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CN110655662B - 一种橄榄苦苷交联制备透明质酸钠凝胶的方法及透明质酸钠凝胶 - Google Patents

一种橄榄苦苷交联制备透明质酸钠凝胶的方法及透明质酸钠凝胶 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物及化妆品制备技术领域，涉及一种橄榄苦苷交联制备透明质酸钠凝胶的方法及透明质酸钠凝胶。包括以下步骤：(1)将透明质酸钠与氢氧化钠溶液混合，至透明质酸钠完全溶解；(2)将橄榄苦苷加入步骤(1)所得的透明质酸钠溶液中进行交联反应；调节交联反应溶液的pH值至中性，终止交联反应；(3)将磷酸盐缓冲溶液加入步骤(2)已终止交联反应的溶液中，自然溶胀，制得交联透明质酸钠凝胶；(4)将交联透明质酸钠凝胶与有机溶剂混合，进行沉淀；(5)将步骤(4)所得沉淀进行真空干燥，得到透明质酸钠凝胶粉末。本发明采用橄榄苦苷做交联剂，可制得具有吸水溶胀性质的凝胶，更好的满足医药、美容、化妆品等领域的不同需求。

Description

一种橄榄苦苷交联制备透明质酸钠凝胶的方法及透明质酸钠 凝胶
技术领域
本发明属于药物及化妆品制备技术领域，更具体地，涉及一种橄榄苦苷交联制备透明质酸钠凝胶的方法，以及由该方法制得的透明质酸钠凝胶。
背景技术
透明质酸(hyalouronic acid，HA)是一类由D-葡萄糖醛酸和N-乙酰基-D-氨基葡萄糖双糖单位重复连接组成的一种线状聚阴离子粘多糖(式I)，广泛存在于动物和人的关节滑液、眼球玻璃体、皮肤、细胞间隙及鸡冠等结缔组织中，是构成关节滑液、玻璃体、皮肤和软骨组织的重要成分，具有独特的理化性质和广泛的生物学功能。
Figure BDA0002250756550000011
透明质酸通常以透明质酸盐的形式存在，即透明质酸钠(sodium hyaluronate，SH)。SH既可采用动物组织提取也可利用微生物发酵法生产，广泛应用于食品、日化和医药领域，依据分子量不同，可划分为食品级、医用级和化妆品级等多种级别。经过长期的研究开发，高纯度的医用级SH已被制成注射剂，应用于眼科手术、骨科手术、治疗骨性关节炎及类风湿性关节炎和预防术后粘连等。此外，由于透明质酸具有良好的生物相容性、独特的粘弹性和优良的保水性，HA也被用于注入面部皮肤，减轻皱纹，改进皮肤外观和阻止皮肤衰老。
天然透明质酸钠易被生物降解，在生物体内存留时间短，硬度和力学强度都不够大，限制了其应用。针对其以上缺陷，通常利用适当的交联剂将透明质酸钠制备成不同分子量的凝胶，经交联修饰的透明质酸钠凝胶分子量增大，可以在保留原有生物相容性的基础上，开发出分子结构更加复杂、粘弹性更强、抗酶解性和机械特性显著提高的透明质酸钠交联改性凝胶，从而使其应用更加广泛。
目前所用的交联剂多为化学试剂，对皮肤存在刺激性甚至细胞毒性，其残留对使用者具有较大的潜在危害，限制了其应用，因此利用安全无毒的天然生物交联剂制备透明质酸钠凝胶是解决该问题的有效方法。
橄榄苦苷是上世纪初被分离出来的一种无毒的裂环烯醚萜苷多酚类化合物(式II)，广泛存在于木犀科的木犀榄属、丁香属、女贞属、木犀属和茉莉属植物中，也是橄榄树果实和叶片中的主要酚类化合物，具有抗炎、抗真菌、抗病毒、抗氧化以及抗癌和降血糖等多种作用，已被开发用于保健品和护肤用品。目前市场上已有高纯度的橄榄苦苷商品供应，相关产业快速发展，易于获取。作为一种裂环烯醚萜苷类化合物，橄榄苦苷结构中含多个羟基、酯基等多个活性官能团，是一种强蛋白交联剂，由于其天然无毒、抗炎、抗菌、抗病毒、抗氧化等特性，发明人认为其适合作为一种新型生物交联剂用于食品、日化和医药等领域。同时，橄榄苦苷交联制备的透明质酸钠凝胶稳定性更高，抗降解性更强。此外，由于橄榄苦苷颜色更浅，避免了已开发的生物交联剂(如京尼平)制备的凝胶呈现深蓝紫色的缺陷，在应用中具有更好的前景和市场。
