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CN107286123A - 一种二苯呋喃类化合物的制备方法与应用 - Google Patents

一种二苯呋喃类化合物的制备方法与应用 Download PDF

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CN107286123A CN201710388136.8A CN201710388136A CN107286123A CN 107286123 A CN107286123 A CN 107286123A CN 201710388136 A CN201710388136 A CN 201710388136A CN 107286123 A CN107286123 A CN 107286123A
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Abstract

本发明涉及一种二苯呋喃类化合物的制备方法与应用，属于药物化学技术领域。该化合物的结构如式(I)所示：，式(I)；其制备方法是以右旋地衣酸与六甲基二硅胺烷为底物，在有机溶剂介质中，室温下进行胺化作用合成反应制得，该合成方法原料易得，合成步骤简单快速，产品易于纯化、得率高，成本低廉。该化合物小鼠经口灌胃急性毒性无毒，在有效抗癌剂量下对动物体重增长、脏器发育、血液生化和血常规指标无明显毒性影响，并可显著性增加血清总蛋白和白蛋白水平。本发明化合物具有抗肿瘤作用和与临床抗肿瘤药物联合抗肿瘤作用，可用于制备抗肿瘤化学治疗药物、抗肿瘤药物组合物以及制备辅助抗肿瘤的保健品，具有良好的应用前景。

Description

一种二苯呋喃类化合物的制备方法与应用
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，涉及一种二苯呋喃类化合物的制备方法与应用，该化合物为6-乙酰基-2-(1-氨基-亚乙基)-7,9-二羟基-8,9b-二甲基-9bH-二苯呋喃-1,3-二酮(英文结构名称：6-Acetyl-2-(1-amino-ethylidene)-7,9-dihydroxy-8,9b-dimethyl-9bH-dibenzofuran-1,3-dione)。
背景技术
恶性肿瘤是严重威胁人类健康和生命安全的一个重大疾病，目前已成为人类的主要死因，严重威胁人类健康和生命安全。世界卫生组织国际癌症研究所在Globocan发布的数据显示，2008年全球新发癌症病例为1266.1万例，死亡756.4万例；其中，中国癌症新发病例为281.6万例，死亡195.8万例。2012年全球新增癌症病例数1410万例，死亡820万例，有3260万人带瘤生存；其中，中国2012年的新增癌症病例数为306.5万例(占全球22％)，死亡220.6万例(占全球27％)，带瘤生存患者504.5万例(占全球15％)。2012年与2008年相比，癌症发病人数和死亡例数呈递增趋势，预计2025年全球癌症新发病例数将达到1900万例，2035年将达到2400万例，中国新增癌症病例数和死亡人数均居世界首位。中国卫生部全国肿瘤登记中心公布的《2012中国肿瘤登记年报》数据，我国2012年新发癌症病例为312万例，平均每天新增癌症病例8550例，平均每分钟有6人被确证为恶性肿瘤、死亡5人；其中50岁以上人群占总发病人数80％以上，60岁以上人群的发病率大于1％。陈万青估计，我国2015年癌症新发病例数429.2万例，死亡281.4万例。我国发病率最高的癌症是肺癌、胃癌和肝癌，世界年新增的肺癌病例有1/3、新增的肝癌和食管癌有1/2发生在我国。中国卫生部信息统计中心的资料显示，20世纪70年代恶性肿瘤占我国人民死因的第三位，80年代至90年代初占死因的第二位，自1997年以来，一直占我国人民死因的第一位。资料表明，随着人口老龄化、环境污染加重及生活模式的改变，恶性肿瘤的发病率还在快速上升。
癌症在世界上目前仍是一种难治之症。癌症的化学药物治疗作为全身性治疗措施，在癌症的治疗中占有极重要的地位，也是今后彻底解决癌症治疗问题的希望。
临床上目前使用的癌症化疗药物，大多药物存在毒副作用大、疗效不确定、选择性差、靶向性不强以及癌细胞耐药等许多问题，使癌症化学药物治疗在临床上的应用和效果受到很大限制。因此，开发疗效明确、低毒安全、具有选择性和/或靶向性抗癌作用的化疗药物，是抗癌新药研究的一个重要方向和迫切任务。天然活性化合物在动植物资源中往往含量很低，且资源来源有限，提取分离复杂且成本高昂，是天然活性化合物开发应用的最大障碍。解决天然活性化合物在大规模应用中的原料来源问题主要依靠化合物的化学合成。因此如何克服现有技术的不足是药物化学技术领域亟需解决的问题。
