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CN110869027B - 异戊酰螺旋霉素i、ii和/或iii在制备治疗和/或预防肿瘤药物方面的应用和药物 - Google Patents

异戊酰螺旋霉素i、ii和/或iii在制备治疗和/或预防肿瘤药物方面的应用和药物 Download PDF

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Abstract

一种包含异戊酰螺旋霉素I、II和/或III的药物，及其在制备治疗和/或预防肿瘤药物方面的应用。

Description

异戊酰螺旋霉素I、II和/或III在制备治疗和/或预防肿瘤药 物方面的应用和药物
技术领域
本发明属于药物技术领域，具体地说，涉及异戊酰螺旋霉素I、II和/或III在制备治疗和/或预防肿瘤药物方面的应用和药物。
背景技术
肿瘤是一类常见病和多发病，是机体组织细胞在内外各种致瘤因素长期作用下，发生基因突变失去对其生长和分化的正常调控，引起克隆性异常增生和分化所形成的新生物或赘生物。肿瘤分为良性肿瘤和恶性肿瘤，恶性肿瘤又细分为来源于上皮组织的癌、来源于间叶组织的肉瘤和癌肉瘤三类。通常人们所说的“癌症”是泛指所有的恶性肿瘤。
恶性肿瘤是威胁人类健康最主要的恶性疾病之一，是目前全球人口的第一死因，最新数据统计，2007年，全球有约790万人死于各类癌症，占死亡总数的13％，有超过1200万个肿瘤病例被确诊，其中72％以上肿瘤患者和致死病例都发生在不发达国家，且呈不断上升的趋势，2015年，全球肿瘤致死人数增至900万人，预计2030年将超过1200万人；目前，我国每年癌症发病人数约280万，死亡人数超过40万人，位列我国各类疾病致死原因之首，并呈不断上升趋势。随着社会生活节奏加快，竞争压力增大，以及人类的生活方式和环境的改变，肿瘤发病率和死亡人数正逐年增长，已成为现代社会的常见病和高发病，不仅严重影响患者的生活质量，而且给家庭和社会带来沉重的经济和精神负担，也是困扰全球的重大社会问题，癌症的治疗和预防始终是全球范围内最为迫切的问题之一。目前，化学药物治疗是抗击肿瘤的主要手段，虽然有较好的疗效，但是常引起骨髓抑制、免疫功能低下等副反应，使患者难以坚持治疗，并且化疗药物在治疗过程中出现的耐药性已成为目前临床治疗中的难题之一。近年来，全球抗肿瘤药物市场呈快速增长态势，据美国FDA统计数据，全球抗癌药物市场销售总额由2004年的240亿美元，激增至2007年的396亿美元。虽然全球每年都不断有新型抗肿瘤药物问世，但至今人类仍然没有一种有效的手段战胜癌症，同时不断发现新的癌症种类，以及肿瘤抗/耐药性的产生和增强，使得对发现新型有效抗癌药物的需要显得尤为迫切。
可利霉素(Carrimycin)是通过转基因技术将碳霉素产生菌的4”异戊酰基转移酶基团(4”-o-acyl-transferase)克隆至螺旋霉素产生菌中，定向酰化螺旋霉素4”-OH，在4”位加入异戊酰基侧链所形成的以4”位异戊酰基螺旋霉素为主要组分的新型抗生素。
可利霉素是由多种螺旋霉素衍生物组成，主要活性成分异戊酰螺旋霉素(I+II+III)总含量不低于60％，于药学上是一种可接受的药物组合物。中心结构为16元内酯环，与一分子福洛胺糖、一分子碳霉胺糖和一分子碳霉糖连接而成，其主要成分异戊酰螺旋霉素I、II、III与螺旋霉素结构不同之处在于碳霉糖4”位上连接的基团为异戊酰基而不是羟基。该药由沈阳同联等共同申报1.1类新药。
可利霉素主成分的化学结构，如式(1)所示：
其中，当R＝H，R′＝COCH2CH(CH3)2时为异戊酰螺旋霉素Ⅰ；
当R＝COCH3，R′＝COCH2CH(CH3)2时为异戊酰螺旋霉素Ⅱ；
当R＝COCH2CH3，R′＝COCH2CH(CH3)2时为异戊酰螺旋霉素Ⅲ；
可利霉素属于16元大环内酯类抗生素，具有活性基团羧基、烷氧基、环氧基、酮基和醛基以及一对共轭的C＝C，分子量约为884～982。由于具有相似的化学结构，可利霉素与大环内酯类抗生素具有很多共性：易溶于酯类、丙酮、氯仿、醇类等大多数有机溶剂，微溶于石油醚，难溶于水；分子结构中含有两个二甲胺基而呈弱碱性，易溶于酸性水溶液；具有溶解度随温度的升高而降低的“负溶解度”性质。由于可利霉素主要组分异戊酰螺旋霉素4”位碳链较长，亲水性差，其水中溶解度比螺旋霉素及4”-乙酰螺旋霉素小。
可利霉素是一种白色非结晶粉末，略有引湿性，比旋度约为-80.8°，紫外最大吸收波长为231～232nm，本身带有弱荧光发色基团，遇浓硫酸或盐酸呈紫色反应，产生强紫色荧光，在231～232nm处有最大吸光值。
该药具有亲脂性好，组织渗透能力强，口服吸收快，体内维持时间长，有持续的抗生素后效应。根据药效与化学构象的关系，大环内酯类抗生素4”位酰化后，其亲脂性和体内活性提高，体内抗菌活性与临床治疗效果均得到了显著提升，并且抗生素在体内的稳定性随着4”羟基酯的碳链增长而增强，即异戊酰螺旋霉素＞丁酰螺旋霉素＞丙酰螺旋霉素＞乙酰螺旋霉素。
初步体内外药效学试验表明，该药不仅对多数G+菌有较好抗菌活性，对部分G-菌也有一定作用，各项技术指标明显优于阿奇霉素、红霉素、乙酰螺旋霉素、麦迪霉素，尤其对肺炎支原体的抗菌活性最强，对红霉素耐药菌、淋球菌、肺炎球菌、金葡菌、绿脓假单胞菌、流感杆菌、流感嗜血杆菌、脆弱拟杆菌、军团菌、多行杆菌和产气荚膜梭菌也有一定抗菌活性，对临床耐红霉素的金葡球菌仅有极少交叉耐药性。可利霉素将主要用于治疗革兰氏阳性菌感染性疾病，尤其是上呼吸道感染，并可能用于泌尿系统感染等。
本申请人在近期的一项研究中发现，在以人乳腺癌细胞MCF-7及MDA-MB-231，人肝癌细胞HepG2或鼠肝癌细胞H22，人非小细胞肺癌细胞A549、Lewis肺癌细胞、人大细胞肺癌细胞H460及H1299，人肾透明细胞腺癌细胞786-O，人肾细胞腺癌细胞769-P，人胶质瘤细胞U251，人胶质母细胞瘤细胞A172，人组织淋巴瘤细胞U937，人宫颈癌细胞HeLa，人前列腺癌细胞PC3，人胰腺癌细胞PANC-1，人食管癌细胞TE-1，人胃腺癌细胞SGC7901，人结肠癌细胞HT-29，人早幼粒白血病细胞HL-60，人甲状腺癌细胞TPC-1，人膀胱癌细胞T-24对异戊酰螺旋霉素I、II或III进行的体外抗增殖活性评价中发现样品对所测试细胞均显示了良好的抗增殖活性，表明异戊酰螺旋霉素I、II和/或III有望成为治疗肿瘤的新药物，从而完成了本发明。
发明内容
本发明要解决的技术问题在于克服现有技术的不足，提供异戊酰螺旋霉素I、II和/或III在制备治疗和/或预防肿瘤药物方面的应用。
为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
本发明首先提供异戊酰螺旋霉素I、II和/或III在制备治疗和/或预防肿瘤药物方面的应用。
其中，所述的肿瘤包括实体瘤和非实体瘤。
进一步的，所述的实体瘤包括良性实体瘤和恶性实体瘤；所述的非实体瘤为淋巴瘤或白血病。
进一步的，所述的恶性实体瘤为乳腺癌、肝癌、肺癌、肾癌、脑瘤、宫颈癌、前列腺癌、淋巴癌、胰腺癌、食管癌、胃癌、结肠癌、甲状腺癌、膀胱癌或恶性皮肤肿瘤；
优选，所述的脑瘤为胶质瘤或脑膜瘤，所述的胃癌为胃腺癌。
本发明通过试验表明I、II和/或III对于人乳腺癌细胞MCF-7及MDA-MB-231，人肝癌细胞HepG2，人非小细胞肺癌细胞A549，人大细胞肺癌细胞H460及H1299，人肾透明细胞腺癌细胞786-O，人肾细胞腺癌细胞769-P，人组织淋巴瘤细胞U937，人宫颈癌细胞HeLa，人前列腺癌细胞PC3，人胶质瘤细胞U251，人胶质母细胞瘤细胞A172，人胰腺癌细胞PANC-1，人结肠癌细胞HT-29，人食管癌细胞TE-1，人胃腺癌细胞SGC7901，人早幼粒白血病细胞HL-60，人甲状腺癌细胞TPC-1，人膀胱癌细胞T-24均显示了良好的抗增殖活性，从而证实了异戊酰螺旋霉素I、II和/或III可用于这些肿瘤或癌症疾病的治疗。
进一步的，所述的药物为异戊酰螺旋霉素I、II和/或III及其药学上可接受的盐与药学上可接受的辅料制成的各种剂型。
进一步的，所述的药物为异戊酰螺旋霉素I、II和/或III及其药学上可接受的盐和抗肿瘤药物与药学上可接受的辅料制成的各种剂型。
本发明中，可以将异戊酰螺旋霉素I、II和/或III与抗肿瘤药物中的至少一种做成复方制剂。
进一步的，在制成复方制剂时，异戊酰螺旋霉素I、II和/或III与第二活性成分的用量比为1～99：99～1，优选5～95：95～5，更优选10～90：90～10，再优选20～80：80～20。
进一步的，所述的药物为含有异戊酰螺旋霉素I、II和/或III及其药学上可接受的盐的第一药剂和含有抗肿瘤药物的第二药剂的组合。
本发明中，还可以将包括活性成分异戊酰螺旋霉素I、II和/或III的第一药剂与包括化疗、放疗、靶向治疗或免疫治疗药物中的至少一种的第二药剂进行联合用药，在联合用药时，第一药剂与第二药剂的用药顺序不分先后，可以先用第一药剂，也可以先用第二药剂，也可以两个药剂同时使用。
在联合用药时，第一药剂和第二药剂的用量比为1～99：99～1，优选5～95：95～5，更优选10～90：90～10，再优选20～80：80～20。
进一步的，所述的抗肿瘤药物为化疗、放疗、靶向治疗和/或免疫治疗药物。
本发明还提供一种治疗和/或预防肿瘤的药物，其中，所述的药物的活性成分包括异戊酰螺旋霉素I、II和/或III。
进一步的，所述的药物还包括第二活性成分。
进一步的，所述的第二活性成分包括化疗、放疗、靶向治疗或免疫治疗药物中的至少一种。
本发明还提供一种治疗和/或预防肿瘤的组合产品，其中，所述的组合产品包括第一药剂和第二药剂，所述的第一药剂的活性成分为异戊酰螺旋霉素I、II和/或III，所述的第二药剂包括化疗、放疗、靶向治疗或免疫治疗药物中的至少一种。
进一步的，所述的药物或第一药剂为药学上可接受的剂型。
进一步的，所述的药物或第一药剂中异戊酰螺旋霉素I、II和/或III的剂量为5～1500mg；优选50～1000mg；更优选100～400mg。
本发明中，所述的异戊酰螺旋霉素I可按照现有技术的方法分离制备得到，如按照CN101785778A实施例1的方法分离制备得到；所述的异戊酰螺旋霉素II可按照现有技术的方法分离制备得到，如按照CN101785779A实施例1的方法分离制备得到；所述的异戊酰螺旋霉素III可按照现有技术的方法分离制备得到，如按照CN101773510A实施例1的方法分离制备得到。
采用上述技术方案后，本发明与现有技术相比具有以下有益效果：
本发明证明了异戊酰螺旋霉素I、II和/或III具有较好的抗肿瘤作用，尤其对乳腺癌、肝癌、肺癌、淋巴瘤、宫颈癌、前列腺癌、结肠癌或白血病等肿瘤具有较好的疗效，不仅为异戊酰螺旋霉素I、II和/或III在制备治疗或/和预防肿瘤药物方面的应用及其临床推广提供了理论依据，而且具有重要的经济效益和社会效益。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例中的附图，对实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1、异戊酰螺旋霉素I片
规格：200mg/350mg
片芯处方：
包衣液处方：
制备工艺：
片芯的制备：主药和辅料分别过100目筛，将处方量异戊酰螺旋霉素I、微晶纤维素与1/2处方量的羧甲淀粉钠混合均匀，然后加入5％聚维酮K30水溶液制软材，以18目筛制粒，湿颗粒在60℃通风条件下干燥2h；干燥后以18目筛整粒，再加入1/2处方量的处方量羧甲淀粉钠与硬脂酸镁混合均匀后，用直径11mm的浅凹冲模压片，制得片重350mg、硬度6.5kg的含药片芯。
包衣液的配制：称好所需的欧巴代II(白色)在配液容器中加入所需量的水，分次加入，待全部加入后，降低搅拌速度，使蜗旋消失，继续搅拌30min，即得。
薄膜包衣片的制备：将片芯置包衣锅内，确定包衣条件，主机速度为20r/min，进风温度40℃，出风温度30℃，喷雾压力0.02Mpa，喷浆流量为1ml/min进行包衣，恒定后持续喷包1.5h，至片粒表面光滑、色泽均匀，符合薄膜衣检验标准为合格。包衣增重5％左右。
