64.8％	64.8％	54.8％
DMSO					10.0％
						油醇	5.0％	5.0％			5.0％
油酸			5.0％
						乙酰丙酸	8.0％	7.0％	8.0％	5.0％	8.0％
双丙二醇				8.0％
						丙二醇	10.0％	9.0％	10.0％	10.0％	10.0％
Klucel HF Pharm	2.0％	2.0％	2.0％	2.0％	2.0％
						总计	100％		100％	100％	100％

包含氯胺酮凝胶制剂的氯胺酮贴剂

本文所述的氯胺酮凝胶制剂可以包括在透皮递送装置、优选凝胶储库型DIR透皮贴剂中。可以根据本文所述的方法和本领域技术人员已知的技术来制备包含本文的氯胺酮凝胶制剂的透皮递送装置的结构和包装。在优选的实施方案中，透皮递送装置(例如本文所述的DIR贴剂)被配置成获得上文所述的皮肤通量特征。然而，应当理解，在一些实施方案中，包含任一种本文所述氯胺酮凝胶制剂的透皮递送装置(例如DIR贴剂)也是本公开内容的一个新方面，并且可以独立于上述皮肤通量特征。因此，本公开内容的一些实施方案还涉及所述透皮递送装置。

通常，透皮递送装置包括背衬层、包含任一种本文所述氯胺酮凝胶制剂的储库层、粘合层和剥离衬垫。储库层和粘合层通常是彼此层压或分隔、例如通过控速膜分隔的两个分离层。在一些实施方案中，粘合层是被配置成接触人类受治疗者皮肤的分离层，储库层处于粘合层和背衬层之间。

在一些实施方案中，透皮递送装置是包含氯胺酮凝胶制剂的DIR贴剂。通常，DIR贴剂包括背衬层、包含任一种本文所述氯胺酮凝胶制剂的储库层、控速膜、粘合层和剥离衬垫。在优选的实施方案中，本文所述的DIR贴剂被配置成获得上文对透皮递送装置所述的皮肤通量特征。

透皮递送装置(例如DIR贴剂)的储库层可以包含任一种本文所述氯胺酮凝胶制剂、基本上由其组成或由其组成。优选地，使用氯胺酮凝胶制剂，以便透皮递送装置(例如DIR贴剂)当应用于人类受治疗者皮肤时引起的皮肤刺激最小或没有引起皮肤刺激。DIR贴剂中的储库层通常夹在背衬膜和控速膜如微孔膜之间(参见例如图1)。

储库层的重量和厚度可以根据不同因素如药物浓度和期望施用时间等而不同。在一些实施方案中，储库层可以具有约0.15g/cm²至约0.90gcm²(例如约0.15g/cm²至约0.24g/cm²)有效表面面积的凝胶重量。在一些实施方案中，储库层可以具有约1.5mm至约3.5mm(例如约2mm至约3.5mm)的厚度。在一些实施方案中，储库层中包含的氯胺酮的量可以足以历经选自约8小时、约12小时、约18小时、约24小时、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天和约7天的时间期提供约0.1mg/天/cm²至约30mg/天/cm²(例如约1mg/天/cm²、约2mg/天/cm²、约5mg/天/cm²、约10mg/天/cm²、约15mg/天/cm²、约20mg/天/cm²或所述值之间的任意范围)的氯胺酮。例如，在一些实施方案中，储库层中包含的氯胺酮的量可以足以历经约24小时、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天和约7天的时间期提供约1mg/天/cm²至约10mg/天/cm²(优选约1mg/天/cm²至约5mg/天/cm²或约2mg/天/cm²至约10mg/天/cm²)的氯胺酮。在一些实施方案中，储库层中包含的氯胺酮的量可以足以历经超过7天的时间期提供约0.1mg/天/cm²至约30mg/天/cm²、优选约1mg/天/cm²至约10mg/天/cm²(优选约1mg/天/cm²至约5mg/天/cm²或约2mg/天/cm²至约10mg/天/cm²)的氯胺酮。在一些实施方案中，储库层中包含的氯胺酮的量可以足以历经小于24小时、例如小于18小时、小于12小时、小于8小时或小于4小时的时间期提供约0.1mg/天/cm²至约30mg/天/cm²、优选约1mg/天/cm²至约10mg/天/cm²(优选约1mg/天/cm²至约5mg/天/cm²或约2mg/天/cm²至约10mg/天/cm²)的氯胺酮。

控速膜如果存在的话通常为微孔膜。非限制性的有用的微孔膜包括聚丙烯膜(例如Celgard 2400，Celgard 2500)、聚乙烯-醋酸乙烯(EVA)膜(例如CoTran9702,CoTran9715)及其组合。本领域技术人员可以鉴于本公开内容和背景技术来选择适当的微孔膜以调节透皮递送装置的氯胺酮通量。

粘合层通常包括压敏粘合剂(PSA)。PSA通常是本领域已知的。参见例如，Tan等人,Pharm Sci&Tech Today,2:60-69(1999)。非限制性的有用的PSA包括聚异丁烯(PIB)、硅酮聚合物、丙烯酸酯共聚物及其组合。在一些实施方案中，压敏粘合剂包括聚异丁烯粘合剂、硅酮聚合物粘合剂、丙烯酸酯共聚物粘合剂、或其组合。在一些实施方案中，压敏粘合剂包括丙烯酸酯共聚物粘合剂。非限制性的有用的丙烯酸酯共聚物包括例如丙烯酸压敏粘合剂，例如聚丙烯酸酯乙酸乙烯酯共聚物，例如Duro-Tak 87-2287,Duro-Tak 87-4098,Duro-Tak 87-4287或Duro-Tak 87-2516,Duro-Tak 87-2852或Duro-Tak 87-2194,)，它们由Henkel Adhesives生产。PIB是PSA中常用的弹性聚合物，用作主要基础聚合物和增粘剂两者。PIB是异丁烯的均聚物，特征是仅具有末端不饱和的碳-氢主链的规则结构。非限制性的有用的PIB包括由BASF以商品名Oppanol销售的那些。硅酮聚合物是在聚合物链末端上具有残留硅烷醇官能团(SiOH)的高分子量聚二甲基硅氧烷。用于药物应用的非限制性的有用的硅酮PSA包括可从Dow Corning公司获得的那些，例如商品名BIO-PSA的那些。在一些实施方案中，粘合层具有约1.5mils至约10mils(例如约1.5mils至约2mils)的厚度。

本文的透皮递送装置(例如DIR贴剂)根据其应用可以具有不同的尺寸(贴剂尺寸)。通常，贴剂尺寸可以为约5cm²至约300cm²(例如约5cm²、约10cm²、约20cm²、约30cm²、约40cm²、约50cm²、约60cm²、约80cm²、约100cm²、约120cm²、约150cm²、约200cm²或所述值之间的任意范围)，例如约10cm²至约100cm²。对于典型的DIR贴剂，贴剂尺寸指粘合表面的储库部分(通常位于贴剂的中心部分)的面积。

当将本文的透皮递送装置(例如DIR贴剂)应用于受治疗者皮肤时，理论上全部粘合表面都可以与皮肤接触。因此，粘合表面面积定义了接触面积，即皮肤接触面积，其在本文中称为有效表面面积。粘合表面面积可以决定要递送的氯胺酮的剂量。通常，粘合表面面积可以为约5cm²至约300cm²(例如约5cm²、约10cm²、约20cm²、约30cm²、约40cm²、约50cm²、约60cm²、约80cm²、约100cm²、约120cm²、约150cm²、约200cm²或所述值之间的任意范围)，例如约10cm²至约100cm²。在一些实施方案中，粘合表面是透皮递送装置当应用时与皮肤接触的唯一表面，有效表面面积与粘合表面面积相同。

在一些实施方案中，当应用时，透皮递送装置的粘合表面和一个或多个其它表面可以与皮肤接触，并且整个皮肤接触面积为有效表面面积。在本文所述的任一个实施方案中，有效表面面积可以为约5cm²至约300cm²(例如约5cm²、约10cm²、约20cm²、约30cm²、约40cm²、约50cm²、约60cm²、约80cm²、约100cm²、约120cm²、约150cm²、约200cm²或所述值之间的任意范围)，例如约10cm²至约100cm²。

通常，透皮递送装置(例如DIR贴剂)由不可渗透的背衬膜支撑，粘合表面被剥离衬垫保护。多种材料可以用作本文透皮递送装置的背衬层。通常，背衬层是不可渗透的。例如，背衬层可以由不可渗透的聚合膜如聚酯(PET)或聚乙烯(PE)膜组成。在一些实施方案中，背衬层可以包括聚酯如Scotchpak 9736或Scotchpak 1012、聚氨酯膜如Scotchpak 9701或聚乙烯膜如CoTran 9720。

剥离衬垫可以制备成本发明期望的尺寸。剥离衬垫可以由硅酮或氟聚合物涂层的聚酯膜组成。剥离衬垫在储存期间保护透皮递送装置，在其使用前除去。硅酮涂层的剥离衬垫是由Mylan公司、Loparex公司和3M’s Drug Delivery Systems生产的。氟聚合物涂层的剥离衬垫是由3M’s Drug Delivery Systems和Loparex生产和供应的。在一些实施方案中，剥离衬垫包括3M的ScotchPak 9744或Scotchpak 1022。

本文所述的透皮递送装置可以任选地包含不同于氯胺酮的额外的一种或多种活性剂。可以引入这类额外药物，例如以抵抗氯胺酮的不良作用和/或增强氯胺酮的抗抑郁和/或疼痛管理作用。增强抗抑郁作用的示例性药物包括但不限于II型代谢型谷氨酸受体的拮抗剂，例如LY341495,Podkowa等人,Psychopharmacology(Berl)(2016年6月11日)。减少氯胺酮的副作用、特别是拟精神病的和拟交感神经作用的示例性药物包括但不限于α-2激动剂，例如可乐定。Lenze,World J Biol Psychiatry,17(3):230-8(2016)。然而，在本文所述的任一个实施方案中，氯胺酮也可以是本文所述的氯胺酮凝胶制剂或透皮递送装置中所包括的唯一活性剂。

滥用阻止

氯胺酮还已知是分离麻醉剂，其作为滥用药物而流行，并且可以被非法称为“K”或“Special K”。据报道，氯胺酮扭曲视觉和声音的感知，使使用者感觉分离。2011年“监测未来(Monitoring the Future)”(MTF)研究报告了在八年级生、十年级生和十二年级生中氯胺酮的年使用率分别为0.8％、1.2％和1.7％。Johnston等人,2012,Monitoring thefuture national results on adolescent drug use:Overview of key findings,2011,Ann Arbor:Institute for Social Research,The University of Michigan。非法氯胺酮可以作为干粉或液体分配，与饮料混合，和/或加入可吸入物质(例如大麻或烟草)中。作为粉末，氯胺酮可以嗅吸或压成片剂，有时与其它药物、包括3,4-亚甲二氧基甲基苯丙胺(MDMA，非法称为“迷幻药(ecstasy)”)、苯丙胺、甲基苯丙胺、可卡因和/或卡利普多组合。1999年8月12日，根据“管制物质条例(Controlled Substances Act)”，氯胺酮成为编制目录III的非麻醉药物质。因此，需要开发滥用阻止机制来降低氯胺酮滥用的风险。

本文的氯胺酮凝胶制剂或包含氯胺酮凝胶制剂的透皮递送装置可能被潜在地滥用。因此，在一些实施方案中，本文的氯胺酮凝胶制剂或透皮递送装置进一步包括一种或多种滥用阻止剂。通常，一种或多种滥用阻止剂被包括在本文所述的透皮递送装置的储库层和/或粘合层中。然而，在一些实施方案中，一种或多种滥用阻止剂也可以被包括在分离层中。在一些实施方案中，一种或多种滥用阻止剂选自厌恶剂如辣椒素、阿扑吗啡、地那铵(denatonium)、月桂硫酸钠、烟酸及其组合。