发明内容
本发明的目的是为了解决现有技术的不足，提供一种二苯呋喃类化合物的制备方法与应用。该化合物为6-乙酰基-2-(1-氨基-亚乙基)-7,9-二羟基-8,9b-二甲基-9bH-二苯呋喃-1,3-二酮，其化学合成方法原料易得，合成步骤简单快速，产品易于纯化、得率高，成本低廉。该化合物抗肿瘤作用药效强，毒性低，作用机制清楚，可用于制备抗肿瘤化学治疗药物、抗肿瘤药物组合物以及制备辅助抗肿瘤的保健品。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
一种二苯呋喃类化合物的制备方法，所述的二苯呋喃类化合物的结构式如式(I)所示，式(I)；中文名为：6-乙酰基-2-(1-氨基-亚乙基)-7,9-二羟基-8,9b-二甲基-9bH-二苯呋喃-1,3-二酮；英文名为：6-Acetyl-2-(1-amino-ethylidene)-7,9-dihydroxy-8,9b-dimethyl-9bH-dibenzofuran-1,3-dione；分子式为C18H17NO6，分子量为343；
包括如下步骤：
按照下列反应式，以右旋地衣酸(CAS:7562-61-0)与六甲基二硅胺烷(CAS:999-97-3)为底物，在有机溶剂介质中，室温下进行胺化作用合成反应，制得如式(I)所示的二苯呋喃类化合物；
进一步，优选的是所述的有机溶剂为氯仿、乙酸乙酯、丙酮、甲醇或乙醇。
进一步，优选的是右旋地衣酸与六甲基二硅胺烷的摩尔比为1:1.7-2.1；所用有机溶剂的体积与右旋地衣酸质量比例为5-6:1ml/g。
进一步，优选的是具体步骤如下：将右旋地衣酸加入到有机溶剂中，室温下充分振摇成混悬状态，之后加入六甲基二硅胺烷，继续振摇至肉眼看上去反应液无变化时，静置10h以上，之后，将得到的产物纯化，制得如式(I)所示的二苯呋喃类化合物。
进一步，优选的是所述的将得到的产物纯化的具体步骤是：将反应液过滤或蒸干后，所得到的滤渣或蒸干物采用洗涤或柱层析分离方法进行纯化。
进一步，优选的是所述的洗涤采用的溶剂是氯仿或甲醇；所述的柱层析分离采用的洗脱溶剂为体积比为100:1的乙酸乙酯与丙酮的混合溶剂，或者为纯氯仿。
本发明另外提供上述二苯呋喃类化合物在制备抗肿瘤药物或辅助抗肿瘤保健品中的应用。
进一步，优选的是所述的药物剂型为注射液、片剂、胶囊、软胶囊、口服液、颗粒剂或冲剂。药物中，二苯呋喃类化合物有效量可以占组合物重量的0.1-100％，优选为0.2-95％，更优选为0.5-90％。
所述的辅助抗肿瘤保健品的剂型为：片剂、口服液、胶囊、软胶囊、颗粒剂或冲剂。
进一步，优选的是所述的所述肿瘤为以下人类肿瘤中的任一种：肺癌、人乳腺癌、膀胱癌、鼻咽癌、宫颈癌、肾癌、胃癌、结肠癌、胆管癌、胰腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、白血病、神经胶质瘤、肉瘤、前列腺癌。
本发明还要求保护一种抗肿瘤的药物组合物，其活性成分包括上述的二苯呋喃类化合物，还包括顺铂、紫杉醇、5-氟尿嘧啶和环磷酰胺中的至少一种。
本发明与现有技术相比，其有益效果为：
本发明的式(I)结构化合物6-乙酰基-2-(1-氨基-亚乙基)-7,9-二羟基-8,9b-二甲基-9bH-二苯呋喃-1,3-二酮(6-Acetyl-2-(1-amino-ethylidene)-7,9-dihydroxy-8,9b-dimethyl-9bH-dibenzofuran-1,3-dione)，可以从植物地衣长松萝中提取分离，也可以通过化学反应进行人工化学合成。其化学合成方法原料易得，合成步骤简单快速，产品易于纯化、得率高，成本低廉。
本发明化合物用于制备抗肿瘤化学治疗药物以及制备辅助抗肿瘤的保健品品。6-乙酰基-2-(1-氨基-亚乙基)-7,9-二羟基-8,9b-二甲基-9bH-二苯呋喃-1,3-二酮体外能显著性杀灭和/或抑制人类多种肿瘤细胞，如宣威肺癌细胞XWLC-05、肺癌细胞A-549、肺癌NCI-H460、肺癌NCI-H157、乳腺癌细胞MCF-7、鼻咽癌细胞CNE、膀胱癌细胞T-24、宫颈癌细胞Hela、白血病细胞K-562、肝癌细胞QGY-7703、胆管癌细胞QBC-939、神经胶质瘤细胞U-251、前列腺癌细胞PC-3、肾癌细胞ACHN、胃癌细胞SGC-7901、结肠癌细胞HCT-116、卵巢癌SKOV-3、子宫内膜癌RL-952、胰腺癌PANC-1等。该化合物体内对balb/c裸鼠移植人类肝癌HepG2具有显著性的生长抑制作用。
研究还发现本发明化合物与临床使用的抗肿瘤化疗药物如顺铂、5-氟尿嘧啶、紫杉醇、环磷酰胺具有联合协同/或相加抗肿瘤作用，且本发明二苯呋喃类化合物的体外抗肿瘤作用优于临床常用抗肿瘤药物如顺铂、5-氟尿嘧啶和紫杉醇等。