Figure BDA0002250756550000031
然而，目前尚未有橄榄苦苷用于交联制备透明质酸钠凝胶的方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种橄榄苦苷交联制备透明质酸钠凝胶的方法及透明质酸钠凝胶。
本发明的第一方面提供一种橄榄苦苷交联制备透明质酸钠凝胶的方法，该方法包括以下步骤：
(1)溶解
将透明质酸钠与氢氧化钠溶液混合，至透明质酸钠完全溶解；
(2)交联反应
将橄榄苦苷加入步骤(1)所得的透明质酸钠溶液中，在20℃～60℃下进行交联反应1h～24h；调节交联反应溶液的pH值至中性，终止交联反应；
(3)溶胀
将磷酸盐缓冲溶液加入步骤(2)已终止交联反应的溶液中，自然溶胀，制得交联透明质酸钠凝胶；
(4)沉淀
将步骤(3)所得的交联透明质酸钠凝胶与有机溶剂混合，进行沉淀；
(5)干燥
将步骤(4)所得沉淀进行真空干燥，得到交联度为1％～5％的透明质酸钠凝胶粉末。
根据本发明的一种优选实施方式，步骤(1)中，所述氢氧化钠溶液的质量浓度为0.5％～5％。
根据本发明的一种优选实施方式，步骤(1)中，所述透明质酸钠与氢氧化钠的质量比为1～10:1～10；
根据本发明的一种优选实施方式，步骤(1)中，所述混合的条件包括：在30℃～70℃下搅拌0.5h～3h。
本发明中，所述橄榄苦苷作为交联剂，根据本发明的一种优选实施方式，步骤(2)中，所述橄榄苦苷与透明质酸钠溶液中的透明质酸钠的质量比为1～10:10～100。
根据本发明的一种优选实施方式，步骤(2)中，调节交联反应溶液的pH值的方式为向交联反应溶液中加入酸性溶液；所述酸性溶液优选为0.008～0.012mol/L盐酸溶液。
根据本发明的一种优选实施方式，步骤(3)中，所述磷酸盐缓冲溶液为浓度0.05mol/L～0.5mol/L，pH 6.0～8.0的磷酸盐缓冲溶液；所述磷酸盐缓冲溶液与步骤(2)已终止交联反应的溶液的体积比为1:1～5:1。
根据本发明的一种优选实施方式，步骤(3)中，所述自然溶胀的时间为2h～4h。
根据本发明的一种优选实施方式，步骤(4)中，所述交联透明质酸钠凝胶与有机溶剂的质量比为1:3～1:5。
根据本发明的一种优选实施方式，步骤(4)中，所述有机溶剂为92-97％乙醇。
根据本发明的一种优选实施方式，步骤(4)中，所述沉淀方式为将凝胶加入有机溶剂中，搅拌产生沉淀后放置1h～12h。
根据本发明的一种优选实施方式，步骤(5)中，所述真空干燥的温度为35℃～65℃。
根据本发明的一种优选实施方式，该方法还包括：
(6)灭菌
将步骤(5)所得粉末与磷酸盐缓冲液混合，制备成质量分数为1％～5％的凝胶，通过高温短时灭菌，得到颗粒化交联透明质酸钠凝胶。
根据本发明的一种优选实施方式，步骤(6)中，所述磷酸盐缓冲液为浓度0.05mol/L～0.5mol/L，pH 6.0～8.0的磷酸盐缓冲溶液；所述粉末与磷酸盐缓冲液的质量比为1:20～1:100。
根据本发明的方法，所述透明质酸钠可以通过常规的发酵法或提取法制备得到。
本发明的第二方面提供由上述方法制得的透明质酸钠凝胶。
本发明具有以下技术效果：
(1)采用橄榄苦苷做交联剂，可制得具有吸水溶胀性质的凝胶，实施例中最后一步向干燥后的凝胶粉末中加入磷酸盐缓冲液，粉末吸水溶胀为凝胶颗粒，若未形成凝胶则会发生溶解、形成溶液。
(2)由于橄榄苦苷天然无毒，可以极大的简化凝胶后期洗脱交联剂的过程，提高制备效率，降低洗脱成本。