通常，应用滥用阻止剂，因为它们具有一种或多种下述性质：(1)在口腔中不适口的苦味或其它令人厌恶的味道(即苦味剂)；(2)当与提取溶剂混合时形成凝胶(即凝胶形成剂)；(3)当注射时严重的刺激性(即刺激剂)；(4)情绪抑郁(例如氟哌利多)或其它显著的中枢神经系统(CNS)作用；(5)急性胃肠、心脏或呼吸作用；(6)剧烈的恶心或呕吐；(7)如果不按照指示使用的话，则出现令人厌恶的气味；(8)诱导睡眠，从而导致滥用者错过或不注意到欣快感；(9)当尝试提取时，活性成分失活或降解(即强氧化剂(例如过氧化氢)、强酸或强碱和/或拮抗剂)。

苦味剂是可药用的苦味物质，其当经鼻(嗅吸)、口服、颊服或舌下施用时产生苦味或苦味效应，使得使用困难。可用于本发明的苦味剂包括但不限于蔗糖八乙酸酯(用作醇变性剂)(例如SD-40)、地那铵糖精(denatonium saccharide)、苯甲酸地那铵、咖啡因、奎宁(或奎宁盐，例如硫酸奎宁)、苦橙皮油以及其它植物提取物成分，例如胡椒提取物(荜澄茄)、辣椒等。优选的苦味剂是蔗糖八乙酸酯、苯甲酸地那铵(Bitrex)和地那铵糖精(比苯甲酸地那铵苦4倍)，因为它们即使在低浓度下也是非常苦的并且基本上是无毒的。

在一些实施方案中，一种或多种滥用阻止药物可以包括一种或多种刺激剂。刺激剂是诱导对身体(即鼻、口、眼睛、肠、泌尿道)粘膜的刺激性的可药用惰性化合物。可用于本发明的刺激剂包括但不限于表面活性剂，例如月桂硫酸钠(SLS)、泊洛沙姆、山梨坦单酯和单油酸甘油酯，以及辛辣成分等。

在本发明的实施方案中，刺激剂可以阻止当透皮递送装置被篡改时的滥用。例如，如果滥用者提取和干燥氯胺酮，则刺激剂被暴露，阻止与刺激剂混合的氯胺酮的吸入，因为吸入(例如经由鼻子的嗅吸)会引起滥用者的粘膜和/或鼻通道组织的疼痛和/或刺激。

本文氯胺酮凝胶制剂或包含氯胺酮凝胶制剂的透皮递送装置的性质可以提供一些滥用阻止性质。不希望受缚于理论，因为氯胺酮凝胶制剂包含一种或多种凝胶形成剂，当与提取溶剂(例如水或醇)接触时，所述一种或多种凝胶形成剂可吸收提取溶剂并溶胀，从而显著降低和/或最小化游离溶剂的量，所述游离溶剂可含有一定量的溶解的氯胺酮，其使得可吸入注射器进行注射(即IV或肌内)的量最小。

在一些实施方案中，除了氯胺酮凝胶制剂中的凝胶形成剂外，可以例如在分离层、例如层压于储库层中的分离层中包括额外的凝胶形成剂以进一步阻止滥用可能性。适宜的凝胶形成剂如本文所述。在一些实施方案中，氯胺酮凝胶制剂或透皮递送装置也可以不含或基本上不含不是凝胶形成剂的滥用阻止药物。在一些实施方案中，氯胺酮凝胶制剂或透皮递送装置也可以不含或基本上不含一种或多种不是凝胶形成剂的本文所述的滥用阻止药物。

稳定性

本文所述的透皮递送装置优选是储存稳定的。如本文所用的“储存稳定”的透皮递送装置可以是(1)不含或基本上不含晶体(例如药物相关晶体)的装置，和/或(2)在25℃、60％相对湿度储存给定时间段、例如至少4周(例如至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月等)之后，当采用人尸体皮肤进行体外试验时保持或基本上保持皮肤通量特征的装置。优选地，本文所述的透皮递送装置满足(1)和(2)两者。

药物结晶会阻止药物释放和皮肤渗透，从而降低透皮递送装置的功效。应当优选历经接近架存期的时间段、例如约6个月或更长的时间段在透皮递送装置中不形成药物晶体。优选地，在25℃、60％相对湿度下储存约1个月、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月或更长时间后，透皮递送装置不含或基本上不含晶体(例如药物相关晶体)。

通常，向制剂中加入结晶抑制剂如聚乙烯吡咯烷酮-共-乙酸乙烯酯和/或聚甲基丙烯酸酯以阻止结晶。然而，本发明人已经发现：包含本文所述氯胺酮凝胶制剂的透皮递送装置即使不含结晶抑制剂，在25℃、60％相对湿度下储存5个月或更长时间后可以不含或基本上不含晶体(例如药物相关晶体)。因此，在一些实施方案中，本公开内容还提供了包含本文所述氯胺酮凝胶制剂的透皮递送装置，其不含或基本上不含结晶抑制剂。在一些实施方案中，本公开内容提供了包含本文所述氯胺酮凝胶制剂的透皮递送装置，其不含或基本上不含选自聚乙烯吡咯烷酮-共-乙酸乙烯酯、聚甲基丙烯酸酯及其组合的结晶抑制剂。

在一些实施方案中，在25℃、60％相对湿度下储存约1个月、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月或更长时间后，当采用人尸体皮肤进行体外试验时，本文所述的透皮递送装置保持或基本上保持其通量特征。例如，在一些实施方案中，在制备后在25℃、60％相对湿度下储存5个月时，当采用人尸体皮肤在体外试验时，透皮递送装置提供了一个或多个下述皮肤通量特征：(a)在施用后24小时的累积氯胺酮渗透是相同的透皮递送装置在制备后于25℃储存1周所观察到的累积氯胺酮渗透的约50％至约250％范围；(b)在施用后48小时的累积氯胺酮渗透是相同的透皮递送装置在制备后于25℃储存1周所观察到的累积氯胺酮渗透的约60％至约160％范围；和(c)在施用后72小时的累积氯胺酮渗透是相同的透皮递送装置在制备后于25℃储存1周所观察到的累积氯胺酮渗透的约75％至约160％范围。例如，在一些实施方案中，在制备后在25℃、60％相对湿度下储存5个月时，当采用人尸体皮肤进行体外试验时，透皮递送装置提供了一个或多个下述皮肤通量特征：(a)在施用后24小时的累积氯胺酮渗透与相同的透皮递送装置在制备后于25℃储存1周所观察到的累积氯胺酮渗透相同或基本上相同(例如在约80％至约125％的范围)；(b)在施用后48小时的累积氯胺酮渗透与相同的透皮递送装置在制备后于25℃储存1周所观察到的累积氯胺酮渗透相同或基本上相同(例如在约80％至约125％的范围)；和(c)在施用后72小时的累积氯胺酮渗透与相同的透皮递送装置在制备后于25℃储存1周所观察到的累积氯胺酮渗透相同或基本上相同(例如在约80％至约125％的范围)。

施用氯胺酮的方法

本公开内容的一些实施方案涉及向需要其的受治疗者(例如人类受治疗者)施用氯胺酮的方法。在一些实施方案中，所述方法用于拮抗受治疗者中的NMDA受体。在一些实施方案中，所述方法用于治疗其中拮抗NMDA受体是有益的受治疗者的疾病或病症。在一些实施方案中，所述方法用于治疗受治疗者的抑郁、焦虑和/或疼痛。在一些实施方案中，受治疗者的特征为患有抑郁(例如重症抑郁性障碍)。在一些实施方案中，受治疗者的特征为患有疼痛(例如神经性疼痛)。在一些实施方案中，所述疾病或病症为选自下述的一种或多种：疼痛(例如神经性疼痛、复杂性区域疼痛综合征(CRPS)、慢性疼痛)、抑郁(重症抑郁性障碍、治疗抵抗性抑郁、双相抑郁)、不宁腿综合征、与脊髓损伤有关的病症(例如自主神经反射异常、免疫抑制、受累于脊髓损伤的慢性中枢神经性疼痛、白细胞细胞凋亡、脾萎缩、白细胞减少或其组合)、焦虑、双相障碍(例如儿童期发病双相障碍、双相抑郁)、应激诱导的病症(例如应激诱导的情感障碍、应激诱导的精神病理学病症)、创伤后应激障碍、阿尔茨海默痴呆、肌萎缩性侧索硬化症和自杀倾向。

在一些实施方案中，所述方法包括向受治疗者的皮肤应用透皮氯胺酮制剂，例如在本文所述的透皮递送装置中的透皮氯胺酮制剂。在任一项本文所述的实施方案中，所述方法可以向受治疗者递送约0.1mg/天/cm²至约30mg/天/cm²、优选约1mg/天/cm²至约10mg/天/cm²(优选约1mg/天/cm²至约5mg/天/cm²或约2mg/天/cm²至约10mg/天/cm²)的氯胺酮，例如递送选自约8小时、约12小时、约18小时、约24小时、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天和约7天的时间期。在一些实施方案中，应用透皮氯胺酮制剂提供了持续时间期的治疗有效浓度的氯胺酮。在一些实施方案中，应用透皮氯胺酮制剂提供了比剂量等同的静脉内或鼻内制剂低的C_max。在一些实施方案中，透皮氯胺酮制剂可以为本文所述氯胺酮凝胶制剂或透皮递送装置中的任一种。在一些实施方案中，透皮氯胺酮制剂也可以为例如在国际申请号PCT/US2016/039601(公布为WO2017/003935)中描述的任一种透皮递送装置，该文献整体通过引用并入本文。

通常，对于上文所述任一种方法，应用透皮氯胺酮制剂以在受治疗者血浆中提供治疗有效浓度的氯胺酮达期望的时间段。氯胺酮的治疗有效浓度可以不同，通常范围为约0.1ng/ml至约1500ng/ml，优选约1ng/ml至约1000ng/ml。在一些实施方案中，受治疗者的特征是患有抑郁(例如重症抑郁性障碍)。在该实施方案中，可以控制氯胺酮的治疗有效浓度以获得抗抑郁作用(例如MDD的治疗)。例如，可以将受治疗者的血浆浓度控制在约10ng/ml至约200ng/ml的范围，优选地在约20ng/ml至约100ng/ml的范围。

在一些实施方案中，受治疗者的特征是患有疼痛(例如神经性疼痛)。在该实施方案中，可以控制氯胺酮的治疗有效浓度以获得疼痛管理。例如，受治疗者的血浆浓度可以控制在约50ng/ml至约1000ng/ml、优选约100ng/ml至约1000ng/ml或约300ng/ml至约1000ng/ml、例如约500ng/ml的范围。

在多个实施方案中，本发明人发现：应用本文所述的透皮递送装置可以提供初始缓慢上升的药物动力学和/或历经延长时间段的持续水平的氯胺酮，其可以提供优点，例如优于通过常规静脉内输注施用氯胺酮的优点。因此，在一些实施方案中，本公开内容提供了向需要其的受治疗者施用氯胺酮的方法，该方法包括向受治疗者的皮肤应用本文所述任一种氯胺酮凝胶制剂或透皮递送装置。在一些实施方案中，所述方法用于在需要其的受治疗者中(1)拮抗NMDA受体；(2)治疗其中拮抗NMDA受体是有益的疾病或病症；和/或(3)治疗抑郁、焦虑和/或疼痛。在一些实施方案中，所述方法包括向受治疗者的皮肤应用任一种本文所述的透皮递送装置。通常按照常规操作应用透皮递送装置，以便透皮递送装置的所有或基本上所有有效表面面积与受治疗者(例如人类受治疗者)的皮肤接触。