本发明二苯呋喃类化合物具有细胞靶向性抗癌作用，不同癌细胞株的敏感性有较大差异，人类宣威肺癌细胞XWLC-05、肺癌细胞A-549、肝癌细胞HepG2、乳腺癌细胞MCF-7、膀胱癌细胞T-24等对本发明二苯呋喃类化合物非常敏感。
本发明二苯呋喃类化合物还具有选择性抗肿瘤作用，在同等剂量下对肿瘤细胞的杀灭和/或抑制作用显著性大于对人体正常细胞的杀灭/抑制作用。
本发明二苯呋喃类化合物能显著性促进肿瘤细胞凋亡，影响肿瘤细胞生长周期与分化，调节肿瘤细胞的基因表达，影响肿瘤细胞的代谢和抑制肿瘤细胞的增殖。
本发明二苯呋喃类化合物的小鼠经口急性毒性试验LD50>10g/kg，急性毒性分级为无毒类；本发明二苯呋喃类化合物在有效抗肿瘤剂量下短期重复给药，对小鼠的体重增长、脏器发育、血液生化和血常规指标均无显著性不良影响，还能显著性增加血清总蛋白和白蛋白含量；本发明二苯呋喃类化合物在试验剂量下未显示遗传毒性。
附图说明
图1为二苯呋喃类化合物的质谱图；
图2为二苯呋喃类化合物的核磁氢谱图；
图3为二苯呋喃类化合物的核磁碳谱图和DEPT谱图；
图4为二苯呋喃类化合物对不同人类肿瘤细胞株体外抗肿瘤作用的剂量-效应关系曲线图(横坐标为化合物的剂量)
图5为二苯呋喃类化合物体外抗肿瘤作用的时间-效应、剂量-效应关系曲线图(横坐标为化合物的剂量)
图6为二苯呋喃类化合物对癌细胞和正常细胞的抑制作用(横坐标为化合物的剂量)
图7为紫杉醇对一些癌细胞株体外抗癌作用的剂量-效应关系曲线图(横坐标为化合物的剂量)
图8为裸鼠体内抗癌试验的不同时间点的肿瘤相对体积(RTV)；
图9为裸鼠体内抗癌试验的不同时间点的肿瘤相对增殖率(RPR)；
图10为裸鼠体内抗癌试验结束时的肿瘤重量(TW)；
图11为显著性影响MCF-7细胞mRNA的聚类图；其中GCS175157为溶剂对照组，GCS175163为二苯呋喃类化合物组；
图12为显著性影响MCF-7细胞ncRNA的聚类图；其中GCS175157为溶剂对照组，GCS175163为二苯呋喃类化合物组；
图13为通过pathways in cancer显著性影响的癌症；
图14为短期重复剂量给药试验各时间点小鼠体重；
图15为短期重复剂量给药试验结束时小鼠各脏器系数。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的详细描述。
本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过购买获得的常规产品。
除非另有说明，本文中所用的术语具有如下含义：
本申请中所述的“化学合成”系指本发明二苯呋喃类化合物可以采用其它化学底物作为原料，以化学反应形式进行人工合成生产。
本申请中所述的“药物剂型”系指本发明二苯呋喃类化合物以不同的“药物可接受的载体”制成不同的药物制剂。
本申请中所述的“药物组合物”系指本发明二苯呋喃类化合物，与通常被本领域所接受的将生物活性化合物输送至诸如人类等哺乳动物的介质共同使用所形成的制剂。这样的介质包括所有药物可接受的载体。
本申请中所述的“药物可接受的载体”意指包括但不限于已经被美国食品与药品管理局(FDA)认可的、可用于人类或动物的任何佐剂、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、香味增强剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗压剂、崩解剂、溶剂或乳化剂等对组成药物组合物无副作用的各种形式的载体。
术语“治疗”意为将本发明二苯呋喃类化合物或制剂进行给药以预防、改善或消除疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，且包括：
(i)预防疾病或疾病状态在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病状态，但尚未被诊断为已患有该疾病状态时；
(ii)抑制疾病或疾病状态，即遏制其发展；
(iii)缓解疾病或疾病状态，即使该疾病或疾病状态消退。
“辅助抗肿瘤保健品”是指在肿瘤病人的治疗过程中，用于肿瘤病人的辅助治疗，可能对肿瘤病人的治疗具有增敏、增效作用，但不以治疗为目的保健品。
实施例1
本发明二苯呋喃类化合物：6-乙酰基-2-(1-氨基-亚乙基)-7,9-二羟基-8,9b-二甲基-9bH-二苯呋喃-1,3-二酮(6-Acetyl-2-(1-amino-ethylidene)-7,9-dihydroxy-8,9b-dimethyl-9bH-dibenzofuran-1,3-dione)的化学合成及结构鉴定。