实施例2、异戊酰螺旋霉素I素片(按10000片计算)
处方：
制备工艺：称取适量淀粉，稀释至15％浓度，加热至糊状，制成粘合剂；主料异戊酰螺旋霉素I、辅料淀粉、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁分别过100目筛，按处方量，称取所需主料和辅料；异戊酰螺旋霉素I、淀粉、低取代羟丙基纤维素充分混合均匀后，用15％淀粉浓度的淀粉糊制成软材，14目筛制粒，50-60℃干燥，水份控制在3-5％，14目筛整粒，加羧甲基淀粉钠，硬脂酸镁混合，测定颗粒含量；根据颗粒含量，计算片重，压片(Φ9mm浅凹冲头)，检测片重差异；经检验合格后进行包装。
实施例3、异戊酰螺旋霉素I胶囊剂(按10000粒计算)
处方：
制备工艺：将主料异戊酰螺旋霉素I、辅料药用淀粉按工艺配方量分别称取后，装入混合器充分混合后1.5-2小时；取样检测含量所得数据应和理论数据基本一致(每粒胶囊所装重量约为0.105g)，将经检验合格的药用3号胶囊及混合好的待装原料按全自动胶囊机操作要求，分别填入装料器进行填充，将填充好的胶囊进行差异检验(±10％以内，＜0.3g)，溶出度符合要求，将检验后符合要求的胶囊，放入打光机内加入液体石蜡进行15-20分钟的打光，然后取出进行成品包装盒检验。
实施例4、异戊酰螺旋霉素I干糖浆(按10000袋计算)
处方：
异戊酰螺旋霉素I原粉 1250g
柠檬酸(0.5％) 15g
蔗糖总重-其它原辅料
总重约500g
色素(姜黄素)约1g
制备工艺：异戊酰螺旋霉素I原粉，柠檬酸、蔗糖分别用高速气流粉碎机粉碎成颗粒85％通过300目，15％通过180目，然后将粉碎后的细粉按处方量称取后充分混合1-1.5小时，测其含量，计算装量(理论装量为每袋500mg)，然后将混合物装入袋装机中，装好铝箔纸，按分装机操作要求分装，装量差异在±5％以内，装好后进行检验合格后外包装。
实施例5、异戊酰螺旋霉素I颗粒剂(按10000袋计算)
处方：
制备工艺：异戊酰螺旋霉素I原粉、糖粉、糊精过120目筛，按处方量称取异戊酰螺旋霉素I、糖粉、糊精混合均匀，将混合均匀的上述物料用5％PVP-K30胶浆制成软材，摇摆式颗粒机制粒70℃干燥、整粒，送检合格后分装。
实施例6、异戊酰螺旋霉素I冻干粉针剂
称取异戊酰螺旋霉素I原粉500mg与等摩尔的己二酸混合均匀后溶解于5ml水中，得到淡黄色澄明溶液，pH在4.6-5.6之间。再加入甘露醇40mg作为冻干支撑剂，低温快速冷冻9h后，冷冻干燥，获得淡黄色疏松块状物，使用前用10ml无菌水溶解。
实施例7、异戊酰螺旋霉素II片
规格：200mg/350mg
片芯处方：
包衣液处方：
制备工艺：
片芯的制备：主药和辅料分别过100目筛，将处方量异戊酰螺旋霉素II、微晶纤维素与1/2处方量的羧甲淀粉钠混合均匀，然后加入5％聚维酮K30水溶液制软材，以18目筛制粒，湿颗粒在60℃通风条件下干燥2h；干燥后以18目筛整粒，再加入1/2处方量的处方量羧甲淀粉钠与硬脂酸镁混合均匀后，用直径11mm的浅凹冲模压片，制得片重350mg、硬度6.5kg的含药片芯。
包衣液的配制：称好所需的欧巴代II(白色)在配液容器中加入所需量的水，分次加入，待全部加入后，降低搅拌速度，使蜗旋消失，继续搅拌30min，即得。
薄膜包衣片的制备：将片芯置包衣锅内，确定包衣条件，主机速度为20r/min，进风温度40℃，出风温度30℃，喷雾压力0.02Mpa，喷浆流量为1ml/min进行包衣，恒定后持续喷包1.5h，至片粒表面光滑、色泽均匀，符合薄膜衣检验标准为合格。包衣增重5％左右。
实施例8、异戊酰螺旋霉素II素片(按10000片计算)
处方：
制备工艺：称取适量淀粉，稀释至15％浓度，加热至糊状，制成粘合剂；主料异戊酰螺旋霉素II、辅料淀粉、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁分别过100目筛，按处方量，称取所需主料和辅料；异戊酰螺旋霉素II、淀粉、低取代羟丙基纤维素充分混合均匀后，用15％淀粉浓度的淀粉糊制成软材，14目筛制粒，50-60℃干燥，水份控制在3-5％，14目筛整粒，加羧甲基淀粉钠，硬脂酸镁混合，测定颗粒含量；根据颗粒含量，计算片重，压片(Φ9mm浅凹冲头)，检测片重差异；经检验合格后进行包装。
实施例9、异戊酰螺旋霉素II胶囊剂(按10000粒计算)
处方：
制备工艺：将主料异戊酰螺旋霉素II、辅料药用淀粉按工艺配方量分别称取后，装入混合器充分混合后1.5-2小时；取样检测含量所得数据应和理论数据基本一致(每粒胶囊所装重量约为0.105g)，将经检验合格的药用3号胶囊及混合好的待装原料按全自动胶囊机操作要求，分别填入装料器进行填充，将填充好的胶囊进行差异检验(±10％以内，＜0.3g)，溶出度符合要求，将检验后符合要求的胶囊，放入打光机内加入液体石蜡进行15-20分钟的打光，然后取出进行成品包装盒检验。
实施例10、异戊酰螺旋霉素II干糖浆(按10000袋计算)
处方：
异戊酰螺旋霉素II原粉 1250g
柠檬酸(0.5％) 15g
蔗糖总重-其它原辅料
总重约 500g
色素(姜黄素)约1g
制备工艺：异戊酰螺旋霉素II原粉，柠檬酸、蔗糖分别用高速气流粉碎机粉碎成颗粒85％通过300目，15％通过180目，然后将粉碎后的细粉按处方量称取后充分混合1-1.5小时，测其含量，计算装量(理论装量为每袋500mg)，然后将混合物装入袋装机中，装好铝箔纸，按分装机操作要求分装，装量差异在±5％以内，装好后进行检验合格后外包装。
实施例11、异戊酰螺旋霉素II颗粒剂(按10000袋计算)
处方：
制备工艺：异戊酰螺旋霉素II原粉、糖粉、糊精过120目筛，按处方量称取异戊酰螺旋霉素II、糖粉、糊精混合均匀，将混合均匀的上述物料用5％PVP-K30胶浆制成软材，摇摆式颗粒机制粒70℃干燥、整粒，送检合格后分装。
实施例12、异戊酰螺旋霉素II冻干粉针剂
称取异戊酰螺旋霉素II原粉500mg与等摩尔的己二酸混合均匀后溶解于5ml水中，得到淡黄色澄明溶液，pH在4.6-5.6之间。再加入甘露醇40mg作为冻干支撑剂，低温快速冷冻9h后，冷冻干燥，获得淡黄色疏松块状物，使用前用10ml无菌水溶解。
实施例13、异戊酰螺旋霉素III片
规格：200mg/350mg
片芯处方：
包衣液处方：
制备工艺：
片芯的制备：主药和辅料分别过100目筛，将处方量异戊酰螺旋霉素III、微晶纤维素与1/2处方量的羧甲淀粉钠混合均匀，然后加入5％聚维酮K30水溶液制软材，以18目筛制粒，湿颗粒在60℃通风条件下干燥2h；干燥后以18目筛整粒，再加入1/2处方量的处方量羧甲淀粉钠与硬脂酸镁混合均匀后，用直径11mm的浅凹冲模压片，制得片重350mg、硬度6.5kg的含药片芯。
包衣液的配制：称好所需的欧巴代II(白色)在配液容器中加入所需量的水，分次加入，待全部加入后，降低搅拌速度，使蜗旋消失，继续搅拌30min，即得。
薄膜包衣片的制备：将片芯置包衣锅内，确定包衣条件，主机速度为20r/min，进风温度40℃，出风温度30℃，喷雾压力0.02Mpa，喷浆流量为1ml/min进行包衣，恒定后持续喷包1.5h，至片粒表面光滑、色泽均匀，符合薄膜衣检验标准为合格。包衣增重5％左右。
实施例14、异戊酰螺旋霉素III素片(按10000片计算)
处方：
制备工艺：称取适量淀粉，稀释至15％浓度，加热至糊状，制成粘合剂；主料异戊酰螺旋霉素III、辅料淀粉、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁分别过100目筛，按处方量，称取所需主料和辅料；异戊酰螺旋霉素III、淀粉、低取代羟丙基纤维素充分混合均匀后，用15％淀粉浓度的淀粉糊制成软材，14目筛制粒，50-60℃干燥，水份控制在3-5％，14目筛整粒，加羧甲基淀粉钠，硬脂酸镁混合，测定颗粒含量；根据颗粒含量，计算片重，压片(Φ9mm浅凹冲头)，检测片重差异；经检验合格后进行包装。
实施例15、异戊酰螺旋霉素III胶囊剂(按10000粒计算)
处方：
制备工艺：将主料异戊酰螺旋霉素III、辅料药用淀粉按工艺配方量分别称取后，装入混合器充分混合后1.5-2小时；取样检测含量所得数据应和理论数据基本一致(每粒胶囊所装重量约为0.105g)，将经检验合格的药用3号胶囊及混合好的待装原料按全自动胶囊机操作要求，分别填入装料器进行填充，将填充好的胶囊进行差异检验(±10％以内，＜0.3g)，溶出度符合要求，将检验后符合要求的胶囊，放入打光机内加入液体石蜡进行15-20分钟的打光，然后取出进行成品包装盒检验。
实施例16、异戊酰螺旋霉素III干糖浆(按10000袋计算)
处方：
异戊酰螺旋霉素III原粉 1250g
柠檬酸(0.5％) 15g
蔗糖总重-其它原辅料
总重约 500g
色素(姜黄素)约1g
制备工艺：异戊酰螺旋霉素III原粉，柠檬酸、蔗糖分别用高速气流粉碎机粉碎成颗粒85％通过300目，15％通过180目，然后将粉碎后的细粉按处方量称取后充分混合1-1.5小时，测其含量，计算装量(理论装量为每袋500mg)，然后将混合物装入袋装机中，装好铝箔纸，按分装机操作要求分装，装量差异在±5％以内，装好后进行检验合格后外包装。
实施例17、异戊酰螺旋霉素III颗粒剂(按10000袋计算)
处方：
制备工艺：异戊酰螺旋霉素III原粉、糖粉、糊精过120目筛，按处方量称取异戊酰螺旋霉素III、糖粉、糊精混合均匀，将混合均匀的上述物料用5％PVP-K30胶浆制成软材，摇摆式颗粒机制粒70℃干燥、整粒，送检合格后分装。
实施例18、异戊酰螺旋霉素III冻干粉针剂
称取异戊酰螺旋霉素III原粉500mg与等摩尔的己二酸混合均匀后溶解于5ml水中，得到淡黄色澄明溶液，pH在4.6-5.6之间。再加入甘露醇40mg作为冻干支撑剂，低温快速冷冻9h后，冷冻干燥，获得淡黄色疏松块状物，使用前用10ml无菌水溶解。
试验例1、抗肿瘤活性的生物测定
所测定的目的是评价被测试样品的体外细胞增殖抑制作用或细胞毒活性。
细胞株：
人乳腺癌细胞MCF-7及MDA-MB-231，人肝癌细胞HepG2，人非小细胞肺癌细胞A549，人大细胞肺癌细胞H460及H1299，人肾透明细胞腺癌细胞786-O，人肾细胞腺癌细胞769-P，人胶质瘤细胞U251，人胶质母细胞瘤细胞A172，人组织淋巴瘤细胞U937，人宫颈癌细胞HeLa，人前列腺癌细胞PC3，人胰腺癌细胞PANC-1，人食管癌细胞TE-1，人胃腺癌细胞SGC7901，人结肠癌细胞HT-29，人早幼粒白血病细胞HL-60，人甲状腺癌细胞TPC-1，人膀胱癌细胞T-24。
试剂：
RPMI1640培养液、MEM培养液、DMEM低糖培养液、胎牛血清购于美国Gibco公司，胰蛋白酶、谷氨酰胺、青霉素、链霉素、二甲基亚砜(DMSO)、四甲基偶氮唑(MTT)购于美国Sigma公司。
仪器：
二氧化碳培养箱(Sanyo，Japan)、酶联免疫分析仪(Tecan，Austria)、96孔培养板(Corning，USA)、倒置显微镜(Motic，China)。
操作步骤如下：
贴壁细胞：
MCF-7，MDA-MB-231，HepG2，A549，H460，H1299，786-O，769-P，U251，A172，HeLa，PC3，PANC-1，TE-1，SGC7901，HT-29为贴壁细胞，选用对数生长期的贴壁肿瘤细胞，用胰酶消化后，用含10％胎牛血清的培养基配成4～5×104/ml的细胞悬液，接种在96孔培养板中，每孔100μL，37℃，5％CO2培养24h。实验组更换新的含不同浓度被测样品异戊酰螺旋霉素I、异戊酰螺旋霉素II、异戊酰螺旋霉素III的培养液，对照组则更换含等体积溶剂的培养液，每组设3个平行孔，37℃，5％CO2培养48h。弃去上清液，用PBS小心洗3次，每孔加入100μL新鲜配制的含0.5mg/ml MTT的培养基，37℃继续培养4h。小心弃去上清，并加入150μL DMSO，用微型振荡器混匀10min后，用酶标仪在492nm处测定光密度值。
悬浮细胞：
