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CN110776505A - 一种氘代的异恶唑类化合物的制备方法和用途 - Google Patents

一种氘代的异恶唑类化合物的制备方法和用途 Download PDF

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CN110776505A
CN110776505A CN201810861473.9A CN201810861473A CN110776505A CN 110776505 A CN110776505 A CN 110776505A CN 201810861473 A CN201810861473 A CN 201810861473A CN 110776505 A CN110776505 A CN 110776505A
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salt
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Abstract

本发明公开了如式(I)所示的氘代异恶唑类化合物或其前药的制备方法和用途。本发明所述的氘代异恶唑类化合物及其前药可作为真菌GPI锚定蛋白合成酶抑制剂应用于抗真菌感染药物方面。

Description

一种氘代的异恶唑类化合物的制备方法和用途
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种氘代的异恶唑类化合物或其可药用盐、该类化合物的前药或前药的可药用盐的制备方法，本发明提供的氘代化合物作为GPI锚定蛋白合成酶抑制剂，或包含其的组合物在抗真菌感染中的应用。
背景技术
真菌感染主要分为浅表真菌感染(Superficial fungal infections)和深部真菌感染(Invasive fungal infections)。目前临床上对于侵袭性真菌感染治疗的手段有限，主要药物有三类：多烯类药物，唑类药物和棘白菌素类药物。现有的抗真菌药物在临床应用过程中存在诸多问题，如多烯类药物的毒性问题，唑类药物的耐药性问题，棘白菌素类药物治疗后的不良反应问题等。同时由于真菌细胞与哺乳动物细胞具有更近的亲缘性，致使抗真菌药物更难找到特异性靶点，因此限制了抗真菌药物的发展。
通过对真菌细胞生理结构研究发现，真菌细胞壁组成成分糖基磷脂酰肌醇(glycosylphosphatidylinositol，GPI)蛋白通过β-1，6-葡聚糖共价键连接于细胞壁表面，内部重复蛋白通过β-1，3-葡聚糖共价键连接于细胞壁多糖骨架上。GPI-锚定蛋白是一类具有保守结构的蛋白，不仅参与细胞中多种生物学及病理学过程，如真菌细胞与宿主之间的识别与黏附，真菌细胞的侵袭生长，菌丝延伸，生物被膜的形成，生物信号的传导等，还可以参与细胞中各种酶促反应，促进真菌细胞壁的生物合成。真菌细胞壁的GPI-锚定蛋白作为唯一区别于哺乳动物细胞的特异性结构，是抗真菌药物良好的作用靶点,针对这一热门靶点研发的抗真菌药物具有广阔的发展前景。
APX001A是日本卫材公司发现一种异恶唑类小分子抗真菌化合物，结构如下：
Figure BDA0001749785040000021
该化合物作为第一代GPI锚定蛋白生物合成抑制剂，在体外抗真菌活性实验中对新型细球菌、酵母细胞和烟曲霉菌均有较好的抑制活性。主要通过抑制真菌细胞中GPI锚定蛋白合成通路中磷酸肌醇酰化过程的酰基转移酶表达的必需基因Gwt1，但不影响哺乳动物GPI锚定蛋白生物合成过程中所需的酰基转移酶，因而表现出较强的抗真菌活性和较低的细胞毒性。因此，该类异恶唑类小分子抗真菌化合物是具有发展潜力的新型抗真菌药物。