采用右旋地衣酸(CAS:7562-61-0，(+)-Usnic Acid)与六甲基二硅胺烷(CAS:999-97-3，C6H19NSi2或(Me3Si)2NH)为底物在不同的溶剂介质中进行化学合成。结果显示，以氯仿或乙酸乙酯为溶剂介质为最佳，产品得率大、易纯化、纯度高、工艺简单。在甲醇、乙醇介质中的产品得率较低，在丙酮介质中会形成多个杂质副产物，不能在石油醚和油脂类介质中进行合成反应。右旋地衣酸与六甲基二硅胺烷的摩尔比优选为1:1.7-2.1；溶剂(ml)与右旋地衣酸(g)的用量优选比例为5-6:1；在室温下反应。具体合成步骤如下：
1.1取100g纯度为98％的右旋地衣酸于1000ml的反应瓶中，加入500-600ml氯仿，充分振摇成混悬状态，然后加入80ml分析纯六甲基二硅胺烷(摩尔比为1:1.7)，用力振摇约5分钟，溶液出现大量奶黄色粉状悬浮物，反应液产热并产生气泡。待反应液冷却后，室温静置18小时以上。将反应液以滤纸过滤，奶黄色粉状滤渣再以300-500ml分析纯氯仿滴加淋洗。将奶黄色粉状滤渣放阴凉干燥通风处自然干燥，挥发残存溶剂后研磨成粉末状，即得到本发明二苯呋喃类化合物6-乙酰基-2-(1-氨基-亚乙基)-7,9-二羟基-8,9b-二甲基-9bH-二苯呋喃-1,3-二酮(6-Acetyl-2-(1-amino-ethylidene)-7,9-dihydroxy-8,9b-dimethyl-9bH-dibenzofuran-1,3-dione)。产品得率大于92％，纯度大于99.5％。
1.2取100g纯度为98％的右旋地衣酸于1000ml的反应瓶中，加入500-600ml分析纯乙酸乙酯，充分振摇成混悬状态，然后加入80ml分析纯六甲基二硅胺烷(摩尔比为1:1.7)，充分振摇，溶液变为清亮，室温静置10-20小时后过滤。将滤液旋蒸挥发去溶剂，得到奶黄色的粉状物。将奶黄色粉状物再以200ml分析纯氯仿混悬后滤纸过滤，以300ml分析纯氯仿滴加淋洗进行纯化。将奶黄色粉状滤渣放阴凉干燥通风处自然干燥，挥发残存溶剂后研磨成粉末状。得到本发明二苯呋喃类化合物6-乙酰基-2-(1-氨基-亚乙基)-7,9-二羟基-8,9b-二甲基-9bH-二苯呋喃-1,3-二酮。产品得率大于94％，纯度大于99.5％。
1.3取100g纯度为98％的右旋地衣酸于1000ml的反应瓶中，加入500-600ml分析纯甲醇，充分振摇成混悬状态，然后加入100ml分析纯六甲基二硅胺烷(摩尔比为1:2.1)，充分振摇，见产生大量气泡，溶液中出现絮状沉淀和白色粉状沉淀。反应液放室温静置24-48h后旋蒸挥发溶剂，产物以硅胶柱层析分离，洗脱液为乙酸乙酯：丙酮＝100:1(体积比)，可得到合成产物式(I)化合物6-乙酰基-2-(1-氨基-亚乙基)-7,9-二羟基-8,9b-二甲基-9bH-二苯呋喃-1,3-二酮。产品得率约60％，纯度大于99％。
1.4取100g纯度为98％的右旋地衣酸于1000ml的反应瓶中，加入500-600ml分析纯甲醇，充分振摇成混悬状态，然后加入100ml分析纯六甲基二硅胺烷(摩尔比为1:2.1)，充分振摇，见产生大量气泡，溶液中出现絮状沉淀和白色粉状沉淀。反应液放室温静置24-48h后旋蒸挥发溶剂，产物以硅胶柱层析分离，洗脱液为纯氯仿，可得到合成产物式(I)化合物6-乙酰基-2-(1-氨基-亚乙基)-7,9-二羟基-8,9b-二甲基-9bH-二苯呋喃-1,3-二酮。产品得率约60％，纯度大于99％。
1.5取100g纯度为98％的右旋地衣酸于1000ml的反应瓶中，加入500-600ml无水酒精，充分振摇成混悬状态，然后加入100ml分析纯六甲基二硅胺烷(摩尔比为1:2.1)，充分振摇，溶液出现少量絮状沉淀。反应液放室温静置24-48h后旋蒸挥发溶剂，产物以硅胶柱层析分离，洗脱液为乙酸乙酯：丙酮＝100:1(体积比)，得到合成产物式(I)化合物6-乙酰基-2-(1-氨基-亚乙基)-7,9-二羟基-8,9b-二甲基-9bH-二苯呋喃-1,3-二酮。产品得率约60％，纯度大于99％。
1.6取100g纯度为98％的右旋地衣酸于1000ml的反应瓶中，加入500-600ml无水酒精，充分振摇成混悬状态，然后加入100ml分析纯六甲基二硅胺烷(摩尔比为1:2.1)，充分振摇，溶液出现少量絮状沉淀。反应液放室温静置24-48h后旋蒸挥发溶剂，产物以硅胶柱层析分离，洗脱液为纯氯仿，得到合成产物式(I)化合物6-乙酰基-2-(1-氨基-亚乙基)-7,9-二羟基-8,9b-二甲基-9bH-二苯呋喃-1,3-二酮。产品得率约60％，纯度大于99％。
1.7取100g纯度为98％的右旋地衣酸于1000ml的反应瓶中，加入500-600ml分析纯丙酮，充分振摇成混悬状态，然后加入90ml分析纯六甲基二硅胺烷(摩尔比为1:1.9)，充分振摇，见产生大量气泡并大量产热，反应液上层呈清亮状态，底部出现少量絮状沉淀。反应液放室温静置，溶液由黄色逐渐变为深红褐色，并出现颗粒状沉淀。72h后旋蒸挥发溶剂，产物以甲醇混悬后过滤，并以300-500ml分析纯甲醇淋洗。得到的黄色颗粒状晶体，即为合成产物式(I)化合物6-乙酰基-2-(1-氨基-亚乙基)-7,9-二羟基-8,9b-二甲基-9bH-二苯呋喃-1,3-二酮。产品得率约50％，纯度大于95％。
