CN1107067C - 碳代青霉烯化合物、其用途及其中间体化合物 - Google Patents
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Abstract
通式(I)所示的青霉烯(Carbapenem)化合物或其药物上可接受的盐，式中每个符号均有如说明书中所定义的含义。由于当经口给药时是消化道吸收性优异的，而且对范围广泛的微生物显示出充分的抗菌活性，因而这些化合物(I)或其药物上可接受的盐作为感染性疾病(尤其细菌感染性疾病的预防剂和治疗剂是极其有用的)。这些预防剂和治疗剂可用于预防和治疗包括人类、狗、猫、牛、马、大鼠和小鼠在内的温血动物中起因于细菌的疾病，例如化脓性疾病、呼吸器官感染、胆道感染、和尿道感染。
Description
技术领域
本发明涉及可作为细菌感染症的预防和治疗剂使用的新型碳代青霉烯(Carbapenem)化合物或其药物上可接受的盐，更详细地说，涉及有充分抗菌性和经口吸收性的新型碳代青霉烯化合物或其药物上可接受的盐，和含有该化合物作为有效成分的经口用抗菌剂，以及该碳代青霉烯化合物制备用中间体化合物或其盐。
背景技术
迄今为止已经发现许多有碳代青霉烯骨架的化合物可作为感染症治疗药，其中有优异抗菌活性的几种碳代青霉烯化合物已经实用化，或者在进行实用化开发。例如，式A所示的碳代青霉烯化合物。已经实用化并供临床应用。这种碳代青霉烯化合物有宽阔的抗菌谱和强抗菌活性，而且克服了被认为是先有技术碳代青霉烯化合物的缺点的对肾脱氢肽酶的不稳定性，具有不并用稳定剂就可以单独给药这样的优异特征。
然而，这些碳代青霉烯化合物经消化道的吸收性差，不过，临床上可作为注射剂给药。经口药剂与注射剂相比，给药容易而且简便，在临床上其有用性极高。因此，人们强烈期待有强力抗菌活性和广阔抗菌谱而且有优异的经消化道吸收性的、经口给药用碳代青霉烯化合物的开发。
本发明的目的是提供有优异抗菌性和经消化道吸收性的碳代青霉烯化合物。
本发明的另一个目的是提供该碳代青霉烯化合物的用途。
本发明的又另一个目的是提供适合于该碳代青霉烯化合物制备用的中间体。
发明公开
本发明者等人为达到上述目的而反复进行锐意研究时，发现下述通式(I)所示的新型碳代青霉烯化合物或其药物上可接受的盐是经消化道吸收性优异的，而且这些化合物有十分强力的抗菌性，作为经口用抗菌剂极为有用，还发现了可用于该化合物制备的新型中间体化合物，终于完成了本发明。
即，本发明涉及
(1)通式(I)所示的碳代青霉烯化合物(I)或其药物上可接受的盐
式中，R1和R2可以相同也可以不同，均为可在生物体内水解的改性基，R3和R4可以相同也可以不同，均为低级烷基，或者R3、R4和它们所连接的氮原子合在一起表示一个环状氨基；
(2)以上(1)记载的碳代青霉烯化合物或其药物上可接受的盐，其中R1和R2可以相同也可以不同，均为可在生物体内水解的改性基，R3和R4可以相同也可以不同，均为低级烷基；
(3)以上(1)记载的碳代青霉烯化合物或其药物上可接受的盐，其中R2是5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基甲基，R3和R4均为甲基；
(4)以上(1)记载的碳代青霉烯化合物或其药物上可接受的盐，其中R1是新戊酰氧甲基，R2是5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基甲基；
(5)以上(1)记载的碳代青霉烯化合物或其药物上可接受的盐，其中R1和R2均为新戊酰氧甲基；
(6)以上(1)记载的碳代青霉烯化合物或其药物上可接受的盐，它们选自下列组成的一组：
(1R，5S，6S)-2-{(3S，5S)-〔5-N，N-二甲基氨基羰基-1-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲基〕吡咯烷-3-基硫}-6-〔(1R)-1-羟基乙基〕-1-甲基羧苄碳代青霉-2-烯-3-羧酸新戊酰氧甲酯，
(1R，5S，6S)-2-〔(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-新戊酰氧甲基)吡咯烷-3-基硫〕-6-〔(1R)-1-羟基乙基〕-1-甲基羧苄碳代青霉-2-烯-3-羧酸新戊酰氧甲酯，
(1R，5S，6S)-2-{(3S，5S)-〔5-N，N-二甲基氨基羰基-1-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲基〕吡咯烷-3-基硫}-6-〔(1R)-1-羟基乙基〕-1-甲基羧苄碳代青霉-2-烯-3-羧酸新戊酰氧甲酯·盐酸盐，
(1R，5S，6S)-2-{(3S，5S)-〔5-N，N-二乙基氨基羰基-1-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲基〕吡咯烷-3-基硫}-6-〔(1R)-1-羟基乙基〕-1-甲基羧苄碳代青霉-2-烯-3-羧酸新戊酰氧甲酯，
(1R，5S，6S)-2-{(3S，5S)-〔5-N，N-甲基乙基氨基羰基-1-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲基〕吡咯烷-3-基硫}-6-〔(1R)-1-羟基乙基〕-1-甲基羧苄碳代青霉-2-烯-3-羧酸新戊酰氧甲酯，
(1R，5S，6S)-2-{(3S，5S)-〔5-(1-吡咯烷基羰基)-1-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲基〕吡咯烷-3-基硫}-6-〔(1R)-1-羟基乙基〕-1-甲基羧苄碳代青霉-2-烯-3-羧酸新戊酰氧甲酯，
(1R，5S，6S)-2-{(3S，5S)-〔5-(1-哌啶基羰基)-1-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲基〕吡咯烷-3-基硫}-6-〔(1R)-1-羟基乙基〕-1-甲基羧苄碳代青霉-2-烯-3-羧酸新戊酰氧甲酯，和
(1R，5S，6S)-2-{(3S，5S)-〔5-(1-氮杂环丁烷基羰基)-1-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲基〕吡咯烷-3-基硫}-6-〔(1R)-1-羟基乙基〕-1-甲基羧苄碳代青霉-2-烯-3-羧酸新戊酰氧甲酯；
(7)含有以上(1)记载的通式(I)所示的碳代青霉烯化合物或其药物上可接受的盐作为有效成分的抗菌剂；
(8)以上(7)记载的抗菌剂，它是经口给药用的；
