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CN110831608A - 预防疾病的合生素组合物 - Google Patents

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CN110831608A
CN110831608A CN201880044134.XA CN201880044134A CN110831608A CN 110831608 A CN110831608 A CN 110831608A CN 201880044134 A CN201880044134 A CN 201880044134A CN 110831608 A CN110831608 A CN 110831608A
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CN
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bifidobacterium breve
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diabetes
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CN201880044134.XA
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E·恩格斯
C·J·P·凡林波特
A·欧斯汀
A·R·奥泽尔
J·科诺尔
M·米施克
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Original Assignee
Nutricia NV
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Abstract

本发明涉及生命早期摄入合生素而预防以后生命中的胰岛素抵抗或低度慢性炎症。

Description

预防疾病的合生素组合物
技术领域
本发明属于婴儿营养组合物领域，旨在预防以后生命中的疾病。
背景技术
母乳喂养是喂养婴儿的优选方法。人们已经提出，在生命早期母乳喂养可能会影响以后生命中疾病的发生。然而，存在使母乳喂养不可能或不可取的情况。在那些情况下，婴儿配方物和后续配方物是一个很好的选择。现代婴儿组合物或后续配方物已经以这样的方式进行了很大改变，即它满足了快速生长和发育的婴儿的许多特殊营养需求。
在婴儿乳配方物的构成方面仍有改进之处。与母乳喂养的婴儿相比，婴儿配方物喂养的婴儿变得肥胖、在以后生命中发展为代谢健康疾病，成为胰岛素抵抗或获得2型糖尿病的风险增加。在生命早期，喂养对成年期的这种疾病风险有持久的规划效应。这些疾病是西方世界的主要健康问题，也是全世界主要的可预防的死因，成人和儿童的发病率越来越高，权威机构认为这是21世纪最严重的公共卫生问题之一。根据WHO的数据，糖尿病人数从1980年的1.08亿增加到2014年的4.22亿，全球18岁以上成年人的糖尿病患病率从1980年的4.7％增加到2014年的8.5％，2012年，WHO预测糖尿病将在2030年成为第七大死因。以前，2型糖尿病主要是一种中老年人的疾病，但现在发病年龄已经下降，并且2型糖尿病已经在世界各地的青少年和儿童中报道。
WO 2006/091103记载了包含双歧杆菌属(Bifidobacterium)和两种不可消化的低聚糖的组合物，用于刺激人乳喂养婴儿的肠道菌群。
WO 2007/073194记载了包含含有亚油酸和α-亚油酸的脂质组分以及蛋白质和可消化碳水化合物组分的组合物，以防止以后生命中的肥胖。
WO 2011/096808记载了一种包含唾液酸低聚糖和活拟杆菌属种(Bacteroidesssp.)的组合物，以降低婴儿以后生命中的超重或肥胖的风险。
US 9,480,670公开了一种包括大量的花生四烯酸(ARA)的营养组合物，特别适用于3岁以下的婴儿，并用于降低以后生命中发生超重/肥胖和/或胰岛素抵抗的风险。
发明内容