2.结构鉴定
化合物6-乙酰基-2-(1-氨基-亚乙基)-7,9-二羟基-8,9b-二甲基-9bH-二苯呋喃-1,3-二酮的质谱图(如图1所示)；
化合物6-乙酰基-2-(1-氨基-亚乙基)-7,9-二羟基-8,9b-二甲基-9bH-二苯呋喃-1,3-二酮的核磁氢谱图(如图2所示)；
化合物6-乙酰基-2-(1-氨基-亚乙基)-7,9-二羟基-8,9b-二甲基-9bH-二苯呋喃-1,3-二酮的核磁碳谱图和DEPT谱图(如图3所示)。
ESI(+)MS:344(M+H)+,366(M+Na)+，382(M+K)+，709(2M+Na)+
1H-NMR(CDCL3,500MHZ)δH:5.83(s,H-4),13.36(s,H-7),11.76(s,H-9),1.70(3H,s,H-10),2.62(3H,s,H-12),2.09(3H,s,H-13),2.63(3H,s,H-15),6.45(s,NH2-b),12.29(s,NH2-a)。13C-NMR(CDCL3,125MHZ)δC:198.81(C-1),102.23(C-2),190.66(C-3),102.52(C-4),174.77(C-4a),155.74(C-5a),101.41(C-6),163.56(C-7),108.19(C-8),158.16(C-9),104.87(C-9a),57.28(c-9b),31.78(C-10),174.29(C-11),26.6(C-12),7.51(C-13),200.72(C-14),31.33(C-15)。
实施例2：式(I)所示化合物6-乙酰基-2-(1-氨基-亚乙基)-7,9-二羟基-8,9b-二甲基-9bH-二苯呋喃-1,3-二酮(6-Acetyl-2-(1-amino-ethylidene)-7,9-dihydroxy-8,9b-dimethyl-9bH-dibenzofuran-1,3-dione)的抗肿瘤作用、联合抗肿瘤作用、毒理学安全性和抗肿瘤作用机理的生物学实验结果
下面通过部分具体实验例证来说明本发明的式(I)化合物6-乙酰基-2-(1-氨基-亚乙基)-7,9-二羟基-8,9b-二甲基-9bH-二苯呋喃-1,3-二酮具有显著性、选择性、细胞靶向性抗肿瘤作用，以及与临床抗肿瘤药物的联合抗肿瘤作用、抗肿瘤作用优于临床抗肿瘤药物、其毒理学安全性和抗肿瘤作用机理。
1.本发明二苯呋喃类化合物体外抑制和杀灭人类癌细胞作用：
体外抗肿瘤试验方法：本发明二苯呋喃类化合物以分析纯DMSO溶解，配制浓度为0、0.25、0.50、1.0、2.0、4.0mg/ml。采用常规体外肿瘤细胞培养试验方法，收集培养的对数生长期人类癌细胞，以DMEM/F12完全培养液混悬后接种于96孔板，每孔加入200μl细胞悬液(不同癌细胞株的细胞密度不一，大部分癌细胞密度为每孔7×103个细胞)，每浓度、每测定时间点做8个平行复孔。接种细胞后的培养板放37℃、5％CO2培养箱培养，24小时后采用MTT法测定1个96孔板的OD值作为加药的0小时值；吸去其余培养板的培养液，然后按设计分别加入含有相应浓度的本发明二苯呋喃类化合物的培养液200μl(每ml培养液加入配制的本发明二苯呋喃类化合物1μl，最终的试验浓度为0.25、0.50、1.0、2.0、4.0μg/ml)。同时设DMSO溶剂对照和抗癌药物阳性对照(顺铂，PBS溶解，使用浓度3μM)，每浓度及对照组做3组平行。细胞在加药后放37℃、5％CO2培养箱继续培养，于加药后24h、48h、72h，分别取一组细胞，采用MTT法测定每孔的OD值，绘制不同时间、不同剂量下细胞生长曲线，测定本发明二苯呋喃类化合物体外抗癌作用的时间-效应和每个时间点的剂量-效应关系，采用SPSS软件计算半数抑制浓度(IC50)。也可以只测定药物作用72小时后的剂量-效应关系，或采用筛选试验在显微镜下粗略观察72h的作用结果。MTT法按下式计算癌细胞的生长抑制率：
抑制率(％)＝(溶剂对照组校正OD值-本发明二苯呋喃类化合物组的校正OD值)/溶剂对照组校正OD值×100
校正OD值＝实验组实际测量的OD值-无细胞空白对照组的OD值