(9)通式(II)所示的碳代青霉烯化合物或其盐式中，R2是可在生物体内水解的改性基，R3和R4可以相同也可以不同，均为低级烷基，或者R3、R4和它们所连接的氮原子合在一起表示一个环状氨基，R5是氢原子或羧基保护基；和
(10)以上(9)记载的碳代青霉烯化合物或其盐，它们选自下列组成的一组：
(1R，5S，6S)-2-{(3S，5S)-〔5-N，N-二甲基氨基羰基-1-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲基〕吡咯烷-3-基硫}-6-〔(1R)-1-羟基乙基〕-1-甲基羧苄碳代青霉-2-烯-3-羧酸对硝基苄酯，和
(1R，5S，6S)-2-{(3S，5S)-〔5-N，N-二甲基氨基羰基-1-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲基〕吡咯烷-3-基硫}-6-〔(1R)-1-羟基乙基〕-1-甲基羧苄碳代青霉-2-烯-3-羧酸钠。
以下说明本说明书中使用的各种定义。
R1和R2中“可在生物体内水解的改性基”，较好的是可在肠道内或血液中水解者，可以列举诸如也可以有取代基的芳基(例如苯基、甲苯基、二甲苯基、2，3-二氢化茚基等)、1-链烷酰氧烷基、1-烷氧羰氧烷基、2-苯并[c]呋喃酮基和5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基甲基等。其中较好的是1-链烷酰氧烷基、1-烷氧羰氧烷基和5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基甲基。
“也可以有取代基的芳基”，较好的是无取代或有1～3个取代基取代的芳基，且该取代基可以相同也可以不同。作为取代基的具体例，可以列举甲基、乙基等碳数1～4的烷基等。
“1-链烷酰氧烷基”中链烷酰部分的碳原子数较好的是2～10个、更好的是2～7个，可以是直链状、枝链状、环状中任何一种，而烷基部分的碳原子数较好的是1～3个，更好的是1或2个。
作为“1-链烷酰氧烷基”，可以列举诸如乙酰氧甲基、丙酰氧甲基、正丁酰氧甲基、异丁酰氧甲基、新戊酰氧甲基、正戊酰氧甲基、2-甲基丁酰氧甲基、异戊酰氧甲基、正己酰氧甲基、3-甲基戊酰氧甲基、新己酰氧甲基、2-甲基己酰氧甲基、2，2-二甲基戊酰氧甲基、新庚酰氧甲基、环己烷羰氧甲基、环己基乙酰氧甲基、1-乙酰氧乙基、1-丙酰氧乙基、1-正丁酰氧乙基、1-异丁酰氧乙基、1-正戊酰氧乙基、、1-新戊酰氧乙基、1-异戊酰氧乙基、1-正己酰氧乙基和1-环己烷羰氧乙基等。
“1-烷氧羰氧烷基”中烷氧基部分的碳原子数较好的是1～10个、更好的是1～7个，可以是直链状、枝链状、环状中任何一种，而烷基部分的碳原子数较好的是1～3个、更好的是1或2个。
作为“1-烷氧羰氧烷基”，可以列举诸如1-甲氧羰氧乙基、1-乙氧羰氧乙基、1-正丙氧羰氧乙基、1-异丙氧羰氧乙基、1-正丁氧羰氧乙基、1-仲丁氧羰氧乙基、1-叔丁氧羰氧乙基、1-戊氧羰氧乙基和1-环己基氧羰氧乙基等。
R3和R4中的“低级烷基”系指碳原子数1～6个的直链状或枝链状烷基，可以列举诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基、异己基和新己基等。其中较好的是甲基、乙基、丙基和丁基。
R3、R4和它们所连接的氮原子合在一起形成的“环状氨基”系指4～6元环的环状氨基，作为所述环状氨基，可以列举诸如氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基等。
作为R5中的“羧基的保护基”，可以列举诸如叔丁基、叔戊基、苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基、二苯甲基、对硝基苯基、甲氧甲基、乙氧甲基、苄氧甲基、甲硫甲基、三苯甲基、2，2，2-三氯乙基、三甲基甲硅烷基、二苯基甲氧基苯磺酰甲基和二甲胺基乙基等。其中较好的是对硝基苄基、对甲氧基苄基和二苯甲基。
碳代青霉烯化合物(I)和碳代青霉烯化合物(II)也可以形成药物上可接受的盐。
碳代青霉烯化合物(I)和碳代青霉烯化合物(II)由于有碱性基团，因而可形成酸加成盐，作为用于形成这样的酸加成盐的酸，只要是药物上可接受的酸就没有特别限制。作为这样的酸，可以列举盐酸、硫酸、磷酸和硝酸等无机酸，草酸、富马酸、马来酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等有机酸等。
碳代青霉烯化合物(II)在有羧基的情况下(R5是氢原子时)可以在其羧基上形成盐。作为羧基上的盐，可以列举诸如碱金属盐(例如钠盐、钾盐等)、碱土金属盐(例如钙盐、镁盐等)、有机碱盐(例如三乙胺盐、二环己基胺盐、吡啶盐等)等。
本发明的碳代青霉烯化合物(I)或碳代青霉烯化合物(II)中较好的具体例如下。
(1R，5S，6S)-2-{(3S，5S)-〔5-N，N-二甲基氨基羰基-1-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲基〕吡咯烷-3-基硫}-6-〔(1R)-1-羟基乙基〕-1-甲基羧苄碳代青霉-2-烯-3-羧酸新戊酰氧甲酯，(1R，5S，6S)-2-{(3S，5S)-〔5-N，N-二甲基氨基羰基-1-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲基〕吡咯烷-3-基硫}-6-〔(1R)-1-羟基乙基〕-1-甲基羧苄碳代青霉-2-烯-3-羧酸1-新戊酰氧乙酯，(1R，5S，6S)-2-{(3S，5S)-〔5-N，N-二甲基氨基羰基-1-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲基〕吡咯烷-3-基硫}-6-〔(1R)-1-羟基乙基〕-1-甲基羧苄碳代青霉-2-烯-3-羧酸1-乙酰氧乙酯，(1R，5S，6S)-2-{(3S，5S)-〔5-N，N-二甲基氨基羰基-1-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲基〕吡咯烷-3-基硫}-6-〔(1R)-1-羟基乙基〕-1-甲基羧苄碳代青霉-2-烯-3-羧酸1-异丙氧羰氧基乙酯，(1R，5S，6S)-2-{(3S，5S)-〔5-N，N-二甲基氨基羰基-1-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲基〕吡咯烷-3-基硫}-6-〔(1R)-1-羟基乙基〕-1-甲基羧苄碳代青霉-2-烯-3-羧酸1-乙氧羰氧基乙酯，(1R，5S，6S)-2-{(3S，5S)-〔5-N，N-二甲基氨基羰基-1-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲基〕吡咯烷-3-基硫}-6-〔(1R)-1-羟基乙基〕-1-甲基羧苄碳代青霉-2-烯-3-羧酸1-环己氧羰氧基乙酯，(1R，5S，6S)-2-{(3S，5S)-〔5-N，N-二甲基氨基羰基-1-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲基〕吡咯烷-3-基硫}-6-〔(1R)-1-羟基乙基〕-1-甲基羧苄碳代青霉-2-烯-3-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲酯，(1R，5S，6S)-2-{(3S，5S)-〔5-N，N-二甲基氨基羰基-1-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲基〕吡咯烷-3-基硫}-6-〔(1R)-1-羟基乙基〕-1-甲基羧苄碳代青霉-2-烯-3-羧酸对硝基苄酯，(1R，5S，6S)-2-{(3S，5S)-〔5-N，N-二甲基氨基羰基-1-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲基〕吡咯烷-3-基硫}-6-〔(1R)-1-羟基乙基〕-1-甲基羧苄碳代青霉-2-烯-3-羧酸二苯甲酯，(1R，5S，6S)-2-{(3S，5S)-〔5-N，N-二甲基氨基羰基-1-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲基〕吡咯烷-3-基硫}-6-〔(1R)-1-羟基乙基〕-1-甲基羧苄碳代青霉-2-烯-3-羧酸对甲氧基苄酯，(1R，5S，6S)-2-{(3S，5S)-〔5-N，N-二甲基氨基羰基-1-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲基〕吡咯烷-3-基硫}-6-〔(1R)-1-羟基乙基〕-1-甲基羧苄碳代青霉-2-烯-3-羧酸，(1R，5S，6S)-2-〔(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-新戊酰氧甲基)吡咯烷-3-基硫〕-6-〔(1R)-1-羟基乙基〕-1-甲基羧苄碳代青霉-2-烯-3-羧酸新戊酰氧甲酯，(1R，5S，6S)-2-〔(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-新戊酰氧甲基)吡咯烷-3-基硫〕-6-〔(1R)-1-羟基乙基〕-1-甲基羧苄碳代青霉-2-烯-3-羧酸1-新戊酰氧乙酯，(1R，5S，6S)-2-〔(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-新戊酰氧甲基)吡咯烷-3-基硫〕-6-〔(1R)-1-羟基乙基〕-1-甲基羧苄碳代青霉-2-烯-3-羧酸1-乙酰氧乙酯，(1R，5S，6S)-2-〔(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-新戊酰氧甲基)吡咯烷-3-基硫〕-6-〔(1R)-1-羟基乙基〕-1-甲基羧苄碳代青霉-2-烯-3-羧酸1-异丙氧羰氧基乙酯，(1R，5S，6S)-2-〔(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-新戊酰氧甲基)吡咯烷-3-基硫〕-6-〔(1R)-1-羟基乙基〕-1-甲基羧苄碳代青霉-2-烯-3-羧酸1-乙氧羰氧基乙酯，(1R，5S，6S)-2-〔(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-新戊酰氧甲基)吡咯烷-3-基硫〕-6-〔(1R)-1-羟基乙基〕-1-甲基羧苄碳代青霉-2-烯-3-羧酸1-环己氧羰氧基乙酯，(1R，5S，6S)-2-〔(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-新戊酰氧甲基)吡咯烷-3-基硫〕-6-〔(1R)-1-羟基乙基〕-1-甲基羧苄碳代青霉-2-烯-3-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲酯，(1R，5S，6S)-2-〔(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-新戊酰氧甲基)吡咯烷-3-基硫〕-6-〔(1R)-1-羟基乙基〕-1-甲基羧苄碳代青霉-2-烯-3-羧酸对硝基苄酯，(1R，5S，6S)-2-〔(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-新戊酰氧甲基)吡咯烷-3-基硫〕-6-〔(1R)-1-羟基乙基〕-1-甲基羧苄碳代青霉-2-烯-3-羧酸二苯甲酯，(1R，5S，6S)-2-〔(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-新戊酰氧甲基)吡咯烷-3-基硫〕-6-〔(1R)-1-羟基乙基〕-1-甲基羧苄碳代青霉-2-烯-3-羧酸对甲氧基苄酯，(1R，5S，6S)-2-〔(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-新戊酰氧甲基)吡咯烷-3-基硫〕-6-〔(1R)-1-羟基乙基〕-1-甲基羧苄碳代青霉-2-烯-3-羧酸；
(1R，5S，6S)-2-{(3S，5S)-〔5-N，N-二甲基氨基羰基-1-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲基〕吡咯烷-3-基硫}-6-〔(1R)-1-羟基乙基〕-1-甲基羧苄碳代青霉-2-烯-3-羧酸新戊酰氧甲酯·盐酸盐，
(1R，5S，6S)-2-{(3S，5S)-〔5-N，N-二乙基氨基羰基-1-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲基〕吡咯烷-3-基硫}-6-〔(1R)-1-羟基乙基〕-1-甲基羧苄碳代青霉-2-烯-3-羧酸新戊酰氧甲酯，
(1R，5S，6S)-2-{(3S，5S)-〔5-N，N-甲基乙基氨基羰基-1-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲基〕吡咯烷-3-基硫}-6-〔(1R)-1-羟基乙基〕-1-甲基羧苄碳代青霉-2-烯-3-羧酸新戊酰氧甲酯，
(1R，5S，6S)-2-{(3S，5S)-〔5-(1-吡咯烷基羰基)-1-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲基〕吡咯烷-3-基硫}-6-〔(1R)-1-羟基乙基〕-1-甲基羧苄碳代青霉-2-烯-3-羧酸新戊酰氧甲酯，