在一些实施方案中，应用透皮递送装置以在受治疗者(例如人类受治疗者)中提供下述特征的药物动力学(“PK”)性质：(1)初始缓慢上升期；和/或(2)氯胺酮浓度基本上恒定的持续释放期(例如相对于平均值波动在约0.5至约2倍之内)。如本文所用的缓慢上升期指第一时间段，它是从应用透皮递送装置直至达到C_max的时间点或在该时间点之后氯胺酮血浆浓度再次变得基本上恒定的时间点。如本文所用的持续释放期指第二个时间段，在此期间氯胺酮血浆浓度是基本上恒定的。分隔缓慢上升期和持续释放期的精确时间点不是关键的，本领域技术人员可以容易地确定给定时间是在缓慢上升期或持续释放期之内。

在一些实施方案中，初始缓慢上升期持续直到施用后约18小时。在一些实施方案中，在初始缓慢上升期期间的PK性质使得血浆氯胺酮浓度在施用后约18小时之前或约24小时之前没有达到峰值。在一些实施方案中，在初始缓慢上升期期间的PK性质使得药物动力学性质可以如下表征：在应用后24小时和12小时的血浆氯胺酮浓度之比C_24h/C_12h为约3至约20；在应用后18小时和12小时的血浆氯胺酮浓度之比C_18h/C_12h为约3至约20；和/或在应用后12小时和8小时的血浆氯胺酮浓度之比C_12h/C_8h为约2至约10。在一些实施方案中，在初始缓慢上升期期间的最大氯胺酮浓度范围可以为约0.1ng/ml至约1500ng/ml，优选约1ng/ml至约1000ng/ml。在一些实施方案中，受治疗者的特征是患有抑郁(例如重症抑郁性障碍)，并且在初始缓慢上升期期间的最大氯胺酮浓度范围可以控制在约10ng/ml至约200ng/ml的范围，优选在约20ng/ml至约100ng/ml的范围。在一些实施方案中，受治疗者的特征是患有疼痛(例如神经性疼痛)，并且在初始缓慢上升期期间的最大氯胺酮浓度可以控制在下述范围：约50ng/ml至约1000ng/ml，优选约100ng/ml至约1000ng/ml或约300ng/ml至约1000ng/ml，例如约500ng/ml。

在一些实施方案中，持续释放期从应用后约18小时开始。例如，持续释放期可以包括从应用后约18小时至约24小时、18小时至约48小时、18小时至约72小时、24小时至约48小时、约24小时至约72小时、或约24小时至约196小时。在一些实施方案中，在持续释放期期间的PK性质的特征是在应用后24小时和48小时的血浆氯胺酮浓度之比C_24h/C_48h为约0.5至约1.5；和/或在应用后24小时和18小时的血浆氯胺酮浓度之比C_24h/C_18h为约0.5至约1.5。在一些实施方案中，在持续释放期期间的氯胺酮浓度范围可以为约0.1ng/ml至约1500ng/ml，优选约1ng/ml至约1000ng/ml。在一些实施方案中，受治疗者的特征是患有抑郁(例如重症抑郁性障碍)，并且持续释放期期间的氯胺酮浓度可以控制在约10ng/ml至约200ng/ml的范围，优选地在约20ng/ml至约100ng/ml的范围。在一些实施方案中，受治疗者的特征是患有疼痛(例如神经性疼痛)，并且在持续释放期期间的氯胺酮浓度可以控制在下述范围：约50ng/ml至约1000ng/ml，优选约100ng/ml至约1000ng/ml或约300ng/ml至约1000ng/ml，例如约500ng/ml。

虽然在一些环境中持续释放期是期望的，但是本公开内容的一些实施方案还涉及没有这种持续释放期的施用氯胺酮的方法。例如，在一些实施方案中，施用氯胺酮包括向需要其的受治疗者的皮肤应用透皮氯胺酮制剂(例如任一种本文所述的透皮递送装置)达小于18小时，例如小于12小时、小于8小时或小于4小时，以便不达到持续释放期。

在一些特定的实施方案中，本文所述方法包括向人类受治疗者的皮肤应用透皮递送装置(例如如本文所述)，其中透皮递送装置包括背衬层；储库层，其包含以储库层重量计约2％至约30％的量的氯胺酮；和限定有效表面面积的粘合层，其中所述有效表面面积为约5cm²至约200cm²，并且向所述皮肤应用透皮递送装置提供了特征为如下一个或多个的在人类受治疗者中的药物动力学性质：1)在应用后24小时，血浆氯胺酮浓度为约5ng/ml至约1000ng/ml；2)在应用后48小时，血浆氯胺酮浓度为约6ng/ml至约1000ng/ml；3)在应用后72小时，血浆氯胺酮浓度为约3ng/ml至约1000ng/ml；4)在应用后24小时和48小时的血浆氯胺酮浓度之比C_24h/C_48h为约0.5至约1.5；5)在应用后24小时和12小时的血浆氯胺酮浓度之比C_24h/C_12h为约3至约20；6)在应用后18小时和12小时的血浆氯胺酮浓度之比C_18h/C_12h为约3至约20；7)在应用后12小时和8小时的血浆氯胺酮浓度之比C_12h/C_8h为约2至约10；和8)在应用后24小时之前，血浆氯胺酮浓度没有达到峰值。在一些实施方案中，应用透皮递送装置以提供特征为1)-3)中至少一个和/或4)-8)中至少一个的药物动力学性质。例如，在一些实施方案中，应用透皮递送装置约48小时或更长时间内，并且药物动力学性质的特征可以至少是4)-8)中的一个或多个和1)、2)。在一些实施方案中，应用透皮递送装置约72小时或更长时间，并且药物动力学性质的特征可以是1)-8)的全部。

在一些实施方案中，透皮递送装置可以包括包含以储库层重量计约5％至约30％、优选约5％至约10％的量的氯胺酮的储库层，并且向皮肤应用透皮递送装置提供了特征为如下一个或多个的在人类受治疗者中的药物动力学性质：i)在应用后24小时，血浆氯胺酮浓度为约10ng/ml至约1000ng/ml；ii)在应用后48小时，血浆氯胺酮浓度为约15ng/ml至约1000ng/ml；iii)在应用后72小时，血浆氯胺酮浓度为约5ng/ml至约700ng/ml；iv)在应用后24小时和48小时的血浆氯胺酮浓度之比C_24h/C_48h为约0.5至约1.1；v)在应用后24小时和12小时的血浆氯胺酮浓度之比C_24h/C_12h为约5至约15；vi)在应用后18小时和12小时的血浆氯胺酮浓度之比C_18h/C_12h为约5至约15；vii)在应用后12小时和8小时的血浆氯胺酮浓度之比C_12h/C_8h为约2至约6；和viii)在应用后24小时之前，血浆氯胺酮浓度没有达到峰值。在一些实施方案中，应用透皮递送装置以提供特征为i)-iii)中至少一个和/或iv)-viii)中至少一个的药物动力学性质。例如，在一些实施方案中，应用透皮递送装置在人类受治疗者中至少提供了药物动力学特征i)、v)、vi)和vii)。在一些实施方案中，应用透皮递送装置在人类受治疗者中至少提供了药物动力学特征i)、v)、iv)和viii)。在一些实施方案中，应用透皮递送装置约48小时或更长时间，并且药物动力学性质的特征可以至少是iv)-viii)中的一个或多个和i)、ii)。在一些实施方案中，应用透皮递送装置约72小时或更长时间，并且药物动力学性质的特征可以是i)-viii)的全部。

在一些实施方案中，透皮递送装置可以包括包含以储库层重量计约5％至约30％、优选约5％至约15％的量的氯胺酮的储库层，并且向皮肤应用透皮递送装置提供了特征为如下一个或多个的在人类受治疗者中的药物动力学性质：i)在应用后24小时，血浆氯胺酮浓度为约10ng/ml至约1000ng/ml；ii)在应用后48小时，血浆氯胺酮浓度为约15ng/ml至约1000ng/ml；iii)在应用后72小时，血浆氯胺酮浓度为约5ng/ml至约1000ng/ml；iv)在应用后24小时和48小时的血浆氯胺酮浓度之比C_24h/C_48h为约0.5至约1.1；v)在应用后24小时和12小时的血浆氯胺酮浓度之比C_24h/C_12h为约3至约8；vi)在应用后18小时和12小时的血浆氯胺酮浓度之比C_18h/C_12h为约3至约8；和vii)在应用后24小时之前，血浆氯胺酮浓度没有达到峰值。在一些实施方案中，应用透皮递送装置以提供特征为i)-iii)中至少一个和/或iv)-vii)中至少一个的药物动力学性质。例如，在一些实施方案中，应用透皮递送装置在人类受治疗者中至少提供了药物动力学特征i)、v)和vi)。在一些实施方案中，应用透皮递送装置在人类受治疗者中至少提供了药物动力学特征i)、ii)、iv)和vii)。在一些实施方案中，应用透皮递送装置约48小时或更长时间，并且药物动力学性质的特征可以至少是iv)-vii)中的一个或多个和i)、ii)。在一些实施方案中，应用透皮递送装置约72小时或更长时间，并且药物动力学性质的特征可以是i)-vii)的全部。

上述药物动力学性质可以通过选择适当的透皮递送装置、例如如本文所述的透皮递送装置来获得。如本领域技术人员理解的那样，受治疗者中的血浆氯胺酮浓度可取决于多种因素，例如氯胺酮通量速率和透皮递送装置的尺寸以及透皮递送装置应用的持续时间。可以基于所报道的氯胺酮在人中的药物动力学参数计算氯胺酮相对于时间的血浆浓度。根据Fanta等人，氯胺酮遵循三室模型，对于70-kg人具有如下参数：清除率＝79.8(升/小时)；V1＝133升；和微观常数k12＝0.174小时^-1，k13＝1.18小时^-1，k21＝0.124小时^-1，k31＝1.59小时^-1。Fanta等人,Eur.J.Clin.Pharmacol 71:441–447(2015)。基于该模型，实施例4显示了一些示例性的本文的透皮递送装置的估计血浆浓度，其足以涵盖本文所述的预期浓度，可以递送例如约5mg至约7克剂量的氯胺酮，参见例如图4A-4F。

氯胺酮类似物和代谢物

氯胺酮可以被广泛地代谢，主要代谢物为去甲氯胺酮和羟基氯胺酮、脱氢去甲氯胺酮和羟基去甲氯胺酮。参见例如Zanos,P.等人,“NMDAR inhibition–independentantidepressant actions of ketamine metabolites,”Nature,533(7604):481-6(2016),和US专利No.9,650,352。进一步，已经合成了氚化氯胺酮(例如氯胺酮中的至少一个氢原子被超过其天然丰度的氘代替，例如大于10％的氘或大于90％的氘)和氚化去甲氯胺酮(例如去甲氯胺酮中的至少一个氢原子被超过其天然丰度的氘代替，例如大于10％的氘或大于90％的氘)。参见例如WO 2017/180589、US公开No.2017/0355663和US专利No.7,638,651。

在一些实施方案中，本发明还提供了包含一种或多种选自去甲氯胺酮、羟基氯胺酮、脱氢去甲氯胺酮和羟基去甲氯胺酮的代谢物的氯胺酮代谢物透皮递送装置或凝胶制剂。在一些实施方案中，氯胺酮代谢物透皮递送装置或凝胶制剂可以与相应的任一种本文所述的氯胺酮透皮递送装置或氯胺酮凝胶制剂基本上相同，不同之处是氯胺酮被一种或多种选自去甲氯胺酮、羟基氯胺酮、脱氢去甲氯胺酮和羟基去甲氯胺酮的代谢物代替。例如，在一些实施方案中，氯胺酮代谢物透皮递送装置可以是药物在粘合剂内或药物在储库内贴剂。在一些实施方案中，氯胺酮代谢物凝胶制剂可以包含所述一种或多种氯胺酮代谢物、一种或多种渗透促进剂和一种或多种凝胶形成剂。适宜的渗透促进剂和凝胶形成剂包括本文所述那些。其它适宜的成分如粘合剂、滥用阻止剂、溶剂等也在本文中记载。在一些实施方案中，氯胺酮代谢物透皮递送装置或凝胶制剂中的活性成分包含羟基去甲氯胺酮(“HNK”)、基本上由其组成或由其组成。在一些实施方案中，HNK可以为2R,6R-异构体、2S,6S-异构体或其任意混合物。在一些实施方案中，氯胺酮代谢物透皮递送装置或凝胶制剂包含治疗有效量的2R,6R-羟基去甲氯胺酮，并且基本上不含2S,6S-羟基去甲氯胺酮(例如2R,6R-异构体与2S,6S-异构体的比例大于10:1、大于20:1或更高)。在一些实施方案中，氯胺酮代谢物透皮递送装置或凝胶制剂也可以用于治疗任一种本文所述疾病或病症，例如抑郁(例如重症抑郁性障碍、治疗抵抗性抑郁、双相抑郁)、焦虑、疼痛(例如神经性疼痛、复杂性区域疼痛综合征(CRPS)、慢性疼痛)等。