通过在现有化合物或其前药的的基础上对其进行氘代修饰，可以改善该类化合物的抑菌活性、安全性、水溶性及药物代谢稳定性等性质。本发明设法通过将异恶唑类小分子化合物中一个或多个氢原子用氘原子取代从而减慢细胞色素同工酶(CYP)介导的药物代谢或减少不期望的代谢物的生成，从而提高该类化合物的稳定性或安全性。氘是安全、稳定、不具有放射性的同位素，与氢相比，氘与碳可以形成更强的键。在某些情况下，由氘形成的增加的键强度可以积极影响药物的药物代谢动力学(ADME)性质，结果可能会明显地延长药物代谢循环、减少有毒代谢物的产生和药物间的相互作用、提高安全性以及获得更佳的疗效。现有技术中，氘代的异恶唑类小分子抗真菌化合物还未见报道。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供一种氘代异恶唑类化合物或其可药用盐。
本发明的第二个方面，提供一种氘代异恶唑类化合物的前药或其可药用盐。
本发明的第三个方面，提供一种药物组合物，所述药物组合物至少包含一种上述的氘代异恶唑类化合物或其前药。
本发明的第四个方面，提供一种上述的异恶唑类化合物或其前药作为GPI抑制剂，或含有该类化合物的组合物在抗真菌感染中的应用。
本发明的第五个方面，提供一种所述的氘代异恶唑类化合物或其前药的制备方法。
为了达到上述目的，根据本发明的第一方面，提供了一种氘代异恶唑类化合物或其可药用盐，化学结构如式(I)所示：
Figure BDA0001749785040000031
其中：
R1-R16各自独立地代表H或D；
优选地，氘在氘取代位置的氘同位素含量大于天然氘同位素含量(0.015％)，较佳地大于30％，更佳地大于50％，更佳地大于75％，更佳地大于95％，更佳地大于98％。
根据本发明的第二方面，提供了一种上述化合物的前药或其可药用盐，所述的化合物前药的结构式如(Ⅱ)所示，
其中：
R1-R16各自独立地代表H或D。
优选地，氘在氘取代位置的氘同位素含量大于天然氘同位素含量(0.015％)，较佳地大于30％，更佳地大于50％，更佳地大于75％，更佳地大于95％，更佳地大于98％。
根据上述的化合物前药的可药用盐，具体可药用盐的化合物的结构式如(ⅡA)所示，
Figure BDA0001749785040000041
其中，R1-R16各自独立地代表H或D；
X选自药学上可接受的阴离子，所述阴离子源自但不限于无机酸，如氢氟酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、高氯酸、硫酸、磷酸等；
和有机酸，如低级烷磺酸，甲磺酸、甲苯磺酸、三氟甲磺酸、乙磺酸；芳基磺酸，苯磺酸、对苯磺酸、醋酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、柠檬酸、酒石酸、草酸、马来酸、三氟乙酸等。
根据上述的化合物前药的可药用盐，具体可药用盐的化合物的结构式如(ⅡB)所示，
Figure BDA0001749785040000042
其中，R1-R16各自独立地代表H或D。
Y选自药学上可接受的阳离子，所述阳离子源自但不限于碱金属离子，如钠离子、钾离子、锂离子、钙离子、镁离子；
烷基胺，如甲胺、乙胺、环己胺等；
羟基取代的烷基胺，如二乙醇胺、三乙醇胺、三(羟甲基)氨基甲烷等；
氨基酸，如赖氨酸、精氨酸、组氨酸等；
和有机碱衍生的铵离子，如哌啶、吗啉等。
优选地，上述的氘代异恶唑类化合物或其可药用盐选自：
Figure BDA0001749785040000051
其中，所述的可药用盐包括但不限于无机酸的盐类，如氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、磷酸盐等；