发明者们惊讶地发现，当使用动物模型时，在生命早期的饮食中补充短双歧杆菌(Bifidobacterium breve)和不可消化的低聚糖的组合可以为以后生命带来益处。特别是发现，与未接受这种饮食干预并受到西式饮食挑战的对照组相比，在以后生命中暴露于高卡路里和高脂肪的西式饮食后，葡萄糖稳态平衡得到了改善，从而降低了胰岛素水平，改善了胰岛素敏感性，并且降低了低度慢性炎症。
发明者在一种小鼠模型中发现，以这种方式对婴儿进行规划可以使他们更好地抵御与西式饮食有关的风险。当婴儿在生命早期接受补充短双歧杆菌和不可消化的低聚糖组合的饮食时，发现胰岛素水平和使用评估内稳态模型-胰岛素抵抗(HOMA-IR)计算的指数较低，并且血浆促炎细胞因子的含量较低，与未暴露于西式饮食的健康对照组相比更接近。令人惊讶的是，在只接受不可消化低聚糖，而不含短双歧杆菌的组中，未观察到这种效果或观察到程度小得多的效果。因此，在婴儿期一起给予短双歧杆菌和不可消化的低聚糖尤其适合于日后改善高胰岛素血症、胰岛素抵抗、2型糖尿病和/或低度慢性炎症。
具体实施方式
因此，本发明涉及一种预防和/或降低在人受试者以后生命中发生高胰岛素血症、胰岛素抵抗、2型糖尿病和/或低度慢性炎症的风险的方法，通过给予包括短双歧杆菌和不可消化的低聚糖组合的营养组合物而进行。
在一个实施方案中，本方法是一种预防和/或降低人受试者以后生命中发生高胰岛素血症、胰岛素抵抗、2型糖尿病和/或低度慢性炎症的风险的非医学方法，通过给予包含短双歧杆菌和不可消化的低聚糖组合的营养组合物而进行。
本发明还可以表述为短双歧杆菌和不可消化的低聚糖的组合用于制造营养组合物的用途，所述营养组合物用于通过在人受试者生命早期给予所述营养组合物来预防和/或降低人受试者以后生命中发生高胰岛素血症、胰岛素抵抗、2型糖尿病和/或低度慢性炎症的风险。
本发明还可以表述为一种包括短双歧杆菌和不可消化的低聚糖组合的营养组合物，其用于通过在人受试者生命早期给予所述营养组合物来预防和/或降低人受试者以后生命中发生高胰岛素血症、胰岛素抵抗、2型糖尿病和/或低度慢性炎症的风险。
短双歧杆菌(Bifidobacterium breve)
根据本发明的方法或用途的营养组合物，以下也称为本发明的(营养)组合物，包括短双歧杆菌。结果发现，短双歧杆菌(B.breve)和不可消化的低聚糖一起存在有利地影响以后生命的胰岛素敏感性和炎症状态。短双歧杆菌是一种革兰氏阳性、厌氧、分枝杆状细菌。短双歧杆菌优选具有与短双歧杆菌ATCC 15700的类型菌株的16S rRNA序列至少95％的同一性，更优选至少97％的同一性(Stackebrandt&Goebel，1994，Int.J.Syst.Bacteriol.44：846-849)。优选的短双歧杆菌菌株是从健康人乳喂养的婴儿粪便中分离出来的。通常，这些细菌可以从乳酸菌的生产者购买获得，但它们也可以直接从粪便中分离出来，识别、表征和生产。根据优选的实施方案，本发明的组合物包含至少一种选自以下的短双歧杆菌：短双歧杆菌Bb-03(Rhodia/Danisco)、短双歧杆菌M-16V(Morinaga)、短双歧杆菌R0070(Institute Rosell，Lallemand)、短双歧杆菌BR03(Probiotical)、短双歧杆菌BR92(Cell Biotech)、DSM 20091、LMG 11613、YIT4065、FERM BP-6223和CNCM I-2219。最优选地，短双歧杆菌选自短双歧杆菌M-16V和短双歧杆菌CNCM I-2219，最优选地短双歧杆菌是M-16V。短双歧杆菌I-2219在WO 2004/093899和US 7,410,653中公布，并且由Compagnie Gervais Danone于1999年5月31日保藏在法国巴黎的巴斯德研究所，国家微生物保藏中心(Collection Nationale de Cultures de Microorganisms，InstitutePasteur，Paris，France)。短双歧杆菌M-16V被保藏为BCCM/LMG23729并可从Morinaga MilkIndustry Co.，Ltd购买获得。