U937、HL-60为悬浮细胞，选用对数生长期的细胞，用含10％小牛血清的RPMI l640培养基配成2×105/ml的细胞悬液，接种在96孔培养板中，每孔50μL，37℃，5％CO2培养24h。实验组加入含不同浓度被测样品可利霉素的培养液50μL，对照组则加入含等体积溶剂的培养液，每组设3个平行孔，37℃，5％CO2培养48h，每孔加入10μL新鲜配制的含5mg/ml MTT的培养基，37℃继续培养4h。用三联液(SDS 10g，10M HCl 0.1mL，异丁醇5mL，用蒸馏水稀释至100mL)100μL溶解结晶，37℃孵育12h。用酶标仪在492nm处测定光密度值。
结果评定：
按下式计算药物对肿瘤细胞生长的抑制率：
肿瘤细胞生长抑制率(％)＝[A492(阴性对照)－A492(加药组)]/A492(阴性对照)×100％
从中求出样品的半数抑制浓度(IC50)。
结果：
以人乳腺癌细胞MCF-7及MDA-MB-231，人肝癌细胞HepG2，人非小细胞肺癌细胞A549，人大细胞肺癌细胞H460及H1299，人肾透明细胞腺癌细胞786-O，人肾细胞腺癌细胞769-P，人胶质瘤细胞U251，人胶质母细胞瘤细胞A172，人组织淋巴瘤细胞U937，人宫颈癌细胞HeLa，人前列腺癌细胞PC3，人胰腺癌细胞PANC-1，人食管癌细胞TE-1，人胃腺癌细胞SGC-7901，人结肠癌细胞HT-29，人早幼粒白血病细胞HL-60，人甲状腺癌细胞TPC-1，人膀胱癌细胞T-24。
对样品进行的体外抗增殖活性评价结果如下表1、表2和表3：
表1、异戊酰螺旋霉素I对肿瘤细胞的增殖抑制作用
表2、异戊酰螺旋霉素II对肿瘤细胞的增殖抑制作用
表3、异戊酰螺旋霉素III对肿瘤细胞的增殖抑制作用
现有结果显示，样品异戊酰螺旋霉素I、异戊酰螺旋霉素II和异戊酰螺旋霉素III对所测试细胞均显示了良好的抗增殖活性。
试验例2、体内试验
一、异戊酰螺旋霉素I、II和III对大细胞肺癌细胞H460裸鼠模型的抑制作用
小鼠实体瘤模型的建立
取对数生长期的H460细胞，台盼蓝抗染实验示活细胞>95％，胰蛋白酶消化，离心，去上清，用matrigel调细胞浓度至1×107/ml，将细胞接种与裸鼠右腋窝皮下0.2ml/只，并记为接种第1天。待肿瘤长至≥100mm3时，将动物随机分为11组，每组6只：异戊酰螺旋霉素I25、50及100mg/kg 3个剂量组；异戊酰螺旋霉素II 25、50及100mg/kg 3个剂量组；异戊酰螺旋霉素III 25、50及100mg/kg 3个剂量组。各组动物连续灌胃给药30天，给药体积为20ml/kg。停药次日处死小鼠，检测指标。从给药开始到处死裸鼠期间，每隔2天记录肿瘤长径、短径及体重。
瘤体积及相对肿瘤增殖率的计算
每隔2d测量裸鼠体重及移植瘤的长径(a)、短径(b)，按下列公式分别计算肿瘤体积(v)，相对肿瘤体积(RTV)和相对肿瘤增殖率(T/C)，其中V＝a×b2/2；RTV＝V/V0(V0为给药前肿瘤体积，V为处死前肿瘤体积)，T/C(％)＝治疗组RTV/模型对照组RTV×100％。
瘤生长抑制率的计算
小鼠称重后处死，完整剥离肿瘤，去除血污、脂肪等非肿瘤组织称瘤体重量，计算肿瘤生长抑制率。以每组小鼠的平均瘤重作为疗效指标。肿瘤生长抑制率(％)＝(1-治疗组平均瘤重/模型组平均瘤重)×100％。
试验结果表明，与对照组比较，各给药组对肿瘤生长抑制率、肿瘤体积、相对肿瘤体积和相对肿瘤增殖率均有一定程度的抑制作用(表4、表5)。
异戊酰螺旋霉素I低、中、高三个剂量组肿瘤生长抑制率分别为20.70％、46.33％和70.11％；
异戊酰螺旋霉素II低、中、高三个剂量组肿瘤生长抑制率分别为14.22％、34.43％和61.12％；
异戊酰螺旋霉素III低、中、高三个剂量组肿瘤生长抑制率分别为17.41％、23.31％和63.93％；
异戊酰螺旋霉素I、II和III低、中、高三个剂量组肿瘤体积及相对肿瘤体积明显低于模型组(P<0.05)。
异戊酰螺旋霉素I低、中、高三个剂量组相对肿瘤增殖率分别为56.56％、49.00％和31.96％；
异戊酰螺旋霉素II低、中、高三个剂量组相对肿瘤增殖率分别为51.97％、46.49％和37.89％；
异戊酰螺旋霉素III低、中、高三个剂量组相对肿瘤增殖率分别为63.03％、42.54％和35.95％；
异戊酰螺旋霉素I、II和III低、中、高三个剂量组动物体重与模型组相比均无明显变化。
表4、异戊酰螺旋霉素I、II和III对裸鼠人大细胞肺癌H460细胞移植瘤抑制率的影响
*p<0.05与模型组相比，**p<0.01与模型组相比，***p<0.001与模型组相比
表5、异戊酰螺旋霉素I、II和III对裸鼠人大细胞肺癌H460细胞移植瘤瘤体积变化的影响
*p<0.05与模型组相比；**p<0.01与模型组相比，***p<0.001与模型组相比
二、异戊酰螺旋霉素I、II和III对人非小细胞肺癌H1299裸鼠模型的抑制作用
小鼠实体瘤模型的建立
取对数生长期的H1299细胞，台盼蓝抗染实验示活细胞>95％，胰蛋白酶消化，离心，去上清，用matrigel调细胞浓度至1×107/ml，将细胞接种与裸鼠右腋窝皮下0.2ml/只，并记为接种第1天。待肿瘤长至≥100mm3时，将动物随机分为11组，每组6只：异戊酰螺旋霉素I 25、50及100mg/kg 3个剂量组；异戊酰螺旋霉素II 25、50及100mg/kg 3个剂量组；异戊酰螺旋霉素III 25、50及100mg/kg 3个剂量组。各组动物连续灌胃给药30天，给药体积为20ml/kg。停药次日处死小鼠，检测指标。从给药开始到处死裸鼠期间，每隔2天记录肿瘤长径、短径及体重。
瘤体积及相对肿瘤增殖率的计算
每隔2d测量裸鼠体重及移植瘤的长径(a)、短径(b)，按下列公式分别计算肿瘤体积(v)，相对肿瘤体积(RTV)和相对肿瘤增殖率(T/C)，其中V＝a×b2/2；RTV＝V/V0(V0为给药前肿瘤体积，V为处死前肿瘤体积)，T/C(％)＝治疗组RTV/模型对照组RTV×100％。
瘤生长抑制率的计算
小鼠称重后处死，完整剥离肿瘤，去除血污、脂肪等非肿瘤组织称瘤体重量，计算肿瘤生长抑制率。以每组小鼠的平均瘤重作为疗效指标。肿瘤生长抑制率(％)＝(1-治疗组平均瘤重/模型组平均瘤重)×100％。
试验结果表明，与对照组比较，各给药组对肿瘤生长抑制率、肿瘤体积、相对肿瘤体积和相对肿瘤增殖率均有一定程度的抑制作用(表6、表7)。
异戊酰螺旋霉素I低、中、高三个剂量组肿瘤生长抑制率分别为22.11％、43.83％和69.95％；
异戊酰螺旋霉素II低、中、高三个剂量组肿瘤生长抑制率分别为17.32％、44.21％和58.37％；
异戊酰螺旋霉素III低、中、高三个剂量组肿瘤生长抑制率分别为13.11％、49.38％和62.78％；
异戊酰螺旋霉素I、II和III低、中、高三个剂量组肿瘤体积及相对肿瘤体积明显低于模型组(P<0.05)。
异戊酰螺旋霉素I低、中、高三个剂量组相对肿瘤增殖率分别为89.42％、49.81％和27.43％；
异戊酰螺旋霉素II低、中、高三个剂量组相对肿瘤增殖率分别为83.01％、46.94％和36.86％；
异戊酰螺旋霉素III低、中、高三个剂量组相对肿瘤增殖率分别为89.88％、48.11％和32.43％；
异戊酰螺旋霉素I、II和III低、中、高三个剂量组动物体重与模型组相比均无明显变化。
表6、异戊酰螺旋霉素I、II和III对裸鼠人非小细胞肺癌H1299细胞移植瘤抑制率的影响
*p<0.05与模型组相比，**p<0.01与模型组相比，***p<0.001与模型组相比
表7、异戊酰螺旋霉素I、II和III对裸鼠人大细胞肺癌H1299细胞移植瘤瘤体积变化的影响
*p<0.05与模型组相比；**p<0.01与模型组相比，***p<0.001与模型组相比
三、异戊酰螺旋霉素I、II和III对人食管癌裸鼠模型的抑制作用
小鼠实体瘤模型的建立
取对数生长期的TE-1细胞，台盼蓝抗染实验示活细胞>95％，胰蛋白酶消化，离心，去上清，用matrigel调细胞浓度至1×107/ml，将细胞接种与裸鼠右腋窝皮下0.2ml/只，并记为接种第1天。待肿瘤长至≥100mm3时，将动物随机分为11组，每组6只：模型组、环磷酰胺组、异戊酰螺旋霉素I 25、50及100mg/kg 3个剂量组；异戊酰螺旋霉素II 25、50及100mg/kg3个剂量组；异戊酰螺旋霉素III25、50及100mg/kg 3个剂量组。各组动物连续灌胃给药30天，给药体积为20ml/kg。停药次日处死小鼠，检测指标。从给药开始到处死裸鼠期间，每隔2天记录肿瘤长径、短径及体重。
瘤体积及相对肿瘤增殖率的计算
每隔2d测量裸鼠体重及移植瘤的长径(a)、短径(b)，按下列公式分别计算肿瘤体积(v)，相对肿瘤体积(RTV)和相对肿瘤增殖率(T/C)，其中V＝a×b2/2；RTV＝V/V0(V0为给药前肿瘤体积，V为处死前肿瘤体积)，T/C(％)＝治疗组RTV/模型对照组RTV×100％。
瘤生长抑制率的计算
小鼠称重后处死，完整剥离肿瘤，去除血污、脂肪等非肿瘤组织称瘤体重量，计算肿瘤生长抑制率。以每组小鼠的平均瘤重作为疗效指标。肿瘤生长抑制率(％)＝(1-治疗组平均瘤重/模型组平均瘤重)×100％。
试验结果表明，与模型组比较，各给药组对肿瘤生长抑制率、肿瘤体积、相对肿瘤体积和相对肿瘤增殖率均有一定程度的抑制作用(表8、表9)。
异戊酰螺旋霉素I低、中、高三个剂量组肿瘤生长抑制率分别为30.92％、51.01％和69.71％；
异戊酰螺旋霉素II低、中、高三个剂量组肿瘤生长抑制率分别为24.87％、43.78％和72.48％；
异戊酰螺旋霉素III低、中、高三个剂量组肿瘤生长抑制率分别为22.64％、40.17％和65.46％；
异戊酰螺旋霉素I、II和III低、中、高三个剂量组肿瘤体积及相对肿瘤体积明显低于模型(P<0.05)。
异戊酰螺旋霉素I低、中、高三个剂量组相对肿瘤增殖率分别为60.55％、40.70％和20.61％；
异戊酰螺旋霉素II低、中、高三个剂量组相对肿瘤增殖率分别为70.32％、50.51％和36.49％；
异戊酰螺旋霉素III低、中、高三个剂量组相对肿瘤增殖率分别为66.52％、50.71％和30.72％；
异戊酰螺旋霉素I、II和III低、中、高三个剂量组动物体重与模型组相比均无明显变化。
表8、异戊酰螺旋霉素I、II和III对裸鼠人食管癌TE-1细胞移植瘤抑制率的影响
*p<0.05与模型组相比；**p<0.01与模型组相比，***p<0.001与模型组相比
表9、异戊酰螺旋霉素I、II和III对裸鼠人食管癌TE-1细胞移植瘤瘤体积变化的影响
*p<0.05与模型组相比；**p<0.01与模型组相比，***p<0.001与模型组相比
四、异戊酰螺旋霉素I、II和III对人胃腺癌裸鼠模型的抑制作用
小鼠实体瘤模型的建立
取对数生长期的SGC7901细胞，台盼蓝抗染实验示活细胞>95％，胰蛋白酶消化，离心，去上清，用matrigel调细胞浓度至1×107/ml，将细胞接种与裸鼠右腋窝皮下0.2 ml/只，并记为接种第1天。待肿瘤长至≥100 mm3时，将动物随机分为11组，每组6只：模型组、环磷酰胺组、异戊酰螺旋霉素I 25、50及100mg/kg 3个剂量组；异戊酰螺旋霉素II 25、50及100 mg/kg 3个剂量组；异戊酰螺旋霉素III 25、50及100mg/kg 3个剂量组。各组动物连续灌胃给药30天，给药体积为20 ml/kg。停药次日处死小鼠，检测指标。从给药开始到处死裸鼠期间，每隔2天记录肿瘤长径、短径及体重。
瘤体积及相对肿瘤增殖率的计算
每隔2d测量裸鼠体重及移植瘤的长径(a)、短径(b)，按下列公式分别计算肿瘤体积(v)，相对肿瘤体积(RTV)和相对肿瘤增殖率(T/C)，其中V＝a×b2/2；RTV＝V/V0(V0为给药前肿瘤体积，V为处死前肿瘤体积)，T/C(％)＝治疗组RTV/模型对照组RTV×100％。
瘤生长抑制率的计算
小鼠称重后处死，完整剥离肿瘤，去除血污、脂肪等非肿瘤组织称瘤体重量，计算肿瘤生长抑制率。以每组小鼠的平均瘤重作为疗效指标。肿瘤生长抑制率(％)＝(1-治疗组平均瘤重/模型组平均瘤重)×100％。
试验结果表明，与对照组比较，各给药组对肿瘤生长抑制率、肿瘤体积、相对肿瘤体积和相对肿瘤增殖率均有一定程度的抑制作用(表10、表11)。
