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CN110662551A - 速效胰岛素组合物 - Google Patents

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CN110662551A CN201880035963.1A CN201880035963A CN110662551A CN 110662551 A CN110662551 A CN 110662551A CN 201880035963 A CN201880035963 A CN 201880035963A CN 110662551 A CN110662551 A CN 110662551A
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Abstract

本发明是胰岛素或胰岛素类似物的组合物，其具有比快速起效胰岛素类似物产品的市售制剂更快的药代动力学作用。

Description

速效胰岛素组合物
本发明是用于肠胃外注射以抵消进餐和餐后血糖波动的药物胰岛素组合物。所述组合物包含胰岛素和多磷酸盐化合物，并且与现有的市售胰岛素组合物相比，具有更快的从注射部位的胰岛素吸收。当需要胰岛素时，例如当食用食物时，所述组合物可用于快速提供胰岛素活性。
糖尿病是一种慢性病症，其特征在于由于胰岛素分泌、胰岛素作用或者两者的缺陷而导致的高血糖。1型糖尿病的特征在于极少或没有胰岛素分泌能力，并且患有1型糖尿病的患者需要胰岛素来生存。在2型糖尿病中，胰岛素分泌受损和胰岛素抵抗的组合作用导致血糖水平升高。在至少三分之一的2型糖尿病患者中，疾病进展至绝对需要胰岛素疗法。
胰岛素的时间-作用概况对于控制餐后血糖水平是重要的。在健康个体中，胰腺响应于吸收的食物而分泌大量胰岛素，这导致血液胰岛素水平在几分钟内升高。在患有1型糖尿病的个体和患有2型糖尿病的某些个体中，必须施用胰岛素。但是，施用的胰岛素比内源分泌的胰岛素更慢地进入血液，并且缓慢的起效可能导致在餐后早期的高血糖。作用持续时间过长会导致两餐之间胰岛素过多，这导致晚期餐后低血糖和/或体重增加。
此前曾努力加快胰岛素产品的时间作用。在1990年代和2000年代早期，“速效”胰岛素类似物变得可用。即使使用所谓的“速效”胰岛素类似物，如赖脯胰岛素(HUMALOG®)、门冬胰岛素(NOVOLOG®)和赖谷胰岛素(APIDRA®)，也是直到注射后50-90分钟才达到最大循环胰岛素浓度注射。这没有快到足以匹配碳水化合物吸收概况。
最近已经进行了研究，以尝试开发具有比上述那些更快速的时间作用概况的产品。例如，US2014/0378383公开了胰岛素组合物，其包含由糖骨架组成的取代的阴离子化合物和聚阴离子化合物的组合，所述糖骨架由1至8个具有部分取代的羧基官能团的己糖糖单元形成，并且声称这样的组合使得可能加快胰岛素进入血液。类似地，US2015/0231160公开了包含寡糖和聚阴离子化合物的组合的胰岛素组合物，并声称这个组合允许显著减少速效胰岛素类似物的制剂开始作用的时间。这些公开内容各自描述了一系列聚阴离子化合物，包括多磷酸(例如三磷酸)，但没有描述包含三磷酸但不包含取代的阴离子化合物(如US2014/0378373中使用该术语)或寡糖(如US2015/0231160中所述)的组合物，并且没有提供关于包含三磷酸或任何其他多磷酸的组合物的药代动力学或药效动力学的数据。US2014357554和US2015273022描述了据称具有快速起效的胰岛素作用的组合物，其包含EDTA、柠檬酸盐和含镁化合物，其中一个实例是焦磷酸镁。据称所述镁化合物使注射部位的刺激最小化，“但不改变皮下吸收的速率”，并且没有描述含有焦磷酸镁的组合物的数据。
仍需要旨在用餐时间使用的胰岛素组合物，与现有的市售胰岛素产品相比，所述胰岛素组合物从注射部位的胰岛素吸收更快且起效更快。
本发明尝试通过提供药学上可接受的胰岛素制剂来满足这些需求，与现有的市售胰岛素产品相比，所述胰岛素制剂具有更快的胰岛素至血液中的吸收和更快速的起效。
根据本发明的第一方面，提供了包含胰岛素和多磷酸盐化合物的药物组合物，所述多磷酸盐化合物选自焦磷酸盐、三偏磷酸盐、三磷酸盐和四磷酸盐，条件是所述组合物不包含糖多聚体或EDTA。