本发明的组合物优选包括活的短双歧杆菌。本发明的组合物优选包括104至1012菌落形成单位(cfu)短双歧杆菌/克本发明营养组合物的干重，优选104至1011，更优选105至1010，最优选106至1x109 cfu短双歧杆菌/克本发明组合物的干重。优选地，本发明的组合物包含104至1013cfu短双歧杆菌/100ml，更优选106至1011 cfu短双歧杆菌/100ml，最优选107至1010cfu短双歧杆菌/100ml。在本发明的上下文中，应该理解的是，所述营养组合物优选不包括其他益生菌，因此，除短双歧杆菌之外的益生菌优选地被排除在根据本发明的方法或用途的营养组合物之外。
不可消化的低聚糖
根据本发明的方法或用途的营养组合物包括不可消化的低聚糖(NDO)。本发明中使用的术语“低聚糖”优选指聚合度(DP)为2至250的糖类，优选DP为2至100，更优选为2至60。据了解，在本发明的上下文中，DP在一定范围的糖类可包括具有不同平均DP的糖的混合物，例如，如果在本发明的组合物中包括DP为2至100的低聚糖，则它可包括含有平均DP在2至5之间、平均DP在50至70之间和平均DP在7至60之间的低聚糖的组合物。本发明中使用的术语“不可消化的低聚糖”是指通过人类上消化道(小肠和胃)中存在的酸或消化酶的作用在肠道中不会或仅部分被消化但由人类肠道菌群发酵的低聚糖。例如，蔗糖、乳糖、麦芽糖和麦芽糊精认为是可消化的。例如，低聚半乳糖、低聚果糖认为是不可消化的低聚糖。
优选地，所述不可消化的低聚糖是可溶的。当提到低聚糖时，本文使用的术语“可溶的”指的是根据L.Prosky等人，J.Assoc.Off.Anal.Chem.71，1017-1023(1988)中记载的方法低聚糖是可溶的。
所述不可消化的低聚糖优选地选自低聚果糖、低聚半乳糖、低聚葡萄糖、低聚阿拉伯糖、低聚甘露糖、低聚木糖、低聚岩藻糖、低聚阿拉伯半乳糖、低聚葡甘露糖、低聚半乳甘露糖、含唾液酸的低聚糖和糖醛酸低聚糖。
优选地，本发明的组合物包括低聚果糖和/或低聚半乳糖，更优选低聚半乳糖，最优选低聚反式半乳糖。在优选实施方案中，所述组合物包括低聚半乳糖和低聚果糖的混合物。优选地，本发明组合物包含DP为2至10，优选平均DP为2至10的低聚半乳糖和/或DP为2至60，优选平均DP为2至60，优选平均DP为10至60，优选平均DP为15至60，优选平均DP为20至60的低聚果糖。在这些优选的实施方案中存在的不可消化低聚糖将在以后生命中对预防或降低胰岛素抵抗、2型糖尿病和/或低度慢性感染的风险有改善的效果。
所述低聚半乳糖优选地选自低聚反式半乳糖。在特别优选的实施方案中，本发明的方法包括给予低聚反式半乳糖([半乳糖]n-葡萄糖；其中n是1至60的整数，即2、3、4、5、6、....、59、60；优选地n选自2、3、4、5、6、7、8、9或10)。低聚反式半乳糖(TOS)例如以商标VivinalTM(Borculo Domo Ingredients，Netherlands)出售。优选地，所述低聚反式半乳糖的糖类是β连接的。
在一个实施方案中，根据本发明的方法或用途的营养组合物优选地包括低聚果糖。本文使用的术语“低聚果糖”是指一种不可消化多糖，包含至少2个β连接的果糖单元的链，DP为2至250，优选7至100，更优选20至60。在一个实施方案中，优选地使用菊粉。菊粉例如以商标“Raftilin
Figure BDA0002345603700000051
(Orafti)购买得到。本发明低聚果糖的平均DP优选是至少7，更优选是至少10，优选低于100。使用的低聚果糖优选具有(大多数)以β(2→1)键连接的果糖单元。低聚果糖的其他术语包括菊粉、果多糖(fructopolysaccharide)、多聚果糖(polyfructose)、果聚糖和低聚果糖。本发明的组合物优选包括DP为2至200的低聚果糖。
在优选实施方案中，本发明的组合物包括两种或多种不可消化的碳水化合物，它们在单糖单元组成上不同，或者在聚合度(DP)上不同，或者两者都不同。基于单糖单位总数，当两种不可消化的碳水化合物在的单糖组成上存在至少30数量％的差异，更优选至少50数量％的差异时，则这两种不可消化的碳水化合物在单糖组成上不同。例如，平均组成为Glu-Gal3的低聚半乳糖和平均组成为Glu-Fru3的低聚果糖有75数量％的差异。如果两种碳水化合物的平均DP的差异大于5个单糖单位，优选大于10个单位，甚至更优选大于15个单位，则两种不可消化的碳水化合物在DP中存在差异。例如，平均DP为4的水解菊粉和平均DP为25的长链菊粉在DP上存在21个单位的差异。
