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CN110642804A - 一种非布司他的某个特定杂质的制备方法 - Google Patents

一种非布司他的某个特定杂质的制备方法 Download PDF

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CN110642804A
CN110642804A CN201910986810.1A CN201910986810A CN110642804A CN 110642804 A CN110642804 A CN 110642804A CN 201910986810 A CN201910986810 A CN 201910986810A CN 110642804 A CN110642804 A CN 110642804A
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徐有安
张翔
王火箭
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Wuhan Guanggu Asia-Pacific Medical Research Institute Co Ltd
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Wuhan Guanggu Asia-Pacific Medical Research Institute Co Ltd
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    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Abstract

本发明提供一种非布司他的某个特定杂质的制备方法，所述制备方法如下：①：先通过N1和HMTA反应先在苯环上引入两个醛基，生成噻唑环N2，由于位阻的减少，收率达到90％；②：N2通过与N3的偶联反应生成A，收率达到70％；③：A通过与盐酸羟胺反应，生成B，收率约80％；④：B水解得到C，收率约90％；本发明的一种非布司他的某个特定杂质的制备方法合成C的总收率达到约45％，相对现有技术，收率得到极大提高，且该条新合成路线的起始原料N1和N3便宜易得，适合大量合成，避免了现有技术中由M3合成A时的累量和纯化较难的弊端。