异戊酰螺旋霉素I低、中、高三个剂量组肿瘤生长抑制率分别为31.56％、53.13％和70.78％；
异戊酰螺旋霉素II低、中、高三个剂量组肿瘤生长抑制率分别为24.44％、41.76％和70.24％；
异戊酰螺旋霉素III低、中、高三个剂量组肿瘤生长抑制率分别为21.68％、41.13％和63.34％；
异戊酰螺旋霉素I、II和III低、中、高三个剂量组肿瘤体积及相对肿瘤体积明显低于模型组(P<0.05)。
异戊酰螺旋霉素I低、中、高三个剂量组相对肿瘤增殖率分别为61.13％、42.67％和20.23％；
异戊酰螺旋霉素II低、中、高三个剂量组相对肿瘤增殖率分别为70.48％、51.42％和36.95％；
异戊酰螺旋霉素III低、中、高三个剂量组相对肿瘤增殖率分别为65.48％、49.44％和30.34％；
异戊酰螺旋霉素I、II和III低、中、高三个剂量组动物体重与模型组相比均无明显变化。
表10、异戊酰螺旋霉素I、II和III对裸鼠人胃腺癌SGC7901细胞移植瘤抑制率的影响
*p<0.05与模型组相比；**p<0.01与模型组相比，***p<0.001与模型组相比
表11、异戊酰螺旋霉素I、II和III对裸鼠人胃腺癌SGC7901细胞移植瘤瘤体积变化的影响
*p<0.05与模型组相比，**p<0.01与模型组相比，***p<0.001与模型组相比
五、异戊酰螺旋霉素I、II和III对人前列腺癌裸鼠模型的抑制作用
小鼠实体瘤模型的建立
取对数生长期的PC3细胞，台盼蓝抗染实验示活细胞>95％，胰蛋白酶消化，离心，去上清，用matrigel调细胞浓度至1×107/ml，将细胞接种与裸鼠右腋窝皮下0.2ml/只，并记为接种第1天。待肿瘤长至≥100mm3时，将动物随机分为11组，每组6只：模型组、环磷酰胺组、异戊酰螺旋霉素I 25、50及100mg/kg 3个剂量组；异戊酰螺旋霉素II 25、50及100mg/kg3个剂量组；异戊酰螺旋霉素III 25、50及100mg/kg 3个剂量组。各组动物连续灌胃给药30天，给药体积为20ml/kg。停药次日处死小鼠，检测指标。从给药开始到处死裸鼠期间，每隔2天记录肿瘤长径、短径及体重。
瘤体积及相对肿瘤增殖率的计算
每隔2d测量裸鼠体重及移植瘤的长径(a)、短径(b)，按下列公式分别计算肿瘤体积(v)，相对肿瘤体积(RTV)和相对肿瘤增殖率(T/C)，其中V＝a×b2/2；RTV＝V/V0(V0为给药前肿瘤体积，V为处死前肿瘤体积)，T/C(％)＝治疗组RTV/模型对照组RTV×100％。
瘤生长抑制率的计算
小鼠称重后处死，完整剥离肿瘤，去除血污、脂肪等非肿瘤组织称瘤体重量，计算肿瘤生长抑制率。以每组小鼠的平均瘤重作为疗效指标。肿瘤生长抑制率(％)＝(1-治疗组平均瘤重/模型组平均瘤重)×100％。
试验结果表明，与对照组比较，各给药组对肿瘤生长抑制率、肿瘤体积、相对肿瘤体积和相对肿瘤增殖率均有一定程度的抑制作用(表12、表13)。
异戊酰螺旋霉素I低、中、高三个剂量组肿瘤生长抑制率分别为33.87％、51.33％和71.01％；
异戊酰螺旋霉素II低、中、高三个剂量组肿瘤生长抑制率分别为23.49％、40.16％和50.44％；
异戊酰螺旋霉素III低、中、高三个剂量组肿瘤生长抑制率分别为25.44％、40.16％和60.37％；
异戊酰螺旋霉素I、II和III低、中、高三个剂量组肿瘤体积及相对肿瘤体积明显低于模型组(P<0.05)。
异戊酰螺旋霉素I低、中、高三个剂量组相对肿瘤增殖率分别为70.43％、49.14％和30.72％；
异戊酰螺旋霉素II低、中、高三个剂量组相对肿瘤增殖率分别为83.04％、60.08％和44.48％；
异戊酰螺旋霉素III低、中、高三个剂量组相对肿瘤增殖率分别为75.75％、55.02％和34.57％；
异戊酰螺旋霉素I、II和III低、中、高三个剂量组动物体重与模型组相比均无明显变化。
表12、异戊酰螺旋霉素I、II和III对裸鼠人前列腺癌PC3细胞移植瘤抑制率的影响
*p<0.05与模型组相比，**p<0.01与模型组相比，***p<0.001与模型组相比
表13、异戊酰螺旋霉素I、II和III对裸鼠人前列腺癌PC3细胞移植瘤瘤体积变化的影响
*p<0.05与模型组相比；**p<0.01与模型组相比，***p<0.001与模型组相比
六、异戊酰螺旋霉素I、II和III对人乳腺癌裸鼠模型的抑制作用
小鼠实体瘤模型的建立
取对数生长期的MCF-7细胞，台盼蓝抗染实验示活细胞>95％，胰蛋白酶消化，离心，去上清，用matrigel调细胞浓度至1×107/ml，将细胞接种与裸鼠右腋窝皮下0.2ml/只，并记为接种第1天。待肿瘤长至≥100mm3时，将动物随机分为11组，每组6只：模型组、环磷酰胺组、异戊酰螺旋霉素I 25、50及100mg/kg 3个剂量组；异戊酰螺旋霉素II 25、50及100mg/kg 3个剂量组；异戊酰螺旋霉素III25、50及100mg/kg3个剂量组。各组动物连续灌胃给药30天，给药体积为20ml/kg。停药次日处死小鼠，检测指标。从给药开始到处死裸鼠期间，每隔2天记录肿瘤长径、短径及体重。
瘤体积及相对肿瘤增殖率的计算
每隔2d测量裸鼠体重及移植瘤的长径(a)、短径(b)，按下列公式分别计算肿瘤体积(v)，相对肿瘤体积(RTV)和相对肿瘤增殖率(T/C)，其中V＝a×b2/2；RTV＝V/V0(V0为给药前肿瘤体积，V为处死前肿瘤体积)，T/C(％)＝治疗组RTV/模型对照组RTV×100％。
瘤生长抑制率的计算
小鼠称重后处死，完整剥离肿瘤，去除血污、脂肪等非肿瘤组织称瘤体重量，计算肿瘤生长抑制率。以每组小鼠的平均瘤重作为疗效指标。肿瘤生长抑制率(％)＝(1-治疗组平均瘤重/模型组平均瘤重)×100％。
试验结果表明，与对照组比较，各给药组对肿瘤生长抑制率、肿瘤体积、相对肿瘤体积和相对肿瘤增殖率均有一定程度的抑制作用(表14、表15)。
异戊酰螺旋霉素I低、中、高三个剂量组肿瘤生长抑制率分别为31.10％、51.72％和70.12％；
异戊酰螺旋霉素II低、中、高三个剂量组肿瘤生长抑制率分别为20.55％、41.72％和56.81％；
异戊酰螺旋霉素III低、中、高三个剂量组肿瘤生长抑制率分别为26.75％、39.08％和61.78％；
异戊酰螺旋霉素I、II和III低、中、高三个剂量组肿瘤体积及相对肿瘤体积明显低于模型组(P<0.05)。
异戊酰螺旋霉素I低、中、高三个剂量组相对肿瘤增殖率分别为71.92％、49.05％和30.80％；
异戊酰螺旋霉素II低、中、高三个剂量组相对肿瘤增殖率分别为79.23％、60.58％和44.44％；
异戊酰螺旋霉素III低、中、高三个剂量组相对肿瘤增殖率分别为75.03％、54.92％和34.91％；
异戊酰螺旋霉素I、II和III低、中、高三个剂量组动物体重与模型组相比均无明显变化。
表14、异戊酰螺旋霉素I、II和III对裸鼠乳腺癌MCF-7细胞移植瘤抑制率的影响
*p<0.05与模型组相比；**p<0.01与模型组相比，***p<0.001与模型组相比
表15、异戊酰螺旋霉素I、II和III对裸鼠人乳腺癌MCF-7细胞移植瘤瘤体积变化的影响
*p<0.05与模型组相比；**p<0.01与模型组相比，***p<0.001与模型组相比
七、异戊酰螺旋霉素I、II和III对人乳腺癌裸鼠模型的抑制作用
小鼠实体瘤模型的建立
取对数生长期的MDA-MB-231细胞，台盼蓝抗染实验示活细胞>95％，胰蛋白酶消化，离心，去上清，用matrigel调细胞浓度至1×107/ml，将细胞接种与裸鼠右腋窝皮下0.2ml/只，并记为接种第1天。待肿瘤长至≥100mm3时，将动物随机分为11组，每组6只：模型组、环磷酰胺组、异戊酰螺旋霉素I 25、50及100mg/kg 3个剂量组；异戊酰螺旋霉素II 25、50及100mg/kg 3个剂量组；异戊酰螺旋霉素III 25、50及100mg/kg 3个剂量组。各组动物连续灌胃给药30天，给药体积为20ml/kg。停药次日处死小鼠，检测指标。从给药开始到处死裸鼠期间，每隔2天记录肿瘤长径、短径及体重。
瘤体积及相对肿瘤增殖率的计算
每隔2d测量裸鼠体重及移植瘤的长径(a)、短径(b)，按下列公式分别计算肿瘤体积(v)，相对肿瘤体积(RTV)和相对肿瘤增殖率(T/C)，其中V＝a×b2/2；RTV＝V/V0(V0为给药前肿瘤体积，V为处死前肿瘤体积)，T/C(％)＝治疗组RTV/模型对照组RTV×100％。
瘤生长抑制率的计算
小鼠称重后处死，完整剥离肿瘤，去除血污、脂肪等非肿瘤组织称瘤体重量，计算肿瘤生长抑制率。以每组小鼠的平均瘤重作为疗效指标。肿瘤生长抑制率(％)＝(1-治疗组平均瘤重/模型组平均瘤重)×100％。
试验结果表明，与对照组比较，各给药组对肿瘤生长抑制率、肿瘤体积、相对肿瘤体积和相对肿瘤增殖率均有一定程度的抑制作用(表16、表17)。
异戊酰旋霉素I低、中、高三个剂量组肿瘤生长抑制率分别为22.84％、55.17％和69.11％；
异戊酰螺旋霉素II低、中、高三个剂量组肿瘤生长抑制率分别为18.17％、29.66％和58.91％；
异戊酰螺旋霉素III低、中、高三个剂量组肿瘤生长抑制率分别为24.35％、21.01％62.93％；
异戊酰螺旋霉素I、II和III低、中、高三个剂量组肿瘤体积及相对肿瘤体积明显低于模型组(P<0.05)。
异戊酰螺旋霉素I低、中、高三个剂量组相对肿瘤增殖率别为69.71％、44.18％和27.74％；
异戊酰螺旋霉素II低、中、高三个剂量组相对肿瘤增殖率分别为80.22％、58.78％和30.89％；
异戊酰螺旋霉素III低、中、高三个剂量组相对肿瘤增殖率分别为68.36％、50.12％和35.27％异戊酰螺旋霉素I、II和III低、中、高三个剂量组动物体重与模型组相比均无明显变化。
表16、异戊酰螺旋霉素I、II和III对裸鼠人乳腺癌MDA-MB-231细胞移植瘤抑制率的影响
*p<0.05与模型组相比；**p<0.01与模型组相比，***p<0.001与模型组相比
表17、异戊酰螺旋霉素I、II和III对裸鼠人乳腺癌MDA-MB-231细胞移植瘤瘤体积变化的影响
*p<0.05与模型组相比；**p<0.01与模型组相比，***p<0.001与模型组相比
八、异戊酰螺旋霉素I、II和III对人胰腺癌裸鼠模型的抑制作用
小鼠实体瘤模型的建立
取对数生长期的PANC-1细胞，台盼蓝抗染实验示活细胞>95％，胰蛋白酶消化，离心，去上清，用matrigel调细胞浓度至1×107/ml，将细胞接种与裸鼠右腋窝皮下0.2ml/只，并记为接种第1天。待肿瘤长至≥100mm3时，将动物随机分为11组，每组6只：模型组、环磷酰胺组、异戊酰螺旋霉素I 25、50及100mg/kg 3个剂量组；异戊酰螺旋霉素II 25、50及100mg/kg 3个剂量组；异戊酰螺旋霉素III 25、50及100mg/kg 3个剂量组。各组动物连续灌胃给药30天，给药体积为20ml/kg。停药次日处死小鼠，检测指标。从给药开始到处死裸鼠期间，每隔2天记录肿瘤长径、短径及体重。
瘤体积及相对肿瘤增殖率的计算
每隔2d测量裸鼠体重及移植瘤的长径(a)、短径(b)，按下列公式分别计算肿瘤体积(v)，相对肿瘤体积(RTV)和相对肿瘤增殖率(T/C)，其中V＝a×b2/2；RTV＝V/V0(V0为给药前肿瘤体积，V为处死前肿瘤体积)，T/C(％)＝治疗组RTV/模型对照组RTV×100％。
瘤生长抑制率的计算
小鼠称重后处死，完整剥离肿瘤，去除血污、脂肪等非肿瘤组织称瘤体重量，计算肿瘤生长抑制率。以每组小鼠的平均瘤重作为疗效指标。肿瘤生长抑制率(％)＝(1-治疗组平均瘤重/模型组平均瘤重)×100％。
试验结果表明，与对照组比较，各给药组对肿瘤生长抑制率、肿瘤体积、相对肿瘤体积和相对肿瘤增殖率均有一定程度的抑制作用(表18、表19)。
异戊酰螺旋霉素I低、中、高三个剂量组肿瘤生长抑制率分别为31.10％、51.72％和70.12％；
异戊酰螺旋霉素II低、中、高三个剂量组肿瘤生长抑制率分别为20.55％、41.72％和56.81％；
异戊酰螺旋霉素III低、中、高三个剂量组肿瘤生长抑制率分别为26.75％、39.08％和61.78％；