优选地，本发明的组合物包括平均DP为2至10的低聚半乳糖和平均DP为10至60的低聚果糖。优选地，本发明的组合物包括平均DP为2至10的低聚果糖和平均DP为15至60的低聚果糖。优选地，本发明的组合物包括平均DP为2至10的低聚半乳糖和平均DP为2至10的低聚果糖。在这些优选实施方案中，不可消化的低聚糖的存在将对预防或降低以后生命中发生胰岛素抵抗、2型糖尿病和/或低度慢性炎症的风险有改善的效果。
优选地，本发明的组合物包括低聚半乳糖和低聚果糖，其重量比为20∶0.5，更优选20∶1，最优选12∶2。
优选地，本发明的组合物包括80mg至2g不可消化的低聚糖/100ml，更优选150mg至1.50g/100ml，甚至更优选300mg至1g/100ml。基于干重，所述组合物优选包括0.25重量％至20重量％，更优选0.5重量％至10重量％，甚至更优选1.5重量％至7.5重量％的不可消化的低聚糖。
优选地，本发明的组合物包括104至1012cfu短双歧杆菌/克干重和基于干重计0.25重量％至20重量％的不可消化的低聚糖，更优选105至1010cfu短双歧杆菌/克干重和基于干重计0.5重量％至10重量％的不可消化的低聚糖。优选地，本发明的组合物不包括除短双歧杆菌之外的益生菌。
优选地，本发明的组合物包括104至1013cfu短双歧杆菌和80mg至2g不可消化的低聚糖/100ml，更优选地106至1011cfu短双歧杆菌和300mg至1g不可消化的低聚糖/100ml。优选地，本发明的组合物不包括除短双歧杆菌以外的益生菌。
优选地，本组合物包括i)1x105cfu至1x1010cfu短双歧杆菌/克干重，更优选1x106cfu至1x1010cfu；以及ii)基于干重计0.5至20重量％的低聚半乳糖，更优选0.5至10重量％的低聚半乳糖或iii)基于干重计0.05至2％的低聚果糖，更优选0.1至1重量％的低聚果糖或ii)和iii)。优选地，本发明的营养组合物不包括短双歧杆菌之外的益生菌。
营养组合物
根据本发明的方法或用途的营养组合物优选地特别适合于向36月龄以下的人受试者，特别是向24月龄以下的人受试者，甚至更优选地向18月龄以下的人受试者，最优选地向12月龄以下的婴儿提供日常营养需求。因此，营养组合物是用来喂食或者用于喂食人受试者的。本发明的组合物优选包括脂质、蛋白质和可消化的碳水化合物组分，其中脂质组分优选提供总卡路里的30至60％，蛋白质组分优选提供总卡路里的5至20％，更优选5至15重量％以及可消化的碳水化合物组分优选提供总卡路里的25至75％。优选地，本发明的组合物包括提供总卡路里的35至50％的脂质组分，提供总卡路里的6至12％的蛋白质组分，提供总卡路里的40至60％的可消化的碳水化合物组分。卡路里总量由来自蛋白质、脂质和可消化的碳水化合物的卡路里之和决定。
本发明的组合物不是人类母乳。本发明的组合物优选包括植物脂质。本发明的组合物优选包括其他组分，如根据国际婴儿配方物指示的维生素和矿物质。营养组合物优选是婴儿配方物、后续配方物或幼儿配方物，更优选是婴儿配方物或后续配方物。
优选地，营养组合物不包括乳酸菌。在生命早期接受短双歧杆菌和不可消化的低聚糖并且在预防或降低胰岛素抵抗、2型糖尿病和/或低度慢性炎症的风险方面有改善的效果的人群中，发现乳酸菌减少。
在一个实施方案中，本发明的组合物是一种粉末，适用于与水溶液(优选用水)重构为液体组合物。优选地，本发明的组合物是待用水重构的粉末。
为了满足婴儿的热量需求，组合物优选包括50至200kcal/100ml液体，更优选60至90kcal/100ml液体，甚至更优选60至75kcal/100ml液体。这种热量密度确保了水和热量消耗之间的最佳比例。本发明的组合物的渗透压优选在150至420mOsmol/l，更优选在260至320mOsmol/l。低渗透压的目的是降低胃肠道应激。应激可诱导脂肪细胞的形成。
优选地，本发明的组合物为液体形式，粘度低于35mPa.s，更优选低于6mPa.s，如Brookfield粘度计在20℃时以100s-1的剪切速率测量的。适当地，所述组合物为粉末状，其可与水重构成液体，或为液体浓缩形式，其应当用水稀释。当所述组合物为液体形式时，每日给药的优选体积约为80至2500ml，更优选约450至1000ml/天。
用途