有机酸的盐类，如低级烷磺酸盐，甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐；芳基磺酸盐，苯磺酸盐、对苯磺酸盐、醋酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐、马来酸盐、三氟乙酸盐等；
无机碱的盐类，如钠盐、钾盐、钙盐、锂盐等；
有机碱的盐类，如甲胺盐、乙胺盐、叔丁胺盐，环己胺盐，N-甲基-D-葡糖胺盐，哌啶盐，吗啉盐等；
和氨基酸的盐类，如赖氨酸盐，甘氨酸盐、三甲基甘氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐。
所述的可药用盐包括其晶型、药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂合物。
根据本发明的第三方面，提供了一种药物组合物，所述药物组合物至少包含有一种上述的氘代异恶唑类化合物或其前药；
在一优选例中，所述药物组合物进一步包含至少一种药学上可接受的载体。
在另一优选例中，所述的药物组合物为注射剂、囊剂、片剂、丸剂、散剂或颗粒剂。
在另一优选例中，所述药物组合物进一步包含至少一种另外的抗真菌药物。
优选地，所述的抗真菌药物包括但并不限于：克霉唑，益康唑，联苯苄唑，布康唑，芬替康唑，氟康唑，异康唑，奥昔康唑，舍他康唑，噻康唑，特康唑，卢立康唑，伏立康唑，泊沙康唑，酮康唑，咪康唑，硫康唑，伊曲康唑，阿巴康唑，雷夫康唑，艾沙康唑，卡泊芬净，米卡芬净，安多芬净，日光霉素，多氧霉素，两性霉素B，制霉菌素，特比奈酚，5-氟胞嘧啶，VT-1161，VT-1129，VT-1598。
为实现上述第四个目的，本发明提供一种上述的异恶唑类化合物或其前药作为GPI抑制剂，或含有该类化合物的组合物在抗真菌感染中的应用。
本发明提供了一种包含上述氘代异恶唑类化合物或其前药的组合物在治疗预防和/或治疗和/或辅助治疗真菌感染的药物中的应用。
优选地，所述的真菌感染包括浅表真菌感染，如花斑癣、掌黑癣和毛结节菌病等；皮肤真菌感染，如足癣、手癣、体癣、股癣、甲癣及头癣等；皮下真菌感染，如足菌肿、孢子丝菌病、着色芽生菌病等；深部真菌感染，如念珠菌病、曲霉病、隐球菌病、接合菌病和马内菲青霉病等。
根据本发明的第五个方面，提供一种上述的氘代异恶唑类化合物或其前药的制备方法，路线如(1)所示，
Figure BDA0001749785040000081
具体包括以下步骤：
步骤一：将化合物A溶于有机溶剂中，加入化合物B，钯催化剂，碱试剂，在氮气保护下，加热反应得到目标产物化合物C。
步骤二：将化合物C溶于有机溶剂中，酸试剂，在氮气保护下反应得到目标产物化合物D。
步骤三：将化合物E溶于有机溶剂中，加入化合物D和碱，室温反应完全后，再加入酸试剂，制备得化合物F。
优选地，所述的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃，二甲基亚砜，甲苯，N-甲基吡咯烷酮，二氧六环。
优选地，所述的碱试剂为K2CO3，Na2CO3，Cs2CO3，K3PO4，三乙胺，N,N-二异丙基乙胺。
优选地，所述的酸试剂为盐酸，三氟乙酸，甲酸，氢溴酸。
优选地，所述钯催化剂为Pd(AcO)2，PdCl2(PPh3)2，PdCl2，Pd(PPh3)4，PdCl2(CH3CN)2，PdCl2(dppf)。
本发明优点在于合成了一种氘代的异恶唑类化合物及其前药，该类化合物的前药极大地改善了该类化合物的水溶性，使其易于制备注射剂和口服制剂。氘代后的异恶唑类化合物与对照化合物相比，具有较好的药物代谢动力学性质，氘代后使得药物的代谢变得困难，首过效应降低，对肝脏微粒体稳定性得到提升。在这种情况下，可以通过改变剂量并形成长效制剂，其也可以以长效制剂的形式改善该类化合物的适用性。因此，本发明制备得到的氘代异恶唑类化合物及其前药不仅具有良好的抗真菌活性，同时具有较好的安全性、水溶性、代谢稳定性等优点。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例一