在某些实施方案中，多磷酸盐的浓度为约5至约50 mM。在某些实施方案中，多磷酸盐的浓度为约10至约30 mM。在某些实施方案中，多磷酸盐的浓度为约20至约25 mM。在某些实施方案中，多磷酸盐的浓度选自5、10、15、20、25或30mM。
在某些实施方案中，组合物还包含锌。在某些实施方案中，锌浓度为约0.2至约5mM。
在某些实施方案中，组合物还包含张度剂。在某些实施方案中，张度剂是甘油。
在某些实施方案中，组合物还包含一种或多种防腐剂。在某些实施方案中，一种或多种防腐剂选自苯酚、间甲酚和苯甲醇。
在某些实施方案中，胰岛素选自人胰岛素、赖脯胰岛素、门冬胰岛素和赖谷胰岛素。在某些实施方案中，胰岛素浓度为约40至约500 IU/mL。在某些实施方案中，胰岛素浓度为约100至约200 IU/mL。
根据本发明的另一方面，提供治疗糖尿病的方法，其包括向有此需要的人施用有效剂量的上述组合物之一。
根据本发明的另一方面，提供了上述组合物之一，其用作药物。
根据本发明的另一方面，提供了上述组合物之一，其用于糖尿病的治疗中。
根据本发明的另一方面，提供包含任何上述组合物之一的制品。在某些实施方案中，制品是多次使用的小瓶。在某些实施例中，制品是预填充的一次性笔式注射器。在某些实施方案中，制品是可重复使用的笔式注射器。在某些实施方案中，制品是自动注射器。在某些实施方案中，制品是用于连续皮下胰岛素输注(CSII)的泵。
当在本文中使用时，“糖多聚体”是指含有结合在一起的超过一个糖单元的任何化合物，包括例如在US2014/0378383中描述的取代的阴离子化合物和在US2015/0231160中描述的寡糖。
当在本文中使用时，术语“不包含糖多聚体或EDTA”是指所述组合物不含糖多聚体或EDTA，或仅含有微量允许量的糖多聚体或EDTA，使得胰岛素的作用时间概况不受影响。
当在本文中使用时，“胰岛素”是指人胰岛素或具有人胰岛素的功能活性的人胰岛素的结构变体、突变体或类似物。人胰岛素的类似物包括但不限于赖脯胰岛素、门冬胰岛素和赖谷胰岛素或其他“速效”胰岛素类似物。用于市售产品的胰岛素可以使用重组DNA方法或通过化学合成生产。重组方法是众所周知的，并且是强烈优选的。人胰岛素分子(CAS编号11061-68-0)由两个氨基酸链A和B构成，它们的序列是众所周知的。所述链通过两个二硫键连接：CysA7-CysB7和CysA20-CysB19。A链具有在CysA6-CysA11的链内二硫键。
人胰岛素A-链具有以下氨基酸序列：
人胰岛素B-链具有以下氨基酸序列：
。
已经显示HUMALOG®中的药物物质赖脯胰岛素(CAS编号133107-64-9)在摩尔基础上等效于人胰岛素，但与注射的可溶人胰岛素相比，其皮下注射后的作用更快并且持续时间更短。与人胰岛素相比，对赖脯胰岛素观察到一致的动力学模式，以及较短的Tmax和半衰期以及较高的Cmax。在若干体外试验中（包括在培养的淋巴细胞、人胎盘和人肝脏中的胰岛素受体结合以及脂肪细胞中的葡萄糖转运），赖脯胰岛素在生物学上等同于胰岛素。HUMALOG®含有作为防腐剂和稳定剂的间甲酚、张度调节剂(甘油)、缓冲剂(磷酸氢二钠)、稳定剂(氧化锌)和用于媒介物的pH调节。
赖脯胰岛素分子由与赖脯胰岛素B链交联的人胰岛素A链组成，其氨基酸序列由以下SEQ ID NO: 3给出：
Figure 568107DEST_PATH_IMAGE003
。
一个单位的赖脯胰岛素等同于0.0347mg赖脯胰岛素。
NOVOLOG®中的药物物质门冬胰岛素(CAS编号116094-23-6)是另一种快速起效的胰岛素类似物。它的结构由人胰岛素的A链和B链类似物组成，如以下氨基酸序列所示：
。
一个单位的门冬胰岛素对应于6 nmol，对应于0.035 mg无盐无水门冬胰岛素。
APIDRA®中的药物物质赖谷胰岛素(CAS编号207748-29-6)是又另一种快速起效的胰岛素类似物。赖谷胰岛素的分子由人胰岛素A链和与人胰岛素相比修饰的B链组成，如以下氨基酸序列所示：
Figure 932409DEST_PATH_IMAGE005
。
一个单位的赖谷胰岛素约对应于0.0349 mg赖谷胰岛素。
本发明的组合物具有在0.24和3mM之间的胰岛素浓度(40-500 IU/mL；1.4mg/mL -17.5 mg/mL)。本发明的组合物可能具有40、100、200、300、400和500 IU/mL (1.4、3.5、7、10.5、14和17.5 mg/mL)的具体浓度。优选的浓度是100和200 IU/mL。