采用动物模型发现，在生命早期给予短双歧杆菌和不可消化的低聚糖的组合，而不是仅有不可消化的低聚糖而没有短双歧杆菌，与未接受这种饮食干预并受到西式饮食挑战的对照组相比，有利地影响指示葡萄糖稳态改善的参数，从而改善胰岛素敏感性和降低低度慢性炎症。
本发明涉及一种营养组合物，包括短双歧杆菌和不可消化的低聚糖，其用于预防或降低以后生命中发生高胰岛素血症、胰岛素抵抗、2型糖尿病和/或低度慢性炎症，优选以后生命中的低度慢性炎症的风险。
在小鼠成年后和小鼠接受西式饮食后观察到胰岛素水平、胃抑制肽(GIP)和血浆促炎细胞因子(IL-1α和TNF-α)水平的显著降低。同样，观察到HOMA-IR、胰淀素和胰多肽(PP)和IL-10、IL-15和IFN-γ的减少。这是在出生后第98天观察到的，这是一个与人类成年期相对应的时间点。这表明早期营养对高胰岛素血症、胰岛素抵抗、2型糖尿病和/或低度慢性炎症有着有益的影响，而且影响范围超出了实际给药的时间。对葡萄糖稳态的影响，表明暴露于西式饮食和在生命早期没有接受过合生素组合物的对照组倾向于胰岛素抵抗表型，这进一步被对低度炎症状态的影响所支持。低度慢性炎症是诱导胰岛素抵抗和胰岛素抵抗发展为前期糖尿病再到2型糖尿病的基础。
糖尿病是一种慢性疾病，当胰腺不能产生足够的胰岛素或当身体不能有效地使用它产生的胰岛素时会发生。胰岛素是调节血糖的激素。高血糖或血糖升高，是不受控制的糖尿病的常见影响，随着时间的推移，导致严重损害许多身体的系统，特别是神经和血管。2型糖尿病(以前称为非胰岛素依赖型糖尿病或成年发病糖尿病)是由身体对胰岛素的无效使用造成的。直到最近，这种类型的糖尿病过去只发生在成年人身上，但现在也越来越频繁地发生在儿童身上。2型糖尿病的风险因素与胰岛素抵抗有关。高胰岛素血症或高胰岛素血症是一种在血液中循环的胰岛素水平相对于葡萄糖水平过量的病况。胰岛素抵抗(IR)是一种细胞无法对胰岛素正常反应的病理状态。当葡萄糖开始从饮食中的碳水化合物消化被释放进入血流中时，身体就会产生胰岛素。在胰岛素抵抗的情况下，身体产生胰岛素，但是细胞对胰岛素有抵抗力，不能有效地使用胰岛素，从而导致高血糖。反过来，胰腺中的β细胞随后增加了胰岛素的产生，进一步促进了血液胰岛素水平的升高。发展为2型糖尿病的人通常经历胰岛素抵抗和前期糖尿病的早期阶段。内稳态模型评估估算的胰岛素抵抗(HOMA-IR)在研究中被广泛应用于对胰岛素抵抗的评估。与用于定量胰岛素抵抗的“金”标准血糖钳法相比，用HOMA-IR定量更方便。通过空腹血浆胰岛素(FPI)乘以空腹血糖(FPG)(单位为mmol/l)，再除以常数22.5而计算得到，即HOMA-IR＝(FPI×FPG)/22.5。
本发明的组合物是要在生命早期给予人受试者。生命早期优选涉及人受试者为36月龄以下，优选人受试者为24月龄以下，甚至更优选人受试者为18月龄以下，更优选人受试者是12月龄以下的婴儿，最优选人受试者是6月龄以下的婴儿。在一个实施方案中，本发明的组合物在健康人受试者早期生活给予，优选足月出生的人受试者。
根据本发明，以后生命是指优选人受试者是儿童或优选是成人。优选以后生命是指人受试者的年龄为5岁以上，更优选地为18岁以上。在以后生命中预防或在以后生命中降低发生的风险不同于直接预防作用，即在摄入营养干预时发生的作用，因为它在停止摄入营养组合物后将其健康影响进一步扩展到生命中，例如，在停止给予该配方物后至少2年，更优选至少4年，更优选至少15年。这种以后生命效应被认为是由于一种编程效应，其中在生命早期人受试者仍在生长和发育时，器官及其代谢能力(如脂肪细胞形成、胰腺B细胞团形成)在生命早期的一个临界窗口中被编程，而在这一时期发生的影响在以后生命中产生健康效应。事实上，出生后42天时的微生物转移对代谢健康没有影响，这表明小鼠的临界窗口已经过了。
在优选实施方案中，包括短双歧杆菌和不可消化的低聚糖的营养组合物是用于暴露于致肥胖环境或在致肥胖环境中生长和/或在婴儿期后食用西式饮食的人受试者。西式饮食增加脂肪和增加饱和脂肪酸，其中脂肪提供饮食中总卡路里的35％以上，饱和脂肪酸提供饮食中总卡路里的10％以上。术语“致肥胖环境”是指在家或工作场所内促进体重增加的环境以及不利于体重减轻的环境(Swinburn等人，1999，Prev Med 29：563-570)。换言之，致肥胖环境是指促进、诱导、帮助或促成肥胖的环境。造成这种情况的因素是城市化，通常伴随着身体活动的减少以及食物的容易获取。在一个实施方案中，营养组合物对暴露于平均饮食是西式饮食的环境中的婴儿特别有益，所述西式饮食具有增加的或高脂肪和增加的或高饱和脂肪酸，其中脂肪提供饮食中总卡路里的超过35％，饱和脂肪酸提供饮食中总卡路里的超过10％，更特别是以下西式饮食，其特征是包含的脂肪提供饮食中总卡路里的35％至45％，以及包含的饱和脂肪酸提供饮食中总卡路里的10％至20％。