在一些实施方案中，本发明还提供了氚化氯胺酮透皮递送装置或凝胶制剂，其包含一种或多种选自氚化氯胺酮和氚化去甲氯胺酮的氚化类似物。在一些实施方案中，氚化氯胺酮透皮递送装置或凝胶制剂与相应的任一种本文所述氯胺酮透皮递送装置或氯胺酮凝胶制剂基本上相同，不同之处是氯胺酮被一种或多种选自氚化氯胺酮和氚化去甲氯胺酮的氚化类似物代替。例如，在一些实施方案中，氚化氯胺酮透皮递送装置可以是药物在粘合剂内或药物在储库内贴剂。在一些实施方案中，氚化氯胺酮凝胶制剂可以包含一种或多种氚化类似物、一种或多种渗透促进剂和一种或多种凝胶形成剂。适宜的渗透促进剂和凝胶形成剂包括本文所述那些。其它适宜的成分如粘合剂、滥用阻止剂、溶剂等也在本文中记载。在一些实施方案中，氚化氯胺酮透皮递送装置或凝胶制剂中的活性成分包括氚化氯胺酮、基本上由其组成或由其组成。在一些实施方案中，氚化氯胺酮透皮递送装置或凝胶制剂也可以用于治疗任一种本文所述疾病或病症，例如抑郁(例如重症抑郁性障碍、治疗抵抗性抑郁、双相抑郁)、焦虑、疼痛(例如神经性疼痛、复杂性区域疼痛综合征(CRPS)、慢性疼痛)等。

定义

如本文所用的修饰与本发明相关的量的术语“约”指数值量中的变化，其可以例如由于如下原因而发生：由于常规测试和处理；由于这类测试和处理中的疏忽性错误；由于本发明中所采用成分的生产、来源或纯度的差异；等。如本文所用的“约”具体值也包括该具体值，例如约10％包括10％。无论是否用术语“约”修饰，其主张包括所述量的等同物。在一个实施方案中，术语“约”指所报道数值的20％之内。

当将本文所述的透皮递送装置应用于受治疗者的皮肤时，理论上全部粘合表面都与受治疗者的皮肤接触。因此，粘合表面面积定义了接触面积，即皮肤接触面积，其在本文中还称为“有效表面面积”。在典型的DIR贴剂设计中，一小部分皮肤接触表面可能大超出储库部分，例如粘合表面的外围区域，其通常很小。因此，储库部分面积和皮肤接触面积几乎相等。除非上下文另有明显显示，否则单位“/cm²”应理解为每平方厘米如本文定义的有效表面面积。然而，对于其中所述值或范围是基于有效表面面积的任一个本文所述的实施方案，本文还提供了具有基于储库部分面积的各值或范围的供选实施方案。

如本文所用的含药层的“涂层重量”或“凝胶重量”指透皮药物递送系统的相对于每单位面积的有效表面面积而言含药层(例如储库层中的凝胶)的重量。

如本文所用的术语“累积药物渗透”指在给定时间段期间每平方厘米渗透的药物总量。除非上下文另有明显显示，否则在给定时间(例如施用后24小时)的“累积药物渗透”指从0时间(即施用时间)到给定时间每平方厘米渗透的药物总量。除非上下文另有明显显示，否则“累积药物渗透”指根据本文所述方法测量和/或计算的算术平均值。当没有指定时，如本文所用的术语“平均值”也指算术平均值，除非与本领域的惯例相矛盾。

如本文所用的术语“通量”指每单位时间每单位面积药物渗透皮肤的量。如本文所用的术语“平均通量”指在给定时间段期间每平方厘米渗透的药物总量除以持续时间。例如，从施用后12小时到24小时的平均通量是基于从施用后12小时到24小时每平方厘米渗透的药物总量除以12小时计算的。如本文所用的术语“稳态通量”指在其中流量在整个时间段中基本恒定的时间段期间观察到的流量(例如在该时间段所观察到的平均值的±50％内波动)。除非上下文另有明显显示，否则“通量”、“平均通量”或“稳态通量”指根据本文所述方法测量和/或计算的算术平均值。通量的典型单位是毫克/平方厘米/小时。

如本专利申请中提及的通量速率可以指通过体内或体外方法测量的。一种测量通量的方法是将透皮递送装置或制剂置于人类志愿者的已知皮肤区域上并测量在一定时间限制内有多少药物可渗透穿过皮肤。在一些实施方案中，当特别提及采用人尸体皮肤通过体外方法测量时，则按照实施例3所述的方法测量通量速率。虽然体外方法采用从尸体获得的人表皮膜，而不是测量穿过人类志愿者的皮肤的药物通量，但是本领域技术人员普遍接受的是，来自适合设计和实施的体外试验的结果可用于评估和预测体内试验的结果，具有合理的可信度。

术语“皮肤通量特征”和“通量特征”在本文中可互换使用。

如本文所用的术语“氯胺酮”指碱形式，即氯胺酮碱，但是对本领域技术人员而言应当清楚的是，当与其它成分混合时，氯胺酮可以变成质子化的。清楚的是，在本文的实施方案中，包含所述量氯胺酮的透皮递送装置或氯胺酮凝胶制剂应当理解为，当表示为氯胺酮碱的等同量时，氯胺酮(不管是否是其质子化状态)的总量以所述量存在。例如，在任一个本文所述的实施方案中，包含所述量氯胺酮的透皮递送装置或氯胺酮凝胶制剂可以通过如下方法来制备：直接或间接地将所述量的氯胺酮碱与其它成分/组分混合，参见例如实施例1。进一步，如本文提及的氯胺酮浓度、通量等应当理解为按照本文所述方法测量和/或计算的，最终数值表示为氯胺酮碱的当量值。例如，1mg/天/cm²的氯胺酮通量应理解为：当表示为氯胺酮碱的当量值时，每天每cm²渗透的氯胺酮总量(不管是否是其质子化状态)测量和/或计算为1mg。

如本文所用的术语“治疗”等指消除、减轻或改善疾病或病症和/或与之相关的症状。尽管没有排除，但是治疗疾病或病症不要求所述疾病、病症或与之相关的症状被完全消除。

如本文所用的术语“治疗有效量”指足以导致改善疾病或病症(例如疼痛、抑郁)的一种或多种症状或者预防疾病或病症的出现或进展或者引起所述疾病或病症退化或治愈的治疗剂(例如氯胺酮)的量。

如本文所用的术语“受治疗者”(或者本文称为“患者”)指作为治疗、观察或实验的对象的动物，优选哺乳动物，最优选人类。

如本文所用的应用或施用本文的透皮递送装置应理解为按照通常应用或施用这类透皮递送装置、例如应用或施用于人类受治疗者皮肤的方式。

供选的实施方案

1.用于施用氯胺酮的透皮递送装置，包含：

背衬层，

储库层，包含以储库层重量计约2％至约30％的量的氯胺酮，和

粘合层，限定了有效表面面积，

其中所述透皮递送装置被配置成当采用人尸体皮肤进行体外试验时提供了

一个或多个下述皮肤通量特征：

(a)在施用后12小时，基于有效表面面积计，约0.04mg/cm²至约3mg/cm²的累积氯胺酮渗透；

(b)在施用后24小时，基于有效表面面积计，约0.8mg/cm²至约20mg/cm²的累积氯胺酮渗透；

(c)在施用后48小时，基于有效表面面积计，约2.5mg/cm²至约65mg/cm²的累积氯胺酮渗透；

(d)在施用后72小时，基于有效表面面积计，约3mg/cm²至约85mg/cm²的累积氯胺酮渗透；

(e)从施用后4小时至12小时，约0.005mg/cm²*h至约0.4mg/cm²*h的平均氯胺酮通量；

(f)从施用后12小时至18小时，约0.06mg/cm²*h至约1.4mg/cm²*h的平均氯胺酮通量；

(g)从施用后12小时至24小时，约0.06mg/cm²*h至约1.4mg/cm²*h的平均氯胺酮通量；

(h)约0.06mg/cm²*h至约1.8mg/cm²*h的稳态氯胺酮通量；

(i)从施用后24小时至48小时，约0.08mg/cm²*h至约1.8mg/cm²*h的平均氯胺酮通量；和

(j)从施用后48小时至72小时，约0.03mg/cm²*h至约0.9mg/cm²*h的平均氯胺酮通量。

2.实施方案1的透皮递送装置，被配置成当采用人尸体皮肤进行体外试验时提供了(a)至(d)的皮肤通量特征中的一个或多个和(e)至(j)的皮肤通量特征中的一个或多个。

3.实施方案1或2的透皮递送装置，其中氯胺酮的存在量为储库层重量的约2％至约5％，其中所述透皮递送装置被配置成当采用人尸体皮肤进行体外试验时提供了一个或多个下述皮肤通量特征：

1)在施用后12小时，基于有效表面面积计，约0.04mg/cm²至约0.2mg/cm²的累积氯胺酮渗透；

2)在施用后24小时，基于有效表面面积计，约0.8mg/cm²至约3.5mg/cm²的累积氯胺酮渗透；

3)在施用后48小时，基于有效表面面积计，约2.5mg/cm²至约11mg/cm²的累积氯胺酮渗透；

4)在施用后72小时，基于有效表面面积计，约3mg/cm²至约15mg/cm²的累积氯胺酮渗透；

5)从施用后4小时至12小时，约0.005mg/cm²*h至约0.03mg/cm²*h的平均氯胺酮通量；

6)从施用后12小时至18小时，约0.06mg/cm²*h至约0.26mg/cm²*h的平均氯胺酮通量；

7)从施用后12小时至24小时，约0.06mg/cm²*h至约0.26mg/cm²*h的平均氯胺酮通量；

8)约0.06mg/cm²*h至约0.31mg/cm²*h的稳态氯胺酮通量；

9)从施用后24小时至48小时，约0.07mg/cm²*h至约0.31mg/cm²*h的平均氯胺酮通量；和

10)从施用后48小时至72小时，约0.03mg/cm²*h至约0.12mg/cm²*h的平均氯胺酮通量。

4.实施方案3的透皮递送装置，被配置成当采用人尸体皮肤进行体外试验时提供了1)至4)的皮肤通量特征中的一个或多个和5)至10)的皮肤通量特征中的一个或多个。

5.实施方案1或2的透皮递送装置，其中氯胺酮的存在量为储库层重量的约5％至约10％，其中所述透皮递送装置被配置成当采用人尸体皮肤进行体外试验时提供了一个或多个下述皮肤通量特征：