化合物D1的合成：
Figure BDA0001749785040000091
步骤一：将化合物1(10mmol)溶于甲苯中，冰浴下加入特戊酰氯(15mmol)，再缓慢滴加三乙胺(16mmol)，室温下反应至原料反应完全，倒入水中，搅拌分层，水相用5N NaOH水溶液调pH值至8-9，再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥旋干后得粗品2直接用于下一步。
步骤二：将化合物2(10mmol)溶于无水乙醇中，加入草酸二乙酯(15mmol)，冰溶下滴加浓度为22％的叔丁醇钾乙醇溶液，冰溶下反应完全后加入盐酸羟胺(20mmol)，室温下反应完全后加入少量水，然后用氢氧化钠水溶液调pH值至6.5-7。析出固体过滤，再溶于乙醇中，加入三乙胺(1eq)，加热到75℃左右反应过夜，反应完全后，加入正己烷重结晶得化合物3。
步骤三：将化合物3(10mmol)溶于甲醇中，加入三乙胺(5mmol)，冰浴条件下分批加入硼氢化钠(20mmol)，室温反应至完全后再加入氢氧化钠水溶液(50mmol)，加热到60℃反应直至完全，用盐酸调pH值至7-8，再将甲醇旋出后进行搅拌结晶得化合物4。
步骤四：将化合物4(10mmol)溶于NMP中，加入二氯亚砜(20mmol)，室温下反应，反应完全后加入水，用氢氧化钠水溶液调pH值至中性，再用乙酸乙酯萃取，有机相旋干后得化合物5。
步骤五：将化合物5(10mmol)和4-二甲氨基吡啶(1mmol)溶于乙酸乙酯中，加入二碳酸二叔丁酯(22mmol)，室温下反应过夜，有机相旋干后用甲醇溶解，滴加水搅拌结晶得化合物6。
步骤六：将化合物7(10mmol)溶于无水四氢呋喃中，-10℃下分批加入氘化锂铝(11mmol)，加完后-10℃度下反应至完全，然后再加入稀盐酸，乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥旋干后得8。
步骤七：将化合物8(10mmol)溶于四氢呋喃中，加入2-氟吡啶(12mmol)，冰浴下加入叔丁醇钾(12mmol)，室温下反应至完全，倒入水中，乙酸乙酯萃取，干燥旋干后得9。
步骤八：氮气保护下，将化合物9(10mmol)溶于无水四氢呋喃中，-78℃条件下溶加正丁基锂(11mmol)，反应半小时候再滴加硼酸三异丙酯(12mmol)，在-78℃条件下反应至完全，加入饱合氯化铵，乙酸乙酯萃取，干燥旋干后得10。
步骤九：将化合物6(1mmol)，化合物10(1mmol)，醋酸钯(0.05mmol)，碳酸钾(2mmol)，双(2-二苯基磷苯基)醚(0.05mmol)溶于DMF中，氮气保护下加热到60度反应完合后，倒入水中，用乙酸乙酯萃取，干燥旋干后溶于甲苯中，加入甲酸脱保护基，反应完全后旋干溶液，加入水，调pH值，乙酸乙酯萃取，干燥旋干后制备得D1。
实施例二
化合物D2的合成：
Figure BDA0001749785040000111
步骤一：将化合物1(10mmol)溶于无水四氢呋喃中，加入三乙胺(5mmol)，冰浴条件下分批加入硼氘化钠(20mmol)，滴加氘代甲醇，室温反应至完全后再加入氢氧化钠水溶液(50mmol)，加热到60℃反应直至完全，用盐酸调pH值至7-8，再将甲醇旋出后进行搅拌结晶得化合物2。
步骤二：将化合物2(10mmol)溶于NMP中，加入二氯亚砜(20mmol)，室温下反应，反应完全后加入水，用氢氧化钠水溶液调pH值至中性，再用乙酸乙酯萃取，有机相旋干后得化合物3。