多磷酸盐是由两个或更多个通过P-O-P键共价键合的磷酸基团组成的无机、多电荷、多价阴离子。它们广泛用于洗涤剂、食品、化妆品和生物医学应用中，用作螯合剂、缓冲剂和交联剂等用途。根据美国食品药品监督管理局(U.S. Food and DrugAdministration)，很多种多磷酸盐对于在食物中使用是“一般认为安全”(“GRAS”)的，包括例如下表1中列出的那些。
Figure 19314DEST_PATH_IMAGE006
表1：GRAS多磷酸盐的实例。
三磷酸盐已作为交联剂用于基于聚合物的纳米载体(尤其是基于壳聚糖的纳米载体)中，用于口服、经鼻、肠胃外或经皮递送广泛范围的医学上重要的有效负载，例如抗原、抗癌药物、遗传物质和蛋白质，包括胰岛素。Kouchak等人，“Effect of differentmolecular weights of chitosan on preparation and characterization of insulinloaded nanoparticles by ion gelation method,” 4 Internat’l J. Drug Dev. &Res. 271 (2012)。然而，与本发明不同，此类载体不涉及加快所施用的胰岛素的时间作用概况。
本文显示的可用于提高胰岛素从注射部位的吸收速率的多磷酸盐是焦磷酸盐(二磷酸盐，[O3-P-O-P-O3]-4，P2O7)和三磷酸盐([O3-P-O-(PO2)-O-P-O3]-5，P3O10)。据信这些多磷酸盐以及三偏磷酸盐(P3O9)-和四磷酸盐(P4O13 -6)提供对胰岛素吸收的作用。所使用的具体多磷酸盐化合物可以是酸性形式或各种盐形式，尤其是碱金属(例如钠和钾)盐。在本发明中可以使用焦磷酸、三磷酸、三偏磷酸和四磷酸，以及它们的各种盐，特别是它们的碱金属(例如钠和钾)盐和碱土金属(例如钙和镁)盐。其中，优选三磷酸及其盐。组合物中多磷酸盐的浓度范围从5 mM至50 mM，特别是5、10、15、20、25、30、35、40或50 mM。某些组合物具有10mM至30 mM范围的多磷酸盐浓度。某些组合物具有15 mM至25 mM范围的多磷酸盐浓度。
市售胰岛素组合物每六个胰岛素分子具有约2.4个锌原子(HUMLIN®R U-500)，并且一些每六个胰岛素分子具有约3.0个锌原子(HUMLIN®，NOVOLOG®)。本发明的某些实施方案包括锌，其浓度足以提供每六个胰岛素分子约2-4个锌原子。其他实施方案包括浓度高达约5 mM的锌。在某些实施方案中，锌的浓度范围从约0.2至约5 mM。在某些实施方案中，锌的浓度范围从约0.5至约2 mM。在某些实施方案中，锌的浓度选自0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.3和2 mM。
所述组合物在首次产生时是无菌的。当提供于多次使用的小瓶或药筒中时，通常以足以满足管理和药典抗微生物防腐剂要求的强度添加与制剂的其他组分相容的抗微生物防腐剂化合物或化合物的混合物。参见U.S. Pharmacopeia Monographs. Insulinlispro injection. USP29-NF24；British Pharmacopeia Monographs 2008 Volume III:Insulin aspart injection；U.S. Pharmacopeia Monographs. Insulin assays；和U.S.Pharmacopeia general chapters. USP29-NF24. Rockville, MD: U.S. PharmacopeialConvention; 2005. Antimicrobial effectiveness testing; pp. 2499–2500。优选的防腐剂是芳基酸和酚类化合物，或此类化合物的混合物。胰岛素产品中最常用的防腐剂是苯酚、间甲酚和苯甲醇。可以使用上文引用的方法容易确定有效浓度。例如，目前的市售组合物包含3.15 mg/mL间甲酚(HUMULIN®和APIDRA®)，1.72 mg/mL间甲酚和1.50 mg/mL苯酚(NOVOLOG®)和2.5 mg/mL间甲酚(HUMULIN®R U-500)。
本发明的胰岛素组合物的pH通常为7.0至7.8，且使用生理学上适当的酸和碱(通常为盐酸10%和氢氧化钠10%)来调节。市售胰岛素制剂的pH通常在7.2至7.6的范围内，其中以7.4±0.1为常见目标pH。