异戊酰螺旋霉素I、II和III低、中、高三个剂量组肿瘤体积及相对肿瘤体积明显低于模型组(P<0.05)。
异戊酰螺旋霉素I低、中、高三个剂量组相对肿瘤增殖率分别为71.92％、49.05％和30.80％；
异戊酰螺旋霉素II低、中、高三个剂量组相对肿瘤增殖率分别为79.23％、60.58％和44.44％；
异戊酰螺旋霉素III低、中、高三个剂量组相对肿瘤增殖率分别为75.03％、54.92％和34.91％；
异戊酰螺旋霉素I、II和III低、中、高三个剂量组动物体重与模型组相比均无明显变化。
表18、异戊酰螺旋霉素I、II和III对裸鼠人胰腺癌PANC-1细胞移植瘤抑制率的影响
*p<0.05与模型组相比；**p<0.01与模型组相比，***p<0.001与模型组相比
表19、异戊酰螺旋霉素I、II和III对裸鼠人胰腺癌PANC-1细胞移植瘤瘤体积变化的影响
*p<0.05与模型组相比；**p<0.01与模型组相比，***p<0.001与模型组相比
九、异戊酰螺旋霉素I、II和III对人肝癌裸鼠模型的抑制作用
小鼠实体瘤模型的建立
取对数生长期的HepG-2细胞，台盼蓝抗染实验示活细胞>95％，胰蛋白酶消化，离心，去上清，用matrigel调细胞浓度至1×107/ml，将细胞接种与裸鼠右腋窝皮下0.2ml/只，并记为接种第1天。待肿瘤长至≥100mm3时，将动物随机分为11组，每组6只：模型组、环磷酰胺组、异戊酰螺旋霉素I 25、50及100mg/kg 3个剂量组；异戊酰螺旋霉素II 25、50及100mg/kg 3个剂量组；异戊酰螺旋霉素III 25、50及100mg/kg 3个剂量组。各组动物连续灌胃给药30天，给药体积为20ml/kg。停药次日处死小鼠，检测指标。从给药开始到处死裸鼠期间，每隔2天记录肿瘤长径、短径及体重。
瘤体积及相对肿瘤增殖率的计算
每隔2d测量裸鼠体重及移植瘤的长径(a)、短径(b)，按下列公式分别计算肿瘤体积(v)，相对肿瘤体积(RTV)和相对肿瘤增殖率(T/C)，其中V＝a×b2/2；RTV＝V/V0(V0为给药前肿瘤体积，V为处死前肿瘤体积)，T/C(％)＝治疗组RTV/模型对照组RTV×100％。
瘤生长抑制率的计算
小鼠称重后处死，完整剥离肿瘤，去除血污、脂肪等非肿瘤组织称瘤体重量，计算肿瘤生长抑制率。以每组小鼠的平均瘤重作为疗效指标。肿瘤生长抑制率(％)＝(1-治疗组平均瘤重/模型组平均瘤重)×100％。
试验结果表明，与对照组比较，各给药组对肿瘤生长抑制率、肿瘤体积、相对肿瘤体积和相对肿瘤增殖率均有一定程度的抑制作用(表20、表21)。
异戊酰螺旋霉素I低、中、高三个剂量组肿瘤生长抑制率分别为24.43％、57.93％和68.22％；
异戊酰螺旋霉素II低、中、高三个剂量组肿瘤生长抑制率分别为21.07％、31.43％和61.56％；
异戊酰螺旋霉素III低、中、高三个剂量组肿瘤生长抑制率分别为38.92％、60.54％和63.28％；
异戊酰螺旋霉素I、II和III低、中、高三个剂量组肿瘤体积及相对肿瘤体积明显低于模型组(P<0.05)。
异戊酰螺旋霉素I低、中、高三个剂量组相对肿瘤增殖率分别为65.03％、42.12％和27.49％；
异戊酰螺旋霉素II低、中、高三个剂量组相对肿瘤增殖率分别为81.03％、57.02％和39.31％；
异戊酰螺旋霉素III低、中、高三个剂量组相对肿瘤增殖率分别为64.69％、43.18％和32.71％；
异戊酰螺旋霉素I、II和III低、中、高三个剂量组动物体重与模型组相比均无明显变化。
表20、异戊酰螺旋霉素I、II和III对裸鼠人肝癌HepG-2细胞移植瘤抑制率的影响
*p<0.05与模型组相比；**p<0.01与模型组相比，***p<0.001与模型组相比
表21、异戊酰螺旋霉素I、II和III对裸鼠人肝癌HepG-2细胞移植瘤瘤体积变化的影响
*p<0.05与模型组相比；**p<0.01与模型组相比，***p<0.001与模型组相比
十、异戊酰螺旋霉素I、II和III对人非小细胞肺癌裸鼠模型的抑制作用
小鼠实体瘤模型的建立
取对数生长期的A549细胞，台盼蓝抗染实验示活细胞>95％，胰蛋白酶消化，离心，去上清，用matrigel调细胞浓度至1×107/ml，将细胞接种与裸鼠右腋窝皮下0.2ml/只，并记为接种第1天。待肿瘤长至≥100mm3时，将动物随机分为11组，每组6只：异戊酰螺旋霉素I25、50及100mg/kg 3个剂量组；异戊酰螺旋霉素II 25、50及100mg/kg 3个剂量组；异戊酰螺旋霉素III 25、50及100mg/kg 3个剂量组。各组动物连续灌胃给药30天，给药体积为20ml/kg。停药次日处死小鼠，检测指标。从给药开始到处死裸鼠期间，每隔2天记录肿瘤长径、短径及体重。
瘤体积及相对肿瘤增殖率的计算
每隔2d测量裸鼠体重及移植瘤的长径(a)、短径(b)，按下列公式分别计算肿瘤体积(v)，相对肿瘤体积(RTV)和相对肿瘤增殖率(T/C)，其中V＝a×b2/2；RTV＝V/V0(V0为给药前肿瘤体积，V为处死前肿瘤体积)，T/C(％)＝治疗组RTV/模型对照组RTV×100％。
瘤生长抑制率的计算
小鼠称重后处死，完整剥离肿瘤，去除血污、脂肪等非肿瘤组织称瘤体重量，计算肿瘤生长抑制率。以每组小鼠的平均瘤重作为疗效指标。肿瘤生长抑制率(％)＝(1-治疗组平均瘤重/模型组平均瘤重)×100％。
试验结果表明，与对照组比较，各给药组对肿瘤生长抑制率、肿瘤体积、相对肿瘤体积和相对肿瘤增殖率均有一定程度的抑制作用(表22、表23)。
异戊酰螺旋霉素I低、中、高三个剂量组肿瘤生长抑制率分别为24.00％、58.10％和69.52％；
异戊酰螺旋霉素II低、中、高三个剂量组肿瘤生长抑制率分别为20.73％、31.87％和60.19％；
异戊酰螺旋霉素III低、中、高三个剂量组肿瘤生长抑制率分别为37.99％、55.95％和66.53％；
异戊酰螺旋霉素I、II和III低、中、高三个剂量组肿瘤体积及相对肿瘤体积明显低于模型组(P<0.05)。
异戊酰螺旋霉素I低、中、高三个剂量组相对肿瘤增殖率分别为67.18％、41.93％和28.35％；
异戊酰螺旋霉素II低、中、高三个剂量组相对肿瘤增殖率分别为83.41％、58.75％和39.42％；
异戊酰螺旋霉素III低、中、高三个剂量组相对肿瘤增殖率分别为65.93％、47.25％和33.04％；
异戊酰螺旋霉素I、II和III低、中、高三个剂量组动物体重与模型组相比均无明显变化。
表22、异戊酰螺旋霉素I、II和III对裸鼠人非小细胞肺癌A549细胞移植瘤抑制率的影响
*p<0.05与模型组相比，**p<0.01与模型组相比，***p<0.001与模型组相比
表23、异戊酰螺旋霉素I、II和III对裸鼠人非小细胞肺癌A549细胞移植瘤瘤体积变化的影响
*p<0.05与模型组相比；**p<0.01与模型组相比，***p<0.001与模型组相比
十一、异戊酰螺旋霉素I、II和III对人胶质瘤裸鼠模型的抑制作用
小鼠实体瘤模型的建立
取对数生长期的U251细胞，台盼蓝抗染实验示活细胞>95％，胰蛋白酶消化，离心，去上清，用matrigel调细胞浓度至1×107/ml，将细胞接种与裸鼠右腋窝皮下0.2ml/只，并记为接种第1天。待肿瘤长至≥100mm3时，将动物随机分为11组，每组6只：模型组、环磷酰胺组、异戊酰螺旋霉素I 25、50及100mg/kg 3个剂量组；异戊酰螺旋霉素II 25、50及100mg/kg3个剂量组；异戊酰螺旋霉素III 25、50及100mg/kg 3个剂量组。各组动物连续灌胃给药30天，给药体积为20ml/kg。停药次日处死小鼠，检测指标。从给药开始到处死裸鼠期间，每隔2天记录肿瘤长径、短径及体重。
瘤体积及相对肿瘤增殖率的计算
每隔2d测量裸鼠体重及移植瘤的长径(a)、短径(b)，按下列公式分别计算肿瘤体积(v)，相对肿瘤体积(RTV)和相对肿瘤增殖率(T/C)，其中V＝a×b2/2；RTV＝V/V0(V0为给药前肿瘤体积，V为处死前肿瘤体积)，T/C(％)＝治疗组RTV/模型对照组RTV×100％。
瘤生长抑制率的计算
小鼠称重后处死，完整剥离肿瘤，去除血污、脂肪等非肿瘤组织称瘤体重量，计算肿瘤生长抑制率。以每组小鼠的平均瘤重作为疗效指标。肿瘤生长抑制率(％)＝(1-治疗组平均瘤重/模型组平均瘤重)×100％。
试验结果表明，与对照组比较，各给药组对肿瘤生长抑制率、肿瘤体积、相对肿瘤体积和相对肿瘤增殖率均有一定程度的抑制作用(表24、表25)。
异戊酰螺旋霉素I低、中、高三个剂量组肿瘤生长抑制率分别为30.94％、44.53％和69.21％；
异戊酰螺旋霉素II低、中、高三个剂量组肿瘤生长抑制率分别为10.91％、15.81％和40.26％；
异戊酰螺旋霉素III低、中、高三个剂量组肿瘤生长抑制率分别为15.45％、32.74％和59.56％；
异戊酰螺旋霉素I、II和III低、中、高三个剂量组肿瘤体积及相对肿瘤体积明显低于模型组(P<0.05)。
异戊酰螺旋霉素I低、中、高三个剂量组相对肿瘤增殖率分别为76.40％、44.54％和25.80％；
异戊酰螺旋霉素II低、中、高三个剂量组相对肿瘤增殖率分别为76.14％、51.88％和43.26％；
异戊酰螺旋霉素III低、中、高三个剂量组相对肿瘤增殖率分别为68.16％、54.34％和41.10％；
异戊酰螺旋霉素I、II和III低、中、高三个剂量组动物体重与模型组相比均无明显变化。
表24、异戊酰螺旋霉素I、II和III对裸鼠人胶质瘤细胞U251细胞移植瘤抑制率的影响
*p<0.05与模型组相比；**p<0.01与模型组相比，***p<0.001与模型组相比
表25、异戊酰螺旋霉素I、II和III对裸鼠人胶质瘤细胞U251细胞移植瘤瘤体积变化的影响
*p<0.05与模型组相比；**p<0.01与模型组相比，***p<0.001与模型组相比
十二、异戊酰螺旋霉素I、II和III对人胶质母细胞瘤裸鼠模型的抑制作用
小鼠实体瘤模型的建立
取对数生长期的A172细胞，台盼蓝抗染实验示活细胞>95％，胰蛋白酶消化，离心，去上清，用matrigel调细胞浓度至1×107/ml，将细胞接种与裸鼠右腋窝皮下0.2ml/只，并记为接种第1天。待肿瘤长至≥100mm3时，将动物随机分为11组，每组6只：模型组、替莫唑胺组、异戊酰螺旋霉素I 25、50及100mg/kg 3个剂量组；异戊酰螺旋霉素II 25、50及100mg/kg3个剂量组；异戊酰螺旋霉素III 25、50及100mg/kg 3个剂量组。各组动物连续灌胃给药30天，给药体积为20ml/kg。停药次日处死小鼠，检测指标。从给药开始到处死裸鼠期间，每隔2天记录肿瘤长径、短径及体重。
瘤体积及相对肿瘤增殖率的计算
每隔2d测量裸鼠体重及移植瘤的长径(a)、短径(b)，按下列公式分别计算肿瘤体积(v)，相对肿瘤体积(RTV)和相对肿瘤增殖率(T/C)，其中V＝a×b2/2；RTV＝V/V0(V0为给药前肿瘤体积，V为处死前肿瘤体积)，T/C(％)＝治疗组RTV/模型对照组RTV×100％。
瘤生长抑制率的计算
小鼠称重后处死，完整剥离肿瘤，去除血污、脂肪等非肿瘤组织称瘤体重量，计算肿瘤生长抑制率。以每组小鼠的平均瘤重作为疗效指标。肿瘤生长抑制率(％)＝(1-治疗组平均瘤重/模型组平均瘤重)×100％。
试验结果表明，与对照组比较，各给药组对肿瘤生长抑制率、肿瘤体积、相对肿瘤体积和相对肿瘤增殖率均有一定程度的抑制作用(表26、表27)。
异戊酰螺旋霉素I低、中、高三个剂量组肿瘤生长抑制率分别为30.75％、44.26％和68.79％；
异戊酰螺旋霉素II低、中、高三个剂量组肿瘤生长抑制率分别为10.85％、15.71％和40.01％；
异戊酰螺旋霉素III低、中、高三个剂量组肿瘤生长抑制率分别为15.35％、32.54％和59.19％；
异戊酰螺旋霉素I、II和III低、中、高三个剂量组肿瘤体积及相对肿瘤体积明显低于模型组(P<0.05)。
异戊酰螺旋霉素I低、中、高三个剂量组相对肿瘤增殖率分别为74.49％、43.43％和25.16％；
异戊酰螺旋霉素II低、中、高三个剂量组相对肿瘤增殖率分别为74.24％、50.59％和42.18％；