(1R，5S，6S)-2-{(3S，5S)-〔5-(1-哌啶基羰基)-1-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲基〕吡咯烷-3-基硫}-6-〔(1R)-1-羟基乙基〕-1-甲基羧苄碳代青霉-2-烯-3-羧酸新戊酰氧甲酯，和
(1R，5S，6S)-2-{(3S，5S)-〔5-(1-氮杂环丁烷基羰基)-1-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲基〕吡咯烷-3-基硫}-6-〔(1R)-1-羟基乙基〕-1-甲基羧苄碳代青霉-2-烯-3-羧酸新戊酰氧甲酯等。
碳代青霉烯化合物(I)或药物上可接受的盐和碳代青霉烯化合物(II)或药物上可接受的盐，可以用以下制法1～4中任何一种方法制备。
制法1
式中，R1、R2、R3和R4的定义同上述，X表示氯、溴或碘等卤原子，甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、丙磺酰氧基和丁磺酰氧基等烷烃磺酰氧基，苯磺酰氧基和甲苯磺酰氧基等芳基磺酰氧基等离去基团。
化合物(I)可以通过使化合物(IIa)〔通式(II)中R5是氢原子的化合物〕溶解在不妨碍反应的溶剂(例如二 烷、乙腈、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、氯乙烯、苯、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜等，或这些的混合物)中，在碱的存在下，与约1～5倍摩尔量、较好约1～2倍摩尔量的化合物(III)反应来得到。
作为可以使用的碱没有特别限制，但较好可以列举碳酸氢钠、碳酸钾等无机碱，或三乙胺、二异丙基乙胺等有机碱等。
反应温度没有特别限定，但为了抑制副反应较好在比较低的温度进行，通常在-30℃～40℃、较好在-20℃～0℃进行。反应时间主要因反应温度、反应试剂种类等而异，但通常是30分钟～10多小时。
化合物(IIa)必要时也可以衍生成其反应性衍生物(例如钠盐、钾盐等碱金属盐，钙盐等碱土金属盐，三乙胺盐、二环己基胺盐、吡啶盐等)，再与化合物(III)反应。
制法2式中，R1、R2、R3、R4和X的定义同上述。
化合物(I)可以通过使化合物(IV)溶解在不妨碍反应的溶剂(例如二 烷、乙腈、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、氯乙烯、苯、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜等，或这些的混合物)中，与约1～5倍摩尔量、较好约1～2倍摩尔量的化合物(V)反应来得到。此外，化合物(IV)也可以同制法1一样，通过使特开昭60-233076号公报等中记载的羧酸与化合物(III)反应来得到。
本反应也可以在碱的存在下进行。作为可以使用的碱没有特别限定，但较好可以列举碳酸氢钠、碳酸钾等无机碱，或三乙胺、二异丙基乙胺等有机碱。
反应温度没有特别限定，但为了抑制副反应较好在比较低的温度进行，通常在-30℃～40℃、较好在-20℃～0℃进行。反应时间主要因反应温度、反应试剂种类等而异，但通常是30分钟～10多小时。
制法3
式中，R2、R3、R4和R5的定义同上述，R6表示甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基或丁磺酰基等烷烃磺酰基，苯磺酰基或甲苯磺酰基等芳基磺酰基、二甲基磷酰基、二乙基磷酰基、二异丙基磷酰基或二丁基磷酰基等二烷基磷酰基，或二苯基磷酰基或二甲苯基磷酰基等二芳基磷酰基。
化合物(II)可以通过使特开平8-12676号公报等中记载的化合物(VI)溶解在不妨碍反应的溶剂(例如二 烷、乙腈、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、氯乙烯、苯、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜等，或这些的混合物)中，在碱的存在下，与约1～5倍摩尔量、较好约1～3倍摩尔量的巯基化合物(VII)反应来得到。
作为可以使用的碱没有特别限制，但较好可以列举碳酸氢钠、碳酸钾等无机碱，或三乙胺、二异丙基乙胺等有机碱。
反应温度没有特别限定，但为了抑制副反应较好在比较低的温度进行，通常在-30℃～40℃、较好在-20℃～0℃进行。反应时间主要因反应温度、反应试剂种类等而异，但通常是30分钟～10多小时。
作为合成化合物(II)时的起始原料的化合物(VII)可以得到如下。
化合物(VII)的制法式中，R2、R3、R4和X的定义同上述，R7是巯基的保护基，R8是氨基的保护基。
化合物(VII)的合成可以进行如下：用本身已知的方法脱除特开昭60-233076号公报等中记载的化合物(IX)的氨基保护基R8而导致化合物(X)，同制法2一样使化合物(X)与化合物(V)反应而导致化合物(XI)之后，随即用本身已知的方法脱除巯基的保护基。作为巯基和氨基的保护基，一般可以使用本领域技术上使用的保护基。
制法4式中，R2、R3、R4、R5和X的定义分别同上述。
化合物(II)可以同制法2一样，通过使特开昭60-233076号公报等中记载的化合物(VIII)与化合物(V)反应来得到。
这样得到的碳代青霉烯化合物(II)必要时可以按照常用方法除去羧基的保护基，从而转化成R5为氢原子的羧酸衍生物。保护基的脱除方法因其种类而异，但一般可以用本领域技术上已知的方法脱除。
碳代青霉烯化合物(I)或碳代青霉烯化合物(II)必要时可以按照常用方法例如重结晶法、分级用薄层色谱法、柱色谱法等进行精制。而且必要时可以精制成其盐。
碳代青霉烯化合物(I)或碳代青霉烯化合物(II)可以用本身已知的方法制成其药物上可接受的盐。
本发明的目的化合物(I)和化合物(II)的较好立体配置是如下化合物(Ia)和化合物(IIb)：
式中，R1、R2、R3和R4的定义分别同上述，式中，R2、R3、R4和R5的定义分别同上述。
碳代青霉烯化合物(I)或其药物上可接受的盐，可以通过经口给药而迅速吸收到血液中，作为其代谢物，变成通式(I)中R1和R2为氢原子的碳代青霉烯化合物或其药物上可接受的盐，并显示出高的血中浓度。
而且，碳代青霉烯化合物(I)通过制成其药物上可接受的盐，显著提高了在消化道内的溶解性，进一步改善了吸收效果，从而进一步提高了吸收性。
因此，由碳代青霉烯化合物(I)或其药物上可接受的盐组成的感染症预防·治疗剂当经口给药时具有如下所述的优异作用，通常可以作为经口药剂给药。