希望在施用组合物时，尽可能接近地大致匹配注射部位的体液的张度(即重量摩尔渗透压浓度)，因为不与体液大致等张的溶液在施用时可产生令人疼痛的刺痛感。因此，希望组合物与注射部位的体液大致等张。如果不存在张度剂的情况下的组合物的重量摩尔渗透压浓度足够小于组织的重量摩尔渗透压浓度(对血液，约300 mOsmol/kg；欧洲药典要求渗透压为> 240 mOsm/kg)，通常应该添加张度剂以将组合物的张度提高到约300mOsmol/kg。典型的张度剂是甘油(甘油)和氯化钠。使用标准技术容易地确定要添加的张度剂的量。Remington: The Science and Practice of Pharmacy, David B. Troy和PaulBeringer编辑，Lippincott Williams & Wilkins, 2006, pp. 257-259；Remington:Essentials of Pharmaceutics, Linda Ed Felton, Pharmaceutical Press, 2013, pp.277-300。
本发明的组合物通常从预填充的一次性笔式注射器、可重复使用的笔式注射器、自动笔式注射器、多次使用的小瓶或用于CSII的泵，以每日多次注射(MDI)的方式皮下施用。
本发明的另外的实施方案包括以下描述的那些：
1. 药物组合物，其包含胰岛素和多磷酸盐化合物，所述多磷酸盐化合物选自焦磷酸盐、三磷酸盐、三偏磷酸盐和四磷酸盐。
2. 上述实施方案中任一项的药物组合物，其中所述组合物不包含糖多聚体或EDTA。
3. 上述实施方案中任一项的药物组合物，其中所述多磷酸盐化合物是三磷酸盐。
4. 上述实施方案中任一项的药物组合物，其中所述多磷酸盐化合物是焦磷酸盐。
5. 上述实施方案中任一项的药物组合物，其中所述多磷酸盐的浓度为约5至约50 mM。
6. 上述实施方案中任一项的药物组合物，其中所述多磷酸盐的浓度为约10至约30mM。
7. 上述实施方案中任一项的药物组合物，其中所述多磷酸盐的浓度选自5、10、15、20、25、30、35、40和50 mM。
8. 上述实施方案中任一项的药物组合物，其还包含锌。
9. 上述实施方案中任一项的药物组合物，其中锌浓度为约0.2至约5 mM。
10. 上述实施方案中任一项的药物组合物，其中锌的浓度范围为约0.5至约2 mM。
11. 上述实施方案中任一项的药物组合物，其中锌的浓度选自0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.3、2和5 mM。
12. 上述实施方案中任一项的药物组合物，其还包含张度剂。
13. 上述实施方案中任一项的药物组合物，其还包含为甘油的张度剂。
14. 上述实施方案中任一项的药物组合物，其还包含一种或多种防腐剂。
15. 上述实施方案中任一项的药物组合物，其中所述一种或多种防腐剂选自苯酚、间甲酚和苯甲醇。
16. 上述实施方案中任一项的药物组合物，其中所述胰岛素选自人胰岛素、赖脯胰岛素、门冬胰岛素和赖谷胰岛素。
17. 上述实施方案中任一项的药物组合物，其中胰岛素浓度为约40至约500 IU/mL。
18. 上述实施方案中任一项的药物组合物，其中胰岛素浓度为约100至约200 IU/mL。
19. 治疗糖尿病的方法，其包括向有此需要的人施用有效剂量的上述实施方案中任一项的药物组合物。
20. 上述实施方案中任一项的药物组合物，其用作药物。
21. 上述实施方案中任一项的药物组合物，其用于糖尿病的治疗中。
22. 上述实施方案中任一项的药物组合物，其包含两种或更多种选自焦磷酸盐、三磷酸盐、三偏磷酸盐和四磷酸盐的多磷酸盐化合物的混合物。
23. 制品，其包含上述药物组合物中的任一种。
24. 多次使用的小瓶，其包含上述药物组合物中的任一种。
25. 可重复使用的笔式注射器，其包含上述药物组合物中的任一种。
26. 预填充的一次性笔式注射器，其包含上述药物组合物中的任一种。
27. 自动笔式注射器，其包含上述药物组合物中的任一种。
28. 用于CSII的泵，其包含上述药物组合物中的任一种。
药代动力学(PK)和药效动力学(PD)研究
研究1. 25 mM焦磷酸盐或25 mM三磷酸盐
使用15只具有预先安装血管通路口的患糖尿病(四氧嘧啶诱导的)、阉割的雄性Yucatan小型猪(平均17个月龄且平均体重42 kg)。将患糖尿病动物单独圈养，且始终可随意获取淡水。每天对其饲喂两餐日常饮食(house diet) S-9，且每天两次接受适当的维持基础和进餐胰岛素以管理其糖尿病病况。