1)在施用后12小时，基于有效表面面积计，约0.1mg/cm²至约0.4mg/cm²的累积氯胺酮渗透；

2)在施用后24小时，基于有效表面面积计，约2mg/cm²至约7mg/cm²的累积氯胺酮渗透；

3)在施用后48小时，基于有效表面面积计，约6mg/cm²至约25mg/cm²的累积氯胺酮渗透；

4)在施用后72小时，基于有效表面面积计，约8mg/cm²至约30mg/cm²的累积氯胺酮渗透；

5)从施用后4小时至12小时，约0.013mg/cm²*h至约0.05mg/cm²*h的平均氯胺酮通量；

6)从施用后12小时至18小时，约0.15mg/cm²*h至约0.6mg/cm²*h的平均氯胺酮通量；

7)从施用后12小时至24小时，约0.15mg/cm²*h至约0.6mg/cm²*h的平均氯胺酮通量；

8)约0.15mg/cm²*h至约0.7mg/cm²*h的稳态氯胺酮通量；

9)从施用后24小时至48小时，约0.19mg/cm²*h至约0.7mg/cm²*h的平均氯胺酮通量；和

10)从施用后48小时至72小时，约0.07mg/cm²*h至约0.3mg/cm²*h的平均氯胺酮通量。

6.实施方案5的透皮递送装置，被配置成提供了1)至4)的皮肤通量特征中的一个或多个和5)至10)的皮肤通量特征中的一个或多个。

7.实施方案1或2的透皮递送装置，其中氯胺酮的存在量为储库层重量的约10％至约20％，其中所述透皮递送装置被配置成当采用人尸体皮肤进行体外试验时提供了一个或多个下述皮肤通量特征：

1)在施用后12小时，基于有效表面面积计，约0.2mg/cm²至约0.4mg/cm²的累积氯胺酮渗透；

2)在施用后24小时，基于有效表面面积计，约4mg/cm²至约7mg/cm²的累积氯胺酮渗透；

3)在施用后48小时，基于有效表面面积计，约13mg/cm²至约25mg/cm²的累积氯胺酮渗透；

4)在施用后72小时，基于有效表面面积计，约17mg/cm²至约30mg/cm²的累积氯胺酮渗透；

5)从施用后4小时至12小时，约0.02mg/cm²*h至约0.05mg/cm²*h的平均氯胺酮通量；

6)从施用后12小时至18小时，约0.3mg/cm²*h至约0.6mg/cm²*h的平均氯胺酮通量；

7)从施用后12小时至24小时，约0.3mg/cm²*h至约0.6mg/cm²*h的平均氯胺酮通量；

8)约0.3mg/cm²*h至约0.7mg/cm²*h的稳态氯胺酮通量；

9)从施用后24小时至48小时，约0.35mg/cm²*h至约0.7mg/cm²*h的平均氯胺酮通量；和

10)从施用后48小时至72小时，约0.15mg/cm²*h至约0.3mg/cm²*h的平均氯胺酮通量。

8.实施方案7的透皮递送装置，被配置成当采用人尸体皮肤进行体外试验时提供了1)至4)的皮肤通量特征中的一个或多个和5)至10)的皮肤通量特征中的一个或多个。

9.实施方案7或8的透皮递送装置，被配置成当采用人尸体皮肤进行体外试验时提供了包括1)、2)、5)、6)和7)的皮肤通量特征。

10.实施方案7-9任一项的透皮递送装置，被配置成当采用人尸体皮肤进行体外试验时提供了包括1)、2)和8)的皮肤通量特征。

11.实施方案7-10任一项的透皮递送装置，被配置成提供了3)和/或9)的皮肤通量特征。

12.实施方案7-11任一项的透皮递送装置，被配置成提供了4)和/或10)的皮肤通量特征。

13.实施方案7-12任一项的透皮递送装置，其中氯胺酮的存在量为储库层重量的约10％。

14.实施方案1或2的透皮递送装置，其中氯胺酮的存在量为储库层重量的约15％至约20％，其中所述透皮递送装置被配置成当采用人尸体皮肤进行体外试验时提供了一个或多个下述皮肤通量特征：

1)在施用后12小时，基于有效表面面积计，约0.9mg/cm²至约1.5mg/cm²的累积氯胺酮渗透；

2)在施用后24小时，基于有效表面面积计，约6mg/cm²至约10mg/cm²的累积氯胺酮渗透；

3)在施用后48小时，基于有效表面面积计，约19mg/cm²至约35mg/cm²的累积氯胺酮渗透；

4)在施用后72小时，基于有效表面面积计，约25mg/cm²至约45mg/cm²的累积氯胺酮渗透；

5)从施用后4小时至12小时，约0.1mg/cm²*h至约0.2mg/cm²*h的平均氯胺酮通量；

6)从施用后12小时至18小时，约0.4mg/cm²*h至约0.7mg/cm²*h的平均氯胺酮通量；

7)从施用后12小时至24小时，约0.4mg/cm²*h至约0.7mg/cm²*h的平均氯胺酮通量；

8)约0.4mg/cm²*h至约0.9mg/cm²*h的稳态氯胺酮通量；

9)从施用后24小时至48小时，约0.5mg/cm²*h至约0.9mg/cm²*h的平均氯胺酮通量；和

10)从施用后48小时至72小时，约0.25mg/cm²*h至约0.45mg/cm²*h的平均氯胺酮通量。

15.实施方案14的透皮递送装置，被配置成当采用人尸体皮肤进行体外试验时提供了1)至4)的皮肤通量特征中的一个或多个和5)至10)的皮肤通量特征中的一个或多个。

16.实施方案14或15的透皮递送装置，被配置成当采用人尸体皮肤进行体外试验时提供了包括1)、2)、5)、6)和7)的皮肤通量特征。

17.实施方案14或15的透皮递送装置，被配置成当采用人尸体皮肤进行体外试验时提供了包括1)、2)和8)的皮肤通量特征。

18.实施方案14-17任一项的透皮递送装置，被配置成提供了3)和/或9)的皮肤通量特征。

19.实施方案14-18任一项的透皮递送装置，被配置成提供了4)和/或10)的皮肤通量特征。

20.实施方案14-19任一项的透皮递送装置，其中氯胺酮的存在量为储库层重量的约15％。

21.实施方案1-20任一项的透皮递送装置，其中所述有效表面面积为约5cm²至约300cm²。

22.实施方案1-21任一项的透皮递送装置，其中所述有效表面面积为约10cm²至约100cm²。

23.实施方案1-22任一项的透皮递送装置，包含控速膜，其中所述控速膜位于储库层和粘合层之间。

24.实施方案23的透皮递送装置，其中所述控速膜为微孔膜，其包括聚丙烯膜(例如Celgard 2400，Celgard 2500)、聚乙烯-醋酸乙烯膜(例如CoTran 9702)或其组合。

25.实施方案1-24任一项的透皮递送装置，其中所述粘合层包含压敏粘合剂。

26.实施方案25的透皮递送装置，其中所述粘合层具有约1.5mils至约10mils(例如约1.5mils至约2mils)的厚度。

27.实施方案25或26的透皮递送装置，其中所述压敏粘合剂包含聚异丁烯粘合剂、硅酮聚合物粘合剂、丙烯酸酯共聚物粘合剂(例如聚丙烯酸酯乙酸乙烯酯共聚物，例如Duro-Tak 87-2287、Duro-Tak 87-4098、Duro-Tak 87-4287或Duro-Tak 87-2516)或其组合。

28.实施方案1-27任一项的透皮递送装置，其中所述储库层包含渗透促进剂。

29.实施方案28的透皮递送装置，其中所述渗透促进剂为一种或多种选自下述的化合物：亚砜、醇、链烷醇、二元醇和表面活性剂。

30.实施方案28的透皮递送装置，其中所述渗透促进剂为一种或多种选自下述的化合物：二甲亚砜(DMSO)、油醇、油酸、乙酰丙酸、丙二醇、双丙二醇、乙醇和表面活性剂如吐温80。

31.实施方案1-30任一项的透皮递送装置，其中所述储库层包含溶剂。

32.实施方案31的透皮递送装置，其中所述溶剂包括乙醇、水、丙二醇、丙酮、异丙醇、丁二醇、二甲亚砜(DMSO)、二甲基乙酰胺(DMA)或其组合。

33.实施方案1-32任一项的透皮递送装置，其中所述储库层包含凝胶形成量的凝胶形成剂。

34.实施方案33的透皮递送装置，其中所述凝胶形成剂包括羟丙基纤维素(例如Klucel HF Pharm)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP如BASF的Kollidon)、聚丙烯酸(例如卡波普)、CMC钠(羧甲基纤维素)或其组合。

35.实施方案1-34任一项的透皮递送装置，还包含滥用阻止剂，其选自厌恶剂如辣椒素、阿扑吗啡、地那铵(denatonium)、月桂硫酸钠、烟酸及其组合。

36.实施方案35的透皮递送装置，其中所述滥用阻止剂存在于储库层、粘合层和/或分离层中。

37.实施方案1-36任一项的透皮递送装置，其中所述储库层具有约0.15g/cm²至约0.24g/cm²有效表面面积的涂层重量。

38.实施方案1-36任一项的透皮递送装置，其中所述储库层具有约2mm至约3.5mm的厚度。

39.实施方案1-36任一项的透皮递送装置，其中所述储库层包含足以历经选自约8小时、约12小时、约18小时、约24小时、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天和约7天的时间段提供约0.1mg/天/cm²至约30mg/天/cm²的氯胺酮的量的氯胺酮。

40.实施方案1-36任一项的透皮递送装置，其中所述储库层包含足以历经选自约24小时、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天和约7天的时间段提供约1mg/天/cm²至约5mg/天/cm²或约2mg/天/cm²至约10mg/天/cm²的氯胺酮的量的氯胺酮。

41.施用氯胺酮穿过需要其的人类受治疗者的皮肤的方法，该方法包括向所述人类受治疗者应用实施方案1-40任一项的透皮递送装置，以便所述透皮递送装置的基本上所有有效表面面积都与所述人类受治疗者的皮肤接触。

42.实施方案41的方法，其中所述人类受治疗者的特征是患有重症抑郁性障碍，并且所述方法向所述人类受治疗者递送约1mg/天/cm²至约5mg/天/cm²的氯胺酮。

43.实施方案41的方法，其中所述人类受治疗者的特征是患有疼痛，并且所述方法向所述人类受治疗者递送约2mg/天/cm²至约10mg/天/cm²的氯胺酮。

44.施用氯胺酮穿过需要其的人类受治疗者的皮肤的方法，该方法包括向所述人类受治疗者的皮肤应用透皮递送装置，其中所述透皮递送装置包括背衬层；储库层，包含以储库层重量计约2％至约30％的量的氯胺酮；和粘合层，限定了有效表面面积，其中所述有效表面面积为约5cm²至约200cm²，和其中应用所述透皮递送装置以便所述透皮递送装置的基本上所有有效表面面积都与所述人类受治疗者的皮肤接触，

其中所述透皮递送装置的应用在所述人类受治疗者中提供了一个或多个下述药物动力学特征：

1)在应用后24小时，血浆氯胺酮浓度为约5ng/ml至约1000ng/ml；

2)在应用后48小时，血浆氯胺酮浓度为约6ng/ml至约1000ng/ml；

3)在应用后72小时，血浆氯胺酮浓度为约3ng/ml至约1000ng/ml；

4)在应用后24小时和48小时的血浆氯胺酮浓度之比C_24h/C_48h为约0.5至约1.5；

5)在应用后24小时和12小时的血浆氯胺酮浓度之比C_24h/C_12h为约3至约20；

6)在应用后18小时和12小时的血浆氯胺酮浓度之比C_18h/C_12h为约3至约20；

7)在应用后12小时和8小时的血浆氯胺酮浓度之比C_12h/C_8h为约2至约10；和

8)在应用后24小时之前，血浆氯胺酮浓度没有达到峰值。

45.实施方案44的方法，其中储库层包含以储库层重量计约5％至约10％的量的氯胺酮，和

其中透皮递送装置的应用在所述人类受治疗者中提供了一个或多个下述药物动力学特征：

i.在应用后24小时，血浆氯胺酮浓度为约10ng/ml至约1000ng/ml；

ii.在应用后48小时，血浆氯胺酮浓度为约15ng/ml至约1000ng/ml；

iii.在应用后72小时，血浆氯胺酮浓度为约5ng/ml至约700ng/ml；

iv.在应用后24小时和48小时的血浆氯胺酮浓度之比C_24h/C_48h为约0.5至约1.1；

v.在应用后24小时和12小时的血浆氯胺酮浓度之比C_24h/C_12h为约5至约15；

vi.在应用后18小时和12小时的血浆氯胺酮浓度之比C_18h/C_12h为约5至约15；

vii.在应用后12小时和8小时的血浆氯胺酮浓度之比C_12h/C_8h为约2至约6；和

viii.在应用后24小时之前，血浆氯胺酮浓度没有达到峰值。

46.实施方案45的方法，其中透皮递送装置的应用在所述人类受治疗者中提供了药物动力学特征(i)-(iii)中的一个或多个和药物动力学特征(iv)-(viii)中的一个或多个。