在优选的实施方案中，人受试者处于在以后生命中发生与脂质代谢受损或肝脏健康受损相关的疾病的风险中。因此，人受试者优选选自早产婴儿、小于胎龄的婴儿、大于胎龄的婴儿、超重或肥胖母亲生出的婴儿、患有2型糖尿病或妊娠期糖尿病的母亲生出的婴儿、剖腹产的婴儿和正在用或已经用抗生素治疗的婴儿。
在本文及其权利要求中，动词“包含”及其连词在其非限定意义上被用来表示包括在单词后面的物品，但未具体提及的物品不被排除在外。此外，不定冠词“一个(a)”或“一个(an)”提及某一要素并不排除存在不止一项要素的可能性，除非上下文明确要求有一项和只有一项要素。因此，不定冠词“一个(a)”或“一个(an)”通常意味着“至少一个”。
附图说明
图1显示了生命早期营养干预后成年期葡萄糖稳态的血浆标志物。数据为平均值±SEM。*p≤0.05，＊＊p≤0.01。葡萄糖稳态的全身性标志物：内稳态模型评估胰岛素抵抗，HOMA-IR(A)、葡萄糖(B)、胰岛素(C)、胰淀素(D)、胃抑制多肽、GIP(E)和胰多肽、PP(F)。
SYN：在生命早期接受短双歧杆菌和不可消化的低聚糖，然后在42-98天接受西式饮食的组。G/F：在早期生活接受不可消化低聚糖，然后在第42-98天接受西式饮食的组。CTR：在生命早期未接受短双歧杆菌和不可消化的低聚糖，然后在第42-98天接受西式饮食的组。REF：在生命早期不进行营养干预或在以后生命中不接受西式饮食挑战，采用标准饮食喂养的对照组。
图2显示了生命早期营养干预后成年期指示慢性炎症的免疫标志物。数据为平均值±SEM。*p≤0.05，＊＊p≤0.01。炎症的全身性标志物：IL-1α(A)、IL-10(B)、IL-15(C)、IFN-γ(D)、TNF-α(E)(IL＝白细胞介素；IFn＝干扰素；TNF＝肿瘤坏死因子)。
SYN：在生命早期接受短双歧杆菌和不可消化低聚糖，然后在第42-98天接受西式饮食的组。G/F：在生命早期接受不可消化的低聚糖，然后在第42-98天接受西式饮食的组。CTR：在生命早期不接受短双歧杆菌和不可消化的低聚糖，然后在第42-98天接受西式饮食的组。REF：在生命早期不进行营养干预或在日后生命中不接受西式饮食挑战，采用标准饮食喂养的对照组。
实施例1：在以后生命中指示葡萄糖稳态的血浆标志物受到生命早期合生素干预 的有益影响。
材料&方法
小鼠被安置在受控的标准住房条件下的Macrolon 2型笼子，随意进食和饮水。雌性和雄性C57BL/6J小鼠从荷兰Harlan Laboratories B.V.获得并经过时间匹配。在出生后(PN)第2天，挑选幼崽，每只母鼠随机分配4只雄性幼崽和2只雌性幼仔。在适应、怀孕和哺乳期间，根据美国营养研究所的配方，给动物喂食一种适合繁殖的辐照标准半合成饲料(AIN-93G；16.4kcal％脂肪，18.8kcal％蛋白质；RDS，荷兰)。在PN2，哺乳母鼠被分配给不同的干预饮食，即AIN-93G饮食的不同补充，补充不可消化的低聚糖[G/F：2％w/w scGOS(短链低聚半乳糖(
Figure BDA0002345603700000111
GOS))：lcFOS(长链低聚果糖(菊粉))w/w9：1]、合生素[SYN：(2％w/w G/F+109cfu/g短双歧杆菌M-16V(Morinaga Milk Industries Ltd.)]或载体对照(CTRL：2％w/w麦芽糊精)。除饮食补充外，幼仔每天(PNI0-15)接受口服剂量(30μl)，作为各自的补充滴剂(G/F和麦芽糊精约10-15mg/天，1x109cfu短双歧杆菌M-16V)。断奶后(PN21)，雄性后代成对居住，并继续进行各自的补充干预饮食直到PN42，这一时期与人类的婴儿期和幼儿期相对应。在PN42至PN98之前，在青春期和成年期，CTRL、G/F和SYN动物被喂食西式饮食(WSD；具有调整的脂质部分的AIN-93G饮食，其含有20重量％脂质(17重量％猪油，3重量％豆油，0.1重量％胆固醇)，代表一种温和的西式饮食，其在脂肪中提供总卡路里的约40％并且其含有基于总卡路里计的约14.5％的饱和脂肪酸)作为挑战。与被认为健康的饮食相比，这种饮食基于总能量的脂肪水平有所增加，饱和脂肪酸的比例也有所增加。