配制测试物品(制剂A和B)，并用冷袋过夜运输到研究地点。将其冷藏储存，直至给药时间，且然后在所有动物给药完成后放回冰箱。在给药期间，当不取出测试物品时，将其保留在隔热盒中。HUMALOG®胰岛素对照来自市售的药瓶。
Figure 758599DEST_PATH_IMAGE007
表2：测试物品和对照物品的组成。
将研究设计为三向交叉设计。这种设计允许通过在每个研究日期(各自隔开7天的3个日期)给药一种测试物品，使每个个体动物接受三种测试物品中的每一种。在研究前一天，动物饲喂其日粮的一半，并在它们的早晨维持施用时接受0.2 U/kg Humalog Mix 75/25胰岛素。所有研究动物禁食整夜，并且在研究日的药物施用前没有接受它们的夜间胰岛素或膳食。
在研究当天早晨，将所有动物置于束缚用的吊索中，并使它们的血管通路口可用(配备用于血液取样)并检查通畅度。将动物随机分入治疗组(3个组，每组n = 5，得到每个治疗n = 15)。
在收集两种基线血液样品(-30min和-20min)后，将动物返回至其围栏并饲喂～300g S-9饮食。在展示膳食完全食用后20分钟，用Terumo胰岛素注射器(0.5 ml 1/2''针)，在动物的侧腹中，皮下注射(0分钟)测试物品。给药涉及单次注射0.2 U/kg的胰岛素活性。在整个剩余的采血期间，所有研究动物均可随意获取清洁的淡水。
在以下时间点从每只动物采集系列血样(每个2.0 mL)：SC给药后-30、-20 (然后立即饲喂)、0 (临给药前)、5、10、15、30、45、60、75、90、105、120、150、180、240和360分钟。血液样品(抗凝血剂：无[血清])在环境温度下保持至少30分钟，但不超过2小时以允许凝结。然后，通过离心分离血清并将其分成两个等分试样并在大约-70℃下冷冻储存。
使用自动化Cobas c311临床化学分析仪(Roche Diagnostics, Indianapolis)测定血清葡萄糖浓度。从Humalog治疗组中排除两只动物，使得对于该测试物品为n = 13。一只动物由于不符合基线葡萄糖> 200 mg/dL的标准而被排除，且另一只动物由于通路口通畅度问题而没有参加。下表3中提供了使用含赖脯胰岛素的制剂治疗(在时间0，0.2U/kg)后的血清葡萄糖浓度(mg/dL)。
表3：血清葡萄糖浓度(mg/dL)。
使用竞争性放射免疫测定法(RIA)测定血清胰岛素浓度。在测量内源猪胰岛素和外源胰岛素二者的RIA中，血清胰岛素替代125I-胰岛素用于与豚鼠抗大鼠胰岛素抗体结合。使用山羊抗豚鼠IgG血清试剂沉淀抗体复合物。在经过热处理的木炭剥离的血清中，RIA的定量上限和下限分别为5000和20 pM。使用Phoenix WinNonLin 6.3进行非区室药代动力学分析。低于定量下限的值被分配为20 pM的值以进行计算。将高于定量上限的样品稀释并重新分析，或忽略。如上所述，由于通路口通畅度问题，来自HUMALOG治疗的一只动物未参加研究，使得对于该测试物品为n = 14。
Figure 397577DEST_PATH_IMAGE009
表4：PK数据。缩写= Tmax - 最大浓度的时间，Cmax - 最大浓度，AUCINF - 从0到无穷大的曲线下面积，CL/F –清除率/生物利用度。
PK/PD数据证实，与HUMALOG相比，焦磷酸盐或三磷酸盐加快了时间作用并降低了Tmax。具有焦磷酸盐的制剂A具有比HUMALOG快~47％的Tmax (中值Tmax快~33％)，并且具有与HUMALOG相当的平均Cmax。具有三磷酸盐的制剂B具有比HUMALOG快~77％的平均Tmax (中值Tmax快~67％)，和比Humalog高~125％的Cmax。与HUMALOG相比，含有25 mM焦磷酸盐或25mM三磷酸盐的制剂导致更快的Tmax和更高的Cmax。
研究2. 三磷酸盐浓度对PK/PD的影响
使用14只具有预先安装血管通路口的患糖尿病(四氧嘧啶诱导的)、阉割的雄性Yucatan小型猪(平均14个月龄且平均体重35 kg)。将患糖尿病动物单独圈养，且始终可随意获取淡水。每天对其饲喂两餐日常饮食S-9，且每天两次接受适当的维持基础和进餐胰岛素以管理其糖尿病病况。
配制测试物品，并用冷袋过夜运输。将其冷藏储存，直至给药时间，且然后在所有动物给药完成后放回冰箱。在给药期间，当不取出测试物品时，将其保留在隔热盒中。HUMALOG对照是市售的小瓶。
Figure 604567DEST_PATH_IMAGE010