步骤三：将化合物3(10mmol)和4-二甲氨基吡啶(1mmol)溶于乙酸乙酯中，加入二碳酸二叔丁酯(22mmol)，室温下反应过夜，有机相旋干后用甲醇溶解，滴加水搅拌结晶得化合物4。
步骤四：将化合物4(1mmol)，化合物5(1mmol)，醋酸钯(0.05mmol)，碳酸钾(2mmol)，双(2-二苯基磷苯基)醚(0.05mmol)溶于DMF中，氮气保护下加热到60度反应完合后，倒入水中，用乙酸乙酯萃取，干燥旋干后溶于甲苯中，加入甲酸脱保护基，反应完全后旋干溶液，加入水，调pH值，乙酸乙酯萃取，干燥旋干后制备得D2。
实施例三
化合物D3的合成：
Figure BDA0001749785040000121
步骤一：将化合物1(2.5g)溶于重水(100mL)中，加入Pd/C(250mg)，180℃下在高压反应釜中反应24小时或微波反应仪中反应2小时，反应完全后加入甲醇稀释，将钯碳滤除，旋干后柱层析得化合物2。
步骤二：将化合物2(2mmol)溶于48％氢溴酸中，冰溶下加溴素和亚硝酸钠水溶液，冰浴下反应完全后，加入30％氢氧化钠水溶液调pH值，乙酸乙酯萃取，有机相旋干后柱层析得化合物3。
步骤三：将化合物4(10mmol)溶于四氢呋喃中，加入3(12mmol)，冰浴下加入叔丁醇钾(12mmol)，室温下反应至完全，倒入水中，乙酸乙酯萃取，干燥旋干后得5。
步骤四：氮气保护下，将化合物5(10mmol)溶于无水四氢呋喃中，-78℃条件下溶加正丁基锂(11mmol)，反应半小时候再滴加硼酸三异丙酯(12mmol)，在-78℃条件下反应至完全，加入饱合氯化铵，乙酸乙酯萃取，干燥旋干后得6。
步骤五：将化合物6(1mmol)，化合物7(1mmol)，醋酸钯(0.05mmol)，碳酸钾(2mmol)，双(2-二苯基磷苯基)醚(0.05mmol)溶于DMF中，氮气保护下加热到60度反应完合后，倒入水中，用乙酸乙酯萃取，干燥旋干后溶于甲苯中，加入甲酸脱保护基，反应完全后旋干溶液，加入水，调pH值，乙酸乙酯萃取，干燥旋干后制备得D3。
实施例四
化合物D4的合成：
Figure BDA0001749785040000131
步骤一：将化合物1(1mmol)，化合物2(1mmol)，醋酸钯(0.05mmol)，碳酸钾(2mmol)，双(2-二苯基磷苯基)醚(0.05mmol)溶于DMF中，氮气保护下加热到60度反应完合后，倒入水中，用乙酸乙酯萃取，干燥旋干后溶于甲苯中，加入甲酸脱保护基，反应完全后旋干溶液，加入水，调pH值，乙酸乙酯萃取，干燥旋干后制备得D4。
实施例五
化合物D5的合成：
Figure BDA0001749785040000132
步骤一：将化合物1(1mmol)，化合物2(1mmol)，醋酸钯(0.05mmol)，碳酸钾(2mmol)，双(2-二苯基磷苯基)醚(0.05mmol)溶于DMF中，氮气保护下加热到60度反应完合后，倒入水中，用乙酸乙酯萃取，干燥旋干后溶于甲苯中，加入甲酸脱保护基，反应完全后旋干溶液，加入水，调pH值，乙酸乙酯萃取，干燥旋干后制备得D5。
实施例六
化合物D6的合成：
Figure BDA0001749785040000141
步骤一：将化合物1(10mmol)溶于甲苯中，冰浴下加入特戊酰氯(15mmol)，再缓慢滴加三乙胺(16mmol)，室温下反应至原料反应完全，倒入水中，搅拌分层，水相用5N NaOH水溶液调pH值至8-9，再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥旋干后得粗品2直接用于下一步。
步骤二：将化合物2(10mmol)溶于无水四氢呋喃中，-78℃下滴加正丁基锂(11mmol)，缓慢恢复到室温下反应2小时，再降到-78℃，滴中乙酰吗啉，反应完全后加入饱合氯化铵水溶液，再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥旋干后柱层析得化合物3。