结果：6-乙酰基-2-(1-氨基-亚乙基)-7,9-二羟基-8,9b-二甲基-9bH-二苯呋喃-1,3-二酮对人类癌细胞株如宣威肺癌细胞XWLC-05、肺癌细胞A-549、肺癌NCI-H460、肺癌NCI-H157、肝癌细胞HepG2、乳腺癌细胞MCF-7、膀胱癌细胞T-24、鼻咽癌细胞CNE等均具有显著性体外抗癌作用，体外抗肿瘤作用具有明显的剂量-效应和/或时间-效应关系。在体外抗癌活性筛选试验中，式(I)化合物处理癌细胞72小时后，在显微镜下见对人宫颈癌细胞Hela、人白血病细胞K-562、人肝癌细胞QGY-7703、人胆管癌细胞QBC-939、人神经胶质瘤细胞U-251、人前列腺癌细胞PC-3、人肾癌细胞ACHN、人结肠癌细胞HCT-116、人胃癌细胞SGC-7901、人卵巢癌细胞SKOV-3、子宫内膜癌RL-952、人胰腺癌PANC-1等也具有非常明显体外抑制或杀灭作用。本发明二苯呋喃类化合物对部分癌细胞的体外抗癌剂量-效应关系见图4、对肺癌A-549的时间-效应与剂量-效应关系结果见图5。
72小时，本发明二苯呋喃类化合物对XWLC-05、A-549、MCF-7、HepG2、T-24、NCI-H157、NCI-H460、CNE的IC50(半数抑制浓度)分别为0.525、0.587、0.862、0.654、0.723、1.509、1.151、1.162μg/ml。
2.选择性抗癌作用
本发明二苯呋喃类化合物在同等的剂量和试验条件下，对人正常血管内皮细胞株HUVEC、肺上皮细胞株Beas-2b的生长抑制和/或杀灭作用显著性低于对许多人类癌细胞株的生长抑制和/或杀灭作用。本发明二苯呋喃类化合物对Beas-2b的IC50(半数抑制浓度)分别为1.756μg/ml，大于对大多数人类癌细胞的半数抑制浓度(见图6)。
3.细胞靶向性抗癌作用
体外抗癌试验结果表明，本发明二苯呋喃类化合物对不同癌细胞株的抑制率存在显著性差异，大多数人类癌细胞对本发明的二苯呋喃类化合物很敏感，本发明二苯呋喃类化合物的体外抗癌作用具有细胞靶向性。不同癌细胞的IC50(半数抑制浓度)差异较大，其中XWLC-05、A-549、HepG2、MCF-7、T-24对式(I)所示的二苯呋喃类化合物非常敏感。本发明二苯呋喃类化合物具有细胞靶向性抗癌作用，结果见图4、表1。
4.抗癌作用优于临床常用抗癌药物
在同等试验条件下，本发明二苯呋喃类化合物对同种癌细胞株的抑制作用显著性强于顺铂和5-氟尿嘧啶、优于紫杉醇。本发明二苯呋喃类化合物对所检测的癌细胞株的IC50值均显著性高于临床抗癌药物顺铂和5-氟尿嘧啶，结果见表1。尽管紫杉醇的IC50值显著性低于本发明二苯呋喃类化合物，但紫杉醇对大部分癌细胞株的抑制率在达到一定高度后不再随着剂量的增加而增加，而本发明二苯呋喃类化合物在较高剂量下对癌细胞的抑制率显著性大于同等剂量紫杉醇的抑制率，结果见表2、图4、图7。
表1.本发明二苯呋喃类化合物与顺铂、5-氟尿嘧啶、紫杉醇对不同癌细胞株的IC50比较(μg/ml)
癌细胞株 本发明化合物 顺铂 5-氟尿嘧啶 紫杉醇
A-549 0.587 2.018 4.796 <0.01
XWLC-05 0.525 1.365 >10 <0.01
MCF-7 0.862 3.564 ---- 0.027
NCI-H460 1.151 1.980 ---- 0.020
HepG2 0.654 0.972 3.638 <0.01
CNE 1.162 1.244 >10 ----
T-24 0.723 1.654 ---- ----
注：“----”表示未进行实验检测，无数据。
表2.本发明二苯呋喃类化合物与紫杉醇对癌细胞株的抑制率(％)比较
注：“M”表示本发明二苯呋喃类化合物；“P”表示紫杉醇(Paclitaxel)
5.与临床抗癌药物的联合作用
体外抗癌试验结果显示，本发明二苯呋喃类化合物与顺铂、5-氟尿嘧啶、紫杉醇等临床抗癌药物联合用药，对某些癌细胞株具有协同或相加抗癌作用。本发明二苯呋喃类化合物可以作为临床抗癌药物的增敏药物或联合用药组合物。例如本发明二苯呋喃类化合物与顺铂DDP联合应用对人宣威肺癌XWLC-05的体外抑制作用见表3：
表3.本发明二苯呋喃类化合物与顺铂联合应用对XWLC-05的抑制作用
注：Q值为联合作用系数。Q值<0.85表示二者具有拮抗作用；Q值在0.85-1.05之间，表示二者具有相加作用；Q值>1.05表示二者具有协同作用。
表3中空格是非联合用药组，因此无Q值。
6.本发明二苯呋喃类化合物抑制动物体内移植性人体肿瘤生长作用