从PN21开始，每隔一段时间，通过称量提供的食物和剩余食物之间的差异来确定食物摄入量。
在PN98，禁食6h后，用异氟醚/O2麻醉处死动物，然后进行颈椎脱位。将血液样本收集在K3EDTA包被的微管中(Greiner Bio-one，Germany)。通过离心(1350g，10分钟，4℃)从血样中获得血浆，然后在液氮中速冻并储存在-80℃。
在PN98血浆样品中，葡萄糖(GOD-PAP法，Roche diagnostics，Almere，TheNetherlands)用微板成像系统进行了比色测量(Bio-Rad Laboratories Inc.，Hercules，CA，USA)。同时使用多路法(MILLIPLEX MAP Mouse Metabolic Hormone Magnetic BeadPanel，Merck KGaA，Darmstadt，Germany)测定空腹血浆胰岛素、胰淀素和葡萄糖依赖性胰岛素样多肽(GIP)。样本、对照和标准是根据制造商协议制备的，并使用Bio-PlexTM200Luminex仪器进行荧光定量(Bio-Rad Laboratories Inc.，Hercules，CA，USA)。作为间接测量胰岛素敏感性，对空腹血糖和胰岛素应用胰岛素抵抗的内稳态模型评估(HOMA-IR；[glu(mmol/l)*ins(pmol/l)/22.5]。
REF组代表未接受饮食干预(生命早期阶段)和未接受WSD挑战饮食(以后生命)的对照组。在统计分析中，比较了3个WSD挑战组(CTRL、G/F、SYN)。
使用IBM SPSS Statistics 19.0(SPSS Benelux，Gorinchem，The Netherlands)和GraphPad Prism 6(GraphPad Software，La Jolla，CA，USA)进行统计分析。
用单样本Kolmogorov-Smirnov Test检验所有变量的正态分布。如果正态分布，通过单向方差分析(ANOVA)以CTRL vs.G/F vs.SYN对变量进行分析。在显著性效应方面，采用Tukey多重比较检验进行事后分析来比较各组间的差异。在非高斯分布的情况下，在单向方差分析之前进行对数转换。p≤0.05为有显著性差异。除非另有说明，数据以平均值±SEM表示。
结果
与对照饮食(REF和CTRL组)相比，用G/F或SYN早期营养干预并未在干预期间和干预后立即影响发育生长，直到PN42。在这个时间点，实验组之间的体重、脂肪重量和瘦体重量没有差别。脂肪重量相对于体重(脂肪重量％)在所有组中也是相似的。从PN42至PN98接受WSD挑战的CTRL、G/F和SYN组，动物的体长和瘦体重量在所有组中保持相似，显示出正常的生长轨迹。
无论是在生命早期(PN21-42)还是在以后生命阶段(PN42-93)，均未检测到可以解释观察到的表型的两者之间食物摄入量的差异。
图1显示了葡萄糖代谢的作用。HOMA-IR计算基于空腹血糖和胰岛素水平进行，其中前者不出意料地在所有组中相似，而后者显著不同(p＝0.039)，CTRL、G/F和SYN显示出阶梯状下降模式，这表明高胰岛素血症降低。HOMA-IR在SYN中低于在CTRL中，因此表明生物体具有更敏感的胰岛素反应(或降低的胰岛素抵抗)。虽然所有组的空腹血糖水平(图1B)相似，但作为胰岛素敏感性指标的HOMA-IR(图1A)和各种与葡萄糖稳态相关的信号分子(包括胰岛素(图1C)、胰淀素(图1D)、GIP(图1E)和PP(图1F))，在PN 98的WSD挑战后，在SYN中显示改善的(趋势性)血浆水平，SYN的血浆胰岛素明显低于CTRL。血浆GIP(一种也已知影响葡萄糖摄取的有效的肠促胰岛素)，在除SYN以外的所有组中水平相似，显著低于G/F(p＝0.014)。
如图2所示，以后生命的低度炎症状态通过生命早期的合生素补充而降低。可以看到IL-1α(图2A)和TNF-α(图2E)显著降低，以及IL-10(图2B)、IL-15(图2C)和IFN-γ(图2D)呈趋势性下降。因此，生命早期的合生素会影响长期的全身免疫状态。