步骤三：将化合物3(10mmol)溶于无水乙醇中，加入草酸二乙酯(15mmol)，冰溶下滴加浓度为22％的叔丁醇钾乙醇溶液，冰溶下反应完全后加入盐酸羟胺(20mmol)，室温下反应完全后加入少量水，然后用氢氧化钠水溶液调pH值至6.5-7。析出固体过滤，再溶于乙醇中，加入三乙胺(1eq)，加热到75℃左右反应过夜，反应完全后，加入正己烷重结晶得化合物4。
步骤四：将化合物4(10mmol)溶于甲醇中，加入三乙胺(5mmol)，冰浴条件下分批加入硼氢化钠(20mmol)，室温反应至完全后再加入氢氧化钠水溶液(50mmol)，加热到60℃反应直至完全，用盐酸调pH值至7-8，再将甲醇旋出后进行搅拌结晶得化合物5。
步骤五：将化合物5(10mmol)溶于NMP中，加入二氯亚砜(20mmol)，室温下反应，反应完全后加入水，用氢氧化钠水溶液调pH值至中性，再用乙酸乙酯萃取，有机相旋干后得化合物6。
步骤六：将化合物6(10mmol)和4-二甲氨基吡啶(1mmol)溶于乙酸乙酯中，加入二碳酸二叔丁酯(22mmol)，室温下反应过夜，有机相旋干后用甲醇溶解，滴加水搅拌结晶得化合物7。
步骤七：将化合物7(1mmol)，化合物8(1mmol)，醋酸钯(0.05mmol)，碳酸钾(2mmol)，双(2-二苯基磷苯基)醚(0.05mmol)溶于DMF中，氮气保护下加热到60度反应完合后，倒入水中，用乙酸乙酯萃取，干燥旋干后溶于甲苯中，加入甲酸脱保护基，反应完全后旋干溶液，加入水，调pH值，乙酸乙酯萃取，干燥旋干后制备得D6。
实施例七
化合物D7的合成：
Figure BDA0001749785040000151
步骤一：将化合物1(1mmol)，化合物2(1mmol)，醋酸钯(0.05mmol)，碳酸钾(2mmol)，双(2-二苯基磷苯基)醚(0.05mmol)溶于DMF中，氮气保护下加热到60度反应完合后，倒入水中，用乙酸乙酯萃取，干燥旋干后溶于甲苯中，加入甲酸脱保护基，反应完全后旋干溶液，加入水，调pH值，乙酸乙酯萃取，干燥旋干后制备得D7。
实施例八
化合物D10的合成
Figure BDA0001749785040000152
步骤一：将化合物1(1mmol)，化合物2(1mmol)，醋酸钯(0.05mmol)，碳酸钾(2mmol)，双(2-二苯基磷苯基)醚(0.05mmol)溶于DMF中，氮气保护下加热到60度反应完合后，倒入水中，用乙酸乙酯萃取，干燥旋干后溶于甲苯中，加入甲酸脱保护基，反应完全后旋干溶液，加入水，调pH值，乙酸乙酯萃取，干燥旋干后制备得D10。
实施例九
化合物D11的合成
Figure BDA0001749785040000161
步骤一：将化合物1(1mmol)，化合物2(1mmol)，醋酸钯(0.05mmol)，碳酸钾(2mmol)，双(2-二苯基磷苯基)醚(0.05mmol)溶于DMF中，氮气保护下加热到60度反应完合后，倒入水中，用乙酸乙酯萃取，干燥旋干后溶于甲苯中，加入甲酸脱保护基，反应完全后旋干溶液，加入水，调pH值，乙酸乙酯萃取，干燥旋干后制备得D11。
实施例十
前药D12的合成
Figure BDA0001749785040000162