裸鼠体内抗移植性人类肿瘤试验方法：采用常规肿瘤细胞培养技术制备HepG2肿瘤细胞样品，收集细胞，以无菌PBS洗两次，用无菌、无FBS的DMEM/F12培养液调整细胞浓度为1×108个细胞/ml。对经适应性饲养1周的balb/c裸鼠(体重18-20g)，每只在右侧背部皮下无菌操作接种细胞悬液0.1ml。裸鼠饲养在SPF实验室。接种细胞后的第12天，大部分小鼠皮下出现肉眼可见肿瘤、肿瘤体积达100-300mm3左右，用自动读数的游标卡尺测量每只荷瘤小鼠肿瘤的长径(a)和横径(b)，采用公式：V＝a×b2/2计算每只小鼠的肿瘤体积。将荷瘤小鼠按照肿瘤体积分层后随机分为溶剂对照组、抗癌药物顺铂阳性对照组和本发明二苯呋喃类化合物试验组，每组6只荷瘤小鼠。本发明二苯呋喃类化合物以8％质谱纯DMSO、12％蓖麻油聚氧乙烯醚(Cremophor EL)和80％PBS为溶剂配制(体积比)，小鼠给药剂量为10mg/kg，采用腹腔注射给药，溶剂对照组小鼠腹腔注射给予同等体积的溶剂，阳性对照组小鼠腹腔注射给予3mg/kg剂量的顺铂，顺铂以无菌PBS溶解配制。小鼠从分组当天开始给药，隔天给药1次，每4天测定1次肿瘤体积和体重，观察记录动物的一般状况。给药16次后，测小鼠体重，将小鼠取血后脱臼处死，测量肿瘤体积，完整剥离肿瘤、肝、脾、肾、心和睾丸，以精密电子秤测定肿瘤和各脏器重量。
按照下式计算各时间点的肿瘤相对增值率RPR(％)：相对增值率(％)＝TRTV/CRTV×100,TRTV为给药组肿瘤相对体积，CRTV为溶剂对照组肿瘤相对体积，RTV＝Vt/V0,V0为分组给药时的肿瘤体积，Vt为每一次测量时肿瘤体积。
按照下式计算肿瘤重量抑制率：抑制率(％)＝(溶剂对照组平均肿瘤重量-给药组平均肿瘤重量)/溶剂对照组平均肿瘤重量×100
按照下式计算各脏器系数：脏器系数＝脏器重量/体重×100
各时间点的肝癌HepG2肿瘤相对体积(RTV)见图8。式(I)所示二苯呋喃类化合物组动物的肿瘤体积增速明显低于溶剂对照组和阳性药物顺铂组。
各时间点的肝癌HepG2肿瘤相对增殖率(RPR)见图9。国家新药标准，RPR<60％即认为具有体内抗肿瘤作用。式(I)所示二苯呋喃类化合物组肿瘤的RPR在第一次给药后就低于60％，并且随着给药次数的增加而降低。式(I)所示二苯呋喃类化合物组肿瘤在各时间点的RPR显著性低于阳性对照组，对肝癌HepG2的生长抑制作用强于顺铂。
试验结束时各组的肿瘤重量(TW)见图10。式(I)所示二苯呋喃类化合物组的肿瘤重量明显低于溶剂对照组和顺铂阳性药物对照组，说明式(I)所示二苯呋喃类化合物能抑制肿瘤的生长，并且效果强于顺铂。
实施例3：式(I)所示化合物6-乙酰基-2-(1-氨基-亚乙基)-7,9-二羟基-8,9b-二甲基-9bH-二苯呋喃-1,3-二酮的抗癌作用机制
1.对癌细胞生长周期的影响
细胞培养实验方法同前述体外抗癌试验方法。肝癌细胞HepG2经式(I)所示二苯呋喃类化合物处理(剂量为1.0μg/ml)48h后，采用流式细胞仪(FACS)检测细胞周期和细胞凋亡情况。阳性对照组为顺铂(DDP,1.5μg/ml)和5-氟尿嘧啶(5-Fu，5.0μg/ml)。结果见表4。
结果：式(I)所示二苯呋喃类化合物能明显影响癌细胞的分化和周期，阻滞细胞于G2/M期，减少G0/G1期和S期细胞。
表4.对细胞周期的影响(HepG2细胞)
2.对癌细胞基因表达的影响
细胞培养试验方法同前述的体外抗癌试验细胞培养方法。MCF-7细胞经药物处理48h后的基因芯片检测结果表明，式(I)所示二苯呋喃类化合物能显著性影响MCF-7癌细胞的基因表达，出现明显变化的基因1525个(差异倍数大于1.5倍，p<0.01)，其中上调210个mRNA(最大值2.0491倍)、下调97个mRNA(最大值-3.6817倍)，见图11；上调421个ncRNA(最大值3.7672倍)、下调797个ncRNA(最大值-3.3150倍)，见图12。式(I)所示二苯呋喃类化合物能显著性影响117条细胞信号通路，其中前20条细胞信号通路见表5。式(I)所示二苯呋喃类化合物通过pathways in cancer通路影响的癌症见图13。能显著性影响癌细胞的432个功能和癌细胞的多项代谢。
表5.显著性影响的前20条细胞信号通路
实施例4：式(I)所示化合物6-乙酰基-2-(1-氨基-亚乙基)-7,9-二羟基-8,9b-二甲基-9bH-二苯呋喃-1,3-二酮的毒理学安全性
急性毒性试验中，以寇氏法进行实验。昆明种小鼠采用经口灌胃给药。本发明二苯呋喃类化合物以蒸馏水溶解成混悬状，8小时内给药4次，每次间隔2小时。给药后密切观察动物的毒性反应。最高剂量组给药总剂量达到10g/kg时，动物24小时内未见任何明显毒性反应和死亡。继续饲养观察14天，动物进食和饮水正常，体重增长正常，各组未见动物死亡。实验结束后将动物处死解剖，肉眼观察未见任何明显的脏器异常。急性毒性试验结果表明，本发明二苯呋喃类化合物经口灌胃的LD50>10g/kg，按照急性毒性分级，本发明二苯呋喃类化合物属无毒类。