47.实施方案45的方法，其中透皮递送装置的应用在所述人类受治疗者中至少提供了药物动力学特征(i)、(v)、(vi)和(vii)。

48.实施方案45的方法，其中透皮递送装置的应用在所述人类受治疗者中至少提供了药物动力学特征(i)、(ii)、(iv)和(viii)。

49.实施方案44的方法，其中储库层包含以储库层重量计约5％至约15％的量的氯胺酮，和

其中透皮递送装置的应用在所述人类受治疗者中提供了一个或多个下述药物动力学特征：

i.在应用后24小时，血浆氯胺酮浓度为约10ng/ml至约1000ng/ml；

ii.在应用后48小时，血浆氯胺酮浓度为约15ng/ml至约1000ng/ml；

iii.在应用后72小时，血浆氯胺酮浓度为约5ng/ml至约1000ng/ml；

iv.在应用后24小时和48小时的血浆氯胺酮浓度之比C_24h/C_48h为约0.5至约1.1；

v.在应用后24小时和12小时的血浆氯胺酮浓度之比C_24h/C_12h为约3至约8；

vi.在应用后18小时和12小时的血浆氯胺酮浓度之比C_18h/C_12h为约3至约8；和

vii.在应用后24小时之前，血浆氯胺酮浓度没有达到峰值。

50.实施方案49的方法，其中透皮递送装置的应用在所述人类受治疗者中提供了药物动力学特征(i)-(iii)中的一个或多个和药物动力学特征(iv)-(vii)中的一个或多个。

51.实施方案49的方法，其中透皮递送装置的应用在所述人类受治疗者中至少提供了药物动力学特征(i)、(v)和(vi)。

52.实施方案49的方法，其中透皮递送装置的应用在所述人类受治疗者中至少提供了药物动力学特征(i)、(ii)、(iv)和(vii)。

53.实施方案44-52任一项的方法，其中所述人类受治疗者的特征是患有重症抑郁性障碍。

54.实施方案44-52任一项的方法，其中所述人类受治疗者的特征是患有疼痛。

55.氯胺酮凝胶制剂，包含约2％至约30％重量的量的氯胺酮、约40％至约75％重量的量的溶剂、约5％至约25％重量的渗透促进剂和凝胶形成量的凝胶形成剂。

56.实施方案55的氯胺酮凝胶，其中所述渗透促进剂包括一种或多种选自下述的化合物：亚砜、醇、链烷醇、二元醇和表面活性剂。

57.实施方案55的氯胺酮凝胶，其中所述渗透促进剂包括一种或多种选自下述的化合物：二甲亚砜(DMSO)、油醇、油酸、乙酰丙酸、丙二醇、双丙二醇、乙醇和表面活性剂如吐温80。

58.实施方案55-57任一项的氯胺酮凝胶，其中所述渗透促进剂包括下述物质中的一至三种：(a)约0.1％至约15％重量的量的乙酰丙酸；(b)约0.1％至约10％重量的量的油酸；(c)约0.1％至约10％重量的量的油醇；(d)约0.1％至约10％重量的量的DMSO；和(e)约0.1％至约15％重量的量的双丙二醇。

59.实施方案55-58任一项的氯胺酮凝胶，其中所述渗透促进剂包含约5％至约15％重量的量的乙酰丙酸和约1％至约8％重量的量的油醇。

60.实施方案55-59任一项的氯胺酮凝胶，其中所述渗透促进剂包含约0.1％至约10％重量的量的DMSO。

61.实施方案55-58任一项的氯胺酮凝胶，其中所述渗透促进剂包含约5％至约15％重量的量的乙酰丙酸和约1％至约8％重量的量的油酸。

62.实施方案55-58任一项的氯胺酮凝胶，其中所述渗透促进剂包含约1％至约10％重量的量的乙酰丙酸和约5％至约15％重量的量的双丙二醇。

63.实施方案55-62任一项的氯胺酮凝胶，其中所述溶剂包含乙醇、水、丙二醇、丙酮、异丙醇、丁二醇、二甲亚砜(DMSO)、二甲基乙酰胺(DMA)或其组合。

64.实施方案55-63任一项的氯胺酮凝胶，其中所述凝胶形成剂包含羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP，例如BASF的Kollidon)、聚丙烯酸(例如卡波普)、CMC钠(羧甲基纤维素)或其组合。

65.实施方案55-64任一项的氯胺酮凝胶，进一步包含滥用阻止剂，其选自厌恶剂如辣椒素、阿扑吗啡、地那铵(denatonium)、月桂硫酸钠、烟酸及其组合。

66.实施方案55-65任一项的氯胺酮凝胶，特征在于粘度为约15,000cP至约45,000cP。

67.用于施用氯胺酮的透皮递送装置，包含：

背衬层(例如聚酯如Scotchpak 9736、聚氨酯膜如Scotchpak 9701、聚乙烯膜如CoTran 9720)，

储库层，包含实施方案55-66任一项的氯胺酮凝胶，

粘合层，限定了有效表面面积，和

剥离衬垫(例如3M的ScotchPak 9744)。

68.实施方案67的透皮递送装置，其中所述粘合层是被配置成接触人类受治疗者的皮肤的分离层，并且储库层位于粘合层和背衬层之间。

69.实施方案67或68的透皮递送装置，其中所述粘合层包含压敏粘合剂。

70.实施方案67-69任一项的透皮递送装置，其中所述粘合层具有约1.5mils至约10mils(例如约1.5mils至约2mils)的厚度。

71.实施方案69或70的透皮递送装置，其中所述压敏粘合剂包含聚异丁烯粘合剂、硅酮聚合物粘合剂、丙烯酸酯共聚物粘合剂或其组合。

72.实施方案67-71任一项的透皮递送装置，进一步包含控速膜，其中所述控速膜位于储库层和粘合层之间。

73.实施方案72的透皮递送装置，其中所述控速膜为微孔膜，其包含聚丙烯膜、聚乙烯-醋酸乙烯膜或其组合。

74.实施方案67-73任一项的透皮递送装置，其中所述有效表面面积为约5cm²至约300cm²。

75.实施方案74的透皮递送装置，其中所述有效表面面积为约10cm²至约100cm²。

76.实施方案67-75任一项的透皮递送装置，进一步包含滥用阻止剂层，其中所述滥用阻止层包含选自厌恶剂如辣椒素、阿扑吗啡、地那铵(denatonium)、月桂硫酸钠、烟酸及其组合的滥用阻止剂。

77.实施方案67-76任一项的透皮递送装置，其中所述储库层包含足以历经选自约8小时、约12小时、约18小时、约24小时、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天和约7天的时间段提供约0.1mg/天/cm²至约30mg/天/cm²的氯胺酮的量的氯胺酮。

78.实施方案67-77任一项的透皮递送装置，其中氯胺酮的存在量为以储库层重量计约5％至约10％。

79.实施方案67-78任一项的透皮递送装置，其中所述储库层包含足以历经选自约24小时、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天和约7天的时间段提供约1mg/天/cm²至约5mg/天/cm²或约2mg/天/cm²至约10mg/天/cm²的氯胺酮的量的氯胺酮。

80.实施方案67-79任一项的透皮递送装置，其在室温是储存稳定的。

81.实施方案80的透皮递送装置，其中在制备后在25℃储存5个月时，当采用人尸体皮肤进行体外试验时，所述透皮递送装置提供了一个或多个下述皮肤通量特征：

(a)在施用后24小时的累积氯胺酮渗透是相同的透皮递送装置在制备后于25℃储存1周所观察到的累积氯胺酮渗透的约50％至约250％；

(b)在施用后48小时的累积氯胺酮渗透是相同的透皮递送装置在制备后于25℃储存1周所观察到的累积氯胺酮渗透的约60％至约160％；和

(c)在施用后72小时的累积氯胺酮渗透是相同的透皮递送装置在制备后于25℃储存1周所观察到的累积氯胺酮渗透的约75％至约160％。

82.实施方案1-40和67-81任一项的透皮递送装置或实施方案55-66任一项的氯胺酮凝胶，其不含选自聚乙烯吡咯烷酮-共-乙酸乙烯酯和聚甲基丙烯酸酯的结晶抑制剂。

83.实施方案1-40和67-81任一项的透皮递送装置或实施方案55-66任一项的氯胺酮凝胶，其不含结晶抑制剂。

84.实施方案1-40和67-83任一项的透皮递送装置或实施方案55-66任一项的氯胺酮凝胶，其中氯胺酮以基本上纯的S-对映异构体或基本上纯的R-对映异构体的形式存在。

85.实施方案1-40和67-83任一项的透皮递送装置或实施方案55-66任一项的氯胺酮凝胶，其中氯胺酮以外消旋形式存在。

86.在需要其的受治疗者中治疗重症抑郁性障碍的方法，该方法包括向所述受治疗者应用实施方案1-40和67-85任一项的透皮递送装置或实施方案55-66任一项的氯胺酮凝胶。

87.在需要其的受治疗者中治疗疼痛的方法，该方法包括向所述受治疗者应用实施方案1-40和67-85任一项的透皮递送装置或实施方案55-66任一项的氯胺酮凝胶。

88.实施方案86或87的方法，其中所述受治疗者为人类受治疗者。

89.实施方案1-40和67-85任一项的透皮递送装置或实施方案55-66任一项的氯胺酮凝胶，还包含抗氧化剂(例如选自丁羟茴醚(BHA)、丁羟甲苯(BHT)、叔丁基氢醌、抗坏血酸和维生素中的一种或多种)。

90.在需要其的受治疗者中治疗疾病或病症的方法，该方法包括向所述受治疗者应用实施方案1-40和67-85任一项的透皮递送装置或实施方案55-66任一项的氯胺酮凝胶，其中所述疾病或病症为选自下述的一种或多种：疼痛(例如神经性疼痛、复杂性区域疼痛综合征(CRPS)、慢性疼痛)、抑郁(重症抑郁性障碍、治疗抵抗性抑郁、双相抑郁)、不宁腿综合征、与脊髓损伤有关的病症(例如自主神经反射异常、免疫抑制、受累于脊髓损伤的慢性中枢神经性疼痛、白细胞细胞凋亡、脾萎缩、白细胞减少或其组合)、焦虑、双相障碍(例如儿童期发病双相障碍、双相抑郁)、应激诱导的病症(例如应激诱导的情感障碍、应激诱导的精神病理学病症)、创伤后应激障碍、阿尔茨海默痴呆、肌萎缩性侧索硬化症和自杀倾向。

实施例

实施例1.氯胺酮凝胶制剂

通过将下表4列出的溶剂、渗透促进剂、氯胺酮碱和胶凝剂混合(掺合)制备了该凝胶制剂。该凝胶制剂可用于制备氯胺酮DIR贴剂。

表4氯胺酮凝胶的组成

成分	wt％	wt％
			氯胺酮碱	15％	10％
醇USP	60％	67％
			油醇	5％	5％
乙酰丙酸	9％	7％
			丙二醇	9％	9％
Klucel HF(增稠剂)	2％	2％
			总计	100％	100％

实施例2.氯胺酮DIR贴剂—储库贴剂制剂的制备

储库贴剂装置包括四个主要部件：不可渗透的背衬、含有药物溶于凝胶载体中的药物储库、微孔膜和粘合剂(图1)。储库透皮贴剂是可市售获得的，并且已经建立了生产方法。图2显示了示例性的方法，并解释如下。