各该感染症预防·治疗剂可以按照本身已知的手段，通过用药物用赋形剂稀释来制备。作为赋形剂，可以使用诸如淀粉、乳糖、蔗糖、碳酸钙、磷酸钙等。
而且，各该感染症预防·治疗剂中较好进一步添加有机酸。这样一来，提高了碳代青霉烯化合物(I)或其药物上可接受的盐在消化道中的溶解性，进而使向血液中的吸收变得更容易。
作为有机酸，只要是药物上可接受的就没有特别限制，作为较好的，可以列举诸如马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、草酸、杏仁酸、丙二酸、苯甲酸等有机羧酸。这样的有机酸量，相对于碳代青霉烯化合物(I)或其药物上可接受的盐1摩尔而言，通常是0.01～20摩尔、较好0.02～2摩尔。
各该感染症预防·治疗剂中，还可能根据需要进一步配合其它添加剂，作为较好的添加剂，可以列举诸如粘结剂(例如淀粉、阿拉伯胶、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、结晶纤维素等)、润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石等)、崩解剂(例如羧甲基纤维素钙、滑石等)等。各成分混合后，可以通过用本身已知的手段把混合物配制成诸如胶囊剂、片剂、细粒剂、颗粒剂、干糖浆等适合于经口给药的剂型，来制备经口给药用的感染症预防·治疗剂。
碳代青霉烯化合物(I)或其药物上可接受的盐的给药量因给药对象、症状及其它因素而异，但在对诸如成人的化脓性疾病给药的情况下，是诸如1日给药1～4次、1次量约1～40mg/kg体重左右。
此外，各该碳代青霉烯化合物(I)或其药物上可接受的盐，也可以与其它抗菌活性物质，例如抗菌剂(青霉素类、氨基糖苷类、头孢菌素类等)或细菌感染引起的全身性症状的治疗药(解热剂、镇痛剂、消炎剂等)并用。
以下列举实施例来具体地说明本发明化合物的物理性质和制备方法，但本发明不受这些限制。
实施例1
(1R，5S，6S)-2-{(3S，5S)-〔5-N，N-二甲基氨基羰基-1-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲基〕吡咯烷-3-基硫}-6-〔(1R)-1-羟基乙基〕-1-甲基羧苄碳代青霉-2-烯-3-羧酸对硝基苄酯
将(2S，4S)-2-N，N-二甲基氨基羰基-4-巯基-1-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲基吡咯烷867mg溶解在乙腈11ml中，在氮气流下，在-40～-30℃，滴加(1R，5S，6S)-2-二苯基偶磷-6-[(1R)-1-羟基乙基]-1-甲基羧苄碳代青霉-2-烯-3-羧酸对硝基苄酯1.5g和二异丙基乙胺1.05ml的乙腈15ml溶液。在同温度下搅拌1小时后，添加乙酸乙酯200ml，用饱和食盐水100ml洗涤，用无水芒硝干燥。减压蒸出乙酸乙酯，残渣用硅胶柱色谱法精制，得到标题化合物1.0g。1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.06(d，J＝7.5Hz，3H)，1.16(d，J＝6.5Hz，3H)，1.30～1.80(m，1H)，2.02(s，3H)，2.50～4.30(m，9H)，2.82(s，3H)，3.01(s，3H)，3.57(s，2H)，5.01(d，J＝5.0Hz，1H)，5.25，5.50(ABq，J＝13.5Hz，2H)，7.67，8.22(ABq，J＝8.5Hz，4H).
实施例2
(1R，5S，6S)-2-{(3S，5S)-〔5-N，N-二甲基氨基羰基-1-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲基〕吡咯烷-3-基硫}-6-〔(1R)-1-羟基乙基〕-1-甲基羧苄碳代青霉～2-烯-3-羧酸钠
将(1R，5S，6S)-2-{(3S，5S)-〔5-N，N-二甲基氨基羰基-1-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲基〕吡咯烷-3-基硫}-6-〔(1R)-1-羟基乙基〕-1-甲基羧苄碳代青霉-2-烯-3-羧酸对硝基苄酯730mg溶解在四氢呋喃22ml和0.1M磷酸缓冲液(pH7.0)33ml的混合液中，添加10％钯-炭550mg，在室温加氢2.5小时。反应液用硅藻土过滤，得到的滤液用二乙醚洗涤，减压浓缩到约5ml。得到的溶液用Dia Ion HP-21(三菱化成工业公司制)进行色谱分离，减压浓缩后冷冻干燥，得到标题化合物300mg。IR(液体石蜡，cm-1)：3385、1815、1750、1600。1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.05(d，J＝7.5Hz，3H)，1.15(d，J＝6.5Hz，3H)，1.20～1.70(m，1H)，2.03(s，3H)，2.50～4.20(m，9H)，2.81(s，3H)，3.01(s，3H)，3.60(s，2H)，4.40～5.50(br，1H).
实施例3
(1R，5S，6S)-2-{(3S，5S)-〔5-N，N-二甲基氨基羰基-1-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲基〕吡咯烷-3-基硫}-6-〔(1R)-1-羟基乙基〕-1-甲基羧苄碳代青霉-2-烯-3-羧酸新戊酰氧甲酯
将(1R，5S，6S)-2-{(3S，5S)-〔5-N，N-二甲基氨基羰基-1-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲基〕吡咯烷-3-基硫}-6-〔(1R)-1-羟基乙基〕-1-甲基羧苄碳代青霉-2-烯-3-羧酸钠500mg溶解在N，N-二甲基甲酰胺2.5ml中，冷却至-5℃。添加新戊酰氧甲基碘350mg，在同温度下搅拌1小时后，添加乙酸乙酯100ml，用5％食盐水100ml洗涤，用无水芒硝干燥。减压下蒸出乙酸乙酯，残渣用硅胶柱色谱法精制，得以标题化合物370mg。IR(液体石蜡，cm-1)：3400、1820、1755、1640。1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.00～1.30(m，15H)1.30～1.80(m，1H)，2.03(s，3H)，2.50～4.30(m，9H)，2.82(s，3H)，3.01(s，3H)，3.55(s，2H)，5.00(d，J＝5.0Hz，1H)，5.70，5.87(ABq，J＝5.5Hz，2H).