步骤一：将化合物1(2.6mmol)溶于无水四氢呋喃中，加入碘化钠(4mmol)和铜粉(0.2mmol)，室温下搅拌析晶5小时，然后加入D1(2mmol)，甲苯和5N氢氧化钠水溶液，室温下继续反应过夜，再补加配好的化合物1(1.4mmol)，碘化钠(4mmol)和铜粉(0.2mmol)的无水四氢呋喃溶液，继续反应20小时，之后将不溶物滤除。冰溶下往滤液中加处5N HCl，搅拌反应3小时后加入乙酸乙酯，再用5N氢氧化钠水溶液将pH值调到10.5-11，将水相分离，水相再用乙酸乙酯萃取两次，水相加入适量乙腈，室温下搅拌，不溶物滤除，滤液中再加入适量乙腈，冰浴下搅拌30分钟，放入冰箱中静置过夜，第二天将不溶物滤除，滤液用5N盐酸调pH至3.5，然后搅拌过夜，析出固体过滤，滤饼按少量水，水和乙腈，乙腈次序洗，减压干燥得D9粗品。将粗品，亚硫酸钠全部溶于水中，加入乙腈，再滴加5N盐酸至pH3.5，析出固体，室温下搅拌过夜，结晶过滤，滤饼按少量水，水和乙腈，乙腈次序洗，减压干燥得淡黄色晶体。
实施例十一
化合物D1的盐酸盐合成
Figure BDA0001749785040000171
步骤一：将化合物D1(1mmol)溶于丙酮中，加入稀盐酸，搅拌析晶得化合物D1的盐酸盐。
实施例十二
本发明化合物的体外抗真菌活性研究
实验方法：
(1)受试菌株
本实验选用的真菌菌株由上海长征医院真菌室(或购自中科院药物所)提供。白色念珠菌(Candida albicans，标准株SC5314)。
(2)培养液
RPMI 1640(Gibco BRL)液体培养液的配置：称取RPMI 1640 10.0g，碳酸氢钠(NaHCO3)固体2.0g，吗啡啉丙磺酸(MOPS)34.5g，加水溶解，取等摩尔的氢氧化钠(NaOH)在室温条件下调节溶液pH至中性，定容至1L，微孔滤膜过滤后，分装后于4℃条件下保存备用。
沙堡葡萄糖琼脂固体培养基(SDA)的配置：称取葡萄糖40.0g，蛋白胨10.0g，琼脂18.0g，加水溶解，调节PH至7.0，定容至1L，高压(121℃,15min)灭菌后于4℃条件下保存备用。
YEPD培养液的配置：称取葡萄糖20.0g、酵母浸膏10.0g、蛋白胨20.0g，加水溶解，定容至1L，高压(121℃,15min)灭菌后置于4℃条件下保存备用。
(3)待测化合物及对照药物
待测化合物；
对照药物：APX001A；
氟康唑(FCZ，辉瑞制药有限公司)。
(4)体外抗真菌活性检测标准
本实验中体外抗真菌活性的检测采用微量液基稀释法(Broth Microdilution)(美国临床实验室标准化协会(Clinical and Laboratory Standards Institute，CLSI)推荐)来测定化合物对真菌的最低抑菌浓度(minimal inhibitory concentration，MIC)。
(5)实验过程中的质量控制
为了保证药敏试验的准确度，每块药敏板第H行为质控菌株和质控药物。质控药物采用FCZ，质控菌株采用近平滑念珠菌(SC5314)。
(6)最低抑菌浓度(MIC)的判定
白色念珠球菌在30℃恒温箱中培养24小时后，于620nm波长下用酶标分析仪测各孔的OD值。阳性对照孔的OD值控制在0.2左右，OD值较0.2下降80％以上的最低浓度的孔中的药物浓度即为MIC80值(80％的真菌细胞生长被抑制的药物浓度)。
编号 MIC<sub>80</sub>(μg/ml)
APX001A 0.0313
D1 0.0313
D2 0.0313
D3 0.0313
D4 0.0313
FCZ 0.5
上述实验结果表明，本发明制备得到的氘代异恶唑类化合物具有较好的抗真菌活性，本发明提供的所测试的氘代异恶唑类化合物体外抑菌活性均显著强于氟康唑，且与对照品APX001A相比，氘代对该类异恶唑类化合物的体外抗真菌活性影响较小。
实施例十三
体外人肝微体酶稳定性实验
(1)实验步骤
受试化合物将与人肝微粒体在以下条件下(见表)进行共孵育，向孵育管中加入受试化合物作液，混匀后瞬离，置于37℃水浴中。然后加入NADPH的工作液启动反应。在0、5、15、30、60min取出部分孵育液并转移至含有内标的乙腈中终止反应。蛋白沉淀后，3,700rpm离心10min，取上清。上清液中的受试化合物由LC-MS/MS方法分析。根据受试化合物在孵育体系中的清除半衰期算出体外内在清除率。咪达唑仑作为阳性对照平行孵育。孵育条件总结如下表(孵育体系有机溶剂的含量不超过1％)：