Description

一种非布司他的某个特定杂质的制备方法
技术领域
本发明属于非布司他制备领域，特别涉及一种非布司他的某个特定杂质的制备方法。
背景技术
非布司他主要成份为非布佐司他，其化学名为2-[(3-氰基-4-异丁氧基)苯基]-4-甲基-5-噻唑羧酸，为黄嘌呤氧化酶(XO)抑制剂，适用于具有痛风症状的高尿酸血症的长期治疗，现有技术中非布司他的某个特定杂质的制备如下：①先通过M1和M2的成环反应，生成噻唑环M3，收率约90％；②M3通过与HMTA反应在苯环上引入两个醛基，生成A，收率约3％；③A通过与盐酸羟胺反应，生成B，收率约80％；④B水解得到C，收率约90％；如下图：
Figure BDA0002236954730000011
但是，现有技术中心M3生成A的反应转化率极低，纯化后收率约3％，导致合成C较困难，总收率仅约2％，为此，本发明提出一种非布司他的某个特定杂质的制备方法。
发明内容
为了解决现有技术存在的问题，本发明提供了一种非布司他的某个特定杂质的制备方法，本发明的非布司他的某个特定杂质的制备方法合成C的总收率达到约45％，相对现有技术，收率得到极大提高，且该条新合成路线的起始原料N1和N3便宜易得，适合大量合成，避免了现有技术中由M3合成A时的累量和纯化较难的弊端。
为了实现上述目的，本发明是通过如下的技术方案来实现：一种非布司他的某个特定杂质的制备方法，所述制备方法如下：
①：先通过N1和HMTA反应先在苯环上引入两个醛基，生成噻唑环N2，由于位阻的减少，收率达到90％；
具体过程如下：反应瓶中投入N1、HMTA、TFA，加热至120℃反应16小时，将反应液倒入40％稀硫酸溶液中搅拌2小时，抽滤体系，滤饼用水淋洗抽干，然后将滤饼溶于DCM中，硅胶拌样过柱纯化得N2纯品，纯度99.83％，收率90％；
②：N2通过与N3的偶联反应生成A，收率达到70％；
具体过程如下：称取N2、N3、适量Pd(dppf)Cl2、溴化亚铜、碳酸氢钾、异丁酸、甲苯加到三口瓶中，升温至110℃反应16小时，降温至室温后，抽滤体系，滤饼用DCM淋洗，有机相干燥旋干得粗品，粗品拌样过柱纯化得到A纯品，纯度：98.8％，收率70％；
③：A通过与盐酸羟胺反应，生成B，收率约80％；
具体过程如下：室温下，向反应瓶中加入无水甲酸，搅拌，再加入盐酸羟胺、二水甲酸钠，溶解得无色清液后，再加入A，搅拌均匀后得黄色固液混合物，体系加热升温至95-105℃，保持体系温度在95-105℃反应3小时后TLC监控原料A反应完全，冷却降温至30-40℃，析出大量固体，向反应液中加入水促进析晶，体系降温至15-25℃后，抽滤，得滤饼，滤饼用水打浆0.5-1小时后，抽滤，得湿品(含水量约28％)，60℃鼓风干燥，得到淡黄色粉末状固体B，纯度：99.1％，收率：80％；
④：B水解得到C，收率约90％；
具体过程如下：室温下，向反应瓶中加入无水乙醇，搅拌，再加入B，搅拌均匀后得白色浆状体系，滴加1N氢氧化钠水溶液，滴毕体系仍为浆状，加热升温至50-55℃，体系逐渐变澄清，保持体系温度在50-55℃反应2小时，TLC监控原料B反应完全后，将反应体系冷却降温至25-35℃，滴加1N盐酸乙醇溶液，析出大量固体，过滤，洗涤，干燥得到白色固体C，纯度：99.3％，收率：90％。
作为本发明的一种优选方式，所述①中HMTA：N1＝(1-3)eq：1eq，优选2：1，溶剂可选：醋酸、三氟乙酸，优选三氟乙酸，反应温度可选：100-130℃，优选120℃(反应16小时)。
作为本发明的一种优选方式，所述②中N3：N2＝(1-3)eq：1eq，优选1.2：1，Pd(dppf)Cl2：CuCl：KHCO3：异丁酸＝1:10:20:4(质量比)，应温度可选：100-130℃，优选110℃(反应16小时)。
作为本发明的一种优选方式，所述④中滴加1N氢氧化钠水溶液时，需0.5-1小时滴加完毕。
本发明的有益效果为：
本发明的一种非布司他的某个特定杂质的制备方法合成C的总收率达到约45％，相对现有技术，收率得到极大提高，且该条新合成路线的起始原料N1和N3便宜易得，适合大量合成，避免了现有技术中由M3合成A时的累量和纯化较难的弊端。
附图说明
图1为一种非布司他的某个特定杂质的制备方法的合成路线图；
图2为一种非布司他的某个特定杂质的制备方法的氢谱；
图3为一种非布司他的某个特定杂质的制备方法的碳谱；
具体实施方式
为使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明。
请参阅图1，本发明提供一种技术方案：一种非布司他的某个特定杂质的制备方法；
实施例1：
①：反应瓶中投入N1(100g，578mmol，1.0eq)、HMTA(162g，1156mmol，2.0eq)、TFA(1000ml)，加热至120℃反应16小时，TLC监控原料N1反应完全后，将反应液将至室温后滴入质量分数为40％的稀硫酸溶液(1200ml)中搅拌2小时，抽滤，滤饼用水(500ml)淋洗一次后抽干，得到滤饼，然后将滤饼溶于DCM中，之后加入硅胶拌样，过柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)得N2纯品(119g)，纯度99.83％，收率90％，
②：称取N2(110g，480.3mmol，1.0eq)、N3(98.7g，576.4mmol，1.2eq)、适量Pd(dppf)Cl2(0.5g)、溴化亚铜(5.0g)、碳酸氢钾(10.0g)、异丁酸(2.0g)、甲苯(500ml)加到三口瓶中，升温至110℃反应16小时，TLC监控原料N2反应完全后，降温至室温，抽滤体系，滤饼用DCM(500ml)淋洗，有机相干燥旋干得粗品，粗品拌样过柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得到A纯品(107g)，纯度：98.8％，收率70％，
③：室温下，向反应瓶中加入无水甲酸(900g)，搅拌，再加入盐酸羟胺(54.4g，782.5mmol，2.5eq)、二水甲酸钠(81.4g，782.5mmol，2.5eq)，溶解得无色清液后，再加入A(100g，313mmol，1.0eq)，搅拌均匀后得黄色固液混合物，体系加热升温至95-105℃，保持体系温度在95-105℃回流反应3小时后TLC监控原料A反应完全，冷却降温至30-40℃，析出大量固体，向反应液中加入水(600g)促进析晶，体系降温至15-25℃后，抽滤，得滤饼；滤饼用水(600g)打浆0.5-1小时后，抽滤，得湿品(含水量约28％)，60℃鼓风干燥16小时，得到淡黄色粉末状固体B(78.5g)，纯度：99.1％，收率：80％，