实施例4
(1R，5S，6S)-2-{(3S，5S)-〔5-N，N-二甲基氨基羰基-1-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲基〕吡咯烷-3-基硫}-6-〔(1R)-1-羟基乙基〕-1-甲基羧苄碳代青霉-2-烯-3-羧酸新戊酰氧甲酯
(1)(1R，5S，6S)-2-〔(3S，5S)-5-N，N-二甲基氨基羰基吡咯烷-4-基硫〕-6-〔(1R)-1-羟基乙基〕-1-甲基羧苄碳代青霉-2-烯-3-羧酸钠580mg悬浮在N，N-二甲基甲酰胺2.9ml中，冷却到-5℃。加新戊酰氧甲基碘520mg，在同温度搅拌1小时后，加乙酸乙酯150ml，用5％食盐水150ml洗涤，用无水芒硝干燥。减压下蒸出乙酸乙酯，残渣用硅胶柱色谱法精制，得到(1R，5S，6S)-2-〔(3S，5S)-5-N，N-二甲基氨基羰基吡咯烷-4-基硫〕-6-〔(1R)-1-羟基乙基〕-1-甲基羧苄碳代青霉-2-烯-3-羧酸新戊酰氧甲酯350mg。1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.02～1.30(m，15H)，1.30～1.80(m，1H)，2.50～4.40(m，10H)，2.87(s，3H)，2.99(s，3H)，4.90～5.10(m，1H)，5.70，5.85(ABq，J＝6.0Hz，2H).
(2)实施例4(1)得到的化合物330mg溶解在N，N-二甲基甲酰胺1.7ml中，冷却到5℃。加(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲基溴190mg和三乙胺0.11ml，在同温度搅拌1.5小时后，加乙酸乙酯150ml，用5％食盐水100ml洗涤，水层用乙酸乙酯150ml萃取2次。合并乙酸乙酯层，用无水芒硝干燥后，减压下蒸出乙酸乙酯，残渣用硅胶柱色谱法精制，得到标题化合物230mg。
IR和1H-NMR数据同实施例3一致。
实施例5
(1R，5S，6S)-2-〔(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-新戊酰氧甲基)吡咯烷-3-基硫〕-6-〔(1R)-1-羟基乙基〕-1-甲基羧苄碳代青霉-2-烯-3-羧酸新戊酰氧甲酯
实施例4(1)得到的(1R，5S，6S)-2-〔(3S，5S)-5-N，N-二甲基氨基羰基吡咯烷-4-基硫〕-6-〔(1R)-1-羟基乙基〕-1-甲基羧苄碳代青霉-2-烯-3-羧酸新戊酰氧甲酯400mg与新戊酰氧甲基碘290mg按照实施例4(2)的方法反应，得到标题化合物190mg。1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.02～1.30(m，24H)，1.30～1.80(m，1H)，2.50～4.40(m，10H)，2.87(s，3H)，2.99(s，3H)，4.90～5.10(m，1H)，5.70，5.85(ABq，J＝6.0Hz，2H).
实施例6
(1R，5S，6S)-2-{(3S，5S)-〔5-N，N-二甲基氨基羰基-1-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲基〕吡咯烷-3-基硫}-6-〔(1R)-1-羟基乙基〕-1-甲基羧苄碳代青霉-2-烯-3-羧酸新戊酰氧甲酯·盐酸盐
实施例3得到的(1R，5S，6S)-2-{(3S，5S)-〔5-N，N-二甲基氨基羰基-1-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲基〕吡咯烷-3-基硫}-6-〔(1R)-1-羟基乙基〕-1-甲基羧苄碳代青霉-2-烯-3-羧酸新戊酰氧甲酯1.49g溶解在乙酸乙酯30ml中，冷却到5℃。添加氯化氢以8.68N溶解于2-丙醇中得到的溶液0.35ml，在同温度搅拌15分钟。滤取析出的结晶，先用乙酸乙酯、然后用二乙醚洗涤，得到标题化合物1.2g。IR(液体石蜡，cm-1)：3355、1825、1770、1740、1660。1H-NMR(D2O)δppm：1.10～1.40(m，6H)，1.19(s，9H)，1.70～2.10(m，1H)，2.19(s，3H)，2.80～3.20(m，1H)，2.99(s，3H)，3.09(s，3H)，3.30～3.70(m，2H)，3.80～4.10(m，2H)，4.10～4.50(m，5H)，4.80～5.00(m，1H)，5.86，5.96(ABq，J＝6.0Hz，2H).
以下实施例7～11的化合物用实施例1～5中任何一项记载的方法同样进行合成和考察物理性质。
实施例7
(1R，5S，6S)-2-{(3S，5S)-〔5-N，N-二乙基氨基羰基-1-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲基〕吡咯烷-3-基硫}-6-〔(1R)-1-羟基乙基〕-1-甲基羧苄碳代青霉-2-烯-3-羧酸新戊酰氧甲酯1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.10～1.30(m，21H)，1.30～1.80(m，1H)，2.03(s，3H)，2.50～4.30(m，13H)，3.56(s，2H)，5.10(d，J＝5.0Hz，1H)，5.66，5.85(ABq，J＝5.5Hz，2H).
实施例8
(1R，5S，6S)-2-{(3S，5S)-〔5-N，N-甲基乙基氨基羰基-1-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲基〕吡咯烷-3-基硫}-6-〔(1R)-1-羟基乙基〕-1-甲基羧苄碳代青霉-2-烯-3-羧酸新戊酰氧甲酯1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.10～1.30(m，18H)，1.30～1.80(m，1H)，2.05(s，3H)，2.50～4.30(m，11H)，2.93，3.03(s，s，3H)，3.58(s，2H)，5.05(d，J＝5.0Hz，1H)，5.68，5.87(ABq，J＝5.5Hz，2H).
实施例9
(1R，5S，6S)-2-{(3S，5S)-〔5-(1-吡咯烷基羰基)-1-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲基〕吡咯烷-3-基硫}-6-〔(1R)-1-羟基乙基〕-1-甲基羧苄碳代青霉-2-烯-3-羧酸新戊酰氧甲酯1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.00～1.30(m，15H)，1.30～1.80(m，1H)，1.80～2.10(m，4H)，2.05(s，3H)，2.50～4.30(m，13H)，3.58(s，2H)，5.07(d，J＝5.0Hz，1H)，5.67，5.83(ABq，J＝5.5Hz，2H).
实施例10
(1R，5S，6S)-2-{(3S，5S)-〔5-(1-哌啶基羰基)-1-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲基〕吡咯烷-3-基硫}-6-〔(1R)-1-羟基乙基〕-1-甲基羧苄碳代青霉-2-烯-3-羧酸新戊酰氧甲酯1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.00～1.30(m，15H)，1.30～1.80(m，7H)，2.03(s，3H)，2.50～4.30(m，13 H)，3.57(s，2H)，5.10(d，J＝5.0Hz，1H)5.66，5.83(ABq，J＝5.5Hz，2H).