(3)在采用橄榄苦苷做交联剂的基础上，通过进一步优化透明质酸钠原料的分子量、调节交联反应中交联剂与透明质酸钠原料的比例以及交联反应条件，在一定范围内可根据需求定制特定交联度的透明质酸钠凝胶，可以更好的满足医药、美容、化妆品等领域的不同需求。
本发明的其它特征和优点将在随后具体实施方式部分予以详细说明。
具体实施方式
下面将更详细地描述本发明的优选实施方式。虽然以下描述了本发明的优选实施方式，然而应该理解，可以以各种形式实现本发明而不应被这里阐述的实施方式所限制。
以下实施例所选透明质酸钠原料为发酵法生产，分子量80万～200万道尔顿。
磷酸盐缓冲液的组成为含不同比例的磷酸氢二钠和磷酸二氢钠的去离子水溶液。
实施例1
称取1g氢氧化钠，溶解于50mL去离子水，配制成2％的氢氧化钠溶液，加入1g透明质酸钠，40℃搅拌溶解1h，至透明质酸钠完全溶解。取0.1g橄榄苦苷加入到上述溶液，30℃搅拌反应2h。反应完毕后，加入0.01mol/L盐酸溶液调节pH至中性，终止交联反应。加入100mL磷酸盐缓冲液(浓度0.1mol/L，pH7.0)，静置溶胀3h。在搅拌下滴加200mL 95％乙醇至溶胀后的凝胶中，收集沉淀，40℃下真空干燥12h，得到交联度为1.1％的透明质酸钠凝胶粉末。将凝胶粉末加入100mL磷酸盐缓冲液(浓度0.1mol/L，pH7.0)中，于120℃下灭菌10min，制得凝胶颗粒。
实施例2
称取0.5g氢氧化钠，溶解于50mL去离子水，配制成1％的氢氧化钠溶液，加入2g透明质酸钠原料，50℃搅拌溶解1.5h，至透明质酸钠完全溶解。取0.5g橄榄苦苷加入到上述溶液，50℃搅拌反应5h。反应完毕后，加入0.01mol/L盐酸溶液调节pH至中性，终止交联反应。加入100mL磷酸盐缓冲液(浓度0.1mol/L，pH7.0)，静置溶胀3h。在搅拌下滴加200mL 95％乙醇至溶胀后的凝胶中，收集沉淀，40℃下真空干燥12h，得到交联度为2.9％的透明质酸钠凝胶粉末。将凝胶粉末加入100mL磷酸盐缓冲液(浓度0.1mol/L，pH7.0)中，于120℃下灭菌10min，制得凝胶颗粒。
实施例3
称取1.5g氢氧化钠，溶解于50mL去离子水，配制成3％的氢氧化钠溶液，加入2g透明质酸钠原料，50℃搅拌溶解1.5h，至透明质酸钠完全溶解。取1g橄榄苦苷加入到上述溶液，35℃搅拌反应12h。反应完毕后，加入0.01mol/L盐酸溶液调节pH至中性，终止交联反应。加入100mL磷酸盐缓冲液(浓度0.1mol/L，pH7.0)，静置溶胀3h。在搅拌下滴加200mL 95％乙醇至溶胀后的凝胶中，收集沉淀，40℃下真空干燥12h，得到交联度为4.7％的透明质酸钠凝胶粉末。将凝胶粉末加入100mL磷酸盐缓冲液(浓度0.1mol/L，pH7.0)中，于120℃下灭菌10min，制得凝胶颗粒。
测试例
粘弹性能和溶胀度是反映凝胶理化特性的重要指标，也是透明质酸钠交联凝胶区别于非交联凝胶的主要参考数据。
1、动力黏度测定：
采用旋转式黏度计测定法，按照《中华人民共和国药典》(2010年版)二部附录VIG第二法测定，在剪切速率不小于0.25Hz，(25±0.1)℃条件下，根据在旋转过程中作用于液体介质中的切应力大小来完成测定的，并以下式计算供试品的动力黏度：
η＝K·(T/ω)
式中：K为用已知黏度的标准液测得的旋转式黏度计常数；
T为扭力矩；
ω为角速度。
2、特性粘数测定：
采用乌氏黏度计测定特性黏数，按照《中华人民共和国药典》(2015年版)二部附录VIG第三法测定。
3、溶胀度