使用38％孔隙率的聚丙烯膜(Celgard 2400)作为控速膜。使用可热封聚酯膜(3M's 9730)作为背衬层。将压敏粘合剂浇铸在剥离衬垫(例如No.1022,3M公司)上并干燥。将Celgard 2400层置于压敏粘合剂的上部。将背衬膜置于所述膜的上部，采用模具在70℃压制10秒进行1.77cm²圆形边缘的热封，从而在Celgard和背衬层之间形成了空袋储库。

如下将凝胶制剂(10和15％药物，在醇性凝胶溶液中，根据实施例1、采用表4的组成制备)装入贴剂储库中：将皮下注射器插入导入储库室的孔中，充入0.5mL氯胺酮凝胶溶液，然后密封该孔。在试验之前将贴剂储存1周，以使储库组分与压敏粘合剂平衡。

实施例3.体外通量研究

将所制备的储库贴剂(DIR，药物在储库内)置于人尸体皮肤制品(可市售获得，例如来自New York Fire Fighters Skin Bank,纽约,NY)上，然后固定在Franz池中进行皮肤通量研究。采用在实验期间保持在37℃的Franz扩散池进行贴剂制剂的皮肤渗透研究。接收介质为pH 7.4的磷酸盐缓冲盐水，接收体积为12ml，渗透面积为1.77cm²。使用人尸体皮肤，所有试验都一式三份进行，下述结果显示了算术平均值。将贴剂样品置于皮肤扩散池的供体部位，开始实验，接收介质连续混合。在2、4、8、12、24、48和72小时获得接收相的样品，采用HPLC方法测定氯胺酮浓度。

贴剂6和7在储库层中分别包括实施例1中的10％和15％凝胶制剂。皮肤通量研究的结果显示为图3的曲线和显示在下表5A-5C中。

表5A.贴剂7的皮肤通量数据

表5B.贴剂6的皮肤通量数据

表5C.第一个18小时的平均渗透速率

为了对比，图3还显示了贴剂5的皮肤通量数据，贴剂5是按照国际申请No.PCT/US2016/039601(公开号为WO2017/003935)中描述的方法制备的粘合剂基质制剂。下表5D还给出了粘合剂基质制剂贴剂5(DIA，药物在粘合剂内)的皮肤通量数据，用于比较。

表5D.皮肤通量数据的比较，DIR贴剂vs DIA贴剂

贴剂ID	DIR-贴剂6	DIR-贴剂7	DIA-贴剂5
				贴剂类型	储库型	储库型	基质型
载药量，％	10	15	15
				第一个24小时的渗透，mg/cm<sup>2</sup>	5.17	7.78	0.73

来自该研究的结果：储库型贴剂制剂(贴剂7)递送至少2mg/cm²/天的氯胺酮，满足了目标递送速率。

实施例4.药物动力学模拟

应用褶合分析(convolution analysis)来评估应用如上所述的DIR和DIA贴剂产生的氯胺酮药物动力学。氯胺酮的药物动力学参数是基于Fanta,等人,Eur.J.Clin.Pharmacol.,71:441–447(2015)的报道。对200cm²的实施例贴剂(DIA贴剂5和DIR贴剂6)的褶合分析显示：来自两种贴剂的氯胺酮浓度缓慢上升，分别在约50ng/ml和1000ng/ml达到平台(图4F)。来自当前的DIR和DIA发明的这种宽幅氯胺酮浓度能够提供足够高且持久的氯胺酮暴露，用于治疗不同适应证，包括抑郁、焦虑、疼痛等。

而且，基于上述褶合分析，通过改变氯胺酮的量和/或贴剂尺寸，DIR贴剂可用于产生各种不同的氯胺酮药物动力学性质。表6A-6E中简单概括了这种可能的PK性质的实例，它们是基于贴剂7的那些，如果被配置成(或扩大为)72-小时递送贴剂的话。还参见图5A-5E。

表6A.设计成12小时递送的DIR贴剂的血浆氯胺酮浓度的估计时程

表6B.设计成18小时递送的DIR贴剂的血浆氯胺酮浓度的估计时程

表6C.设计成24小时递送的DIR贴剂的血浆氯胺酮浓度的估计时程

表6D.设计成48小时递送的DIR贴剂的血浆氯胺酮浓度的估计时程

表6E.设计成72小时递送的DIR贴剂的血浆氯胺酮浓度的估计时程

实施例5.稳定性和可重复性研究

为了建立贮存稳定性，在下述两个时间点获得了贴剂7(批号117-170103)的皮肤通量数据：(1)从制备起约1周；和(2)在25℃、60％相对湿度下储存约5个月之后。肉眼观察显示在两个时间点均没有可看到的晶体形成。而且，为了比较来自不同批次贴剂的皮肤通量特征，制备了一批新的15％凝胶贴剂(批号117-170601)并测试了皮肤通量特征。新的15％凝胶贴剂按照如实施例1和2中所述的配方和方法进行了制备。

图5和下表7显示了贴剂7(新和老)以及来自新批次的15％凝胶贴剂的皮肤通量数据。

表7.氯胺酮DIR贴剂的稳定性和可重复性

应当理解，详述部分而非概述和摘要部分意欲用于解释权利要求。概述和摘要部分可阐述本发明的一个或多个、但不是所有的如发明人所关注的示例性实施方案，因此不意欲以任何方式限制本发明和所附的权利要求书。

上文已经借助阐述所述功能实施及其关系的功能性构建单元描述了本发明。为了方便描述，本文随意定义了这些功能性构建单元的界限。可以定义供选的界限，只要所述功能及其关系被合适地实施。

对于描述为种类的本发明的方面，所有个体种类被个体地认为是本发明的单独方面。如果本发明的方面被描述为“包含”特征，则实施方案也包括“由所述特征组成”或“基本上由...组成”。

具体实施方案的前述描述完全地解释了本发明的一般属性，以至其他人未经过度实验、通过应用本领域技术范围内的知识就能够容易地变通和/或改变该具体实施方案用于各种应用，而不背离本发明的一般概念。因此，基于本文给出的教导和指导，这类变通和改变意欲落入所公开实施方案的等同物的含义和范围内。应当理解，本文的措辞或术语是用于说明目的，而不是限制，因此本说明书的术语或措辞由本领域技术人员根据所述教导和指导来解释。

本发明的宽度和范围不应当受到任一个上述示例性实施方案的限制，而是应当仅根据下述权利要求书和其等同物来限定。

本文所述的各个方面、实施方案和选项全部都可以以任意和所有变通形式进行组合。

本说明书中提到的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文，如同每篇单独的出版物、专利或专利申请被具体地和单独地被指示通过引用并入本文那样。对于本文中术语的任何含义或定义与通过引用并入本文中的文件中的相同术语的任何含义或定义不一致的情形，应以本文中对该术语指定的含义或定义为准。

Claims (39)

1.透皮递送装置，包含：

背衬层；

储库层，包含以储库层重量计约2％至约30％的量的氯胺酮，和

粘合层，限定了有效表面面积，

其中当采用人尸体皮肤进行体外试验时，所述透皮递送装置提供了一个或多个下述皮肤通量特征：

(a)在施用后12小时，基于有效表面面积计，约0.04mg/cm²至约3mg/cm²的累积氯胺酮渗透；

(b)在施用后24小时，基于有效表面面积计，约0.8mg/cm²至约20mg/cm²的累积氯胺酮渗透；

(c)在施用后48小时，基于有效表面面积计，约2.5mg/cm²至约65mg/cm²的累积氯胺酮渗透；

(d)在施用后72小时，基于有效表面面积计，约3mg/cm²至约85mg/cm²的累积氯胺酮渗透；

(e)从施用后4小时至12小时，约0.005mg/cm²*h至约0.4mg/cm²*h的平均氯胺酮通量；

(f)从施用后12小时至18小时，约0.06mg/cm²*h至约1.4mg/cm²*h的平均氯胺酮通量；

(g)从施用后12小时至24小时，约0.06mg/cm²*h至约1.4mg/cm²*h的平均氯胺酮通量；

(h)约0.06mg/cm²*h至约1.8mg/cm²*h的稳态氯胺酮通量；

(i)从施用后24小时至48小时，约0.08mg/cm²*h至约1.8mg/cm²*h的平均氯胺酮通量；和

(j)从施用后48小时至72小时，约0.03mg/cm²*h至约0.9mg/cm²*h的平均氯胺酮通量。

2.权利要求1所述的透皮递送装置，其中氯胺酮的存在量为以储库层重量计约2％至约5％，其中当采用人尸体皮肤进行体外试验时，所述透皮递送装置提供了一个或多个下述皮肤通量特征：

1)在施用后12小时，基于有效表面面积计，约0.04mg/cm²至约0.2mg/cm²的累积氯胺酮渗透；

2)在施用后24小时，基于有效表面面积计，约0.8mg/cm²至约3.5mg/cm²的累积氯胺酮渗透；

3)在施用后48小时，基于有效表面面积计，约2.5mg/cm²至约11mg/cm²的累积氯胺酮渗透；

4)在施用后72小时，基于有效表面面积计，约3mg/cm²至约15mg/cm²的累积氯胺酮渗透；

5)从施用后4小时至12小时，约0.005mg/cm²*h至约0.03mg/cm²*h的平均氯胺酮通量；

6)从施用后12小时至18小时，约0.06mg/cm²*h至约0.26mg/cm²*h的平均氯胺酮通量；

7)从施用后12小时至24小时，约0.06mg/cm²*h至约0.26mg/cm²*h的平均氯胺酮通量；

8)约0.06mg/cm²*h至约0.31mg/cm²*h的稳态氯胺酮通量；

9)从施用后24小时至48小时，约0.07mg/cm²*h至约0.31mg/cm²*h的平均氯胺酮通量；和

10)从施用后48小时至72小时，约0.03mg/cm²*h至约0.12mg/cm²*h的平均氯胺酮通量。

3.权利要求1所述的透皮递送装置，其中氯胺酮的存在量为储库层重量的约5％至约10％，其中所述透皮递送装置被配置成当采用人尸体皮肤进行体外试验时提供了一个或多个下述皮肤通量特征：

1)在施用后12小时，基于有效表面面积计，约0.1mg/cm²至约0.4mg/cm²的累积氯胺酮渗透；

2)在施用后24小时，基于有效表面面积计，约2mg/cm²至约7mg/cm²的累积氯胺酮渗透；

3)在施用后48小时，基于有效表面面积计，约6mg/cm²至约25mg/cm²的累积氯胺酮渗透；

4)在施用后72小时，基于有效表面面积计，约8mg/cm²至约30mg/cm²的累积氯胺酮渗透；

5)从施用后4小时至12小时，约0.013mg/cm²*h至约0.05mg/cm²*h的平均氯胺酮通量；

6)从施用后12小时至18小时，约0.15mg/cm²*h至约0.6mg/cm²*h的平均氯胺酮通量；

7)从施用后12小时至24小时，约0.15mg/cm²*h至约0.6mg/cm²*h的平均氯胺酮通量；

8)约0.15mg/cm²*h至约0.7mg/cm²*h的稳态氯胺酮通量；

9)从施用后24小时至48小时，约0.19mg/cm²*h至约0.7mg/cm²*h的平均氯胺酮通量；和

10)从施用后48小时至72小时，约0.07mg/cm²*h至约0.3mg/cm²*h的平均氯胺酮通量。

4.权利要求1所述的透皮递送装置，其中氯胺酮的存在量为储库层重量的约10％至约20％，其中当使用人尸体皮肤进行体外试验时，所述透皮递送装置提供了一个或多个下述皮肤通量特征：