实施例11
(1R，5S，6S)-2-{(3S，5S)-〔5-(1-氮杂环丁烷基羰基)-1-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲基〕吡咯烷-3-基硫}-6-〔(1R)-1-羟基乙基〕-1-甲基羧苄碳代青霉-2-烯-3-羧酸新戊酰氧甲酯1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.00～1.30(m，15H)，1.30～1.80(m，1H)，2.05(s，3H)，2.50～4.50(m，15H)，3.57(s，2H)，5.05(d，J＝5.0Hz，1H)5.68，5.85(ABq，J＝5.5Hz，2H).
按照上述实施例1～5中任何一项记载的方法，得到下列化合物。
(1)(1R，5S，6S)-2-{(3S，5S)-〔5-N，N-二甲基氨基羰基-1-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲基〕吡咯烷-3-基硫}-6-〔(1R)-1-羟基乙基〕-1-甲基羧苄碳代青霉-2-烯-3-羧酸1-新戊酰氧乙基
(2)(1R，5S，6S)-2-{(3S，5S)-〔5-N，N-二甲基氨基羰基-1-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲基〕吡咯烷-3-基硫}-6-〔(1R)-1-羟基乙基〕-1-甲基羧苄碳代青霉-2-烯-3-羧酸1-乙酰氧乙酯
(3)(1R，5S，6S)-2-{(3S，5S)-〔5-N，N-二甲基氨基羰基-1-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲基〕吡咯烷-3-基硫}-6-〔(1R)-1-羟基乙基〕-1-甲基羧苄碳代青霉-2-烯-3-羧酸1-异丙氧羰氧乙酯
(4)(1R，5S，6S)-2-{(3S，5S)-〔5-N，N-二甲基氨基羰基-1-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲基〕吡咯烷-3-基硫}-6-〔(1R)-1-羟基乙基〕-1-甲基羧苄碳代青霉-2-烯-3-羧酸1-乙氧羰氧乙酯
(5)(1R，5S，6S)-2-{(3S，5S)-〔5-N，N-二甲基氨基羰基-1-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲基〕吡咯烷-3-基硫}-6-〔(1R)-1-羟基乙基〕-1-甲基羧苄碳代青霉-2-烯-3-羧酸1-环己氧羰氧乙酯
(6)(1R，5S，6S)-2-{(3S，5S)-〔5-N，N-二甲基氨基羰基-1-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲基〕吡咯烷-3-基硫}-6-〔(1R)-1-羟基乙基〕-1-甲基羧苄碳代青霉-2-烯-3-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲酯
(7)(1R，5S，6S)-2-{(3S，5S)-〔5-N，N-二甲基氨基羰基-1-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲基〕吡咯烷-3-基硫}-6-〔(1R)-1-羟基乙基〕-1-甲基羧苄碳代青霉-2-烯-3-羧酸二苯甲酯
(8)(1R，5S，6S)-2-{(3S，5S)-〔5-N，N-二甲基氨基羰基-1-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲基〕吡咯烷-3-基硫}-6-〔(1R)-1-羟基乙基〕-1-甲基羧苄碳代青霉-2-烯-3-羧酸对甲氧基苄酯
(9)(1R，5S，6S)-2-〔(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-新戊酰氧甲基)吡咯烷-3-基硫〕-6-〔(1R)-1-羟基乙基〕-1-甲基羧苄碳代青霉-2-烯-3-羧酸1-新戊酰氧乙酯
(10)(1R，5S，6S)-2-〔(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-新戊酰氧甲基)吡咯烷-3-基硫〕-6-〔(1R)-1-羟基乙基〕-1-甲基羧苄碳代青霉-2-烯-3-羧酸1-乙酰氧乙酯
(11)(1R，5S，6S)-2-〔(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-新戊酰氧甲基)吡咯烷-3-基硫〕-6-〔(1R)-1-羟基乙基〕-1-甲基羧苄碳代青霉-2-烯-3-羧酸1-异丙氧羰氧乙酯
(12)(1R，5S，6S)-2-〔(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-新戊酰氧甲基)吡咯烷-3-基硫〕-6-〔(1R)-1-羟基乙基〕-1-甲基羧苄碳代青霉-2-烯-3-羧酸1-乙氧羰氧乙酯
(13)(1R，5S，6S)-2-〔(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-新戊酰氧甲基)吡咯烷-3-基硫〕-6-〔(1R)-1-羟基乙基〕-1-甲基羧苄碳代青霉-2-烯-3-羧酸1-环己氧羰氧乙酯
(14)(1R，5S，6S)-2-〔(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-新戊酰氧甲基)吡咯烷-3-基硫〕-6-〔(1R)-1-羟基乙基〕-1-甲基羧苄碳代青霉-2-烯-3-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲酯
(15)(1R，5S，6S)-2-〔(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-新戊酰氧甲基)吡咯烷-3-基硫〕-6-〔(1R)-1-羟基乙基〕-1-甲基羧苄碳代青霉-2-烯-3-羧酸对硝基苄酯
(16)(1R，5S，6S)-2-〔(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-新戊酰氧甲基)吡咯烷-3-基硫〕-6-〔(1R)-1-羟基乙基〕-1-甲基羧苄碳代青霉-2-烯-3-羧酸二苯甲酯
(17)(1R，5S，6S)-2-〔(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-新戊酰氧甲基)吡咯烷-3-基硫〕-6-〔(1R)-1-羟基乙基〕-1-甲基羧苄碳代青霉-2-烯-3-羧酸对甲氧基苄酯
(18)(1R，5S，6S)-2-〔(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-新戊酰氧甲基)吡咯烷-3-基硫〕-6-〔(1R)-1-羟基乙基〕-1-甲基羧苄碳代青霉-2-烯-3-羧酸
然后，为了表明本发明化合物的优异性质，按如下所述进行了经口吸收实验。
实验例1(经口吸收实验)
对狗(一组3只)经口给药本发明化合物(实施例6化合物)20mg/kg，采用检定菌大肠杆菌(Escherichia coli NIHJ)、琼脂营养物培养基(Difco)，用纸盘法测定0～3、3～6和6～24小时各尿中水解碳代青霉烯化合物(A)的浓度，求出其尿中回收率。结果列于表1中。