准确称取适量交联透明质酸钠凝胶置于培养皿中，放入干燥箱，调节温度至70℃，烘干至恒重。取出后准确称量其质量m1。将烘干的交联透明质酸钠凝胶浸泡到去离子水中，至膨胀完全，取出用滤纸吸去表面的水分，称量膨胀后的交联透明质酸钠的质量m2。根据公式Q＝(m2-m1)/m1计算交联凝胶的溶胀度。
4、对3个实施例制备的交联凝胶进行上述测定，测得的性能参数如下表1所示。
表1
Figure BDA0002250756550000081
以上已经描述了本发明的各实施例，上述说明是示例性的，并非穷尽性的，并且也不限于所披露的各实施例。在不偏离所说明的各实施例的范围和精神的情况下，对于本技术领域的普通技术人员来说许多修改和变更都是显而易见的。

Claims (11)

1.一种橄榄苦苷交联制备透明质酸钠凝胶的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
(1)溶解
将透明质酸钠与氢氧化钠溶液混合，至透明质酸钠完全溶解；所述透明质酸钠与氢氧化钠的质量比为1～10:1～10；
(2)交联反应
将橄榄苦苷加入步骤(1)所得的透明质酸钠溶液中，在20℃～60℃下进行交联反应1h～24h；调节交联反应溶液的pH值至中性，终止交联反应；所述橄榄苦苷与透明质酸钠溶液中的透明质酸钠的质量比为1～10:10～100；
(3)溶胀
将磷酸盐缓冲溶液加入步骤(2)已终止交联反应的溶液中，自然溶胀，制得交联透明质酸钠凝胶；
(4)沉淀
将步骤(3)所得的交联透明质酸钠凝胶与有机溶剂混合，进行沉淀；
(5)干燥
将步骤(4)所得沉淀进行真空干燥，得到交联度为1％～5％的透明质酸钠凝胶粉末。
2.根据权利要求1所述的橄榄苦苷交联制备透明质酸钠凝胶的方法，其中，步骤(1)中，所述氢氧化钠溶液的质量浓度为0.5％～5％；
所述混合的条件包括：在30℃～70℃下搅拌0.5h～3h。
3.根据权利要求1所述的橄榄苦苷交联制备透明质酸钠凝胶的方法，其中，步骤(2)中，
调节交联反应溶液的pH值的方式为向交联反应溶液中加入酸性溶液。
4.根据权利要求3所述的橄榄苦苷交联制备透明质酸钠凝胶的方法，其中，所述酸性溶液为0.008～0.012mol/L盐酸溶液。
5.根据权利要求1所述的橄榄苦苷交联制备透明质酸钠凝胶的方法，其中，步骤(3)中，所述磷酸盐缓冲溶液为浓度0.05mol/L～0.5mol/L，pH6.0～8.0的磷酸盐缓冲溶液；所述磷酸盐缓冲溶液与步骤(2)已终止交联反应的溶液的体积比为1:1～5:1；
所述自然溶胀的时间为2h～4h。
6.根据权利要求1所述的橄榄苦苷交联制备透明质酸钠凝胶的方法，其中，步骤(4)中，所述交联透明质酸钠凝胶与有机溶剂的质量比为1:3～1:5；
所述有机溶剂为92～97％乙醇；
所述沉淀方式为将凝胶加入有机溶剂中，搅拌产生沉淀后放置1h～12h。
7.根据权利要求1所述的橄榄苦苷交联制备透明质酸钠凝胶的方法，其中，步骤(5)中，所述真空干燥的温度为35℃～65℃。
8.根据权利要求1所述的橄榄苦苷交联制备透明质酸钠凝胶的方法，其中，该方法还包括：
(6)灭菌
将步骤(5)所得粉末与磷酸盐缓冲液混合，制备成质量分数为1％～5％的凝胶，通过高温短时灭菌，得到颗粒化交联透明质酸钠凝胶。
9.根据权利要求8所述的橄榄苦苷交联制备透明质酸钠凝胶的方法，所述磷酸盐缓冲液为浓度0.05mol/L～0.5mol/L，pH 6.0～8.0的磷酸盐缓冲溶液；所述粉末与磷酸盐缓冲液的质量比为1:20～1:100。
10.根据权利要求1-9中任意一项所述的橄榄苦苷交联制备透明质酸钠凝胶的方法，其中，所述透明质酸钠通过发酵法或提取法制备得到。
11.由权利要求1-10中任意一项所述的方法制得的透明质酸钠凝胶。
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