在32天短期重复给药试验中，本发明二苯呋喃类化合物以8％质谱纯DMSO、12％蓖麻油聚氧乙烯醚(Cremophor EL)和80％PBS为溶剂配制(体积比)，小鼠给药剂量为10mg/kg，采用腹腔注射给药；溶剂对照组小鼠腹腔注射给予同等体积的溶剂，阳性对照组小鼠腹腔注射给予3mg/kg剂量的顺铂，顺铂以PBS溶解配制。隔天给药1次，共给药16次。试验结束时取血进行血常规和血液生化指标检测。给药期间动物未见明显异常毒性表现，血液检验未发现对动物的造血系统、肝功能、肾功能产生显著性不良影响(见表6、表7)，并且还显著性增加了血清总蛋白和白蛋白的水平。给药过程中，本发明二苯呋喃类化合物组小鼠进食与饮水正常。与溶剂对照组比较，本发明二苯呋喃类化合物对动物体重增长和主要脏器发育无显著性影响(见图14、图15)。
表6.血液生化指标
*:与溶剂对照组比较p<0.05
表7.血液常规指标
*:与溶剂对照组比较p<0.05
实施例6：
式(I)所示化合物6-乙酰基-2-(1-氨基-亚乙基)-7,9-二羟基-8,9b-二甲基-9bH-二苯呋喃-1,3-二酮，以少量DMSO溶解后，加入蓖麻油聚氧乙烯醚(cremophor EL)，或以药物允许的其它助溶剂溶解，再加入生理盐水精滤，灌封灭菌制成清亮注射液。DMSO：蓖麻油聚氧乙烯醚：生理盐水的体积比为8:10:82，二苯呋喃类化合物终浓度为1-5mg/ml。
实施例7
式(I)所示二苯呋喃类化合物，按制剂需要的比例及剂量要求加入赋形剂，制粒压片制成片剂。
实施例8
式(I)所示二苯呋喃类化合物，按照给药剂量要求，可直接包装成各种规格的胶囊。
实施例9
式(I)所示二苯呋喃类化合物能溶解于食用植物油，可以采用食用植物油脂为溶剂，按照溶解度和给药剂量要求溶解成清亮液体后制成软胶囊。
实施例10
式(I)所示二苯呋喃类化合物，按常规口服液制法制成口服液。
实施例11
式(I)所示二苯呋喃类化合物，按制剂需要的比例加入赋形剂，制成颗粒剂或冲剂。
实施例12
式(I)所示二苯呋喃类化合物，按产品需要的比例加入食品或其它载体，制成保健品或其它功能性用品。
实施例13
式(I)所示二苯呋喃类化合物，按治疗需要，与其它抗肿瘤药物按比例混合制成各种制剂，或在临床使用时临时联合应用，形成联合抗肿瘤药物组合物。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (10)

1.一种二苯呋喃类化合物的制备方法，所述的二苯呋喃类化合物的结构式如式(I)所示，其特征在于，包括如下步骤：
按照下列反应式，以右旋地衣酸与六甲基二硅胺烷为底物，在有机溶剂介质中，室温下进行胺化作用合成反应，制得如式(I)所示的二苯呋喃类化合物；
2.根据权利要求1所述的二苯呋喃类化合物的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为氯仿、乙酸乙酯、丙酮、甲醇或乙醇。
3.根据权利要求1所述的二苯呋喃类化合物的制备方法，其特征在于，右旋地衣酸与六甲基二硅胺烷的摩尔比为1:1.7-2.1；所用有机溶剂的体积与右旋地衣酸质量比例为5-6:1ml/g。
4.根据权利要求1所述的二苯呋喃类化合物的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：将右旋地衣酸加入到有机溶剂中，室温下充分振摇成混悬状态，之后加入六甲基二硅胺烷，继续振摇至肉眼看上去反应液无变化时，静置10h以上，之后，将得到的产物纯化，制得如式(I)所示的二苯呋喃类化合物。
5.根据权利要求4所述的二苯呋喃类化合物的制备方法，其特征在于，所述的将得到的产物纯化的具体步骤是：将反应液过滤或蒸干后，所得到的滤渣或蒸干物采用洗涤或柱层析分离方法进行纯化。
6.根据权利要求5所述的二苯呋喃类化合物的制备方法，其特征在于，所述的洗涤采用的溶剂是氯仿或甲醇；所述的柱层析分离采用的洗脱溶剂为体积比为100:1的乙酸乙酯与丙酮的混合溶剂，或者为纯氯仿。
7.权利要求1-6任意一项所述的二苯呋喃类化合物制备方法制得的二苯呋喃类化合物在制备抗肿瘤药物或辅助抗肿瘤保健品中的应用。
8.根据权利要求7所述的二苯呋喃类化合物在制备抗肿瘤药物或辅助抗肿瘤保健品中的应用，其特征在于，所述的药物剂型为注射液、片剂、胶囊、软胶囊、口服液、颗粒剂或冲剂；所述的辅助抗肿瘤保健品的剂型为片剂、口服液、胶囊、软胶囊、颗粒剂或冲剂。
9.根据权利要求7所述的二苯呋喃类化合物在制备抗肿瘤药物或辅助抗肿瘤保健品中的应用，其特征在于，所述的肿瘤为以下人类肿瘤中的任一种：肺癌、人乳腺癌、膀胱癌、鼻咽癌、宫颈癌、肾癌、胃癌、结肠癌、胆管癌、胰腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、白血病、神经胶质瘤、皮肤癌、肉瘤、前列腺癌。
10.一种抗肿瘤的药物组合物，其特征在于，其活性成分包括1-6任意一项所述的二苯呋喃类化合物制备方法制得的二苯呋喃类化合物，还包括顺铂、紫杉醇、5-氟尿嘧啶和环磷酰胺中的至少一种。
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