Figure BDA0001749785040000191
(2)数据分析
分析物/内标峰面积之比(Aanalyte/AIS)将由仪器得出，剩余百分比(％Control)由非零时间点样品与零时刻样品中Aanalyte/AIS之比计算出。将Ln(％Control)对孵育时间作图并进行线性拟合。受试化合物清除常数(k，min-1)、清除半衰期(T1/2，min)以及体外内在清除率(CLint，μL min-1 mg-1proteins)由以下方程式计算得到。
k＝-slope
T1/2＝0.693/k
CLint＝k/Cprotein
Cprotein(mg mL-1)指孵育体系中的微粒体蛋白质浓度。
(3)结果见表2
表2目标化合物对人肝微粒体酶的稳定性测试
Figure BDA0001749785040000201
从表2的实验结果可以看出，本发明所保护的氘代后的异恶唑类化合物与对照品APX001A相比，在人肝微粒体酶的稳定性较好，半衰期延长，代谢稳定性得到改善，因此氘代后的异恶唑类化合物具有更优的生物性质，使其在抗真菌感染方面具有广阔的市场前景
以上已对本发明创造的较佳实施例进行了具体说明，但本发明创造并不限于所述实施例，熟悉本领域的技术人员在不违背本发明创造精神的前提下还可作出种种的等同的变型或替换，这些等同的变型或替换均包含在本申请权利要求所限定的范围内。

Claims (9)

1.一种氘代异恶唑类化合物或其可药用盐，其特征在于，所述化合物结构式如(I)所示，
Figure FDA0001749785030000011
其中：
R1-R16各自独立地代表H或D。
2.一种根据权利要求1所述化合物的前药或其可药用盐，其特征在于，所述的化合物结构式如(Ⅱ)所示，
Figure FDA0001749785030000012
其中：
R1-R16各自独立地代表H或D。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其可药用盐，其特征在于，所述的可药用盐选自无机酸盐、有机酸盐、无机碱盐、有机碱盐或氨基酸盐。
4.一种如权利要求1～3任一所述的氘代异恶唑类化合物或其可药用盐作为GPI抑制剂在抗真菌感染中的应用。
5.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有如权利要求1～3中任一所述的氘代异恶唑类化合物或其可药用盐。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含至少一种药学上可接受的载体。
7.根据权利要求5或6所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含至少一种另外的抗真菌药物。
8.一种如权利要求7所述的药物组合物在治疗预防和/或治疗和/或辅助治疗抗真菌感染药物中的应用。
9.一种制备如权利要求1或2所述的氘代异恶唑类化合物的方法，其特征在于，所述方法如下路线(1)所示，
Figure FDA0001749785030000021
具体包括以下步骤：
步骤一：将化合物A溶于有机溶剂中，加入化合物B，钯催化剂，碱试剂，在氮气保护下，加热反应得到目标产物化合物C。
步骤二：将化合物C溶于有机溶剂中，酸试剂，在氮气保护下反应得到目标产物化合物D。
步骤三：将化合物E，催化剂溶于有机溶剂中，加入化合物D和碱，室温反应完全后，再加入酸试剂，制备得化合物F。
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