④：室温下，向反应瓶中加入无水乙醇(441g)，搅拌，再加入B(70g，223.4mmol，1.0eq)，搅拌均匀后得白色浆状体系，滴加1N氢氧化钠水溶液(242.2g，257mmol，1.15eq)，0.5-1小时滴加完毕，滴毕体系仍为浆状，加热升温至50-55℃，体系逐渐变澄清，保持体系温度在50-55℃反应2小时，TLC监控原料B反应完全后，将反应体系冷却降温至25-35℃，滴加1N盐酸乙醇溶液(302.4g，277mmol，1.24eq)，析出大量固体，过滤，洗涤一次(100g乙醇和12g水的混合液)，干燥得到白色固体C(57.4g)，纯度：99.3％，收率：90％。
实施例2：
①：反应瓶中投入N1(10.0g，57.8mmol，1.0eq)、HMTA(8.1g，57.8mmol，1.0eq)、TFA(100.0ml)，加热至120℃反应16小时，TLC监控原料N1反应完全后，将反应液将至室温后滴入质量分数为40％的稀硫酸溶液(120.0ml)中搅拌2小时，抽滤，滤饼用水(50.0ml)淋洗一次后抽干，得到滤饼，然后将滤饼溶于DCM中，之后加入硅胶拌样，过柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)得N2纯品(11.0g)，纯度99.5％，收率83.2％，
②：称取N2(11.0g，48.0mmol，1.0eq)、N3(9.87g，57.64mmol，1.2eq)、适量Pd(dppf)Cl2(0.05g)、溴化亚铜(0.5g)、碳酸氢钾(1.0g)、异丁酸(0.2g)、甲苯(50.0ml)加到三口瓶中，升温至110℃反应16小时，TLC监控原料N2反应完全后，降温至室温，抽滤体系，滤饼用DCM(50.0ml)淋洗，有机相干燥旋干得粗品，粗品拌样过柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得到A纯品(10.5g)，纯度：99.0％，收率68.7％，
③：室温下，向反应瓶中加入无水甲酸(90.0g)，搅拌，再加入盐酸羟胺(5.44g，78.25mmol，2.5eq)、二水甲酸钠(8.14g，78.25mmol，2.5eq)，溶解得无色清液后，再加入A(10.0g，31.3mmol，1.0eq)，搅拌均匀后得黄色固液混合物，体系加热升温至95-105℃，保持体系温度在95-105℃回流反应3小时后TLC监控原料A反应完全，冷却降温至30-40℃，析出大量固体，向反应液中加入水(60.0g)促进析晶，体系降温至15-25℃后，抽滤，得滤饼；滤饼用水(60.0g)打浆0.5-1小时后，抽滤，得湿品(含水量约28％)，60℃鼓风干燥16小时，得到淡黄色粉末状固体B(7.85g)，纯度：99.2％，收率：80％，
④：室温下，向反应瓶中加入无水乙醇(44.1g)，搅拌，再加入B(7.0g，22.34mmol，1.0eq)，搅拌均匀后得白色浆状体系，滴加1N氢氧化钠水溶液(24.22g，25.7mmol，1.15eq)，0.5-1小时滴加完毕，滴毕体系仍为浆状，加热升温至50-55℃，体系逐渐变澄清，保持体系温度在50-55℃反应2小时，TLC监控原料B反应完全后，将反应体系冷却降温至25-35℃，滴加1N盐酸乙醇溶液(30.24g，27.7mmol，1.24eq)，析出大量固体，过滤，洗涤一次(10.0g乙醇和1.2g水的混合液)，干燥得到白色固体C(5.7g)，纯度：99.5％，收率：90％。
实施例3：
①：反应瓶中投入N1(100g，578mmol，1.0eq)、HMTA(162g，1156mmol，2.0eq)、AcOH(1000ml)，加热至120℃反应16小时，TLC监控原料N1反应完全后，将反应液将至室温后滴入质量分数为40％的稀硫酸溶液(1200ml)中搅拌2小时，抽滤，滤饼用水(500ml)淋洗一次后抽干，得到滤饼，然后将滤饼溶于DCM中，之后加入硅胶拌样，过柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)得N2纯品(112g)，纯度99.83％，收率84.7％，
②：称取N2(110g，480.3mmol，1.0eq)、N3(164.3g，960.6mmol，2.0eq)、适量Pd(dppf)Cl2(0.5g)、溴化亚铜(5.0g)、碳酸氢钾(10.0g)、异丁酸(2.0g)、甲苯(500ml)加到三口瓶中，升温至110℃反应16小时，TLC监控原料N2反应完全后，降温至室温，抽滤体系，滤饼用DCM(500ml)淋洗，有机相干燥旋干得粗品，粗品拌样过柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得到A纯品(104g)，纯度：98.5％，收率68％，
③：室温下，向反应瓶中加入无水甲酸(900g)，搅拌，再加入盐酸羟胺(54.4g，782.5mmol，2.5eq)、二水甲酸钠(81.4g，782.5mmol，2.5eq)，溶解得无色清液后，再加入A(100g，313mmol，1.0eq)，搅拌均匀后得黄色固液混合物，体系加热升温至95-105℃，保持体系温度在95-105℃回流反应3小时后TLC监控原料A反应完全，冷却降温至30-40℃，析出大量固体，向反应液中加入水(600g)促进析晶，体系降温至15-25℃后，抽滤，得滤饼；滤饼用水(600g)打浆0.5-1小时后，抽滤，得湿品(含水量约28％)，60℃鼓风干燥16小时，得到淡黄色粉末状固体B(78.5g)，纯度：99.3％，收率：80％，
④：室温下，向反应瓶中加入无水乙醇(441g)，搅拌，再加入B(70g，223.4mmol，1.0eq)，搅拌均匀后得白色浆状体系，滴加1N氢氧化钠水溶液(242.2g，257mmol，1.15eq)，0.5-1小时滴加完毕，滴毕体系仍为浆状，加热升温至50-55℃，体系逐渐变澄清，保持体系温度在50-55℃反应2小时，TLC监控原料B反应完全后，将反应体系冷却降温至25-35℃，滴加1N盐酸乙醇溶液(302.4g，277mmol，1.24eq)，析出大量固体，过滤，洗涤一次(100g乙醇和12g水的混合液)，干燥得到白色固体C(57.4g)，纯度：99.3％，收率：90％。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点，对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。不应将权利要求中的任何附图标记视为限制所涉及的权利要求。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。