异戊酰螺旋霉素III低、中、高三个剂量组相对肿瘤增殖率分别为66.45％、52.89％和40.08％；
异戊酰螺旋霉素I、II和III低、中、高三个剂量组动物体重与模型组相比均无明显变化。
表26、异戊酰螺旋霉素I、II和III对裸鼠人胶质母细胞瘤A172细胞移植瘤抑制率的影响
*p<0.05与模型组相比；**p<0.01与模型组相比，***p<0.001与模型组相比
表27、异戊酰螺旋霉素I、II和III对裸鼠人胶质母细胞瘤A172细胞移植瘤瘤体积变化的影响
*p<0.05与模型组相比；**p<0.01与模型组相比，***p<0.001与模型组相比
十三、异戊酰螺旋霉素I、II和III对人淋巴瘤裸鼠模型的抑制作用
小鼠实体瘤模型的建立
取对数生长期的U937细胞，台盼蓝抗染实验示活细胞>95％，胰蛋白酶消化，离心，去上清，用matrigel调细胞浓度至1×107/ml，将细胞接种与裸鼠右腋窝皮下0.2ml/只，并记为接种第1天。待肿瘤长至≥100mm3时，将动物随机分为11组，每组6只：模型组、环磷酰胺组、异戊酰螺旋霉素I 25、50及100mg/kg 3个剂量组；异戊酰螺旋霉素II 25、50及100mg/kg3个剂量组；异戊酰螺旋霉素III 25、50及100mg/kg 3个剂量组。各组动物连续灌胃给药30天，给药体积为20ml/kg。停药次日处死小鼠，检测指标。从给药开始到处死裸鼠期间，每隔2天记录肿瘤长径、短径及体重。
瘤体积及相对肿瘤增殖率的计算
每隔2d测量裸鼠体重及移植瘤的长径(a)、短径(b)，按下列公式分别计算肿瘤体积(v)，相对肿瘤体积(RTV)和相对肿瘤增殖率(T/C)，其中V＝a×b2/2；RTV＝V/V0(V0为给药前肿瘤体积，V为处死前肿瘤体积)，T/C(％)＝治疗组RTV/模型对照组RTV×100％。
瘤生长抑制率的计算
小鼠称重后处死，完整剥离肿瘤，去除血污、脂肪等非肿瘤组织称瘤体重量，计算肿瘤生长抑制率。以每组小鼠的平均瘤重作为疗效指标。肿瘤生长抑制率(％)＝(1-治疗组平均瘤重/模型组平均瘤重)×100％。
试验结果表明，与对照组比较，各给药组对肿瘤生长抑制率、肿瘤体积、相对肿瘤体积和相对肿瘤增殖率均有一定程度的抑制作用(表28、表29)。
异戊酰螺旋霉素I低、中、高三个剂量组肿瘤生长抑制率分别为41.73％、50.73％和65.03％；
异戊酰螺旋霉素II低、中、高三个剂量组肿瘤生长抑制率分别为25.61％、35.44％和43.63％；
异戊酰螺旋霉素III低、中、高三个剂量组肿瘤生长抑制率分别41.19％、53.03％和61.77％；
异戊酰螺旋霉素I、II和III低、中、高三个剂量组肿瘤体积及相对肿瘤体积明显低于模型组(P<0.05)。
异戊酰螺旋霉素I低、中、高三个剂量组相对肿瘤增殖率分别为68.65％、39.74％和35.25％；
异戊酰螺旋霉素II低、中、高三个剂量组相对肿瘤增殖率分别为74.19％、52.10％和46.09％；
异戊酰螺旋霉素III低、中、高三个剂量组相对肿瘤增殖率分别63.36％、49.30％和38.66％；
异戊酰螺旋霉素I、II和III低、中、高三个剂量组动物体重与模型组相比均无明显变化。
表28、异戊酰螺旋霉素I、II和III对裸鼠人淋巴瘤U937细胞移植瘤抑制率的影响
*p<0.05与模型组相比，**p<0.01与模型组相比，***p<0.001与模型组相比
表29、异戊酰螺旋霉素I、II和III对裸鼠人淋巴瘤U937细胞移植瘤瘤体积变化的影响
*p<0.05与模型组相比；**p<0.01与模型组相比，***p<0.001与模型组相比
十四、异戊酰螺旋霉素I、II和III对人宫颈癌裸鼠模型的抑制作用
小鼠实体瘤模型的建立
取对数生长期的HeLa细胞，台盼蓝抗染实验示活细胞>95％，胰蛋白酶消化，离心，去上清，用matrigel调细胞浓度至1×107/ml，将细胞接种与裸鼠右腋窝皮下0.2ml/只，并记为接种第1天。待肿瘤长至≥100mm3时，将动物随机分为11组，每组6只：模型组、环磷酰胺组、异戊酰螺旋霉素I 25、50及100mg/kg 3个剂量组；异戊酰螺旋霉素II 25、50及100mg/kg3个剂量组；异戊酰螺旋霉素III 25、50及100mg/kg 3个剂量组。各组动物连续灌胃给药30天，给药体积为20ml/kg。停药次日处死小鼠，检测指标。从给药开始到处死裸鼠期间，每隔2天记录肿瘤长径、短径及体重。
瘤体积及相对肿瘤增殖率的计算
每隔2d测量裸鼠体重及移植瘤的长径(a)、短径(b)，按下列公式分别计算肿瘤体积(v)，相对肿瘤体积(RTV)和相对肿瘤增殖率(T/C)，其中V＝a×b2/2；RTV＝V/V0(V0为给药前肿瘤体积，V为处死前肿瘤体积)，T/C(％)＝治疗组RTV/模型对照组RTV×100％。
瘤生长抑制率的计算
小鼠称重后处死，完整剥离肿瘤，去除血污、脂肪等非肿瘤组织称瘤体重量，计算肿瘤生长抑制率。以每组小鼠的平均瘤重作为疗效指标。肿瘤生长抑制率(％)＝(1-治疗组平均瘤重/模型组平均瘤重)×100％。
试验结果表明，与对照组比较，各给药组对肿瘤生长抑制率、肿瘤体积、相对肿瘤体积和相对肿瘤增殖率均有一定程度的抑制作用(表30、表31)。
异戊酰螺旋霉素I低、中、高三个剂量组肿瘤生长抑制率分别为46.69％、51.57％和65.55％
异戊酰螺旋霉素II低、中、高三个剂量组肿瘤生长抑制率分别为30.67％、42.90％和43.30％；
异戊酰螺旋霉素III低、中、高三个剂量组肿瘤生长抑制率分别39.33％、52.41％和61.68％；
异戊酰螺旋霉素I、II和III低、中、高三个剂量组肿瘤体积及相对肿瘤体积明显低于模型组(P<0.05)。
异戊酰螺旋霉素I低、中、高三个剂量组相对肿瘤增殖率分别为69.18％、39.57％和30.91％
异戊酰螺旋霉素II低、中、高三个剂量组相对肿瘤增殖率分别为30.67％、42.90％和43.30％；
异戊酰螺旋霉素III低、中、高三个剂量组相对肿瘤增殖率分别39.33％、52.41％和61.68％；
异戊酰螺旋霉素I、II和III低、中、高三个剂量组动物体重与模型组相比均无明显变化。
表30、异戊酰螺旋霉素I、II和III对裸鼠人宫颈癌HeLa细胞移植瘤抑制率的影响
*p<0.05与模型组相比，**p<0.01与模型组相比，***p<0.001与模型组相比
表31、异戊酰螺旋霉素I、II和III对裸鼠人宫颈癌HeLa细胞移植瘤瘤体积变化的影响
*p<0.05与模型组相比；**p<0.01与模型组相比，***p<0.001与模型组相比
十五、异戊酰螺旋霉素I、II和III对人肾透明细胞腺癌裸鼠模型的抑制作用
小鼠实体瘤模型的建立
取对数生长期的786-O细胞，台盼蓝抗染实验示活细胞>95％，胰蛋白酶消化，离心，去上清，用matrigel调细胞浓度至1×107/ml，将细胞接种与裸鼠右腋窝皮下0.2ml/只，并记为接种第1天。待肿瘤长至≥100mm3时，将动物随机分为11组，每组6只：模型组、环磷酰胺组、异戊酰螺旋霉素I 25、50及100mg/kg 3个剂量组；异戊酰螺旋霉素II 25、50及100mg/kg 3个剂量组；异戊酰螺旋霉素III25、50及100mg/kg 3个剂量组。各组动物连续灌胃给药30天，给药体积为20ml/kg。停药次日处死小鼠，检测指标。从给药开始到处死裸鼠期间，每隔2天记录肿瘤长径、短径及体重。
瘤体积及相对肿瘤增殖率的计算
每隔2d测量裸鼠体重及移植瘤的长径(a)、短径(b)，按下列公式分别计算肿瘤体积(v)，相对肿瘤体积(RTV)和相对肿瘤增殖率(T/C)，其中V＝a×b2/2；RTV＝V/V0(V0为给药前肿瘤体积，V为处死前肿瘤体积)，T/C(％)＝治疗组RTV/模型对照组RTV×100％。
瘤生长抑制率的计算
小鼠称重后处死，完整剥离肿瘤，去除血污、脂肪等非肿瘤组织称瘤体重量，计算肿瘤生长抑制率。以每组小鼠的平均瘤重作为疗效指标。肿瘤生长抑制率(％)＝(1-治疗组平均瘤重/模型组平均瘤重)×100％。
试验结果表明，与对照组比较，各给药组对肿瘤生长抑制率、肿瘤体积、相对肿瘤体积和相对肿瘤增殖率均有一定程度的抑制作用(表32、表33)。
异戊酰螺旋霉素I低、中、高三个剂量组肿瘤生长抑制率分别为34.70％、39.22％和64.36％；
异戊酰螺旋霉素II低、中、高三个剂量组肿瘤生长抑制率分别为19.69％、41.09％和60.00％；
异戊酰螺旋霉素III低、中、高三个剂量组肿瘤生长抑制率分别为35.80％、52.14％和62.49％；
异戊酰螺旋霉素I、II和III低、中、高三个剂量组肿瘤体积及相对肿瘤体积明显低于模型组(P<0.05)。
异戊酰螺旋霉素I低、中、高三个剂量组相对肿瘤增殖率分别为37.88％、37.19％和36.89％
异戊酰螺旋霉素II低、中、高三个剂量组相对肿瘤增殖率分别为76.92％、53.61％和35.74％；
异戊酰螺旋霉素III低、中、高三个剂量组相对肿瘤增殖率分别为73.13％、51.33％和34.20％；
异戊酰螺旋霉素I、II和III低、中、高三个剂量组动物体重与模型组相比均无明显变化。
表32、异戊酰螺旋霉素I、II和III对裸鼠人肾透明细胞腺癌786-O细胞移植瘤抑制率的影响
*p<0.05与模型组相比；**p<0.01与模型组相比，***p<0.001与模型组相比
表33、异戊酰螺旋霉素I、II和III对裸鼠人肾透明细胞腺癌786-O细胞移植瘤瘤体积变化的影响
*p<0.05与模型组相比；**p<0.01与模型组相比，***p<0.001与模型组相比
十六、异戊酰螺旋霉素I、II和III对人肾细胞腺癌裸鼠模型的抑制作用
小鼠实体瘤模型的建立
取对数生长期的769-P细胞，台盼蓝抗染实验示活细胞>95％，胰蛋白酶消化，离心，去上清，用matrigel调细胞浓度至1×107/ml，将细胞接种与裸鼠右腋窝皮下0.2ml/只，并记为接种第1天。待肿瘤长至≥100mm3时，将动物随机分为11组，每组6只：模型组、环磷酰胺组、异戊酰螺旋霉素I 25、50及100mg/kg 3个剂量组；异戊酰螺旋霉素II 25、50及100mg/kg 3个剂量组；异戊酰螺旋霉素III 25、50及100mg/kg 3个剂量组。各组动物连续灌胃给药30天，给药体积为20ml/kg。停药次日处死小鼠，检测指标。从给药开始到处死裸鼠期间，每隔2天记录肿瘤长径、短径及体重。
瘤体积及相对肿瘤增殖率的计算
每隔2d测量裸鼠体重及移植瘤的长径(a)、短径(b)，按下列公式分别计算肿瘤体积(v)，相对肿瘤体积(RTV)和相对肿瘤增殖率(T/C)，其中V＝a×b2/2；RTV＝V/V0(V0为给药前肿瘤体积，V为处死前肿瘤体积)，T/C(％)＝治疗组RTV/模型对照组RTV×100％。
瘤生长抑制率的计算
小鼠称重后处死，完整剥离肿瘤，去除血污、脂肪等非肿瘤组织称瘤体重量，计算肿瘤生长抑制率。以每组小鼠的平均瘤重作为疗效指标。肿瘤生长抑制率(％)＝(1-治疗组平均瘤重/模型组平均瘤重)×100％。
试验结果表明，与对照组比较，各给药组对肿瘤生长抑制率、肿瘤体积、相对肿瘤体积和相对肿瘤增殖率均有一定程度的抑制作用(表34、表35)。
异戊酰螺旋霉素I低、中、高三个剂量组肿瘤生长抑制率分别为33.68％、47.33％和68.82％；
异戊酰螺旋霉素II低、中、高三个剂量组肿瘤生长抑制率分别为38.29％、47.61％和61.79％；
异戊酰螺旋霉素III低、中、高三个剂量组肿瘤生长抑制率分别为40.87％、60.50％和64.46％；
异戊酰螺旋霉素I、II和III低、中、高三个剂量组肿瘤体积及相对肿瘤体积明显低于模型组(P<0.05)。
异戊酰螺旋霉素I低、中、高三个剂量组相对肿瘤增殖率分别为75.78％、57.12％和36.88％；
异戊酰螺旋霉素II低、中、高三个剂量组相对肿瘤增殖率分别为68.22％、42.64％和34.76％；
异戊酰螺旋霉素III低、中、高三个剂量组相对肿瘤增殖率分别为61.59％、51.59％和35.55％；
异戊酰螺旋霉素I、II和III低、中、高三个剂量组动物体重与模型组相比均无明显变化。
表34、异戊酰螺旋霉素I、II和III对裸鼠人肾细胞腺癌769-P细胞移植瘤抑制率的影响