1)在施用后12小时，基于有效表面面积计，约0.2mg/cm²至约0.4mg/cm²的累积氯胺酮渗透；

2)在施用后24小时，基于有效表面面积计，约4mg/cm²至约7mg/cm²的累积氯胺酮渗透；

3)在施用后48小时，基于有效表面面积计，约13mg/cm²至约25mg/cm²的累积氯胺酮渗透；

4)在施用后72小时，基于有效表面面积计，约17mg/cm²至约30mg/cm²的累积氯胺酮渗透；

5)从施用后4小时至12小时，约0.02mg/cm²*h至约0.05mg/cm²*h的平均氯胺酮通量；

6)从施用后12小时至18小时，约0.3mg/cm²*h至约0.6mg/cm²*h的平均氯胺酮通量；

7)从施用后12小时至24小时，约0.3mg/cm²*h至约0.6mg/cm²*h的平均氯胺酮通量；

8)约0.3mg/cm²*h至约0.7mg/cm²*h的稳态氯胺酮通量；

9)从施用后24小时至48小时，约0.35mg/cm²*h至约0.7mg/cm²*h的平均氯胺酮通量；和

10)从施用后48小时至72小时，约0.15mg/cm²*h至约0.3mg/cm²*h的平均氯胺酮通量。

5.权利要求1所述的透皮递送装置，其中氯胺酮的存在量为储库层重量的约15％至约20％，其中当采用人尸体皮肤进行体外试验时，所述透皮递送装置提供了一个或多个下述皮肤通量特征：

1)在施用后12小时，基于有效表面面积计，约0.9mg/cm²至约1.5mg/cm²的累积氯胺酮渗透；

2)在施用后24小时，基于有效表面面积计，约6mg/cm²至约10mg/cm²的累积氯胺酮渗透；

3)在施用后48小时，基于有效表面面积计，约19mg/cm²至约35mg/cm²的累积氯胺酮渗透；

4)在施用后72小时，基于有效表面面积计，约25mg/cm²至约45mg/cm²的累积氯胺酮渗透；

5)从施用后4小时至12小时，约0.1mg/cm²*h至约0.2mg/cm²*h的平均氯胺酮通量；

6)从施用后12小时至18小时，约0.4mg/cm²*h至约0.7mg/cm²*h的平均氯胺酮通量；

7)从施用后12小时至24小时，约0.4mg/cm²*h至约0.7mg/cm²*h的平均氯胺酮通量；

8)约0.4mg/cm²*h至约0.9mg/cm²*h的稳态氯胺酮通量；

9)从施用后24小时至48小时，约0.5mg/cm²*h至约0.9mg/cm²*h的平均氯胺酮通量；和

10)从施用后48小时至72小时，约0.25mg/cm²*h至约0.45mg/cm²*h的平均氯胺酮通量。

6.权利要求1-5任一项所述的透皮递送装置，其中所述有效表面面积为约5cm²至约300cm²。

7.权利要求1-6任一项所述的透皮递送装置，包含控速膜，其中所述控速膜位于储库层和粘合层之间。

8.权利要求1-7任一项所述的透皮递送装置，其中所述粘合层包含压敏粘合剂。

9.权利要求1-8任一项所述的透皮递送装置，其中所述储库层包含渗透促进剂。

10.权利要求1-9任一项所述的透皮递送装置，其中所述储库层包含溶剂。

11.权利要求1-10任一项所述的透皮递送装置，其中所述储库层包含凝胶形成量的凝胶形成剂。

12.权利要求1-11任一项所述的透皮递送装置，还包含选自厌恶剂如辣椒素、阿扑吗啡、地那铵、月桂硫酸钠、烟酸及其组合的滥用阻止剂。

13.权利要求1-12任一项所述的透皮递送装置，其中所述储库层具有约0.15g/cm²至约0.24g/cm²有效表面面积的涂布量。

14.权利要求1-13任一项所述的透皮递送装置，其中所述储库层包含足以历经选自约8小时、约12小时、约18小时、约24小时、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天和约7天的时间段提供约0.1mg/天/cm²至约30mg/天/cm²的氯胺酮的量的氯胺酮。

15.向需要其的人类受治疗者施用氯胺酮的方法，该方法包括向所述人类受治疗者应用权利要求1-14任一项的透皮递送装置。

16.权利要求15所述的方法，其中所述人类受治疗者的特征是患有重症抑郁性障碍，并且所述方法向所述人类受治疗者递送约1mg/天/cm²至约5mg/天/cm²的氯胺酮。

17.权利要求15所述的方法，其中所述人类受治疗者的特征是患有疼痛，并且所述方法向所述人类受治疗者递送约2mg/天/cm²至约10mg/天/cm²的氯胺酮。

18.向需要其的人类受治疗者施用氯胺酮的方法，该方法包括向所述人类受治疗者的皮肤应用透皮递送装置，其中所述透皮递送装置包含背衬层；储库层，包含以储库层重量计约2％至约30％的量的氯胺酮；和粘合层，限定了有效表面面积，其中所述有效表面面积为约5cm²至约200cm²，和其中所述透皮递送装置的应用在所述人类受治疗者中提供了一个或多个下述药物动力学特征：

1)在应用后24小时，血浆氯胺酮浓度为约5ng/ml至约1000ng/ml；

2)在应用后48小时，血浆氯胺酮浓度为约6ng/ml至约1000ng/ml；

3)在应用后72小时，血浆氯胺酮浓度为约3ng/ml至约1000ng/ml；

4)在应用后24小时至48小时的血浆氯胺酮浓度之比C_24h/C_48h为约0.5至约1.5；

5)在应用后24小时和12小时的血浆氯胺酮浓度之比C_24h/C_12h为约3至约20；

6)在应用后18小时和12小时，血浆氯胺酮浓度之比C_18h/C_12h为约3至约20；

7)在应用后12小时和8小时的血浆氯胺酮浓度之比C_12h/C_8h为约2至约10；和

8)在应用后24小时之前，血浆氯胺酮浓度没有达到峰值。

19.权利要求18所述的方法，其中所述储库层包含以储库层重量计约5％至约10％的量的氯胺酮，和其中所述透皮递送装置的应用在所述人类受治疗者中提供了一个或多个下述药物动力学特征：

i.在应用后24小时，血浆氯胺酮浓度为约10ng/ml至约1000ng/ml；

ii.在应用后48小时，血浆氯胺酮浓度为约15ng/ml至约1000ng/ml；

iii.在应用后72小时，血浆氯胺酮浓度为约5ng/ml至约700ng/ml；

iv.在应用后24小时和48小时的血浆氯胺酮浓度之比C_24h/C_48h为约0.5至约1.1；

v.在应用后24小时和12小时的血浆氯胺酮浓度之比C_24h/C_12h为约5至约15；

vi.在应用后18小时和12小时的血浆氯胺酮浓度之比C_18h/C_12h为约5至约15；

vii.在应用后12小时和8小时的血浆氯胺酮浓度之比C_12h/C_8h为约2至约6；和

viii.在应用后24小时之前，血浆氯胺酮浓度没有达到峰值。

20.权利要求18所述的方法，其中所述储库层包含以储库层重量计约5％至约15％的量的氯胺酮，和其中所述透皮递送装置的应用在所述人类受治疗者中提供了一个或多个下述药物动力学特征：

i.在应用后24小时，血浆氯胺酮浓度为约10ng/ml至约1000ng/ml；

ii.在应用后48小时，血浆氯胺酮浓度为约15ng/ml至约1000ng/ml；

iii.在应用后72小时，血浆氯胺酮浓度为约5ng/ml至约1000ng/ml；

iv.在应用后24小时和48小时的血浆氯胺酮浓度之比C_24h/C_48h为约0.5至约1.1；

v.在应用后24小时和12小时的血浆氯胺酮浓度之比C_24h/C_12h为约3至约8；

vi.在应用后18小时和12小时的血浆氯胺酮浓度之比C_18h/C_12h为约3至约8；和

vii.在应用后24小时之前，血浆氯胺酮浓度没有达到峰值。

21.权利要求18-20任一项所述的方法，其中所述人类受治疗者的特征是患有重症抑郁性障碍。

22.权利要求18-20任一项所述的方法，其中所述人类受治疗者的特征是患有疼痛。

23.氯胺酮凝胶制剂，包含约2％至约30％重量的量的氯胺酮、约40％至约75％重量的量的溶剂、约5％至约25％重量的渗透促进剂和凝胶形成量的凝胶形成剂。

24.权利要求23所述的氯胺酮凝胶，其中所述渗透促进剂包含一种或多种选自下述的化合物：亚砜、醇、链烷醇、酯、二元醇和表面活性剂。

25.权利要求23所述的氯胺酮凝胶，其中所述渗透促进剂包含一种或多种选自下述的化合物：二甲亚砜(DMSO)、油醇、油酸油酯、油酸、乙酰丙酸、丙二醇、双丙二醇、乙醇和表面活性剂如吐温80。

26.权利要求23-25任一项所述的氯胺酮凝胶，其中所述渗透促进剂包含下述物质中的一至三种：(a)约0.1％至约15％重量的量的乙酰丙酸；(b)约0.1％至约10％重量的量的油酸；(c)约0.1％至约10％重量的量的油醇；(d)约0.1％至约10％重量的量的DMSO；和(e)约0.1％至约15％重量的量的双丙二醇。

27.权利要求23-26任一项所述的氯胺酮凝胶，特征在于粘度为约15,000cP至约45,000cP。

28.透皮递送装置，包含：

背衬层(例如聚酯如Scotchpak 9736、聚氨酯膜如Scotchpak 9701、聚乙烯膜如CoTran9720)，

储库层，包含权利要求23-27任一项所述的氯胺酮凝胶，

粘合层，限定了有效表面面积，和

剥离衬垫(例如3M的ScotchPak 9744)。

29.权利要求28所述的透皮递送装置，其中所述粘合层被配置成接触人类受治疗者的皮肤，并且储库层位于粘合层和背衬层之间。

30.权利要求28-29任一项所述的透皮递送装置，还包含控速膜，其中所述控速膜位于储库层和粘合层之间。

31.权利要求28-30任一项所述的透皮递送装置，其在室温是储存稳定的。

32.权利要求31所述的透皮递送装置，其中在制备后在25℃储存5个月时，当采用人尸体皮肤进行体外试验时，所述透皮递送装置提供了一个或多个下述皮肤通量特征：

(a)在施用后24小时的累积氯胺酮渗透是相同的透皮递送装置在制备后于25℃储存1周所观察到的累积氯胺酮渗透的约50％至约250％；

(b)在施用后48小时的累积氯胺酮渗透是相同的透皮递送装置在制备后于25℃储存1周所观察到的累积氯胺酮渗透的约60％至约160％；和

(c)在施用后72小时的累积氯胺酮渗透是相同的透皮递送装置在制备后于25℃储存1周所观察到的累积氯胺酮渗透的约75％至约160％。

33.权利要求1-14和28-32任一项所述的透皮递送装置或权利要求23-27任一项所述的氯胺酮凝胶，其不含选自聚乙烯吡咯烷酮-共-乙酸乙烯酯和聚甲基丙烯酸酯的结晶抑制剂。

34.权利要求1-14和28-32任一项所述的透皮递送装置或权利要求23-27任一项所述的氯胺酮凝胶，其不含结晶抑制剂。

35.权利要求1-14和28-34任一项所述的透皮递送装置或权利要求23-27任一项所述的氯胺酮凝胶，其中氯胺酮以基本上纯的S-对映异构体或基本上纯的R-对映异构体的形式存在。

36.权利要求1-14和28-35任一项所述的透皮递送装置或权利要求23-27任一项所述的氯胺酮凝胶，其中氯胺酮以外消旋形式存在。

37.在需要其的受治疗者中治疗重症抑郁性障碍的方法，该方法包括向所述受治疗者应用权利要求1-14和28-36任一项所述的透皮递送装置或权利要求23-27任一项所述的氯胺酮凝胶。

38.在需要其的受治疗者中治疗疼痛的方法，该方法包括向所述受治疗者应用权利要求1-14和28-36任一项所述的透皮递送装置或权利要求23-27任一项所述的氯胺酮凝胶。

39.权利要求37或38所述的方法，其中所述受治疗者为人类受治疗者。

Images