表5：测试物品和对照物品的组成。
将研究设计为四向交叉设计，允许通过在每个研究日期(各4个日期，间隔7天)给药一种测试物品，使每个个体动物接受三种测试物品和对照中的每一种。
在研究前一天，动物饲喂其日粮的一半，并在它们的早晨维持施用时接受0.2 U/kg Humalog Mix 75/25胰岛素。所有研究动物禁食整夜，并且在研究日的药物施用前没有接受它们的夜间胰岛素或膳食。
在研究当天早晨，将所有动物置于束缚用的吊索中，并使它们的血管通路口可用(配备用于血液取样)并检查通畅度。将动物随机分入治疗组(4个组，每组n = 3-4，得到每个治疗n = 14)。由于接受兽医观察，两头猪未接受研究，这使得总n = 14在其他任何排除之前减少到n = 12。由于不符合纳入标准，从HUMALOG组排除一只动物，且从赖脯胰岛素+三磷酸盐10 mM组排除两只动物，由此对这些组分别得到n = 11和n = 10。
在收集两种基线血液样品(-30min和-20min)后，将动物返回至其围栏并饲喂～300g S-9饮食。在展示膳食完全食用后20分钟，用Terumo胰岛素注射器(0.5 mL，1/2''针)，在动物的侧腹中，皮下注射(0分钟)测试物品。在整个剩余的采血期间，所有研究动物均可随意获取清洁的淡水。
在以下时间点从每只动物采集系列血样(每个2.0 mL)：SC给药后-30、-20 (然后立即饲喂)、0 (临给药前)、5、10、15、30、45、60、75、90、105、120、150、180、240和360分钟。血液样品(抗凝血剂：无[血清])在环境温度下保持至少30分钟，但不超过2小时以允许凝结。然后，通过离心分离血清并将其分成两个等分试样并在大约-70℃下冷冻储存。通过次日运送服务，在干冰上运送等分试样。
如上所述，使用竞争性放射免疫测定法(RIA)测定血清胰岛素浓度。如上所述，使用Phoenix WinNonLin 6.3利用非区室药代动力学分析来分析数据。使用自动化Cobasc311临床化学分析仪(Roche Diagnostics, Indianapolis, Indiana)测定血清葡萄糖浓度。
血清葡萄糖结果(mg/dL)在下表6中给出。
Figure 514755DEST_PATH_IMAGE011
表6：血清葡萄糖结果(mg/dL)。
下表7中给出作为三磷酸盐浓度的函数的PK参数。
Figure 174406DEST_PATH_IMAGE012
表7：PK数据。缩写：Tmax - 最大胰岛素浓度的时间，Cmax - 最大胰岛素浓度，AUCINF -从0到无穷大的曲线下面积，CL/F –清除率/生物利用度。
与HUMALOG®相比，与HUMALOG相似的制剂中5、10或20 mM的三磷酸盐加快时间作用，并降低Tmax和增加Cmax，且以剂量依赖方式进行。
研究3. 对不同市售胰岛素的影响
使用15只具有预先安装血管通路口的患糖尿病(四氧嘧啶诱导的)、阉割的雄性Yucatan小型猪，来研究三磷酸盐对血糖和不同市售胰岛素的血清胰岛素时间作用概况的影响。动物的圈养和营养以及测试和对照物品的运输和存储如上文研究1和2所述。
通过向HUMULIN-R®、NOVOLOG®和APIDRA®的市售小瓶添加足够的三磷酸盐，达到20 mM三磷酸盐的浓度，来配制测试物品(下表中的制剂F、G和H)。请注意，下表中列出的其他成分的浓度反映了那些成分在那些产品的市售小瓶中的浓度；没有调整浓度以解释由于加入三磷酸盐而产生的轻微稀释。
表8：测试物品和对照物品的组成。
研究为四向交叉设计，其允许通过在每个研究日期(各4个日期，间隔7天)给药一种测试物品，使每个个体动物接受三种测试物品和对照中的每一种。如上文关于研究1和2所述，准备动物用于研究。
将动物随机分入治疗组(4个组，每组n = 3-4，得到每个治疗n = 15)。由于通路口故障，从HUMULIN + 20 mM三磷酸盐和NOVOLOG + 20 mM三磷酸盐组排除一只动物，使得对那些治疗组得到n = 14。由于通路口故障，从HUMALOG组排除一只动物，且由于不符合纳入标准，从HUMALOG组排除一只动物，对该组得到n = 13。
如上文关于研究1和研究2所述，进行基线血液样品的收集、测试物品注射、血样的收集，以及血液和血清样品的制备、运输和测量。
使用自动AU480临床化学分析仪(Beckman Coulter)测定血清葡萄糖浓度。血清葡萄糖结果(mg/dL)在下表9中给出。