*p<0.05与模型组相比，**p<0.01与模型组相比，***p<0.001与模型组相比
表35、异戊酰螺旋霉素I、II和III对裸鼠人肾细胞腺癌769-P细胞移植瘤瘤体积变化的影响
*p<0.05与模型组相比；**p<0.01与模型组相比，***p<0.001与模型组相比
十七、异戊酰螺旋霉素I、II和III对人HT-29裸鼠模型的抑制作用
小鼠实体瘤模型的建立
取对数生长期的HT-29细胞，台盼蓝抗染实验示活细胞>95％，胰蛋白酶消化，离心，去上清，用matrigel调细胞浓度至1×107/ml，将细胞接种与裸鼠右腋窝皮下0.2ml/只，并记为接种第1天。待肿瘤长至≥100mm3时，将动物随机分为11组，每组6只：异戊酰螺旋霉素I 25、50及100mg/kg 3个剂量组；异戊酰螺旋霉素II 25、50及100mg/kg 3个剂量组；异戊酰螺旋霉素III 25、50及100mg/kg 3个剂量组。各组动物连续灌胃给药30天，给药体积为20ml/kg。停药次日处死小鼠，检测指标。从给药开始到处死裸鼠期间，每隔2天记录肿瘤长径、短径及体重。
瘤体积及相对肿瘤增殖率的计算
每隔2d测量裸鼠体重及移植瘤的长径(a)、短径(b)，按下列公式分别计算肿瘤体积(v)，相对肿瘤体积(RTV)和相对肿瘤增殖率(T/C)，其中V＝a×b2/2；RTV＝V/V0(V0为给药前肿瘤体积，V为处死前肿瘤体积)，T/C(％)＝治疗组RTV/模型对照组RTV×100％。
瘤生长抑制率的计算
小鼠称重后处死，完整剥离肿瘤，去除血污、脂肪等非肿瘤组织称瘤体重量，计算肿瘤生长抑制率。以每组小鼠的平均瘤重作为疗效指标。肿瘤生长抑制率(％)＝(1-治疗组平均瘤重/模型组平均瘤重)×100％。
试验结果表明，与对照组比较，各给药组对肿瘤生长抑制率、肿瘤体积、相对肿瘤体积和相对肿瘤增殖率均有一定程度的抑制作用(表36、表37)。
异戊酰螺旋霉素I低、中、高三个剂量组肿瘤生长抑制率分别为16.10％、49.72％和70.14％；
异戊酰螺旋霉素II低、中、高三个剂量组肿瘤生长抑制率分别为16.24％、32.41％和55.74％；
异戊酰螺旋霉素III低、中、高三个剂量组肿瘤生长抑制率分别为19.22％、41.35％和63.19％；
异戊酰螺旋霉素I、II和III低、中、高三个剂量组肿瘤体积及相对肿瘤体积明显低于模型组(P<0.05)。
异戊酰螺旋霉素I低、中、高三个剂量组相对肿瘤增殖率分别为81.60％、49.22％和29.11％；
异戊酰螺旋霉素II低、中、高三个剂量组相对肿瘤增殖率分别为84.18％、79.34％和44.05％；
异戊酰螺旋霉素III低、中、高三个剂量组相对肿瘤增殖率分别为85.54％、53.48％和35.63％；
异戊酰螺旋霉素I、II和III低、中、高三个剂量组动物体重与模型组相比均无明显变化。
表36、异戊酰螺旋霉素I、II和III对裸鼠HT29细胞移植瘤抑制率的影响
*p<0.05与模型组相比，**p<0.01与模型组相比，***p<0.001与模型组相比
表37、异戊酰螺旋霉素I、II和III对裸鼠HT29细胞移植瘤瘤体积变化的影响
*p<0.05与模型组相比；**p<0.01与模型组相比，***p<0.001与模型组相比
十八、异戊酰螺旋霉素I、II和III对人HL-60裸鼠模型的抑制作用
小鼠实体瘤模型的建立
取对数生长期的HL-60细胞，台盼蓝抗染实验示活细胞>95％，胰蛋白酶消化，离心，去上清，用matrigel调细胞浓度至1×107/ml，将细胞接种与裸鼠右腋窝皮下0.2ml/只，并记为接种第1天。待肿瘤长至≥100mm3时，将动物随机分为11组，每组6只：异戊酰螺旋霉素I 25、50及100mg/kg 3个剂量组；异戊酰螺旋霉素II 25、50及100mg/kg 3个剂量组；异戊酰螺旋霉素III 25、50及100mg/kg 3个剂量组。各组动物连续灌胃给药30天，给药体积为20ml/kg。停药次日处死小鼠，检测指标。从给药开始到处死裸鼠期间，每隔2天记录肿瘤长径、短径及体重。
瘤体积及相对肿瘤增殖率的计算
每隔2d测量裸鼠体重及移植瘤的长径(a)、短径(b)，按下列公式分别计算肿瘤体积(v)，相对肿瘤体积(RTV)和相对肿瘤增殖率(T/C)，其中V＝a×b2/2；RTV＝V/V0(V0为给药前肿瘤体积，V为处死前肿瘤体积)，T/C(％)＝治疗组RTV/模型对照组RTV×100％。
瘤生长抑制率的计算
小鼠称重后处死，完整剥离肿瘤，去除血污、脂肪等非肿瘤组织称瘤体重量，计算肿瘤生长抑制率。以每组小鼠的平均瘤重作为疗效指标。肿瘤生长抑制率(％)＝(1-治疗组平均瘤重/模型组平均瘤重)×100％。
试验结果表明，与对照组比较，各给药组对肿瘤生长抑制率、肿瘤体积、相对肿瘤体积和相对肿瘤增殖率均有一定程度的抑制作用(表38、表39)。
异戊酰螺旋霉素I低、中、高三个剂量组肿瘤生长抑制率分别为11.57％、34.78％和64.19％；
异戊酰螺旋霉素II低、中、高三个剂量组肿瘤生长抑制率分别为15.92％、29.48％和51.81％；
异戊酰螺旋霉素III低、中、高三个剂量组肿瘤生长抑制率分别为17.10％、29.92％和55.05％；
异戊酰螺旋霉素I、II和III低、中、高三个剂量组肿瘤体积及相对肿瘤体积明显低于模型组(P<0.05)。
异戊酰螺旋霉素I低、中、高三个剂量组相对肿瘤增殖率分别为84.96％、59.54％和32.70％；
异戊酰螺旋霉素II低、中、高三个剂量组相对肿瘤增殖率分别为75.39％、65.18％和41.36％；
异戊酰螺旋霉素III低、中、高三个剂量组相对肿瘤增殖率分别为76.09％、61.90％和39.87％；
异戊酰螺旋霉素I、II和III低、中、高三个剂量组动物体重与模型组相比均无明显变化。
表38、异戊酰螺旋霉素I、II和III对裸鼠HL60细胞移植瘤抑制率的影响
*p<0.05与模型组相比，**p<0.01与模型组相比，***p<0.001与模型组相比
表39、异戊酰螺旋霉素I、II和III对裸鼠HL60细胞移植瘤瘤体积变化的影响
*p<0.05与模型组相比；**p<0.01与模型组相比，***p<0.001与模型组相比
十九、异戊酰螺旋霉素I、II和III对人甲状腺癌裸鼠模型的抑制作用
小鼠实体瘤模型的建立
取对数生长期的TPC-1细胞，台盼蓝抗染实验示活细胞>95％，胰蛋白酶消化，离心，去上清，用matrigel调细胞浓度至1×107/ml，将细胞接种与裸鼠右腋窝皮下0.2ml/只，并记为接种第1天。待肿瘤长至≥100mm3时，将动物随机分为11组，每组6只：异戊酰螺旋霉素I 25、50及100mg/kg 3个剂量组；异戊酰螺旋霉素II 25、50及100mg/kg 3个剂量组；异戊酰螺旋霉素III 25、50及100mg/kg 3个剂量组。各组动物连续灌胃给药30天，给药体积为20ml/kg。停药次日处死小鼠，检测指标。从给药开始到处死裸鼠期间，每隔2天记录肿瘤长径、短径及体重。
瘤体积及相对肿瘤增殖率的计算
每隔2d测量裸鼠体重及移植瘤的长径(a)、短径(b)，按下列公式分别计算肿瘤体积(v)，相对肿瘤体积(RTV)和相对肿瘤增殖率(T/C)，其中V＝a×b2/2；RTV＝V/V0(V0为给药前肿瘤体积，V为处死前肿瘤体积)，T/C(％)＝治疗组RTV/模型对照组RTV×100％。
瘤生长抑制率的计算
小鼠称重后处死，完整剥离肿瘤，去除血污、脂肪等非肿瘤组织称瘤体重量，计算肿瘤生长抑制率。以每组小鼠的平均瘤重作为疗效指标。肿瘤生长抑制率(％)＝(1-治疗组平均瘤重/模型组平均瘤重)×100％。
试验结果表明，与对照组比较，各给药组对肿瘤生长抑制率、肿瘤体积、相对肿瘤体积和相对肿瘤增殖率均有一定程度的抑制作用(表40、表41。
异戊酰螺旋霉素I低、中、高三个剂量组肿瘤生长抑制率分别为23.88％、57.28％和67.49％；
异戊酰螺旋霉素II低、中、高三个剂量组肿瘤生长抑制率分别为20.91％、31.61％和62.04％；
异戊酰螺旋霉素III低、中、高三个剂量组肿瘤生长抑制率分别为39.06％、60.25％和62.94％；
异戊酰螺旋霉素I、II和III低、中、高三个剂量组肿瘤体积及相对肿瘤体积明显低于模型组(P<0.05)。
异戊酰螺旋霉素I低、中、高三个剂量组相对肿瘤增殖率分别为65.45％、43.43％和28.11％；
异戊酰螺旋霉素II低、中、高三个剂量组相对肿瘤增殖率分别为86.15％、59.08％和38.61％；
异戊酰螺旋霉素III低、中、高三个剂量组相对肿瘤增殖率分别为61.93％、45.01％和34.75％；
异戊酰螺旋霉素I、II和III低、中、高三个剂量组动物体重与模型组相比均无明显变化。
表40、异戊酰螺旋霉素I、II和III对裸鼠人甲状腺癌TPC-1细胞移植瘤抑制率的影响
*p<0.05与模型组相比，**p<0.01与模型组相比，***p<0.001与模型组相比
表41、异戊酰螺旋霉素I、II和III对裸鼠人甲状腺癌TPC-1细胞移植瘤瘤体积变化的影响
*p<0.05与模型组相比；**p<0.01与模型组相比，***p<0.001与模型组相比
二十、异戊酰螺旋霉素I、II和III对人膀胱癌裸鼠模型的抑制作用
小鼠实体瘤模型的建立
取对数生长期的T-24细胞，台盼蓝抗染实验示活细胞>95％，胰蛋白酶消化，离心，去上清，用matrigel调细胞浓度至1×107/ml，将细胞接种与裸鼠右腋窝皮下0.2ml/只，并记为接种第1天。待肿瘤长至≥100mm3时，将动物随机分为11组，每组6只：异戊酰螺旋霉素I25、50及100mg/kg 3个剂量组；异戊酰螺旋霉素II 25、50及100mg/kg 3个剂量组；异戊酰螺旋霉素III 25、50及100mg/kg 3个剂量组。各组动物连续灌胃给药30天，给药体积为20ml/kg。停药次日处死小鼠，检测指标。从给药开始到处死裸鼠期间，每隔2天记录肿瘤长径、短径及体重。
瘤体积及相对肿瘤增殖率的计算
每隔2d测量裸鼠体重及移植瘤的长径(a)、短径(b)，按下列公式分别计算肿瘤体积(v)，相对肿瘤体积(RTV)和相对肿瘤增殖率(T/C)，其中V＝a×b2/2；RTV＝V/V0(V0为给药前肿瘤体积，V为处死前肿瘤体积)，T/C(％)＝治疗组RTV/模型对照组RTV×100％。
瘤生长抑制率的计算
小鼠称重后处死，完整剥离肿瘤，去除血污、脂肪等非肿瘤组织称瘤体重量，计算肿瘤生长抑制率。以每组小鼠的平均瘤重作为疗效指标。肿瘤生长抑制率(％)＝(1-治疗组平均瘤重/模型组平均瘤重)×100％。
试验结果表明，与对照组比较，各给药组对肿瘤生长抑制率、肿瘤体积、相对肿瘤体积和相对肿瘤增殖率均有一定程度的抑制作用(表42、表43)。
异戊酰螺旋霉素I低、中、高三个剂量组肿瘤生长抑制率分别为20.55％、49.20％和65.84％；
异戊酰螺旋霉素II低、中、高三个剂量组肿瘤生长抑制率分别为15.57％、41.99％和59.25％；
异戊酰螺旋霉素III低、中、高三个剂量组肿瘤生长抑制率分别为21.00％、44.84％和61.30％；
异戊酰螺旋霉素I、II和III低、中、高三个剂量组肿瘤体积及相对肿瘤体积明显低于模型组(P<0.05)。
异戊酰螺旋霉素I低、中、高三个剂量组相对肿瘤增殖率分别为77.78％、58.92％和33.95％；
异戊酰螺旋霉素II低、中、高三个剂量组相对肿瘤增殖率分别为81.39％、64.89％和46.70％；
异戊酰螺旋霉素III低、中、高三个剂量组相对肿瘤增殖率分别为80.34％、62.35％和39.39％；
异戊酰螺旋霉素I、II和III低、中、高三个剂量组动物体重与模型组相比均无明显变化。
表42、异戊酰螺旋霉素I、II和III对裸鼠人膀胱癌T-24细胞移植瘤抑制率的影响
*p<0.05与模型组相比，**p<0.01与模型组相比，***p<0.001与模型组相比
表43、异戊酰螺旋霉素I、II和III对裸鼠人膀胱癌T-24细胞移植瘤瘤体积变化的影响
*p<0.05与模型组相比；**p<0.01与模型组相比，***p<0.001与模型组相比
二十一、对小鼠H22肝癌及小鼠Lewis肺癌移植瘤的抑制作用
小鼠实体瘤模型的建立：