Claims (4)

1.一种非布司他的某个特定杂质的制备方法，其特征在于，所述制备方法如下：
①：先通过N1和HMTA反应先在苯环上引入两个醛基，生成噻唑环N2，由于位阻的减少，收率达到90％；
具体过程如下：反应瓶中投入N1、HMTA、TFA，加热至120℃反应16小时，将反应液倒入40％稀硫酸溶液中搅拌2小时，抽滤体系，滤饼用水淋洗抽干，然后将滤饼溶于DCM中，硅胶拌样过柱纯化得N2纯品，纯度99.83％，收率90％；
②：N2通过与N3的偶联反应生成A，收率达到70％；
具体过程如下：称取N2、N3、适量Pd(dppf)Cl2、溴化亚铜、碳酸氢钾、异丁酸、甲苯加到三口瓶中，升温至110℃反应16小时，降温至室温后，抽滤体系，滤饼用DCM淋洗，有机相干燥旋干得粗品，粗品拌样过柱纯化得到A纯品，纯度：98.8％，收率70％；
③：A通过与盐酸羟胺反应，生成B，收率约80％；
具体过程如下：室温下，向反应瓶中加入无水甲酸，搅拌，再加入盐酸羟胺、二水甲酸钠，溶解得无色清液后，再加入A，搅拌均匀后得黄色固液混合物，体系加热升温至95-105℃，保持体系温度在95-105℃反应3小时后TLC监控原料A反应完全，冷却降温至30-40℃，析出大量固体，向反应液中加入水促进析晶，体系降温至15-25℃后，抽滤，得滤饼，滤饼用水打浆0.5-1小时后，抽滤，得湿品(含水量约28％)，60℃鼓风干燥，得到淡黄色粉末状固体B，纯度：99.1％，收率：80％；
④：B水解得到C，收率约90％；
具体过程如下：室温下，向反应瓶中加入无水乙醇，搅拌，再加入B，搅拌均匀后得白色浆状体系，滴加1N氢氧化钠水溶液，滴毕体系仍为浆状，加热升温至50-55℃，体系逐渐变澄清，保持体系温度在50-55℃反应2小时，TLC监控原料B反应完全后，将反应体系冷却降温至25-35℃，滴加1N盐酸乙醇溶液，析出大量固体，过滤，洗涤，干燥得到白色固体C，纯度：99.3％，收率：90％。
2.根据权利要求1所述的一种非布司他的某个特定杂质的制备方法，其特征在于：所述①中HMTA：N1＝(1-3)eq：1eq，优选2：1，溶剂可选：醋酸、三氟乙酸，优选三氟乙酸，反应温度可选：100-130℃，优选120℃(反应16小时)。
3.根据权利要求1所述的一种非布司他的某个特定杂质的制备方法，其特征在于：所述②中N3：N2＝(1-3)eq：1eq，优选1.2：1，Pd(dppf)Cl2：CuCl：KHCO3：异丁酸＝1:10:20:4(质量比)，应温度可选：100-130℃，优选110℃(反应16小时)。
4.根据权利要求1所述的一种非布司他的某个特定杂质的制备方法，其特征在于：所述④中滴加1N氢氧化钠水溶液时，需0.5-1小时滴加完毕。
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CN112961119A (zh) * 2021-01-21 2021-06-15 廊坊师范学院 一种非布司他杂质的制备方法

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