Figure 788107DEST_PATH_IMAGE014
表9：血清葡萄糖结果(mg/dL)。
如上文关于研究1和2所述，使用竞争性放射免疫测定法(RIA)测定血清胰岛素浓度。使用Phoenix WinNonLin使用非区室药代动力学分析来分析数据。下表10中给出了作为三磷酸盐浓度的函数的药代动力学参数。
Figure 806879DEST_PATH_IMAGE015
表10：PK数据。缩写：Tmax - 最大胰岛素浓度的时间，Cmax - 最大胰岛素浓度，AUCINF- 从0到无穷大的曲线下面积，CL/F –清除率/生物利用度。
PK/PD数据证实，与没有三磷酸盐的HUMALOG相比，在各种市售胰岛素的制剂中使用三磷酸盐加快了时间作用并降低Tmax。与单独的HUMALOG相比，所有包含20 mM三磷酸盐的制剂均导致更快的Tmax。与单独的HUMALOG相比，含有APIDRA和HUMULIN以及20 mM三磷酸盐的制剂引起更高的Cmax。
临床研究
进行临床研究以研究本发明的组合物的药代动力学和药效动力学作用。所述研究被设计为5-期的交叉研究，以比较4种含有不同浓度三磷酸盐和赖脯胰岛素的制剂与不含三磷酸盐的赖脯胰岛素制剂相比，在皮下(SC)给药后的作用。通过向U200市售赖脯胰岛素制剂添加足量的三磷酸盐和氯化镁，以达到下表11中所示的浓度，来配制测试物品：
Figure 766876DEST_PATH_IMAGE016
表11：测试物品和对照物品的组成。除了赖脯胰岛素外，向其添加三磷酸盐和MgCl2以产生测试物品的U-200 HUMALOG制剂还含有5 mg/mL氨丁三醇、16 mg/mL甘油、3.15 mg/mL间甲酚和0.046 mg/mL Zn2+。
招募健康主体，并且将每个主体随机分配至治疗序列，其包括单一15个单位SC剂量的单独的赖脯胰岛素，和单一15个胰岛素单位SC剂量的每种测试制剂。单个主体在给药时机之间需要至少3天。
在多个时间点采集血样，以确定随时间推移赖脯胰岛素的血清浓度。使用经过验证的赖脯胰岛素特异性的酶联免疫吸附测定法测量赖脯胰岛素的血清浓度。使用Phoenix®7.0版(或更高版本)和S-PLUS®软件(8.2版)，使用标准的非区室分析方法进行药代动力学分析。将游离血清赖脯胰岛素浓度用于计算药代动力学参数。结果提供在下表12中。
Figure 529295DEST_PATH_IMAGE017
表12：PK数据。缩写：LS - 最小二乘，CI -置信区间，T起效 - 达到出现胰岛素起效的时间，早期50％Tmax - 达到早期半数最大药物浓度的时间，AUC(0-15min) -从时间零到15分钟的曲线下面积，AUC(0-30min) - 从时间零到30分钟的曲线下面积，晚期50％tmax -达到晚期半数最大药物浓度的时间。与Humalog对照相比，所有测试物品的P值<.0001。
结果显示，与不含三磷酸盐的对照相比，含三磷酸盐的制剂具有加快的药代动力学参数。
此外，在每期进行5小时的血糖正常的葡萄糖钳夹，以评估对每种治疗的糖动力学应答。在这个评估中，使用随时间的葡萄糖输注率(GIR)作为胰岛素作用的量度。使用S-PLUS软件8.2版，将局部加权散点图平滑(LOESS)函数应用于每个治疗组和/或治疗期中的所有个体GIR相对于时间概况。每个主体的拟合数据用于计算糖动力学参数。
数据分析显示，与不含三磷酸盐的对照相比，含三磷酸盐的制剂具有改善的药效动力学参数。上述研究证实，向胰岛素制剂中添加少量某些多磷酸盐(例如焦磷酸盐或三磷酸盐)可以导致胰岛素药代动力学概况中较早的Tmax和较高的Cmax。
序列
人胰岛素A链
Figure 507616DEST_PATH_IMAGE018
人胰岛素B链
Figure 431709DEST_PATH_IMAGE019
赖脯胰岛素B链
Figure 128270DEST_PATH_IMAGE020
门冬胰岛素B链
Figure 428801DEST_PATH_IMAGE021
赖谷胰岛素B链
Figure 527207DEST_PATH_IMAGE022
序列表
<110> Eli Lilly and Company
<120> 速效胰岛素组合物
<130> X20081
<150> US 62/513,645
<151> 2017-06-01
<150> PCT/US2018/035261
<151> 2018-05-31
<160> 5
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 21