对葡萄糖稳态的影响表明CTRL组倾向于胰岛素抵抗表型，这进一步被对低度慢性炎症的影响所支持。因此，在SYN中预防/挽救了胰岛素抵抗和高胰岛素血症并且降低了发展为2型糖尿病表型的风险。
实施例2：仅用微生物群调节并不能对代谢健康产生长期的影响
用高压灭菌的标准饲料喂养的无菌C57/BI6雄性小鼠用于移植。第5周，所有小鼠均适应无菌WSD 1周。在补充还原液(0.02M Na2S和溶于NAHCO3缓冲液的1％半胱氨酸)的PBS缓冲液中，将来自饲料(CTRL)和合生素(SYN)补充小鼠盲肠的冷冻内容物(于PN42收集自饲养试验)进行匀浆。从每一组中挑选了两名单独的供体。适应环境1周后，小鼠(6周龄，PN42，4-5只/组)禁食4h，用合成的浆液灌胃(200μl)。将移植小鼠置于带无菌被褥的经高压灭菌的单独通气笼中，自由进食无菌WSD和高压灭菌的水14周。在PN42、43、70和98测量体重并进行全身磁共振成像(MRI)。
在转移时(PN42)，受体GF小鼠之间的体重、脂肪重量和瘦体重量无明显差异。在微生物移植后，我们观察到在饮食＊时间的交互作用下，CTRL组和SYN组之间的体重、脂肪重量和瘦体重量没有显著差异。因此，合生素补充后改变的微生物群不足以将合生素补充小鼠的有益表型转移到受体。这表明，可以被认为诱导长期代谢健康效应所必需的是，通过生命早期在肠道中不可消化的低聚糖和短双歧杆菌的存在所引起的生命早期微生物群调控的实际过程。

Claims (13)

1.一种营养组合物，包含短双歧杆菌(Bifidobacterium breve)和不可消化的低聚糖的组合，其用于通过在生命早期向人受试者给予所述营养组合物来预防和/或降低人受试者以后生命中发生高胰岛素血症、胰岛素抵抗、2型糖尿病和/或低度慢性炎症的风险。
2.根据权利要求1使用的营养组合物，其中生命早期是人受试者为0至36月龄，更优选是0至12月龄。
3.根据上述任一项权利要求使用的营养组合物，其中以后生命是人受试者的年龄为5岁以上，更优选为18岁以上。
4.根据上述任一项权利要求使用的营养组合物，其中所述人受试者暴露于致肥胖环境或在致肥胖环境中生长和/或在婴儿期后食用增加脂肪和增加饱和脂肪酸的西式饮食，其中脂肪提供饮食总卡路里的超过35％，饱和脂肪酸提供饮食总卡路里的超过10％。
5.根据上述任一项权利要求使用的营养组合物，其中所述人受试者是处于风险中的婴儿，其选自早产儿、小于胎龄的婴儿、大于胎龄的婴儿、超重或肥胖母亲生出的婴儿、患有2型糖尿病或妊娠期糖尿病的母亲生出的婴儿、剖腹产婴儿和正在接受或已经接受抗生素治疗的婴儿。
6.根据上述任一项权利要求使用的营养组合物，其用于预防和/或降低以后生命中发生低度慢性炎症的风险。
7.根据上述任一项权利要求使用的营养组合物，其中所述短双歧杆菌是短双歧杆菌M-16V。
8.根据上述任一项权利要求使用的营养组合物，其中所述不可消化的低聚糖选自低聚果糖、低聚半乳糖及其组合。
9.根据上述任一项权利要求使用的营养组合物，其中所述营养组合物为婴儿配方物或后续配方物或幼儿配方物，更优选婴儿配方物或后续配方物。
10.根据上述任一项权利要求使用的营养组合物，其中所述营养组合物包括104至1012cfu短双歧杆菌/克营养组合物干重和基于营养组合物干重的0.25至20重量％的不可消化的低聚糖。
11.根据上述任一项权利要求使用的营养组合物，其中所述营养组合物包括104至1012cfu短双歧杆菌/克营养组合物干重和基于营养组合物干重的0.25至20重量％的选自低聚半乳糖和低聚果糖及其混合物的不可消化的低聚糖。
12.短双歧杆菌和不可消化的低聚糖的组合用于制造营养组合物的用途，所述营养组合物用于通过在生命早期向人受试者给予所述营养组合物来预防和/或降低人受试者以后生命中发生高胰岛素血症、胰岛素抵抗、2型糖尿病和/或低度慢性炎症的风险。
13.一种预防和/或降低人受试者以后生命中发生高胰岛素血症、胰岛素抵抗、2型糖尿病和/或低度慢性炎症的风险的方法，通过给予包含短双歧杆菌和不可消化的低聚糖组合的营养组合物而进行。
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