表1
| 试验化合物 | 尿中回收率(％) | |||
| 0～3小时 | 3～6小时 | 6～24小时 | 0～24小时 | |
| 实施例6 | 10.3 | 2.4 | 0.3 | 13.0 |
实验例2(经口吸收实验)
对狗(一组3只)经口给药本发明化合物(实施例6化合物)20mg/kg，用检定菌大肠杆菌(Escherichia coli NIHJ)、琼脂营养物培养基(Difco)，用纸盘法测定0.25、0.5、1.0、1.5、2.0、3.0、4.0和6.0小时后水解碳代青霉烯化合物(A)的各血浆中浓度，求出其尿中回收率。
结果列于表2和3中。
表2
| 试验化合物 | 血浆中浓度(μg/ml) | |||
| 0.25小时 | 0.5小时 | 1.0小时 | 1.5小时 | |
| 实施例6 | 5.06 | 6.56 | 7.60 | 7.67 |
表3
| 试验化合物 | 血浆中浓度(μg/ml) | |||
| 2.0小时 | 3.0小时 | 4.0小时 | 6.0小时 | |
| 实施例6 | 5.92 | 3.68 | 1.92 | 0.43 |
本发明的碳代青霉烯化合物(I)或其药物上可接受的盐经口给药时消化道吸收性优异，而且对广谱菌种显示出令人满意的抗菌性，作为感染症(尤其细菌感染症)预防·治疗剂是极其有用的。各该感染症预防·治疗剂可以用来作为对诸如包括人类在内的温血动物(狗、猫、牛、马、大鼠、小鼠等)起因于细菌的疾病(例如化脓性疾病、呼吸器官感染症、胆道感染症、尿道感染症等)的预防·治疗剂。
本申请以在日本申请的平成9年专利申请第25671号和平成9年专利申请第248903号为基础，其内容全部包含在本说明书中。
Claims (10)
1.通式(I)所示的碳代青霉烯化合物或其药物上可接受的盐
式中，R1和R2可以相同也可以不同，各自为选自1-链烷酰氧烷基、1-烷氧羰氧烷基和5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基甲基的基团，R3和R4可以相同也可以不同，各自为C1-6烷基，或者R3、R4和它们所连接的氮原子合在一起表示一个环状氨基。
2.权利要求1的碳代青霉烯化合物或其药物上可接受的盐，其中，R1是1-链烷酰氧烷基，R2是1-链烷酰氧烷基或5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基甲基。
3.权利要求1的碳代青霉烯化合物或其药物上可接受的盐，其中，R1是新戊酰氧甲基，R2是5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基甲基。
4.权利要求1记载的碳代青霉烯化合物或其药物上可接受的盐，其中，R1和R2均为新戊酰氧甲基。
5.权利要求1记载的碳代青霉烯化合物或其药物上可接受的盐，它们选自下列组成的一组：
(1R，5S，6S)-2-{(3S，5S)-〔5-N，N-二甲基氨基羰基-1-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲基〕吡咯烷-3-基硫}-6-〔(1R)-1-羟基乙基〕-1-甲基羧苄碳代青霉-2-烯-3-羧酸新戊酰氧甲酯，
(1R，5S，6S)-2-〔(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-新戊酰氧甲基)吡咯烷-3-基硫〕-6-〔(1R)-1-羟基乙基〕-1-甲基羧苄碳代青霉-2-烯-3-羧酸新戊酰氧甲酯，
(1R，5S，6S)-2-{(3S，5S)-〔5-N，N-二甲基氨基羰基-1-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲基〕吡咯烷-3-基硫}-6-〔(1R)-1-羟基乙基〕-1-甲基羧苄碳代青霉-2-烯-3-羧酸新戊酰氧甲酯·盐酸盐，
(1R，5S，6S)-2-{(3S，5S)-〔5-N，N-二乙基氨基羰基-1-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲基〕吡咯烷-3-基硫}-6-〔(1R)-1-羟基乙基〕-1-甲基羧苄碳代青霉-2-烯-3-羧酸新戊酰氧甲酯，
(1R，5S，6S)-2-{(3S，5S)-〔5-N，N-甲基乙基氨基羰基-1-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲基〕吡咯烷-3-基硫}-6-〔(1R)-1-羟基乙基〕-1-甲基羧苄碳代青霉-2-烯-3-羧酸新戊酰氧甲酯，
(1R，5S，6S)-2-{(3S，5S)-〔5-(1-吡咯烷基羰基)-1-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲基〕吡咯烷-3-基硫}-6-〔(1R)-1-羟基乙基〕-1-甲基羧苄碳代青霉-2-烯-3-羧酸新戊酰氧甲酯，
(1R，5S，6S)-2-{(3S，5S)-〔5-(1-哌啶基羰基)-1-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲基〕吡咯烷-3-基硫}-6-〔(1R)-1-羟基乙基〕-1-甲基羧苄碳代青霉-2-烯-3-羧酸新戊酰氧甲酯，和
(1R，5S，6S)-2-{(3S，5S)-〔5-(1-氮杂环丁烷基羰基)-1-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲基〕吡咯烷-3-基硫}-6-〔(1R)-1-羟基乙基〕-1-甲基羧苄碳代青霉-2-烯-3-羧酸新戊酰氧甲酯。
6.一种抗菌剂，其中含有权利要求1记载的通式(I)所示碳代青霉烯化合物或其药物上可接受的盐作为有效成分。
7.权利要求6记载的抗菌剂，它是经口给药用的。
8.通式(II)所示的碳代青霉烯化合物或其盐式中，R2是选自1-链烷酰氧烷基、1-烷氧羰氧烷基和5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基甲基的基团，R3和R4可以相同也可以不同，均为C1-6烷基，或者R3、R4和它们所连接的氮原子合在一起表示一个环状氨基，R5是氢原子或羧基保护基。
9.权利要求8的碳代青霉烯化合物或其盐，其中，R2是1-链烷酰氧烷基或5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基甲基。
10.权利要求8记载的碳代青霉烯化合物或其盐，它们选自下列组成的一组：
(1R，5S，6S)-2-{(3S，5S)-〔5-N，N-二甲基氨基羰基-1-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲基〕吡咯烷-3-基硫}-6-〔(1R)-1-羟基乙基〕-1-甲基羧苄碳代青霉-2-烯-3-羧酸对硝基苄酯，和
(1R，5S，6S)-2-{(3S，5S)-〔5-N，N-二甲基氨基羰基-1-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲基〕吡咯烷-3-基硫}-6-〔(1R)-1-羟基乙基〕-1-甲基羧苄碳代青霉-2-烯-3-羧酸钠。
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