<212> PRT
<213> 智人
<400> 1
Gly Ile Val Glu Gln Cys Cys Thr Ser Ile Cys Ser Leu Tyr Gln Leu
1 5 10 15
Glu Asn Tyr Cys Asn
20
<210> 2
<211> 30
<212> PRT
<213> 智人
<400> 2
Phe Val Asn Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr
1 5 10 15
Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Pro Lys Thr
20 25 30
<210> 3
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 3
Phe Val Asn Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr
1 5 10 15
Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Lys Pro Thr
20 25 30
<210> 4
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 4
Phe Val Asn Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr
1 5 10 15
Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Asp Lys Thr
20 25 30
<210> 5
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 5
Phe Val Lys Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr
1 5 10 15
Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Pro Glu Thr
20 25 30

Claims (24)

1.药物组合物，其包含胰岛素和多磷酸盐化合物，所述多磷酸盐化合物选自焦磷酸盐、三磷酸盐、三偏磷酸盐和四磷酸盐，条件是所述组合物不包含糖多聚体或EDTA。
2.权利要求1的药物组合物，其中所述多磷酸盐化合物是三磷酸盐。
3.权利要求2的药物组合物，其中三磷酸盐的浓度为约5至约50 mM。
4.权利要求2的药物组合物，其中三磷酸盐的浓度为约10至约30 mM。
5.权利要求2的药物组合物，其中三磷酸盐的浓度为约20至约25 mM。
6.权利要求2的药物组合物，其中三磷酸盐的浓度为约20 mM。
7.权利要求1-6中任一项的药物组合物，其还包含锌。
8.权利要求7的药物组合物，其中锌浓度为约0.2至约5 mM。
9.权利要求1-8中任一项的药物组合物，其还包含张度剂。
10.权利要求9的药物组合物，其中所述张度剂是甘油。
11.权利要求1-10中任一项的药物组合物，其还包含一种或多种防腐剂。
12.权利要求11的药物组合物，其中所述一种或多种防腐剂选自苯酚、间甲酚和苯甲醇。
13.权利要求1-12中任一项的药物组合物，其中所述胰岛素选自人胰岛素、赖脯胰岛素、门冬胰岛素和赖谷胰岛素。
14.权利要求1-13中任一项的药物组合物，其中胰岛素浓度为约40至约500 IU/mL。
15.权利要求1-14中任一项的药物组合物，其中胰岛素浓度为约100至约200 IU/mL。
16.治疗糖尿病的方法，其包括向有此需要的人施用有效剂量的权利要求1-15中任一项的药物组合物。
17.权利要求1-15中任一项的药物组合物，其用作药物。
18.权利要求1-15中任一项的药物组合物，其用于糖尿病的治疗中。
19.制品，其包含权利要求1-15的药物组合物中的任一种。
20.权利要求19的制品，其为多次使用的小瓶。
21.权利要求20的制品，其为可重复使用的笔式注射器。
22.权利要求21的制品，其为预填充的一次性笔式注射器。
23.权利要求22的制品，其为自动注射器。
24.权利要求23的制品，其为用于CSII的泵。
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