取液氮冻存H22细胞株于昆明种小鼠体内复苏，3代后取腹水，置于50ml离心管中，加入10ml 0.9％生理盐水，1000rpm室温离心5min，弃上清。加入10ml 0.9％生理盐水，吹打混匀，计数后用生理盐水稀释至5×106个活细胞/ml。置于冰水中保存，75％乙醇消毒小鼠右腋下皮肤。迅速接种于昆明种小鼠右前肢腋下皮下，每只接种0.2ml。
Lewis肺癌细胞用含l0％胎牛血清的RPMI 1640培养基，于37℃、5％CO2培养箱中培养。取对数生长期的细胞，以0.25％的胰酶消化，收集细胞，离心去上清，用无菌生理盐水洗涤两次，将细胞悬浮于生理盐水中，台盼蓝染色细胞活力测定大于95％，并进行细胞计数。将Lewis细胞浓度调至1×107/mL，置于冰水中保存。75％乙醇消毒小鼠右腋下皮肤，迅速接种于C57BL/6小鼠右腋部皮下注射0.2mL。
动物分组及给药方法
H22肝癌模型中，接种次日，将接种肿瘤的小鼠随机分组，每组10只。包括：模型对照组，阳性药环磷酰胺对照组(CTX,26mg/kg)，异戊酰螺旋霉素I13、26及52mg/kg 3个剂量组；异戊酰螺旋霉素II 13、26及52mg/kg 3个剂量组；异戊酰螺旋霉素III13、26及52mg/kg 3个剂量组。各组动物连续灌胃给药7天，给药体积为20ml/kg。
Lewis肺癌模型中，接种次日，将接种肿瘤的小鼠随机分组，每组10只。包括：模型对照组，阳性药环磷酰胺对照组(CTX,30mg/kg)，异戊酰螺旋霉素I13、26及52mg/kg 3个剂量组；异戊酰螺旋霉素II 13、26及52mg/kg 3个剂量组；异戊酰螺旋霉素III12.5、25及50mg/kg 3个剂量组。各组动物连续灌胃给药15天，给药体积为20ml/kg。
计算抑瘤率：
将荷瘤小鼠于最后一次给药后次日称重后处死，解剖皮下瘤块并称重，分别计算各组的平均瘤重，计算抑瘤率。
抑瘤率＝(1－T/C)×100％
T：给药组平均瘤重；C：空白对照组平均瘤重。
结果：
1.异戊酰螺旋霉素I、II和III对小鼠H22肝癌移植瘤的抑制作用
由表44结果可见，阳性对照药环磷酰胺对昆明种小鼠H22肝癌的抑瘤率为73.03％。异戊酰螺旋霉素I 13、26及52mg/kg 3个剂量组；异戊酰螺旋霉素II 13、26及52mg/kg 3个剂量组；异戊酰螺旋霉素III13、26及52mg/kg 3个剂量组对小鼠H22肝癌的生长均有明显的抑制作用。
阳性药环磷酰胺组与正常对照组相比体重略有下降。可利霉素各给药组动物体重与给药前相比均有所增加，与模型对照组相比无明显区别。
表44、异戊酰螺旋霉素I、II和III对小鼠H22肝癌移植瘤的抑制作用
*p<0.05与模型组相比；**p<0.01与模型组相比；##p<0.05与环磷酰胺组相比
表45、异戊酰螺旋霉素I、II和III对KM小鼠H22细胞移植瘤瘤体积变化的影响
*p<0.05与模型组相比；**p<0.01与模型组相比，***p<0.001与模型组相比
2.异戊酰螺旋霉素I、II和III对小鼠Lewis肺癌移植瘤的抑制作用
由表46结果可见，阳性对照药环磷酰胺对小鼠Lewis肺癌的抑瘤率为76.43％。异戊酰螺旋霉素I13、26及52mg/kg 3个剂量组；异戊酰螺旋霉素II 13、26及52mg/kg 3个剂量组；异戊酰螺旋霉素III13、26及52mg/kg 3个剂量组对小鼠Lewis肺癌的生长均有明显的抑制作用。可利霉素各给药组动物体重与给药前相比均有所增加，且与模型对照组相比无明显区别。
表46、异戊酰螺旋霉素I、II和III对小鼠Lewis肺癌移植瘤的抑制作用
*p<0.05与模型组相比；**p<0.01与模型组相比；##p<0.05与环磷酰胺组相比
表47、异戊酰螺旋霉素I、II和III对KM小鼠H22细胞移植瘤瘤体积变化的影响
*p<0.05与模型组相比；**p<0.01与模型组相比，***p<0.001与模型组相比
二十二、异戊酰螺旋霉素I、II和III对荷瘤小鼠免疫功能的影响
方法
1、对荷瘤小鼠胸腺指数及脾脏指数的影响
荷瘤小鼠处死后，取脾脏及胸腺称重，计算脾脏指数及胸腺指数。
2、对荷瘤小鼠淋巴细胞增殖活性及自然杀伤(NK)细胞活性的影响
2.1脾淋巴细胞的制备
在平皿中放入无血清的RPMI 1640培养液，置于冰上，无菌取脾，用无菌载玻片将脾轻轻磨碎，制成单细胞悬液。用双层无菌纱布过滤，用无血清的RPMI1640培养液洗2次，1500rpm离心5min，去上清液。加入2mL红细胞裂解液，静置2min，加入8mL RPMI 1640培养液，1500rpm离心5min，去上清液，用RPMI 1640培养液洗两次。台盼蓝染色活细胞计数，活细胞>95％。用含体积分数为10％胎牛血清的RPMI1640培养液制成单细胞悬液。
2.2脾淋巴细胞增殖活性测定
取脾细胞悬液，将细胞密度调整为1×107/mL。每只鼠设：A.对照孔：加100μL RPMI1640培养液；B.刀豆蛋白A(ConA)刺激孔：加刀豆蛋白A(ConA)溶液100μL(10mg/L)；C.细菌内毒素(LPS)刺激孔：加细菌内毒素(LPS)溶液100μL(20mg/L)。将上述细胞加入至96孔板中，然后以上各孔均加100μL脾细胞悬液。将培养板移入体积分数为5％CO2、37℃、饱和湿度条件下孵育72h后，各孔加入MTT溶液(5g/L)10μL，同样条件继续孵育4h后终止培养。加入三联液(SDS 10g，10M HCl 0.1mL，异丁醇5mL，用蒸馏水稀释至100mL)100 1，振荡10min，使结晶物充分溶解，570nm处测各孔吸光度(OD)值，并计算淋巴细胞增殖率。淋巴细胞增殖率(％)＝[(T–C)/C]×100％，式中T为刺激孔吸光度值，C为对照孔吸光度值。
2.3自然杀伤(NK)细胞活性测定
取脾细胞悬液，将细胞密度调整为1×107/mL(效应细胞)。制备K562细胞混悬液，细胞密度1×105/mL(靶细胞)。每只鼠设：A.效应细胞：靶细胞孔(数量比为20：1)，加20μL脾细胞悬液和100μL K562细胞悬液；B.效应细胞对照孔，加100μL脾细胞悬液和100μL RPMI1640培养液；C.靶细胞对照孔，加100μL K562细胞悬液和100μL RPMI 1640培养液。将上述细胞加入至96孔板中，将培养板移入体积分数为5％CO2、37℃、饱和湿度条件下孵育22h后，各孔加入MTT溶液(5g/L)10μL，同样条件继续孵育4h后终止培养。加入三联液(SDS 10g，10MHCl 0.1mL，异丁醇5mL，用蒸馏水稀释至100mL)100 1，振荡10min，使结晶物充分溶解，490nm处测各孔吸光度值，并计算NK细胞活性。NK细胞活性(％)＝[TO-(S-E)]/TO×100％，式中TO为靶细胞对照孔吸光度值，S为效应细胞对照孔吸光度值，E为效应细胞吸光度值。
结果
1、对H22肝癌荷瘤小鼠胸腺指数与脾指数的影响
由表48结果可见，阳性对照药环磷酰胺组动物胸腺指数和脾指数与对照组比较有显著下降(P<0.01)。异戊酰螺旋霉素I13、26及52mg/kg 3个剂量组；异戊酰螺旋霉素II 13、26及52mg/kg 3个剂量组；异戊酰螺旋霉素III13、26及52mg/kg 3个剂量组动物胸腺指数与对照组比较无明显变化。
表48、异戊酰螺旋霉素I、II和III对H22肝癌荷瘤小鼠胸腺指数和脾指数(w)的影响(n＝6)
*p<0.05与对照组相比**p<0.01与对照组比
2、对Lewis肺癌荷瘤小鼠胸腺指数与脾指数的影响
由表49结果可见，阳性对照药环磷酰胺组动物脾指数与对照组比较有显著下降(P<0.01)。异戊酰螺旋霉素I13、26及52mg/kg 3个剂量组；异戊酰螺旋霉素II 13、26及52mg/kg 3个剂量组；异戊酰螺旋霉素III13、26及52mg/kg 3个剂量组动物脾指数及胸腺指数与对照组比较无明显变化。
表49、异戊酰螺旋霉素I、II和III对Lewis肺癌荷瘤小鼠胸腺指数和脾指数(w)的影响(n＝6)
**p<0.01与对照组相比；*p<0.05与对照组相比；
3、对Lewis肺癌荷瘤小鼠NK细胞活性的影响
由表50结果可见，阳性对照药环磷酰胺组动物NK细胞活性与对照组比较有显著下降(P<0.05)。异戊酰螺旋霉素I13、26及52mg/kg 3个剂量组；异戊酰螺旋霉素II 13、26及52mg/kg 3个剂量组；异戊酰螺旋霉素III13、26及52mg/kg 3个剂量组动物NK细胞活性与对照组相比有明显增加(P<0.01)。
表50、异戊酰螺旋霉素I、II和III对Lewis肺癌荷瘤NK细胞活性的影响(n＝6)
**p<0.01与对照组相比；*p<0.05与对照组相比；
4、对Lewis肺癌荷瘤小鼠淋巴细胞增殖活性的影响
由表51结果可见，阳性对照药环磷酰胺组动物淋巴细胞活性受到明显抑制(P<0.05)。异戊酰螺旋霉素I13、26及52mg/kg 3个剂量组；异戊酰螺旋霉素II 13、26及52mg/kg3个剂量组；异戊酰螺旋霉素III13、26及52mg/kg 3个剂量组动物淋巴细胞活性与对照组相比有明显增加(P<0.05，P<0.01)。
表51、异戊酰螺旋霉素I、II和III对Lewis肺癌小鼠移植肿瘤淋巴细胞增殖的影响(n＝6)
*p<0.05与对照组相比；**p<0.01与对照组相比；
5、对A549肺癌荷瘤小鼠脾指数的影响
由表52结果可见，阳性对照药环磷酰胺组动物脾指数与对照组比较有显著下降(P<0.01)。异戊酰螺旋霉素I13、26及52mg/kg 3个剂量组；异戊酰螺旋霉素II 13、26及52mg/kg 3个剂量组；异戊酰螺旋霉素III13、26及52mg/kg 3个剂量组动物脾指数与对照组比较无明显变化。
表52、异戊酰螺旋霉素I、II和III对A549肺癌荷瘤小鼠脾指数的影响(n＝6)
*p<0.05与对照组相比
以上所述仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然而并非用以限定本发明，任何熟悉本发明的技术人员在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用上述提示的技术内容作出些许变动或修饰为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明方案的范围内。

Claims (9)

1.异戊酰螺旋霉素I或II或III在制备治疗和/或预防肿瘤药物方面的应用，所述肿瘤为乳腺癌、肝癌、肺癌、肾癌、脑瘤、宫颈癌、前列腺癌、淋巴癌、胰腺癌、食管癌、胃癌、结肠癌、甲状腺癌、膀胱癌、恶性皮肤肿瘤、淋巴瘤或白血病。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的脑瘤为胶质瘤或脑膜瘤，所述的胃癌为胃腺癌。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的药物为异戊酰螺旋霉素I或II或III及其药学上可接受的盐与药学上可接受的辅料制成的各种剂型。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的药物为异戊酰螺旋霉素I或II或III及其药学上可接受的盐和抗肿瘤药物与药学上可接受的辅料制成的各种剂型。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的药物为含有异戊酰螺旋霉素I或II或III及其药学上可接受的盐的第一药剂和含有抗肿瘤药物的第二药剂的组合。
6.根据权利要求4或5所述的应用，其特征在于，所述的抗肿瘤药物为化疗、放疗、靶向治疗和/或免疫治疗药物。
7.根据权利要求1-5任意一项所述的应用，其特征在于，所述的药物中异戊酰螺旋霉素I或II或III的剂量为5～1500mg。
8.根据权利要求1-5任意一项所述的应用，其特征在于，所述的药物中异戊酰螺旋霉素I或II或III的剂量为50～1000mg。
9.根据权利要求1-5任意一项所述的应用，其特征在于，所述的药物中异戊酰螺旋霉素I或II或III的剂量为100～400mg。
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